PL212750B1 - Complex genistein derived C-glycosides with cytotoxic and antiproliferative activity and the application thereof - Google Patents
Complex genistein derived C-glycosides with cytotoxic and antiproliferative activity and the application thereofInfo
- Publication number
- PL212750B1 PL212750B1 PL390766A PL39076610A PL212750B1 PL 212750 B1 PL212750 B1 PL 212750B1 PL 390766 A PL390766 A PL 390766A PL 39076610 A PL39076610 A PL 39076610A PL 212750 B1 PL212750 B1 PL 212750B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- genistein
- complex
- cytotoxic
- glycosides
- derived
- Prior art date
Links
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 title claims description 28
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 24
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 title claims description 24
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 title claims description 21
- 229930182476 C-glycoside Natural products 0.000 title claims description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 title claims description 6
- 150000000700 C-glycosides Chemical class 0.000 title claims description 5
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 title claims description 5
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 title claims description 3
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 claims description 4
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 5
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- -1 genistein C-glycosides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229930004065 genistein derivative Natural products 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 2
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 2
- 150000002273 genistein derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 description 2
- 229930013032 isoflavonoid Natural products 0.000 description 2
- 150000003817 isoflavonoid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 235000012891 isoflavonoids Nutrition 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005084 2D-nuclear magnetic resonance Methods 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102000005744 Glycoside Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108010031186 Glycoside Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 102000043276 Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003592 biomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000012627 chemopreventive agent Substances 0.000 description 1
- 229940124443 chemopreventive agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000021374 legumes Nutrition 0.000 description 1
- 150000002691 malonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000005649 metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 230000035407 negative regulation of cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000003128 phytoestrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są złożone C-glikozydy pochodne genisteiny o działaniu cytotoksycznym i antyproliferacyjnym.The subject of the invention is complex genistein C-glycosides with cytotoxic and antiproliferative activity.
Źródłem wielu substancji biologicznie aktywnych są rośliny. Dużo uwagi poświęca się właściwościom flawonoidów, wtórnych metabolitów roślinnych. Dobrze udokumentowano ich aktywność przeciwnowotworową, antywirusową, przeciwbakteryjną właściwości przeciw utleniające. Naturalnymi postaciami izoflawonoidów w roślinach są ich pochodne glikozydowe oraz ich estry z niższymi kwasami karboksylowymi, zwłaszcza malonowym i octowym. Bogatym źródłem izoflawonów są nasiona roślin motylkowatych (Legitminosae. Fubaceae), zwłaszcza nasiona soi (Glicynę max. Merill). Genisteina, należąca do fitoestrogenowych izoflawonoidów jest uważana za perspektywiczny czynnik chemoprewencyjny i lek komplementarny w chorobach układu krążenia i nowotworowych. Na podstawie wieloletnich badań stwierdzono zróżnicowanie biologicznego działania genisteiny. [L.L.Marchand, Biomem. Pharmacother. 2002, 56, 296-201: R.A.Dixon. D-Ferreira, Phytochemistry 2002, 60, 205-211 i literatura cytowana]. Określono szereg celów molekularnych działania genisteiny ale zasadnicze oddziaływania decydujące o aktywności przeciwnowotworowej to inhibicja kinaz tyrozynowych, topoizomerazy II, blokowanie onkogenów.Plants are the source of many biologically active substances. Much attention is paid to the properties of flavonoids, secondary plant metabolites. Their antitumor, antiviral, antimicrobial and antioxidant properties have been well documented. The natural forms of isoflavonoids in plants are their glycoside derivatives and their esters with lower carboxylic acids, especially malonic and acetic acids. The seeds of legumes (Legitminosae. Fubaceae), especially soybeans (Glycine max. Merill) are a rich source of isoflavones. Genistein, belonging to the phytoestrogenic isoflavonoids, is considered to be a prospective chemopreventive agent and a complementary drug in cardiovascular and neoplastic diseases. Based on many years of research, the biological activity of genistein has been diversified. [L.L.Marchand, Biomem. Pharmacother. 2002, 56, 296-201: R.A. Dixon. D-Ferreira, Phytochemistry 2002, 60, 205-211 and references cited]. A number of molecular targets of genistein action have been determined, but the main influences determining the antitumor activity are the inhibition of tyrosine kinases, topoisomerase II, and blockade of oncogenes.
Lipofilowe glikozydy izoflawonów są znacznie bardziej aktywnymi związkami o działaniu cytotoksycznym od niepodstawionych połączeń z tej grupy [K. Polkowski, J. Popiołkiewicz, P. Krzeczyński, J. Ramza,. W. Pucko, O. Zegrocka-Stendel, J. Boryski, J. S. Skierski, A. P. Mazurek, G. Grynkiewicz; Cancer Lett., 2004, 203, 59-69. patent PL nr 205635]. Szczególnie aktywny był produkt glikozylacji genisteiny per-O-acetylową pochodną laktalu oznaczony symbolem G-21. Z kolei według zgłoszenia patentowego P 384578 aktywność przeciwnowotworową wykazują glikokoniugaty zawierające resztę acylowanego cukru 2,3-nienasyconego otrzymane w reakcji glikozylacji 7-O-hydroksyalkilowych pochodnych genisteiny. Wykazują one działanie cytotoksyczne i cytostatyczne w odniesieniu do szeregu linii komórek nowotworowych przy stężeniu znacznie niższym niż genisteina. Z uwagi na obecność wiązania O-glikozylowego otrzymane połączenia ulegają hydrolizie działaniem glikozydaz, co obniża ich biodostępność. Poszukując połączeń biomimetycznych zwrócono uwagę na glikokoniugaty w których cukier połączony jest z linkerem wiązaniem C-glikozydowym odpornym na działanie enzymów hydrolitycznych. Związki otrzymano w reakcji z C-glikozydów pochodnych acylowanych cukrów z 7-O-allilo-genisteiną. Otrzymane połączenia hamują proliferację komórek nowotworowych oraz progresję guza w badaniach na zwierzętach.Lipophilic isoflavones glycosides are much more active compounds with cytotoxic activity than unsubstituted compounds from this group [K. Polkowski, J. Popiołkiewicz, P. Krzeczyński, J. Ramza. W. Pucko, O. Zegrocka-Stendel, J. Boryski, J. S. Skierski, A. P. Mazurek, G. Grynkiewicz; Cancer Lett., 2004, 203, 59-69. PL patent No. 205 635]. The glycosylation product of genistein per-O-acetyl derivative of lactal, designated G-21, was particularly active. In turn, according to the patent application P 384578, anti-tumor activity is demonstrated by glycoconjugates containing an acylated 2,3-unsaturated sugar residue obtained in the glycosylation reaction of 7-O-hydroxyalkyl genistein derivatives. They exhibit cytotoxic and cytostatic activity against a number of tumor cell lines at a concentration much lower than that of genistein. Due to the presence of an O-glycosyl bond, the obtained connections are hydrolyzed by the action of glycosidases, which reduces their bioavailability. Searching for biomimetic connections, attention was paid to glycoconjugates in which sugar is linked to a linker by a C-glycosidic bond resistant to the action of hydrolytic enzymes. Compounds were prepared by reaction of acylated sugar C-glycosides with 7-O-allyl-genistein. The resulting combinations inhibit the proliferation of neoplastic cells and tumor progression in animal studies.
Złożone C-glikozydy według wynalazku o strukturze przedstawionej wzorem 1, gdzie jednostka cukrowa którą stanowi per-O-acylowany mono- di- lub trisacharyd, 2,3-nienasycony mono-, di-, lub trisacharyd połączona jest wiązaniem C-glikozydowym z łącznikiem R zawierający od dwu do dziesięciu atomów węgla w którym grupa funkcyjna A, to wiązanie podwójne, a łącznik związany jest wiązaniem 7-O-eterowym z genisteiną.The complex C-glycosides of the invention having the structure represented by formula 1, wherein a sugar unit which is a per-O-acylated mono- di- or trisaccharide, 2,3-unsaturated mono-, di-, or trisaccharide is linked by a C-glycosidic linkage to a linker R containing from two to ten carbon atoms in which the functional group A is a double bond and the linker is connected by a 7-O-ether bond with genistein.
W toku badań nieoczekiwanie stwierdzono, że glikokoniugaty pochodne genisteiny powodują znaczące zahamowanie proliferacji komórek nowotworowych in vitro, oraz spowolnienie wzrostu guza nowotworowego in vivo w badaniach na myszach, w związku z czym mogą znaleźć zastosowanie w leczeniu chorób nowotworowych.In the course of the research, it was surprisingly found that genistein-derivative glycoconjugates significantly inhibit the proliferation of neoplastic cells in vitro, and slow the growth of neoplastic cells in vivo in mice, and therefore may find application in the treatment of neoplastic diseases.
Niżej podane przykłady ilustrują wynalazek.The following examples illustrate the invention.
PL 212 750 B1PL 212 750 B1
P r z y k ł a d 1P r z k ł a d 1
Otrzymywanie 7-O-[3-(4-O-acetylo-2,3,6-trideoksy-a-L-erytro-heks-2-enopyranosyl)-propylo ge-Preparation of 7-O- [3- (4-O-acetyl-2,3,6-trideoxy-α-L-erythro-hex-2-enopyranosyl) -propyl ge-
Schemat 1. Otrzymywanie C-glikokoniugatu przez alkilowanie genisteiny.Scheme 1. Preparation of C-glycoconjugate by alkylation of genistein.
Mieszaninę C-glikozydu (1 mmol, 277 mg), soli tetrabutyloamoniowej genisteiny (1,05 mmol, 537 mg) DMF (4 ml) ogrzewano w temperaturze 45-50°C do momentu całkowitego rozpuszczenia soli (około 4 godzin). Po zakończeniu reakcji mieszaninę reakcyjną wlano do wody i ekstrahowano chloroformem. Ekstrakt suszono siarczanem sodowym zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce rotacyjnej, zaś pozostałość oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej (eluent: chlorek metylenu-aceton (50:1 - 30:1) Uzyskano 429 mg produktu (92% wydajności) w postaci białych kryształów.A mixture of C-glycoside (1 mmol, 277 mg), genistein tetrabutylammonium salt (1.05 mmol, 537 mg) DMF (4 ml) was heated at 45-50 ° C until the salt was completely dissolved (approximately 4 hours). After completion of the reaction, the reaction mixture was poured into water, followed by extraction with chloroform. The extract was dried over sodium sulfate, concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator, and the residue was purified by column chromatography (eluent: methylene chloride-acetone (50: 1 - 30: 1). 429 mg of the product (92% yield) were obtained as white crystals.
1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ (ppm) 1,27 (d, 3H, J=6,6 CH3 ram.), 1,68-2,05 (m, 4H, CH2CH2), 2,10 (s, 3H, CO-CH3), 3,91 (dq, 1H, J=6,6, J=4,6 H-5), 3,95 (t, 2H, J=6,1, OCH2), 4,24 (m, 1H, H-1), 4,91 (m, 1H, H-4), 5,78 (ddd, 1H, J=10,3, J=3,6, J=2,0 H-3), 5,94 (ddd, 1H, J=10,3, J=10,3, J=2,1, J=1,1 H-2), 6,29 (s, 1H, 4'-OH), 6,37 (dd, 2H, H-6g, H-8g, J=7,8, J=2,4), 6,84 (d, 2H, Η-3'g, Η-5'g, J=8,7), 7,34 (d, 2H, Η-2'g, Η-6'g ,1=8,7), 7,84 (s, 1H, H-2g), 12,80 (s, 1H, 5g-OH). 1 H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ (ppm) 1.27 (d, 3H, J = 6.6 CH3 frames.), 1,68-2,05 (m, 4H, CH2CH2), 2.10 (s, 3H, CO-CH3), 3.91 (dq, 1H, J = 6.6, J = 4.6 H-5), 3.95 (t, 2H, J = 6.1, OCH2) , 4.24 (m, 1H, H-1), 4.91 (m, 1H, H-4), 5.78 (ddd, 1H, J = 10.3, J = 3.6, J = 2 , 0 H-3), 5.94 (ddd, 1H, J = 10.3, J = 10.3, J = 2.1, J = 1.1 H-2), 6.29 (s, 1H , 4'-OH), 6.37 (dd, 2H, H-6g, H-8g, J = 7.8, J = 2.4), 6.84 (d, 2H, Η-3'g, Η-5'g, J = 8.7), 7.34 (d, 2H, Η-2'g, Η-6'g, 1 = 8.7), 7.84 (s, 1H, H- 2g), 12.80 (s, 1H, 5g-OH).
13C NMR (CDCl3): δ(ppm) 16,82(^3^, 21,19(CH3CO), 25,23(CH?CH?CH9), 29,91(CH?CH2CH9), 68,24(C-5), 68,72(CH3O), 69,53(C-4), 69,55(C-1), 92,82(C-8g), 98,64(C-6g), 106,12(C-4a), 115,67 (C-3'g, C-5'g), 122,52(C-1'g) 122,85(C-3), 123,71(C-3g), 130,22(C-2'g, C-6'g) 133,82(C-2), 152,80 (C-2g), 156,26(C-4'g), 157,94(C-8a), 162,50(C-5g), 164,99(C-7g) 171,00(C=O), 180,94(C-4g) 13 C NMR (CDCl3): δ (ppm) 16.82 (^ 3 ^, 21.19 (CH 3 CO), 25.23 (CH? CH? CH9), 29.91 (CH? CH2CH9), 68, 24 (C-5), 68.72 (CH 3 O), 69.53 (C-4), 69.55 (C-1), 92.82 (C-8g), 98.64 (C-6g ), 106.12 (C-4a), 115.67 (C-3′g, C-5′g), 122.52 (C-1′g) 122.85 (C-3), 123.71 (C-3g), 130.22 (C-2′g, C-6′g) 133.82 (C-2), 152.80 (C-2g), 156.26 (C-4′g) , 157.94 (C-8a), 162.50 (C-5g), 164.99 (C-7g) 171.00 (C = O), 180.94 (C-4g)
PL 212 750 B1PL 212 750 B1
P r z y k ł a d 2.P r z k ł a d 2.
Otrzymywanie 7'-O-(4''-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-glukopiranozyIo)-but-2-en-1yl)-genisteiny.(C2)Preparation of 7'-O- (4 '' - (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-glucopyranosyl) -but-2-en-1-yl) -genistein. (C2)
i) CH2CI2, kompleks Grubbsa, 40° Ci) CH 2 Cl 2 , Grubbs complex, 40 ° C
Schemat 2. Otrzymywanie glikokoniugatu w reakcji metatezyScheme 2. Preparation of glycoconjugate by metathesis reaction
Przy gotowanie katalizatora kompleksu Grubbsa w parafinie:When cooking the Grubbs complex catalyst in paraffin:
Parafinę (1,385 g) oraz kompleks Grubbsa (0,112 g; 0,1361 mmol) naważono do kolbki którą następnie zamknięto za pomocą septy. Wypompowano powietrze (obniżono ciśnienie do około 50 mmHg) i wprowadzono argon - operację powtórzono trzy razy. Kolbkę umieszczono na łaźni ultradźwiękowej, ogrzanej do około 60°C, co spowodowało stopienie parafiny i homogenizację całego układu.Paraffin (1.385 g) and Grubbs complex (0.112 g; 0.1361 mmol) were weighed into the flask which was then sealed with a septum. Air was pumped out (pressure decreased to about 50 mmHg) and argon was introduced - this operation was repeated three times. The flask was placed in an ultrasonic bath heated to approximately 60 ° C, which melted the paraffin and homogenized the entire system.
Po ochłodzeniu otrzymano brązowy wosk, który przechowywano w temperaturze pokojowej w atmosferze powietrza. Nie zaobserwowano utraty właściwości katalitycznvch tak zabezpieczonego kompleksu Grubbsa po 6 miesiącach.Upon cooling, a brown wax was obtained which was stored at room temperature under an air atmosphere. No loss of the catalytic properties of the so protected Grubbs complex was observed after 6 months.
Stosowane stężenie kompleksu Grubbsa w parafinie: 0,098 mmol / 1g mieszanin)The used concentration of Grubbs complex in paraffin: 0.098 mmol / 1g of mixtures)
Synteza 7'-O-(4''-(2,3,4,6-tetra-O-acetylo-glukopiranozylo)-but-2-en-1-yl)-genisteiny:Synthesis of 7'-O- (4 '' - (2,3,4,6-tetra-O-acetyl-glucopyranosyl) -but-2-en-1-yl) -genistein:
1-allilo-1-deoksy-2,3,4,6-tetra-O-acetylo-D-glukopiranozyd, (84 mg; 0,226 mmola) oraz 7-O-allilo-genisteinę (127 mg, 0,41 mmol; 1,8 eq) naważono do kolbki i rozpuszczono w dichlorometanie (10 cm3). Kompleks Grubbsa w parafinie (55 mg; 0,0054 mmola; 0,024eq) umocowano na wewnętrznej ściance chłodnicy zwrotnej, którą zamontowano na kolbkę zawierającą roztwór z reagentami. Całość zamknięto za pomocą septy. Wypompowano powietrze (obniżono ciśnienie do około 50 mmHg) i wprowadzono argon - operację powtórzono trzy razy. Mieszaninę ogrzewano na łaźni wodne). Reakcja rozpoczęła się, gdy kompleks Grubbsa w parafinie został spłukany przez wrzący rozpuszczalnik z chłodnicy zwrotnej. Po 3 godzinach, ochłodzono mieszaninę do temperatury pokojowej. Odsączono osad homodimeru, przemyto na sączku chlorkiem metylenu. Połączone przesącze zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w wyparce rotacyjnej. Otrzymano 70 mg kremowego ciała stałego w postaci mieszanin) homodimerów cukru i glikokoniugatów genisteiny. Składniki mieszaniny rozdzielono metodą chromatografii kolumnowej. Układy eluujące: (heksan: wydzielono parafinę), (heksan : octan etylu 5 : 1 v/v, wydzielono substraty), (heksan : octan etyIu 2 : 1 wydzielono produkty reakcji w następującej kolejności: glikokoniugaty genisteiny (64 mg, wydajność 43% mieszanina izomerów E : Z = 2,5 : 1) oraz homodimer cukrowy (6 mg, wydajność 8%).1-allyl-1-deoxy-2,3,4,6-tetra-O-acetyl-D-glucopyranoside, (84 mg; 0.226 mmol) and 7-O-allyl-genistein (127 mg, 0.41 mmol; 1.8 eq) was weighed into a flask and dissolved in dichloromethane (10 cm 3 ). The Grubbs complex in paraffin (55 mg; 0.0054 mmol; 0.024eq) was attached to the inner wall of a reflux condenser which was mounted on a flask containing the reagent solution. Everything was closed with a septum. Air was pumped out (pressure decreased to about 50 mmHg) and argon was introduced - this operation was repeated three times. The mixture was heated in a water bath. The reaction commenced when the Grubbs paraffin complex was washed away by the boiling solvent in the reflux condenser. After 3 hours, cool the mixture to room temperature. The homodimer precipitate was filtered off, washed on the filter with methylene chloride. The combined filtrates were concentrated under reduced pressure on a rotary evaporator. 70 mg of a cream solid were obtained in the form of mixtures of sugar homodimers and genistein glycoconjugates. The components of the mixture were separated by column chromatography. Elution systems: (hexane: paraffin isolated), (hexane: ethyl acetate 5: 1 v / v, substrates isolated), (hexane: ethyl acetate 2: 1 isolated reaction products in the following order: genistein glycoconjugates (64 mg, 43% yield) mixture of E: Z isomers = 2.5: 1) and sugar homodimer (6 mg, 8% yield).
PL 212 750 B1PL 212 750 B1
E izomer)E isomer)
7'-O-(1-C-(2.3.4.6-tetra-O-acetylo-a-D-glukopiranozylo)-but-2-en-4'-ylo)-genisteina7'-O- (1-C- (2.3.4.6-tetra-O-acetyl-α-D-glucopyranosyl) -but-2-en-4'-yl) -genistine
!H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 12.94 (OH-5 ; s ; 1H ) 9.60 ( OH-4” ; s ; 1H ) 8.39 ( H-2' ;s;1H ) 7.39 (H-2 , H-6 ; d ; J, ,·.Ι2·, is-u = 8.8 ; 2H ) 6.83 ( H-3, H-5 ; d ; J,2·. π· μ.is = 8.8 ; 2H ) 6.65 ( H-8' ; d ; J5-.7· = 2.4 ; 1H ) 6.40 ( H-6' ; d ; Jy .s- = 2.4 ; 1H ) 5.87 ( H-3' ; dt ; J3-.2· = 14.6 ; J3 -4- = 5.4 x 2 ; 1H ) 5.81 ( H-2'” ; ddd ; J2-.3·· = 14.6 ; J2”.1L·· = 6.8 ; J2··., -a = 6.3 ; 1H ) 5.30 ( H-3 ; dd ; J3.2 = 8.8 ; J3.4 = 8.8 ; 1H ) 4.91 ( H-2 ; dd ; J2.3 = 8.8 ; J2., = 5.9 ; 1H ) 4.86 ( H-4 ; dd ; J4.3 = 9.1 ; J4.5 = 9.1 ; 1H ) 4.64 ( H-4” ; d ; J4 ,3 = 5.4 ; 2H ) 4.21-4.13 ( H-l, H-6a ; m ; 2H ) 4.00-3.93 ( H-5, H-6b ; m ; 2H ) 2.71 ( H-l a ; m ; J, a.,-b = 15.0 ; J, a-2 = 10-9 ; Jra-i = 7.6 ; 1H ) 2.32 ( H-l b ; m ; 1H ) 2.03; 2.00; 1.99; 1.98 ( CH3- ; 12H ) l3C NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: ! H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 12.94 (OH-5; s; 1H) 9.60 (OH-4 ";s; 1H) 8.39 (H-2 ';s; 1H) 7.39 (H-2 , H-6; d; J ,, Ι2 , is-u = 8.8; 2H) 6.83 (H-3, H-5; d; J, 2. Πμ.is = 8.8; 2H) 6.65 (H-8 ';d; J 5 -. 7 · = 2.4; 1H) 6.40 (H-6';d; Jy. S- = 2.4; 1H) 5.87 (H-3 ';dt; J 3 - . 2 · = 14.6; J 3 - 4 - = 5.4 x 2; 1H) 5.81 (H-2 "";ddd; J 2 -. 3 ·· = 14.6; J 2 ". 1L ·· = 6.8; J 2 ··., - a = 6.3, 1 H) 5.30 (H-3; dd, J 3. 2 = 8.8, J 3. 4 = 8.8, 1 H) 4.91 (H-2; dd, J 2. 3 = 8.8; J 2. = 5.9, 1 H) 4.86 (H-4, dd, J 4. 3 = 9.1, J 4. 5 = 9.1, 1 H) 4.64 (H-4 ', d, J 4, 3 = 5.4, 2H ) 4.21-4.13 (Hl, H-6a; m; 2H) 4.00-3.93 (H-5, H-6b; m; 2H) 2.71 (Hl a; m; J, a ., - b = 15.0; J, a-2 = 10-9, Jr. from a = 7.6, 1 H) 2.32 (Hl b, m, 1 H) 2.03; 2.00; 1.99; 1.98 (CH 3 -; 12H) l3 C NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm:
180.37 ( C-4' ) 170-169 (C=O x 4, C-6' ) 164.12 ( C-5' ) 161.74 ( C-4 ) 157.49 ( C-9' ) 154.28 ( C-2' ) 130.67 ( C-2' ) 130.13 ( C-2, C-6 ) 126.79 ( C-3’ ) 122.51 ( C3' ) 121.04 ( C-1 ) 115.08 (C-3”, C-5” ) 105.42 ( C-10' ) 98.49 ( C-8' ) 92.96 ( C-6' ) 71.13 ( C-1 ) 69.81 ( C-2 ) 69.46 ( C-3 ) 68.38 ( C-4, C-5 ) 68.79 (C-4”’ )61.80 (C-6 )28.42 (C-1' ) 20.45 ( CH3- x 4 )180.37 (C-4 ') 170-169 (C = O x 4, C-6') 164.12 (C-5 ') 161.74 (C-4) 157.49 (C-9') 154.28 (C-2 ') 130.67 (C-2 ') 130.13 (C-2, C-6) 126.79 (C-3') 122.51 (C3 ') 121.04 (C-1) 115.08 (C-3 ”, C-5”) 105.42 (C- 10 ') 98.49 (C-8') 92.96 (C-6 ') 71.13 (C-1) 69.81 (C-2) 69.46 (C-3) 68.38 (C-4, C-5) 68.79 (C-4 ”') 61.80 (C-6) 28.42 (C-1') 20.45 (CH 3 - x 4)
Izomer Z *H NMR (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm 12.96 (OH-5' ; s ; 1H ) 9.60 ( OH-4 ; s ; 1H ; zakryty ) 8.40 ( H-2' ; s ; 1H ) 7.39 (H-2 , H-6” ; 2H ; zakryty) 6.83 (H-3”, H-5 ; 2H ; zakryty ) 6.69 ( H-8' ; d ; J5-.7- = 2.35 ; 1H ) 6.45 ( H-6' ; d ; J7 .5· = 2.35 ; 1H ) 5.76 ( H-3' ; dt ; J3 -.2·· = 10.50 ; J3-.4 = 5.40 x 2 ; 1H ) 5.63 ( H-2' ; ddd ; J2- .3- = 10.50 ; J2-., b = 6.80 ; J2-.ra = 6.30 ; 1H ) 5.37 ( H-3 ; dd ; J3.2 = 9.10 ; J3.4 = 9.10 ; 1H ) 4.94 ( H-2 ; dd ; J2.3 = 9.10 ; J2., = 5.87 ; 1H ) 4.86 ( H-4 ; 1H ; zakryty ) 4.80 ( H-4' ; d ; J4-.3- = 5.40 ; 2H ) 4.21-4.13 ( H-l, H-6a ; m ; 2H ) 4.00-3.93 ( H-5, H-6b ; m ; 2H ) 2.82 ( H-l a ; m ; J,· a., b = 15.26 ; Ji a-2” = 9.39 ; J,· a-i = 9.39 ; 1H ) 2.38 ( H-l'b ; m ; 1H ) 2.02; 2.01; 1.99; 1.98 ( CH3- ; 12H ) l3C NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm: 180.37 ( C-4' ; zakryty) 170-169 (C=O x 4, C-6’ ) 164.23 ( C-5' ) 161.74 ( C-4 ; zakryty ) 157.42 ( C-9' ) 154.28 ( C-2' ; zakryty ) 130.13 (C-2”, C-6 ; zakryty ) 129.98 ( C-2”' ) 126.00 ( C-3' ) 122.51 ( C-3' ; zakryty ) 121.04 ( C-1 ; zakryty ) 115.08 (C-3, C-5 ; zakryty ) 105.42 ( C-10' ; zakryty ) 98.49 ( C-8' ; zakryty) 93.12 ( C-6’ ) 71.55 ( C-1 ) 69.90 ( C-2 ) 69.46 ( C-3 ; zakryty ) 68.38 ( C-4, C-5 ; zakryty ) 64.89 ( C-4' ) 61.80 ( C-6 ;Z1 H NMR isomer (600 MHz, DMSO-D6) δ ppm 12.96 (OH-5 ';s; 1H) 9.60 (OH-4; s; 1H; occluded) 8.40 (H-2';s; 1H) 7.39 (H-2, H-6 ”; 2H; covered) 6.83 (H-3”, H-5; 2H; covered) 6.69 (H-8 ';d; J 5 -. 7 - = 2.35; 1H) 6.45 (H-6 ', d; J = 7. 5 · = 2.35, 1H), 5.76 (H-3'; dt, J 3 -. 2 ·· = 10.50, J 3 -. 4 x 2 = 5.40, 1 H) 5.63 (H-2 ', ddd, J 2 -. 3 - = 10.50, J 2 -., b = 6.80, J 2 -.ra = 6.30; 1 H), 5.37 (H-3; dd, J 3. 2 = 9.10 ; J 3 : 4 = 9.10; 1H) 4.94 (H-2; dd; J 2. 3 = 9.10; J 2 , = 5.87; 1H) 4.86 (H-4; 1H; hidden) 4.80 (H-4 ';d; J 4 -. 3 - = 5.40; 2H) 4.21-4.13 (Hl, H-6a; m; 2H) 4.00-3.93 (H-5, H-6b; m; 2H) 2.82 (Hl a; m ; J, · a ., B = 15.26; Ji a -2 ”= 9.39; J, · a -i = 9.39; 1H) 2.38 (H-l'b;m; 1H) 2.02; 2.01; 1.99; 1.98 (CH 3 -; 12H) l3 C NMR (300 MHz, DMSO-D6) δ ppm 180.37 (C-4 '; concealed), 170-169 (C = O x 4, C-6'), 164.23 (C 5 ') 161.74 (C-4; face down) 157.42 (C-9') 154.28 (C-2 '; face down) 130.13 (C-2 ", C-6; face down) 129.98 (C-2"") 126.00 ( C-3 ') 122.51 (C-3'; masked) 121.04 (C-1; masked) 115.08 (C-3, C-5; masked) 105.42 (C-10 '; masked) 98.49 (C-8'; face down) 93.12 (C-6 ') 71.55 (C-1) 69.90 (C-2) 69.46 (C-3; face down) 68.38 (C-4, C-5; face down) 64.89 (C-4') 61.80 ( C-6;
zakryty ) 24.58 ( C-Γ ) 20.45 ( CH3 x 4; zakryty)covered) 24.58 (C-Γ) 20.45 (CH 3 x 4; covered)
Termin „zakryty” zastosowano w przypadku analizy widm NMR mieszanin izomerów E:Z, gdy pik izomeru E (występującego w mieszaninie w przewadze) zakrywał pik izomeru Z. Przypisanie sygnałów izomeru Z odbywało się wtedy na podstawie widm korelacyjnych 2D NMR: ‘Η-’Η cosy oraz 'H-^C hetcor.The term "covered" was used when analyzing the NMR spectra of mixtures of E: Z isomers, when the peak of the E isomer (predominantly present in the mixture) covered the peak of the Z isomer. The Z isomer signals were then assigned on the basis of 2D NMR correlation spectra: 'Η-' Η cozy and 'H- ^ C hetcor.
PL 212 750 B1PL 212 750 B1
Zastosowanie złożonych C-glikozydów pochodnych genisteiny w chemioterapii przedstawiono na przykładach poniżej.The use of complex genistein C-glycosides in chemotherapy is exemplified below.
Jako związki do badań zastosowano pochodne przedstawione na schemacie 3.The compounds shown in Scheme 3 were used as test compounds.
Wpływ flawonoidów na cykl komórkowy badano przy użyciu cytometru przepływowej. Indeks mitotyczny w komórkach barwionych DAPI badano przy użyciu mikroskopu fluorescencyjnego.The effect of flavonoids on the cell cycle was investigated using a flow cytometer. The mitotic index in DAPI stained cells was examined using a fluorescence microscope.
P r z y k ł a d 3P r z k ł a d 3
Hamowanie proliferacji komórek nowotworowych in vitro.Inhibition of tumor cell proliferation in vitro.
Glikokoniugaty zawierające resztę acylowanego cukru nienasyconego połączoną poprzez łącznik (spacer) z genisteiną w pozycji 7 wykazują działanie cytotoksyczne i cytostatyczne w odniesieniu do linii komórkowych wywodzących się z nowotworów jelita grubego i gruczołu krokowego przy stężeniu niższym niż genisteina.Glycoconjugates containing an acylated unsaturated sugar residue linked via a spacer to genistein at position 7 show cytotoxic and cytostatic activity against colorectal and prostate cancer cell lines at a concentration lower than that of genistein.
Proliferację komórek rosnących w obecności różnych stężeń genisteiny i jej glikokoniugatów badano z użyciem MTT [bromek 3-4,5-dietylotiazolo-2-ilo)-2,-difenylotetrazoliowy].The proliferation of cells growing in the presence of various concentrations of genistein and its glycoconjugates was investigated using MTT [3-4,5-diethylthiazol-2-yl) -2, -diphenyltetrazolium bromide].
PL 212 750 B1PL 212 750 B1
T a b e l a 1T a b e l a 1
Hamowanie proliferacji komórek wyrażone wartością IC 50 (IC50 - stężenie substancji, przy którym proliferacja komórek ulega zahamowaniu do połowy wartości kontrolnej).Inhibition of cell proliferation expressed by the IC50 value (IC50 - the concentration of the substance at which cell proliferation is inhibited to half of the control value).
P r z y k ł a d 4P r z k ł a d 4
Hamowanie cyklu komórkowegoCell cycle inhibition
Badania cyklu komórkowego z użyciem cytometru przepływowego wskazują, że niektóre glikokoniugaty-genisteiny są zdolne do hamowania cyklu komórkowego w fazie G2/M przy niższym stężeniu niż genisteina. Szczególnie silne hamowanie cyklu komórkowego po 24 godzinnym traktowaniu komórek 20 μΜ stężeniem badanych związków obserwuje się dla związków R3 i R4. Nieznaczne hamowanie cyklu w fazie G2/M obserwuje się dla związku C2. Dla związków: C2, C3, R3, R4 obserwuje się wzrost odsetka komórek hipodiploidalnych, co wskazuje, że w komórkach ulega nasileniu proces apoptozy. Spośród badanych związków nieznaczny blok mitotyczny wywołuje związek C2. Pozostałe związki nie powodują zmian indeksu mitotycznego. Oznacza to, ze blok G2/M, obserwowany po traktowaniu komórek związkami R3 i R4 zachodzi w fazie G2.Cell cycle studies using a flow cytometer indicate that some genistein glycoconjugate are able to inhibit the cell cycle in the G2 / M phase at a lower concentration than genistein. Particularly strong inhibition of the cell cycle after 24 hours of treatment of cells with 20 μΜ concentration of test compounds is observed for compounds R3 and R4. Slight inhibition of the cycle in the G2 / M phase is observed with Compound C2. For compounds: C2, C3, R3, R4, an increase in the percentage of hypodiploid cells is observed, which indicates that the cellular apoptosis process is intensified. Compound C2 causes a slight mitotic block among the compounds tested. The other compounds do not change the mitotic index. This means that the G2 / M block observed after the treatment of cells with R3 and R4 compounds occurs in the G2 phase.
T a b e l a 2T a b e l a 2
Indeks mitotyczny w komórkach linii HCT 116 wyznaczany po 24 godzinnym traktowaniu pochodnymi genisteiny w stężeniu 20 μΜ.Mitotic index in HCT 116 cells determined after 24-hour treatment with genistein derivatives at a concentration of 20 μΜ.
PL 212 750 B1PL 212 750 B1
P r z y k ł a d 5P r z k ł a d 5
Aktywność przeciw nowotworowa glikokoniugatu genisteiny (R3- ) w podaniu doguzowym na modelu mysiego czerniaka B16Anti-tumor activity of genistein glycoconjugate (R3-) in intratumoral administration in a B16 mouse melanoma model
Związki G21 i (R3-a) - rozpuszczono w DMSO i 0,9%NaCl (10%+90%) i sonifikowano 15-30 mm, w ten sposób, aby stężenie końcowe wynosiło 1 mg/50 pi.Compounds G21 and (R3-a) - were dissolved in DMSO and 0.9% NaCl (10% + 90%) and sonicated 15-30 mm, such that the final concentration was 1 mg / 50 µl.
MyszyMice
Myszy szczepu C57B1/6 (samiczki) zaszczepiono podskórnie w prawy bok komórkami mysiego czerniaka B16 (3 x 105 mysz).Mice C57B1 / 6 (male) were inoculated subcutaneously in the right flank of the mouse B16 melanoma cells (3 x 10 5 mouse).
DawkowanieDosage
W eksperymencie użyto G21 i (R3-a) w dawce 1 mg /50 μΙ/ guz /dzień. Grupa kontrolna otrzymywała mieszankę rozpuszczalnika (DMSO) z 0,9%NaG. Oba badane związki były podawane doguzowo w dniach 9-14 po wszczepieniu nowotworu.In the experiment, G21 i (R3-a) was used at a dose of 1 mg / 50 μΙ / tumor / day. The control group received a solvent mixture (DMSO) with 0.9% NaG. Both test compounds were administered intratumorally on days 9-14 after tumor inoculation.
Ocena aktywnościActivity evaluation
Parametrem oceny działania przeciw nowotworowego związku była objętość guza i parametr TGI (% zahamowania wzrostu guza). Oceniano także masę ciała myszy.The parameters for assessing the anti-tumor activity of the compound were the tumor volume and the TGI parameter (% tumor growth inhibition). The body weight of the mice was also assessed.
Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w objętości guzów między grupami badanymi a grupą kontrolną. Poniższa tabelka obrazuje kinetykę wzrostu guzów w trakcie eksperymentu. Jednakże zaobserwowano znaczne, dochodzące do 50% zahamowanie wzrostu guzów (TGI) pod wpływem (R3-a).There were no statistically significant differences in the volume of tumors between the study groups and the control group. The table below shows the growth kinetics of tumors during the experiment. However, a significant up to 50% inhibition of tumor growth (TGI) by (R3-a) was observed.
T a b e l a 3T a b e l a 3
Kinetyka wzrostu guzów mysiego czerniaka B16Growth kinetics of B16 murine melanoma tumors
Zastrzeżenie patentowePatent claim
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL390766A PL212750B1 (en) | 2010-03-19 | 2010-03-19 | Complex genistein derived C-glycosides with cytotoxic and antiproliferative activity and the application thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL390766A PL212750B1 (en) | 2010-03-19 | 2010-03-19 | Complex genistein derived C-glycosides with cytotoxic and antiproliferative activity and the application thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL390766A1 PL390766A1 (en) | 2011-09-26 |
| PL212750B1 true PL212750B1 (en) | 2012-11-30 |
Family
ID=44675205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL390766A PL212750B1 (en) | 2010-03-19 | 2010-03-19 | Complex genistein derived C-glycosides with cytotoxic and antiproliferative activity and the application thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL212750B1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL399467A1 (en) | 2012-06-08 | 2013-12-09 | 3G Therapeutics Inc. | The use of genistein for lowering the storage organic compounds in cells in the treatment and/or prevention of lysosomal storage diseases |
-
2010
- 2010-03-19 PL PL390766A patent/PL212750B1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL390766A1 (en) | 2011-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Ayyad et al. | In vitro and in vivo study of cucurbitacins-type triterpene glucoside from Citrullus colocynthis growing in Saudi Arabia against hepatocellular carcinoma | |
| AU2003282999A1 (en) | Chromones and chromone derivatives and uses thereof | |
| JP2009280610A (en) | Compound isolated from gamboge resin having activity in inhibiting growth of tumor/cancer cells and pharmaceutical composition comprising the same | |
| Wang et al. | Synthesis and cancer cell growth inhibitory activity of icaritin derivatives | |
| Sharipova et al. | Synthesis and anti-cancer activities of glycosides and glycoconjugates of diterpenoid isosteviol | |
| US8299125B2 (en) | Water-soluble triterpenephenol compounds having antitumor activity and the preparation thereof | |
| Uddin et al. | Bioactive flavonoids from the leaves of Lawsonia alba (Henna) | |
| Zheng et al. | Cytotoxic guaianolides and seco-guaianolides from Artemisia atrovirens | |
| CA2741096C (en) | Triterpenoid 2-deoxy glycosides, method of preparation thereof and use thereof as medicaments | |
| CN101003528B (en) | En-kaurene diterpenoids and derivatives thereof, preparation methods and uses thereof | |
| Liu et al. | Dihydromyricetin from Ampelopsis grossedentata and its derivatives: Structural characterization and anti-hepatocellular carcinoma activity | |
| PL212750B1 (en) | Complex genistein derived C-glycosides with cytotoxic and antiproliferative activity and the application thereof | |
| Min et al. | Glycosylation of ent-kaurene derivatives and an evaluation of their cytotoxic activities | |
| CN104610212B (en) | Icaritin derivatives as well as preparation method and application thereof | |
| EP1963349B1 (en) | Novel loganin analogues and a process for the preparation thereof | |
| CN109734561A (en) | A kind of farnesyl phenolic compound and its pharmaceutical composition and its application | |
| Song et al. | Synthesis and anti-cancer activity of paclitaxel− coumarin conjugate | |
| CN115073406B (en) | An eucalyptane-type sesquiterpene lactone TBA derivative and its use | |
| CN101283998B (en) | Application of bromine phenolic compound in preparing the medicine for curing the malignancy | |
| CA3233367A1 (en) | Cannabinoids c- and o-glycosides possessing anti-proliferative and anti-metastatic properties and process for preparation thereof | |
| Mimaki | Structures and biological activities of plant glycosides: cholestane glycosides from Ornithogalum saundersiae, O. thyrsoides and Galtonia candicans, and their cytotoxic and antitumor activities | |
| TW201836614A (en) | Compound | |
| CN107236004B (en) | Dihydromyricetin cyclophosphamide derivative and its preparation method and application | |
| KR101068990B1 (en) | Pharmaceutical composition for anticancer agent, which contains Echinacea extract, Echinacea fraction, and canesanone H isolated from it or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient | |
| Mojarrab et al. | New coumarin-hemiterpene ether glucosides and a structurally related phenylpropanoic acid derivative from Artemisia armeniaca |