PL71145B1 - Oxazole derivatives[ie32086l] - Google Patents

Description

Uprawniony z patentu: John Wyeth and Brother Limited, Taplow (Wiel¬ ka Brytania) Sposób wytwarzania nowych oksazoli o dzialaniu farmakologicznym Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych oksazoli o dzialaniu farmakologicz¬ nym ewentualnie w postaci ich addycyjnych soli kwasowych.Nowe oksazole o dzialaniu biologicznym, zwla¬ szcza przeciwzapalnym przedstawia ogólny wzór 1, w którym w pozycji 2 wystepuje jeden z pod¬ stawników R1 lub R2, przy czym podstawnik R1 oznacza rodnik fenylowy lub chlorowcofenylowy, na przyklad chloro/fluoro- lub bromofenylowy, a R2 oznacza nizszy rodnik karboksylowy lub kar- boksyalkenylowy lub pochodnej o charakterze soli estru lub amidu przy czym alkil-lub alkinyl- ozna¬ cza 1—5 atomów wegla taki, jak np. rodnik kar- boksymetylowy, karboksyetylowy lub karboksywi- nylowy. Jeden z podstawników R1 lub R2 we wzo¬ rze 1 wystepuje zawsze w pozycji 2, natomiast drugi podstawnik w pozycji 4 lub 5, przy czym pozostaly podstawnik w pozycji 4- i 5- jest ato¬ mem wodoru. Jezeli we wzorze 1 wystepuje rodnik fenylowy, to jest on w pozycji orto, meta lub para, przy czym korzystna jest pozycja para. Szczegól¬ nie korzystne sa zwiazki, w których podstawnik R1 znajduje sie w pozycji 2.Sposób wedlug wynalazku polega na tym, ze prowadzi sie reakcje estru acylowego o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znacze¬ nie, a R4 ma to samo znaczenie co R2 lub oznacza grupe chlorometylowa, karboksylowa, estrowa, amidowa, nitrylowa hydroksymetylowa lub grupe 2 chlorku kwasowego dajaca sie przeprowadzic w te grupy z czynnikiem wytwarzajacym wiazanie cykliczne z atomem azotu, takim jak mocznik, amoniak lub sól amoniowa albo reakcje a-ami- 5 noketonu (lub jego soli addycyjnej z kwasem) o ogólnym wzorze 5, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie z halogenkiem kwasowym o ogólnym wzorze 6, w którym R4 ma wyzej po¬ dane znaczenie a Hal oznacza atom chlorowca lub 10 reakcje a-chlorowcoketonu o ogólnym wzorze 7, w którym R4 i Hal maja wyzej podane znaczenie z amidem o ogólnym wzorze 8, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie.Jezeli R2, we wzorze 1 znajduje sie w pozycji 2, 15 a R1 w pozycji 4, nowe oksazole otrzymuje sie przez cyklizacje zwiazku o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R4 maja wyzej podane znaczenie z czynnikiem cyklizujacym wprowadzajacym azot, takim jak na przyklad mocznik lub amoniak 20 i ewentualnie wymienia sie R4 na R2. Jezeli sto¬ suje sie amoniak, korzystnie jest stosowac go w postaci soli amonowej, na przyklad octanu w lo¬ dowatym kwasie octowym. Wyjsciowe substancje o ogólnym wzorze 2 otrzymuje sie przez reakcje 25 soli metalu alkalicznego o ogólnym wzorze 3, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie a M ozna¬ cza metal alkaliczny z a-chlorowcoalkiloaryloketo- nem o ogólnym wzorze 4, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca. so I tak na przyklad bursztynian sodowometylowy 7114571145 3 ogrzewany z bromkiem fenacylu daje bursztynian metylofenacylu, który z kolei cyklizuje sie przez ogrzewanie z mocznikiem w lodowatym kwasie octowym.Jezeli R2 we wzorze 1 znajduje sie w pozycji 2, 5 a R1 w pozycji 5, oksazole korzystnie otrzymuje sie przez reakcje a-aminoketonu o ogólnym wzorze 5, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie lub jego addycyj¬ nej soli z halogenkiem kwasowym o ogólnym wzo- 10 rze 6, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca i ewentualnie wy¬ mienia R4 na R2 na przyklad przez delikatne ogrzewanie chlorowodorku fenacyloaminy w piry¬ dynie z chlorkiem p-karbometoksypropionylu. W 15 wymienionych reakcjach korzystna jest wymiana R4 na rodnik alkoksykarbonyloalkilowy.Jezeli R2 we wzorze 1 znajduje sie w pozycji 4, a R1 w pozycji 4, a R1 w pozycji 2, nowe oksazole wytwarza sie przez reakcje a-chlorowcoketonu o 20 ogólnym wzorze 7, w którym R4 i Hal maja wy¬ zej podane znaczenie z amidem o ogólnym wzorze 8, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie wymienia sie R4 na R2. Korzystnie jest jezeli R4 oznacza rodnik chlorowcoalkilowy, M na przyklad chlorometylowy i wtedy otrzymane oksazole poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego na przyklad z cyjankiem potasu, a nastepnie na przyklad poddaje hydrolizie w celu otrzymania kwasu. Reagenty ogrzewa sie razem 3° w obecnosci zasady, takiej jak weglan wapnia lub weglan sodu, ewentualnie w obecnosci rozpusz¬ czalnika. Alternatywnie zasade mozna pominac, ogrzewajac substancje reagujace tylko w rozpusz¬ czalniku takim jak dwumetyloformamid. 35 Substancje wyjsciowe sa znane lub moga byc otrzymane metodami znanymi dla wytwarzania po¬ dobnych zwiazków.Kiedy powstanie pierscien oksazolu, grupe R4 mozna znanymi sposobami przeprowadzic w grupe 40 R2. Jesli R4 oznacza na przyklad grupe chlorow- coalkilowa, grupe te mozna poddac reakcji z cy¬ jankiem metalu alkalicznego i zhydrolizowac. Je¬ sli R4 oznacza grupe karboksylowa mozna ja wó¬ wczas albo zredukowac wodorkiem metalu do gru- c py hydroksymetylowej, albo przeprowadzic ja w grupe odpowiedniego halogenku kwasowego, a na¬ stepnie zredukowac wodorkiem metalu do grupy hydroksymetylowej, przy czym w kazdym przy¬ padku wymieniona grupe hydroksymetylowa chlo- 50 rowcuje sie do grupy chlorowcoalkilowej, która mozna poddac opisanym powyzej reakcjom. Po¬ nadto, jesli grupa R4 oznacza grupe karboksylo¬ wa mozna ja przeprowadzic w grupe halogenku kwasowego i potem albo poddac reakcji z dwu- 55 azometanem i uzyskany dwuazoketon przeprowa¬ dzic w kwas octowy badz jego amidu lub estru albo zredukowac ja do grupy formylowej na dro¬ dze reakcji Rosenmunda, która z kolei moze pole¬ gac na kondensacji z odpowiednim reagentem za- 50 wierajacym aktywna grupe metylenowa (na przy¬ klad z estrem malonowym), a nastepnie jesli to pozadane, na uwodornieniu i (lub) hydrolizie lub na redukcji do grupy hydroksymetylowej, która mozna poddac opisanym wyzej reakcjom. Jesli 65 R4 oznacza grupe estrowa kwasu karboksylowegp to mozna ja zredukowac do grupy hydroksymety¬ lowej, która mozna poddac opisanym juz reak¬ cjom. Ponadto, jesli R4 oznacza grupe karboalko- ksyalkilowa mozna ja zhydrolizowac do grupy karboksylowej lub na drodze reakcji z hydroksy¬ loamina do pochodnej kwasu hydroksanowego. Je¬ sli R4 oznacza grupe cyjanoalkilowa mozna ja w kontrolowanych warunkach przeprowadzic w gru¬ pe amidowa, która mozna nastepnie zhydrolizowac do grupy karboksylowej. Jesli R4 oznacza grupe kwasu alkanokarboksylowego mozna ja zestryfi- kowac lub poddac reakcji z halogenkiem acylo- ksymetylowym lub wytworzyc amine uzyskujac odpowiednio ester, ester acyloksymetylowy lub amid. Najlatwiej jest przeprowadzic hydrolize ni¬ trylu, ewentualnie w obecnosci alkoholu. Wszystkie omówione reakcje sa dobrze znane w chemii i w danym przypadku mozna wybrac najwlasciwsza reakcje.Oksazole o ogólnym wzorze 1 zawieraja w pier¬ scieniu podstawowy atom azotu zdolny do wy¬ twarzania kwasnych soli addycyjnych z dopusz¬ czalnymi w farmacji kwasami.Mieszanka farmaceutyczna zawiera terapeutycz¬ nie aktywna odmiane zwiazku wytwarzanego spo¬ sobem wedlug wynalazku oraz nietoksyczny nos¬ nik. Terapeutycznie aktywna odmiana zwiazku uzyskuje sie, gdy R2 oznacza grupe kwasu karbo- ksylowego, która moze wystepowac w postaci soli lub amidu. Mozna stosowac dowolny, odpowiedni nosnik znany w farmacji, jak na przyklad taki nosnik jak opisano w towarzyszacym zgloszeniu patentowym nr P 123555. Zawarty w tej mieszan¬ ce, dopuszczalny w farmacji nosnik, moze wy¬ stepowac w postaci stalej, cieklej lub o konsysten¬ cji przypominajacej smietane. Stosunek nosnika do aktywnego zwiazku okreslony jest rozpuszczal¬ noscia i chemicznymi wlasnosciami zwiazku wy¬ branego sposobu podawania oraz typowej prakty¬ ki farmaceutycznej. Mieszanke te mozna na przy¬ klad podawac doustnie, powierzchniowo lub pa- tenteralnie.Ilosc podawanego leku zalezy od typowych wspólczynników znanych w medycynie i zalecana dawka dla chorego w srednim wieku wynosi 50— —200 mg na dzien. Najlepsza dawka doustna wy¬ nosi 90—170 mg na dzien, a zwlaszcza 115—140 mg na dzien. Korzystnie mieszanke stosuje sie w postaci tabletek lub kapsulek.Nastepujace przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku nie ograniczajac jego zakresu: Przyklad I. Kwas |3-(4-fenylooksazolo-2-ylo) propionowy. Ogrzewajac pod chlodnica zwrotna bursztynian sodowometylowy z roztworem bromku fenacylu w etanolu uzyskuje sie 10,0 g burszty- nianu metylofenacylu, który nastepnie ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna z 6,0 g mocznika w obecnosci 30 ml kwasu octowego lo¬ dowatego. Otrzymany pomaranczowy roztwór ozie¬ bia sie i wlewa do 51)0 ml wody. Wytwarza sie pomaranczowy olej, który po zestaleniu sie prosz¬ kuje sie, nastepnie przesacza, przemywa woda i suszy. Uzyskuje sie 6,82 g jasnopomaranczowej stalej lepkiej substancji. Po utarciu w malej obje-5 71145 6 tosci etanolu, usuwa sie 1,3 g zóltej nierozpusz¬ czalnej substancji, a przesacz odparowuje uzy¬ skujac 5,41 g metylo-4-fenylooksazolo-2-ylopropio- nianu w postaci oleju.Nastepnie 5,32 g otrzymanego oleju rozpuszcza sie w 100 ml etanolu i zadaje roztworem 5 g wo¬ dorotlenku potasowego w 10 ml wody. Roztwór ogrzewa sie w ciagu 10 minut na lazni parowej i pozostawia w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Po odparowaniu alkoholu, dodaje sie 50 ml wody, po czym otrzymany roztwór ekstra¬ huje 2 X 50 ml eteru. Alkaliczny wodny roztwór ogrzewa sie z weglem drzewnym i zakwasza, otrzymujac kwas |3-/4-fenylooksazolo-2-ylo/-pro- pionowy w postaci brazowego produktu stalego w ilosci 2,93 g.Po przekrystalizowaniu z uwodnionego etanolu otrzymuje sie ten kwas w postaci szarawobialych plytek, w ilosci 1,63 g. o temperaturze topnienia 115—117°C.Analiza: CiaHuNOa Stwierdzono: C-66,0, H-5,6, N-6,5.Otrzymano: C-66,4, H-5,1, N-6,5°/o.Przyklad II. Kwas p-/5-fenylooksazolilo-2/ /propionowy. Dobrze rozdrobniony proszek 5 g chlorowodorku fenacyloacyloaminy i 10 ml piry¬ dyny ogrzewa sie lagodnie i chlodzac dodaje sie 3 g chlorku p-karbometoksypropionylu. Mieszani¬ ne wytrzasa sie i chlodzi, a nastepnie chlodzac dodaje sie kolejna porcje 2 g chlorku P-karbo- metoksypropionylu. Mieszanine utrzymuje sie w ciagu 12 godzin w temperaturze pokojowej dodaje sie wody z lodem i produkt ekstrahuje sie eterem.Eterowy ekstrakt przemywa sie nasyconym roz¬ tworem kwasnego weglanu sodowego, woda, suszy sie nad siarczanem magnezu i po odparowaniu otrzymuje sie 6,15 g oleju. 6,15 g oleju rozpuszcza sie w 10 ml stezonego kwasu siarkowego, pozostawia sie na okres 4 go¬ dzin w temperaturze pokojowej i wylewa sie do wody. Produkt ekstrahuje sie eterem, eterowy eks¬ trakt przemywa sie woda, nasyconym roztworem kwasnego weglanu sodowego, woda, suszy sie nad siarczanem magnezu i po odparowaniu otrzymuje sie 2,43 g oleju. Widmo produktu podczerwieni okreslono w warstwie kapilarnej oleju pomiedzy plytkami chlorku sodowego przy uzyciu spektro¬ fotometru Perkin Elmera model 137 przy uzyciu plytek optycznych z chlorku sodowego. Widmo dla estru metylowego kwasu p-/5-fenylooksazoli- -10-2/propionowego: 1735 cm—1 (grupa karbonyIo¬ wa), 697770 cm-1 (jednopodstawiona grupa ary- lowa), 900—1300 cm-1 (pierscien oksazolowy). 2,43 g estru rozpuszcza sie w 10 ml etanolu i dodaje sie 1 g alkoholowego roztworu wodoro¬ tlenku potasowego. Roztwór pozostawia sie na okres 2 godzin w temperaturze pokojowej, ogrze¬ wa sie w ciagu 5 minut na lazni parowej i odpa¬ rowuje sie. Pozostalosc rozpuszcza sie w wodzie, przemywa sie woda i po zakwaszeniu otrzymuje sie 1,69 g, tj. z wydajnoscia 26,5%, bialych kry¬ sztalów kwasu p-/5-fenylooksazolilo-2/propionowe- go o temperaturze topnienia 148—149°C.Przyklad III. Kwas 2-fenylooksazolilo-4-oc- towy. 12,1 g benzamidu i 12,7 g syn-dwuchloro- acetonu ogrzewa sie w ciagu 5 godzin na lazni ole¬ jowej do temperatury 130—140°C. Po oziebieniu mieszanine reakcyjna wlewa sie do nadmiaru wo¬ dy i ekstrahuje kilkakrotnie eterem. Zebrane eks- 5 trakty eterowe przemywa sie woda, suszy MgS04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac ciemnobrazowy olej, który zestala sie po pewnym czasie. Przez sublimacje pod zmniejszo¬ nym cisnieniem otrzymuje sie chlorometylo-2-fe- *° nylooksazol w postaci bezbarwnych igielek w ilo¬ sci 10,7 g i temperaturze topnienia 55—57°C, z wy¬ dajnoscia 55%. 2,7 g cyjanku sodu dodaje sie do 9,7 g roztworu otrzymanego 4-chlorometylo-2-fenylookzazolu roz- W puszczonego w 25 ml dwumetylosulfotlenku i mie¬ sza w temperaturze 40°C w ciagu 2 godzin, po czym po kilkugodzinnym pozostawieniu w szafie chlod¬ niczej wlewa do nadmiaru wody. Uzyskana jasno- brazowa substancje stala krystalizuje sie z wod- 20 nego roztworu etanolu. Otrzymuje sie 4-cyjano- metylo-2-fenylooksazol w ilosci 7,4 g w postaci szarobialych krysztalów, z wydajnoscia 80,5%, o temperaturze topnienia 85—87°C. 7,11 g otrzymanego nitrylu ogrzewa sie pod chlod- 25 nica zwrotna 40 ml 6N kwasu solnego w ciagu 2 godzin. Po ostudzeniu mieszanine poreakcyjna roz¬ ciencza sie woda i ekstrahuje eterem. Ekstrakt eterowy ekstrahuje sie 2N weglanem sodu. Alka¬ liczne ekstrakty wodne przemywa eterem i po do- 80 daniu wegla drzewnego filtruje i zakwasza dó wartosci pH 4. Wytracona jasnobrazowa substancje stala przemywa sie kilkakrotnie woda i suszy. Po przekrystalizowaniu z benzenu otrzymuje sie ja- snobrazowe krysztaly kwasu 2-fenylooksazolo-4- » -glooctowego w ilosci 4,42 g, o temperaturze to¬ pnienia 154^155°C, z wydajnoscia 54,4%.Analiza: CnH9N08: Stwierdzono: C — 64,9, H — 4,5, N —6,7.Otrzymano: C —65,0, H —4,4, N~6,9%. 40 Przyklad IV. 2-/p-chlorofenylo/oksazolilo-4- -acetamid. Mieszanine 15,6 g p-chlorobenzamidu, 12,7 g symetrycznego dwuchloroacetonu i 5,0 g we¬ glanu wapniowego w 20 ml dwumetyloformamidu ogrzewa sie w ciagu 4,5 godziny na lazni olejowej *5 w temperaturze 130—140°C. Surowa mieszanine wylewa sie do wody i uzyskany osad odsacza sie.Osad ten rozpuszcza sie w chloroformie, roztwór starannie przemywa sie woda, suszy sie i odparo¬ wuje. Bardzo zatezony, benzenowy roztwór czarne¬ go go osadu umieszcza sie w kolumnie wypelnionej silikazelem (silikazel do chromatografii, May and Baker) i eluuje sie mieszanina nafty o temperatu¬ rze wrzenia 60—80°C i benzenu w stosunku 1:1.Jako pierwszy eluat z kolumny otrzymuje sie 55 4,7 g tj. z wydajnoscia 21%, bialego, krystaliczne¬ go osadu 2-/p-chlorofenylo/-4-chlorometylooksazolu o temperaturze topnienia 97—98°C. 5 g cyjanku potasowego w 20 ml wody dodaje sie do roztworu produktu (uzyskanego wedlug w przykladu IVa) w etanolu. Roztwór ogrzewa sie w ciagu 4 godzin pod chlodnica zwrotna, odparowu¬ je sie i do pozostalosci dodaje sie wody. Uzyskany osad odsacza sie, starannie przemywa woda i suszy sie. Osad ten rozpuszcza sie w etanolu, odbarwia *5 przy uzyciu wegla drzewnego, przesacza sie i prze-71145 8 sacz zadaje woda. Otrzymuje sie 5,7 g, tj. z wydaj¬ noscia 60%, bialego, krystalicznego osadu 2-/p-chlo- rofenylo/-4-cyjanometylooksazolu o temperaturze topnienia 117,5—118,5°C. 2,2 g 2-/p-chlorofenylo/-4-cyjanometylooksazolu rozpuszcza sie w 25 ml zimnego, stezonego kwasu solnego, roztwór miesza sie w ciagu 2 godzin w temperaturze pokojowej oraz wylewa sie do wody z lodem. Odsacza sie 2,2 g bialego osadu, krysta¬ lizuje sie go z wodnego roztworu etanolu i otrzy¬ muje sie 1,4 g, tj. z wydajnoscia 58°/o bialych igiel wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 192—193°C.Wyniki analizy: Wartosci oznaczone: C — 55,7, H —3,9, Cl —14,8, N —11,8%.Wartosci obliczone dla CnH9ClN202: C —55,8, H — — 3,8, Cl —14,9 i N-11,8%.Przyklad V. Kwas 2-/p-chlorofenylo/-oksazo- lo-4-ylooctowy. Do 1,2 g otrzymanego poprzednio 2-/-p-chlorofenylo/-4-cyjanometylooksazolu, rozpu¬ szczonego w 13 ml etanolu dodaje sie roztwór 4 g wodorotlenku sodu w 5 ml wody i ogrzewa pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin, a nastepnie odparowuje etanol i pozostalosc zakwaszono kwa¬ sem solnym. Otrzymana substancje stala przesa¬ cza sie, suszy i krystalizuje z benzenu otrzymujac kwas 2-/p-chlorofenylo;-oksazolo-4-ylooctowy w postaci bialych igielek w ilosci 0,86 g = 66,0%, wydajnosci o temperaturze topnienia 174—175°C.Analiza: CnH8ClN08: Stwierdzono: C —55,6, H — 3,4, N —6,1 Otrzymano: C — 55,7, H — 3,4, N — 5,9%.Przyklad VI. Kwas 3-/4-p-bromofenylooksa- zolilo-2/propionowy. Roztwór 13,2 g, tj. 0,1 mola, monoestru metylowego kwasu bursztynowego i 5,3 g, tj. 0,05 mola, weglanu sodowego w 300 ml alkoholu etylowego i 100 ml wody ogrzewa sie na lazni parowej i wkrapla sie do niego zawiesine 27,8 g, tj. 0,1 mola, bromku p-bromofenyloacylowe- go w 200 ml alkoholu etylowego. Mieszanine ogrze¬ wa sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrotna, chlodzi sie do temperatury pokojowej i bezbarwna krystaliczna substancje odsacza sie oraz starannie przemywa woda i alkoholem etylowym. Po wysu¬ szeniu otrzymuje sie 27,0 g tj. z wydajnoscia 82,1%, estru fenacylowego o temperaturze topnie¬ nia 105—107°C.Wartosci oznaczone: C —46,9, H —2,9.Wartosci obliczone dla C13H13Br05: C —47,5 i H — — 4,0%.Mieszanine 16,5 g, tj. 0,05 mola, estru fenacylo¬ wego i 9,0 g, tj. 0,15 mola, mocznika w 50 ml lo¬ dowatego kwasu octowego ogrzewa sie w ciagu 1,5 godziny pod chlodnica zwrotna, chlodzi sie i wylewa do 1 1 mieszaniny wody z lodem. Jasno- zólty osad odsacza sie, przemywa woda i po wy¬ suszeniu uzyskuje sie 13,5 g estru oksazolu o tem¬ peraturze topnienia 136—148°C. Po jednokrotnej krystalizacji z wodnego roztworu alkoholu etylo¬ wego otrzymuje sie 7,85 g, tj. z wydajnoscia 49%, substancji nadajacej sie do nastepnego przejscia. 6,0 g estru (uzyskanego wedlug czesci b) roz¬ puszcza sie w 20 ml alkoholu etylowego i na roz¬ twór ten dziala sie jednorazowo roztworem 3,0 g wodorotlenku potasowego w 20 ml alkoholu ety¬ lowego. Roztwór ogrzewa sie w ciagu 15 minut ha lazni parowej i pozostawia sie na okres 45' minut' do ochlodzenia w temperaturze pokojowej. Roztwór 5 odparowuje sie pod próznia, uzyskany osad rozpu¬ szcza sie w wodzie i ekstrahuje sie eterem. Na wodny roztwór dziala sie weglem drzewnym, prze¬ sacza sie i na przesacz dziala sie kwasem solnym ustalajac jego pH na 3,5. Wytraca sie 3,75 g zól- io. tego osadu o temperaturze topnienia 140—146°C.W wyniku krystalizacji z benzenu otrzymuje sie bezbarwne igly wymienionego w tytule zwiazku ó temperaturze topnienia 151^153°C.Wartosci oznaczone: C —49,2, H — 3,3, N —4,5. 15 Wartosci obliczone dla C12H10BrNO8: C —48,7, H — — 3,4, N —4,7%.Przyklad VII. Kwas 3-/4-p-chlorofenylooksa- zolilo-2/propionowy. Sposobem podanym w przy¬ kladzie Via, przy uzyciu 17,5 g bromku p-chloro- 20 fenacylowego, 3,98 g weglanu sodowego i 9,9 g estru monometylowego kwasu bursztynowego, otrzymuje sie 15,28 g p-chlorofenacylobursztynianu metylu o temperaturze topnienia 89—90°C.Wartosci oznaczone: C— 54,25, H — 4,5. 25 Wartosci obliczone dla C1SH13C105: C —54,8 i H — — 4,6%.Sposobem podanym w przykladzie VIb na 14,24 g, tj. 0,05 mola, dwuestru opisanego w przykladzie VIIa dziala sie 9,0 g, tj. 0,15 mola, mocznika' w 30 50 ml lodowatego kwasu octowego. 9,6 g estru oksazolu stosuje sie bez oczyszczania w nastepnym przejsciu.Sposobem podanym w przykladzie VIc 4,8 g powyzszego estru hydrolizuje sie przy uzyciu wo- 35 dorotlenku potasowego. Po krystalizacji z benzenu otrzymuje sie 2,04 g, tj. z wydajnoscia 45%, wy¬ mienionego w tytule kwasu oksazolu o temperatu¬ rze topnienia 134—135°C.Wartosci oznaczone: C —57,4, H — 3,9, N —5,9. 40 Wartosci obliczone dla C12H10C1NOS: C— 57,25, « — — 4,0, N —5,6%.Przyklad VIII. Ester metylowy kwasu 3-/5«-p- -bromofenylooksazolilo-2/propionowego.Roztwór 28,0 g, tj. 0,2 mola, heksaminy w 150 ml 45 chloroformu dodaje sie do roztworu 55,6 g, *tj; 0,2 mola, bromku p-bromofenacylu w 20 ml chloro¬ formu, przy czym przebiega egzotermiczna reakcja i rozpoczyna sie wytracanie osadu. Po uplywie 2 godzin osad odsacza sie, starannie przemywa chlo- 50 róformem, rozprowadza w alkoholu etylowym i poddaje sie dzialaniu 40 ml stezonego kwasu sol¬ nego. Po uplywie 2,5 dnia uzyskuje sie bezbarwny, krystaliczny osad, który odsacza sie, przemywa al¬ koholem etylowym i eterem i po wysuszeniu otrzy- 55 muje sie 29,6 g,. tj. z wydajnoscia 63,1%, chloro¬ wodorku p-bromofenacyloaminy.Do mieszanej i oziebionej zawiesiny 23,4 g, tj. 0,1 mola chlorowodorku p-bromofenacyloaminy w 75 ml suchej pirydyny dodaje sie porcjami 20,8 g, 60 tj. 0,125 mola chlorku (3-karbometoksypropionylu.Po uplywie 1,0 godziny dodaje sie 25 ml pirydyny i mieszanine wytrzasa sie energicznie w ciagu 10 minut, po czym wylewa sie do jednego litra wody.Zólty osad odsacza sie, przemywa woda, 2 n wod- 65 nym roztworem weglanu sodowego, 2 n kwasem71145 9 10 solnym i woda az do zobojetnienia przesaczu. Po wysuszeniu i krystalizacji z alkoholu etylowego otrzymuje sie 20,94 g, tj. z wydajnoscia 64%, estru o temperaturze topnienia 138—140°C.Wartosci oznaczone: C — 47,65, H — 4,3, N — 4,1.Wartosci obliczone dla C18Hl4BrN04: C — 47,6, H — _4,3, N —4,3%. 9,84 g, tj. 0,03 mola, powyzszego estru rozpuszcza sie w 25 ml stezonego kwasu siarkowego, miesza sie w ciagu 1,0 godziny w temperaturze pokojowej, wylewa sie do 750 ml wody i odsacza sie. Prze¬ myty i wysuszony osad krystalizuje sie z alkoholu etylowego i otrzymuje sie 9,02 g, tj. z wydajnoscia 97% bezbarwnych igiel wymienionego w tytule zwiazku o temperaturze topnienia 109—110°C.Wartosci oznaczone: C —50,4, H —3,9, N —4,45.Wartosci obliczone dla C18Hi2BrNOs C—50,3, H— — 3,9, N —4,5°/o.Przyklad IX. Kwas 3-/5-p-bromofenylooksa- zolilo-2/propionowy.Na 6,2 g estru oksazolu uzyskanego wedlug przy¬ kladu VIIIc dziala sie 25 ml 2 n wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i w ciagu 10 minut ogrze¬ wa sie na lazni parowej. Jasnozólty roztwór chlo¬ dzi sie, ekstrahuje sie eterem i dodajac stezonego kwasu solnego ustala sie pH 3,0. Wytracony kwas odsacza sie, starannie przemywa woda i,po wysu¬ szeniu oraz krystalizacji z benzenu otrzymuje sie 5,4 g, tj. z wydajnoscia 51,2%, wymienionego w ty¬ tule kwasu o temperaturze topnienia 159—160°C.Wartosci oznaczone: C —48,35, H —3,3, N —4,6.Wartosci obliczone dla Cl2H10BrNO8: C —48,7, H — — 3,4, N —4,7%.Dodatkowe przepisy dotycza wytwarzania prepa¬ ratów farmaceutycznych zawierajacych jako sub¬ stancje czynna zwiazki wytwarzane sposobem we¬ dlug wynalazku.Przepis 1.Wytwarzanie preparatu farmaceutycznego Kwas 2-fenylooksazolo-4-ylooctowy 125 mg Laktoza 120 mg Stearynian magnezu 5 mg Po dokladnym wymieszaniu zestawu powyzej wymienionych skladników napelniono nimi zelaty¬ nowe kapsulki po 250 mg.Przepis 2.Wytwarzanie preparatu farmaceutycznego Kwas 2-fenylooksazolo-4-ylooctowy 125 mg Laktoza 100 mg Avicel 30 mg Wysuszona skrobia kukurydzy 40 mg Stearynian magnezu 5 mg Tabletki o powyzszym skladzie wykonano przez zmielenie czynnego skladnika do przemialu 40 mesh, zmieszanie z pozostalymi skladnikami i sta- bletkowanie. PL PL PL PL PL PL

Claims (6)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych oksazoli o dziala¬ niu farmakologicznym o ogólnym wzorze 1, w którym w pozycji 2 jest jeden z podstawników R1 lub R2, przy czym R1 oznacza rodnik fenylowy lub chlorowcofenylowy, a R2 oznacza nizszy rod¬ nik karboksyalkilowy lub nizszy rodnik karboksy- alkenylowy lub ich pochodne typu soli, estru lub amidu z tym zastrzezeniem, ze jesli R2 oznacza grupe karboksyetylowa w pozycji 4, wówczas R1 w pozycji 2 oznacza grupe chlorowcofenylowa, zna¬ mienny tym, ze prowadzi sie reakcje estru acylo- wego o ogólnym wzorze 2, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie, a R4 ma znaczenie podane dla R2 lub oznacza grupe chlorometylowa, karboksy¬ lowa, estrowa, amidowa, nitrylowa, hydroksyme- tylowa lub grupe chlorku kwasowego dajaca sie przeprowadzic w te grupy z czynnikiem cyklizu- jacym poprzez atom azotu, takim jak: mocznik amoniak lub sól amoniowa albo reakcje a-ami- noketonu o ogólnym wzorze 5 w którym R1* ma wyzej podane znaczenie lub jego soli addycyjnej z kwasem, z halogenkiem kwasowym o ogólnym wzorze 6, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie albo reakcje a-chlorowcoketonu o ogólnym wzorze 7, w którym R4 ma wyzej podane znaczenie, a Hal oznacza atom chlorowca z amidem o ogólnym wzo¬ rze 8, w którym R1 ma wyzej podane znaczenie oraz jesli to konieczne, grupe R4 w utworzonym oksazolu przeprowadza sie w grupe R2 i jesli to pozadane, wytwarza sie sól addycyjna z kwasem.

2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze ester acylowy o ogólnym wzorze 2, w którym R1 i R4 maja znaczenie podane w zastrz. 1 poddaje sie reakcji z wprowadzajacym atom azotu czynni¬ kiem cyklizujacym, takim jak mocznik, amoniak lub jego sól w lodowatym kwasie octowym otrzy¬ mujac oksazol o ogólnym wzorze 9, w którym R1 i R4 maja wyzej podane znaczenie i jesli to ko¬ nieczne, grupe R4 przeprowadza sie w grupe R2 o znaczeniu podanym w zastrz. 1.

3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jesli w otrzymanym oksazolu o wzorze 9, w któ¬ rym R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1, R4 ozna¬ cza grupe alkoksykarbonyloetylowa, to grupe te hydrolizuje sie do grupy karboksyetylowej.

4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 znajduje sie w pozycji 2, a R2 w pozycji 4, przy czym R1 oznacza grupe fenylowa lub chlorowcofenylowa, R2 oznacza grupe karbo- ksymetylowa, karboksyetylowa lub karboksywiny- lowa albo pochodna typu soli, estru lub amidu ta¬ kich grup z zastrzezeniem, ze jesli grupa R2 ozna¬ cza grupe karboksyetylowa, wówczas R1 oznacza grupe chlorowcofenylowa, prowadzi sie reakcje a-chlorowcoketonu o ogólnym wzorze 7 z amidem o ogólnym wzorze 8, w którym R1 i R4 maja wy¬ zej podane znaczenie i jesli to konieczne, grupe R4 w uzyskanym oksazolu przeprowadza sie w gru¬ pe R2 i jesli to pozadane, wytwarza sie sól ad¬ dycyjna z kwasem.

5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku gdy stosuje sie a-chlorowcoketon o ogólnym wzorze 7, w którym R4 oznacza grupe chlorometylowa, grupe chlorometylowa w otrzy¬ manym oksazolu poddaje sie reakcji z cyjankiem metalu alkalicznego, a uzyskany nitryl hydrolizu-r 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6071145 11 je sie do oksazolu o wzorze 12, w którym R2 ozna¬ cza grupe karboksymetylowa a R1 ma znaczenie podane w zastrz. 1.

6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze w przypadku gdy stosuje sie a-chlorowcoketon o 12 ogólnym wzorze 7, w którym R4 oznacza grupe cy- janometylowa, w otrzymanym oksazolu hydroli- zuje sie te grupe kwasem solnym w pokojowej temperaturze otrzymujac karbamoilometylowa po- 5 chodna oksazolu. ® ©O N® C^-C-R1 \ c=o WZÓR 1 OH O R4-C-OM WZÓR 3 WZÓR 2 o ¦i CH.-C-R1 I z Hal WZÓR 4 CH.-C-R4 i * n HaL O WZÓR 7 R1 O N Y R4 WZÓR 9 R1. II -C -NH2=: R1-C=NH WZÓR 8 R1 O N Y R4 WZÓR 1Ó R1-C-CH2 u i L O NH. R1 R -C -Hal o N VN R1 WZÓR 5 WZÓR 6 W2ÓR 11 WZÓR 12 Cena 10 zl W.D.Kart. C/760/74, A4, 115 PL PL PL PL PL PL