PL23626B1 - Sposób wytwarzania substancyj szeregu fenantrolinowego, czynnych pod wzgledem leczniczym. - Google Patents

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu wytwarzania substancyj szeregu fenantro¬ linowego, czynnych pod wzgledem leczni¬ czym, zawierajacych oprócz obu atomów azotu fenantrolinowego ukladu pierscienio¬ wego jeden lub wieksza liczbe atomów azotu, z których jeden jest bezposrednio zwiazany z ukladem pierscieniowym.Zwiazki te wykazuja obok dzialania bakterjobójczego dzialanie, usmierzajace bóle w mniejszym lub wiekszym stopniu, dzieki czemu posiadaja szczególna wartosc pod wzgledem leczniczym.Sposób wedlug wynalazku niniejszego polega na tern, ze fenantroliny podstawio¬ ne przeprowadza sie stopniowo lub wprost w aminofenantroliny lub w aminofenantro- liny, podstawione przy azocie aminowym, albo ize i?-amino-fenyleno-dwuaminy lub /?-amino-aminochinoliny poddaje sie prze¬ mianie zapomoca syntezy Skraup'a.Bezposrednie wytwarzanie aminofenan- trolin, podstawionych przy azocie amino¬ wym, zachodzi wówczas, gdy chlorowco- fenantrolinami, w których atom chlorowca jest zwiazany z ukladem pierscieniowym fenantroliny, dziala sie na aminy pierwszo- rzedowe lub drugorzedowe, odszczepiajac chlorowcowodór.Aminofenantroliny, podstawione przy azocie aminowym, otrzymuje sie stopnio¬ wo, wytwarzajac poczatkowo aminofenan-troliny, niepodstawione przy azocie amino¬ wym, Jij». pr«ez4redukc|e nitrofenantrolin, prfc£z &zialai$le, amonujjakiem na chlorowco- fe&antroliny lt qdszezel*i#iieim chlorowco¬ wodoru, przez przemiane wedlug Hoffman¬ na amidów kwasów fenantrolinokarbono* wych i t. d., i nastepnie podstawiajac je¬ den lub kilka atomów wodoru, zwiazanych z azotem amonjakalnym aminofenantroli- ny, przez dzialanie kwasami karbonowemi, bezwodnikami-kwaków karbonowych albo substancjami, zawierajacemi nadajacy sie do przemiany atom chlorowca, jak np.: ha¬ loidkami kwasów karbonowych, kwasami chlorowcoalkylokarbonowemi, haloidkami alkylowemi, haloidkami alkyloaminoalky- lowemi i t d..Nastepujace przyklady sluza do wyja¬ snienia sposobu wedlug wynalazku niniej¬ szego.Przyklad L 6-amino-/n-fenantrolina.Wzór strukturalny: /\_ H2N- Do 1200 cm3 roztworu chlorku cynawe- go, otrzymanego przez rozpuszczenia 210 g cyny w kwasie solnym, dodaje sie 100 g 6-nitro-m-fenantroliny. Po ogrzaniu na ka¬ pieli wodnej i nastepnie po ochlodzeniu odsacza sie podwójna sól cynowa i rozkla¬ da w sposób zwykly.Przez przekrystalizowanie, np. z alko¬ holu, otrzymuje sie w stanie czystym jasno- zólta 6-amino-m-fenantroline; punkt top¬ nienia 201°C.Przyklad IL 5-amino-m-fenantrolina.Wzór strukturalny: -N /N i. I I I I NH2 N 100 g 5-bromo-m-fenantroliny, 100 g fe¬ nolu i 300 cm3 wodnego roztworu amonja¬ ku (o ciezarze wlasciwym 0,91) ogrzewa sie w ciagu 20 — 80 godzin w naczyniu za¬ mknietern w temperaturze 150 — 200°C.Przemiane te mozna przeprowadzic równiez, wprowadzajac gaz amonjakalny do stopu 5-bromo-fenantroliny i fenolu.Warstwe fenolowa poddaje sie najpro¬ sciej destylacji frakcjonowanej. W zwy¬ klej prózni fenol przedestylowuje po od¬ pedzeniu wody i amon jaku.Pozostalosc zas oddestylowuje sie pod cisnieniem bardzo zmniejszonem, przyczem w prózni w kapieli o temperaturze, wyno¬ szacej okolo 150 — 170°C, 5-amino-m-fe¬ nantrolina przedestylowuje bardzo dobrze.Przez przekrystalizowanie np. z alkoholu otrzymuje sie czysta, zólta 5-amino-m-fe- nantroline o punkcie topnienia 143°C.Przyklad III. N-dwuetyloaminoetylo- 5-amlno-m-fenantrolina.Wzór strukturalny: /\.—N / / N I i / I NH I cm l CH2 I N (CJif,h — 2 —181 g 5-amino-m-fenantroliny i 172 g chlorowodorku chlorku dwuetyioaininoety- 1owego po dokladnem zmieszaniu ogrze¬ wa sie na kapieli olejowej w ciagu 8 godzin w temperaturze 170 — 190°C. Po rozpuszczeniu produktu reakcji w wodzie i przesaczeniu do otrzymanego przesaczu dodaje sie zasad. Wydzielony olej rozpu¬ szcza sie w eterze i roztwór eterowy suszy zaponnoca bezwodnego potazu. Po oddesty¬ lowaniu eteru pozostaly olej poddaje sie destylacji frakcjonowanej. W prózni w ka¬ pieli o temperaturze, wynoszacej okolo 190°C, wytworzona zasada przechodzi bar¬ dzo dobrze.Stanowi ona gesty zlotawo-zólty olej.Przez rozpuszczenie go w suchym eterze i wprowadzenie gazowego kwasu solnego otrzymuje sie pomaranczowo zabarwiona sól kwasu solnego.Przyklad IV. #-/V-dwuetyloaminopro- pylo - ) - 5 - amino - m - fenantrolina. Wzór strukturalny; \ stosowaniu destylacji w prózni w kapieli o temperaturze 200 — 230°C otrzymuje sie zlotawo-zólta gesta zasade. Sól kwasu solnego jest zabarwiona na kolor pomaran¬ czowy i topnieje w temperaturze mniej wiecej 60°C.Przyklad V. 5-acetyloamino-m-fenan- trolina.Wzór strukturalny: NH N CH2 I CH2 I CH2 »(C,HJt 181 g 5-amino-m-ienantroliny i 186 g chlorowodorku chlorku y - dwuetyloami- nopropylowego po dodkladnem zmieszaniu ogrzewa sie na kapieli olejowej w cia¬ gu 8 godzin w temperaturze 170 — 190°C.Odpowiednio do przykladu III przy za- 20 g 5-amino-m-fenantroliny ogrzewa sie z nadmiarem, np. z 15 gf bezwodnika kwasu octowego. Po dodaniu wody i ogrza¬ niu mieszanine reakcyjna zobojetnila sie lu¬ giem i odsacza biala 5-acetyloamino-m-fe- nantroline. Przez przekrystalizowanie z al¬ koholu substancja ta oczyszcza' sie; punkt topnienia 201°C.Przyklad VI. 5-benzoyloamino-m-fe- nantrolina.Do zawiesiny 20 g 5-amino-m-fenantro- liny w eterze dodaje sie 15 g chlorku ben- zoylowego. Po krótkiem gotowaniu odpa¬ rowuje sie mieszanine reakcyjna do sucha.Pozostalosc wyciaga sie woda, odsacza i oczyszcza przez przekrystalizowanie z al¬ koholu. 5-benzoyloamino-nr-fenantrolirMi, otrzymana w ten sposób, jest biala i topnie¬ je w temperaturze lTO^G Przyklad VII. Kwas m-fenantrolin0- 5^amino-«ctowy.Wzór strukturalny: - 3 -/\-AT NH N; I CH2 I COOH 18 g 5-amino-m-fenantroliny, 9,5 g kwa¬ su chlorooctowego i 150 cm3 wody ogrze¬ wa sie w ciagu kilku godzin na kapieli pa¬ rowej. Po ochlodzeniu zólty osad odsacza sie i oczyszcza, rozpuszczajac go w amo¬ niakalnym roztworze alkoholu rozcienczo¬ nego i gotujac z weglem odbarwiajacym a nastepnie stracajac wytworzona substancje z przesaczu zapomoca nieznacznej ilosci kwasu. Punkt topnienia otrzymanego zwiazku 244°C.Przyklad VIII. 5-dwuetyloamino-m- fenantrolina.Wzór strukturalny: I N ilf(C,B,), 60 g 5-lronuwn-fenantroliny, 60 g fe¬ nolu i 200 cm3 33%-owego lub stgzonego roztworu dwuetyloaminy w wodzie ogrze¬ wa sie w ciagu okolo 40 godzin w naczy¬ niu zamknietem w temperaturze okolo 150 — 200°C. Warstwe fenolu poddaje sie w sposób najprostszy destylacji frakcjo¬ nowanej. Po oddestylowaniu fenolu pozo¬ stalosc destyluje sie pod cisnieniem bardzo zmniejszonem, przyczem w prózni w ka¬ pieli o temperaturze, wynoszacej okolo 140 — 180°C, otrzymuje sie zlotawo-zólty olej. Z tego oleju wydziela sie 5-dwuetylo- amino-m-fenantroline przez rozpuszczenie oleju w rozcienczonym kwasie solnym i od¬ parowanie roztworu; przez krystalizacje frakcjonowana otrzymuje sie sól kwAsu solnego, z której przez rozpuszczenie w wodzie i stracenie rozcienczonym amonja- kiem otrzymuje sie zasade. Po przekrysta- lizowaniu z alkoholu jasnozólty produkt topnieje w temperaturze 64°C. Przy tej reakcji otrzymuje sie równiez 5-etyloami- no-m-fenantroline i m-fenantroline.Przyklad IX. 5-etyloamino-m-fenan- trolina.W naczyniu zamknietem ogrzewa sie jedna czesc wagowa 5-amino-m-fenantroli¬ ny z iloscia wieksza niz ilosc obrachowana (np. z jedna czescia wagowa) bromku ety¬ lowego w ciagu kilku godzin w temperatu¬ rze 100°C. Po oddestylowaniu bromku ety¬ lowego utworzona sól kwasu bromowodo- rowego rozpuszcza sie w wodzie. Alkalizu- jac amonjakiem, oddziela sie zasade, która oczyszcza sie przez przekrystalizowanie z alkoholu. Mozna równiez zasade zanieczy¬ szczona destylowac poczatkowo w prózni, poczem destylat oczyszczac przez przekry¬ stalizowanie. Otrzymana zasada jest za¬ barwiona zólto i topnieje w temperaturze 79»C.Przyklad X. 5-dwuetyloamino-m-fe- nantrolina.W naczyniu zamknietem ogrzewa sie jedna czesc wagowa 5-etyloamino-m-fe- nantroliny z iloscia wieksza niz ilosc obra¬ chowana (np. z jedna czescia wagowa) bromku etylowego w ciagu 15 godzin w temperaturze 130°C. Po takiej samej prze¬ róbce, jak opisano w przykladzie IX, otrzy¬ muje sie jasnozólta zasade o punkcie topnienia 64°C.Przyklad XL Af-dwumetyloaminoety- lo-5-amino-m-fenantrolina. — 4 -181 g 5-amino-m-fenantraliny i 144 g chlorowodorku chlorku dwumetyloamino- etylowego ogrzewa sie po dokladnem zmie¬ szaniu na kapieli olejowej! w ciagu 8 godzin w temperaturze okolo 170 — 190aC. Wy¬ tworzona zasade oczyszcza sie w sposób, opisany wf przykladzie III.Przyklad XII. 5-dwuetyloamino - m - fenantrolina.Wzór strukturalny: /y» JV(C8HS), 20 g chlorowodorku 4-dwuetyloamino- m-fenylenodwuaminy, 33 g pieciotlenku arsenu, 40 cm3 gliceryny i 30 cm3 stezone¬ go kwasu siarkowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 6 godzin do¬ kladnie do wrzenia na kapieli olejowej, przyczem na poczatku ogrzewania z chlo¬ rowodorku ulatnia sie chlorowodór.Po rozcienczeniu woda i mocnem zalka- lizowaniu amon jakiem stezonym wydzielo¬ na zasade rozpuszcza sie W eterze. Po od¬ wodnieniu roztworu eterowego bezwodnym potazem eter oddestylowuje sie i pozosta¬ losc destyluje pod cisnieniem bardzo zmniejszonem. W prózni w kapieli o tem¬ peraturze 170 — 190°C otrzymuje sie olej, który przez zmieszanie z taka sama obje¬ toscia alkoholu i przez ochlodzenie mozna dopiowadzic do krystalizacji. Po oczy¬ szczeniu przez przekrystalizowanie z alko¬ holu punkt topnienia jasnozóltej zasady wynosi 64°C.Przy odparowywaniu powyzej wspo¬ mnianego roztworu eterowego wydziela sie aminodwuetyloaminochinolina, która po kilkakrotnem przekrystalizowaniu z alko¬ holu jest substancja, zabarwiona zólto; Punkt topnienia wynosi 175°C.Powyzej wspomniany chlorowodorek 4-dwuetyloamiho-m-fenylenodwuaminy o- trzymuje sie przez redukcje 4-dwuetylo* amino-m-dwunitrobenzenu chlorkiem cyna- wym. Równiez podwójna sól cynowa moz¬ na poddac syntezie Skraup'af chociaz wsku¬ tek pienienia zaleca sie przeprowadzenie reakcji w naczyniu zamknietem.Przyklad XIII. iV-dwuetyloammoety- lo-5-amino-m-fenantrolina, 22 g chlorowodorku 4-dwuetyloamino- etyloamino-m-fenylenodwuaminy, 33 g pie¬ ciotlenku arsenu, 40 cm3 gliceryny i 30 cm? stezonego kwasu siarkowego ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna prawie do wrzenia na kapieli olejowej, przyczem na poczatku ogrzewania z chlorowodorku ulatnia sie chlorowodór. Po takiej samej przeróbce, jak w przykladzie XII, otrzymuje sie przez destylacje w prózni w kapieli o temperatu¬ rze okolo 190°C gesta zlotawo-zólta zasa- de.Chlorowodorek 4-dwuetyloaminoetylo- amino-m-fenylenodwuaminy otrzymuje sie w sposób zwykly przez redukcje chlorkiem cynawym 4-dwuetyloaminoetyloamino-m- dwunitrobenzenu, przyczem sól kwasu sol¬ nego zasady surowej, wydzielonej z po¬ dwójnej soli cynowej, stosuje sie natych¬ miast do syntezy Skraup'a. 4-3-/-dwuetyloamiinoetyloamino - dwu- nitrobenzen tworzy sie natychmiast przy zmieszaniu jednej czesci wagowej 2.4-dwu- nitrobromobenzenu z jedna czescia wago¬ wa AT-#-dwuetyloetylenodwuaminy. Po o- grzewatiiu w ciagu pewnego czasu produkt reakcji wyciaga sie woda. Ciemnozabarwio- ne cialo stale odsacza sie i przemywa wo¬ da. Po przekrystalizowaniu z alkoholu otrzymany zólty 4-dwuetyloaminoetylo- amino-m-dwunitrobenzen topnieje w tem¬ peraturze 96°C.Substancje, otrzymana wedlug przykla- — 5 —du niniejszego, mozna, rozumie sie, wytwo¬ rzyc z 5-amino-8-dwuetyloaminoetyloami- nochinoliny przy zastosowaniu syntezy Skraup'a.Wreszcie mozna równiez z kwasu fe- nantrolinokarbonowego wytworzyc amidy kwasów karbonowych i przeprowadzic je w aminy wedlug Hoffmann'a.Synteze Skraup'a mozna stosowac za¬ miast do aminofenantrolin, podstawionych przy azocie amonowym, równiez i do i?-aminofenylenodwuaminv przyczem litera R moze oznaczac nastepujace rodniki: al- kyl, aryl, aminoalkyl, aminoaryl, alkylo- aminoalkyl, alkoyloaroyl, glicyne i rodniki podobne. PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe. Sposób wytwarzania substancyj szere¬ gu fenantrolinowego, czynnych pod wzgle¬ dem leczniczym, zawierajacych oprócz obu atomów azotu pierscieniowego ukladu fe¬ nantrolinowego jeden lub kilka atomów azotu, z których jeden azot jest zwiazany bezposrednio z ukladem pierscieniowym, znamienny tern, ze podstawione fenantroli- ny przeprowadza sie stopniowo lub odra- zu w aminofenantroliny lub w aminofenan- troliny, podstawione przy azocie, albo ze 7?-aminofenylenodwuaminy lub i?-amino- amino-chinoliny poddaje sie syntezie Skraup'a. N. V. Nederlandsche Kininefabriek. Zastepca: M. Skrzypkowski, rzecznik patentowy. Druk L. Boguslawskiego i Ski, Warszawa. PL