[go: up one dir, main page]

PL203687B1 - Zwi azki z grupy difenylomoczników, kompozycje farmaceutyczne je zawieraj ace oraz ich zastosowanie - Google Patents

Zwi azki z grupy difenylomoczników, kompozycje farmaceutyczne je zawieraj ace oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL203687B1
PL203687B1 PL360085A PL36008500A PL203687B1 PL 203687 B1 PL203687 B1 PL 203687B1 PL 360085 A PL360085 A PL 360085A PL 36008500 A PL36008500 A PL 36008500A PL 203687 B1 PL203687 B1 PL 203687B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
trifluoromethyl
chloro
urea
pyridyloxy
Prior art date
Application number
PL360085A
Other languages
English (en)
Other versions
PL360085A1 (pl
Inventor
Riedl Bernd
Dumas Jacques
Khire Uday
B. Lowinger Timothy
J. Scott William
A. Smith Roger
E. Wood Jill
Monahan Mary-Katherine
Natero Reina
Renick Joel
N. Sibley Robert
Original Assignee
Bayer Corporation
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Corporation filed Critical Bayer Corporation
Priority claimed from PCT/US2000/000648 external-priority patent/WO2000042012A1/en
Publication of PL360085A1 publication Critical patent/PL360085A1/pl
Publication of PL203687B1 publication Critical patent/PL203687B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/17—Amides, e.g. hydroxamic acids having the group >N—C(O)—N< or >N—C(S)—N<, e.g. urea, thiourea, carmustine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
    • A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/30—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by halogen atoms, or by nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/32—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C275/34—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C275/36—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms having nitrogen atoms of urea groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring with at least one of the oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. N-aryloxyphenylureas
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/28—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C275/40—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/50—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen and nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Description

Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku s a nowe zwi azki z grupy difenylomoczników, kompozycje farmaceu- tyczne zawieraj ace te zwi azki oraz ich zastosowanie. Zwi azki znajduj a zastosowanie w przemy sle farmaceutycznym do wytwarzania kompozycji farma- ceutycznych i leków, zw laszcza do leczenia chorób nowotworowych w których po sredniczy kinaza raf. Onkogen p21 ras jest g lównym czynnikiem uczestnicz acym w rozwoju i post epie ludzkich raków litych i jest zmutowany w 30% wszystkich ludzkich raków (Bolton i in. Ann. Rep. Med. Chem. 1994, 29, 165-74; Bos. Cancer Res. 1989, 49, 4682-9). W swojej normalnej, niezmutowanej formie, bia lko ras jest klu- czowym elementem kaskady sygna lu transdukcji ukierunkowanej przez receptory czynnika wzrostu w prawie wszystkich tkankach (Avruch i in. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 279-83). Biochemicznie, ras jest bia lkiem wiaz acym nukleotyd guanin e i obieg pomi edzy form a aktywn a zwi azan a z GTP i spo- czynkow a zwi azan a z GDP jest dok ladnie kontrolowany przez aktywno sc endogennej GTPazy, jak a posiada bia lko ras i inne bia lka regulatorowe. W mutantach ras w komórkach rakowych, aktywno sc endogennej GTPazy jest z lagodzona, a wi ec bia lko dostarcza konstytucyjnych sygna lów wzrostu pod- legaj acym mu efektorom takim jak enzym kinaza raf. To prowadzi do rakowatego wzrostu komórek, które zawieraj a te mutanty (Magnuson i in. Sernin. Cancer Biol. 1994, 5, 247-53). Wykazano, ze ha- mowanie wp lywu aktywnego bia lka ras przez hamowanie szlaku sygna lowego kinazy raf metod a po- dawania dezaktywuj acych przeciwcia l dla kinazy raf lub metod a koekspresji dominuj acej negatywnej kinazy raf lub dominuj acej negatywnej MEK, substratu kinazy raf, prowadzi do powrotu transformowa- nych komórek do normalnego fenotypu wzrostowego (patrz: Daum i in. Trends Biochem. Sci. 1994, 19, 474-80; Fridman i in. J. Biol. Chem. 1994, 269, 30105-8. Kolch i in. (Nature 1991, 349, 426-28) wskazali nast epnie, ze hamowanie ekspresji raf przez antysensowny RNA blokuje proliferacj e komór- kow a okogenów zwi azanych z b lon a. Podobnie, hamowanie kinazy raf (przez antysensowne oligode- oksynukleotydy) skorelowano in vitro i in vivo z hamowaniem wzrostu rozmaitych typów guzów ludz- kich (Monia i in., Nat. Med. 1996, 2, 668-75). Przedmiotem niniejszego wynalazku s a wi ec zwi azki, które s a inhibitorami enzymu kinazy raf. Poniewa z ten enzym jest efektorem podlegaj acym p21 ras , inhibitory s a przydatne w kompozycjach farma- ceutycznych stosowanych do wytwarzania leków do leczenia ludzi lub zwierz at tam, gdzie jest wska- zane hamowanie szlaku kinazy raf, np. w leczeniu guzów i/lub wzrostu komórek rakowatych, w którym po sredniczy kinaza raf. W szczególno sci, zwi azki s a przydatne do wytwarzania leków do leczenia ludzkich lub zwierz ecych raków litych, np. raka u myszy, poniewa z post ep tych schorzen zale zy od kaskady sygna lu transdukcji bia lka ras, a wi ec jest podatny na leczenie metod a przerwania kaskady, tj. metod a hamowania kinazy raf. Zgodnie z tym, zwi azki wed lug wynalazku s a przydatne w leczeniu raków obejmuj acych raki lite, takie jak np. raki (np. p luc, trzustki, tarczycy, p echerza lub okr eznicy), zaburzenia szpikowe (np. bia laczka szpikowa) lub gruczolaki (np. gruczolak kosmkowy okreznicy). Niniejszy wynalazek obejmuje wi ec zwi azki na ogó l opisane jako arylomoczniki, a dok ladniej jako di- fenylomoczniki, które hamuj a szlak kinazy raf. Wynalazek obejmuje tak ze zastosowanie tych zwi azków do wytwarzania leków do leczenia stanów chorobowych, w których po sredniczy kinaza raf u ludzi lub ssaków. Tak wi ec, przedmiotem wynalazku s a zwi azki, które hamuj a enzym kinaz e raf, oraz kompo- zycje farmaceutyczne zawieraj ace te zwi azki wraz z fizjologicznie dopuszczalnym no snikiem, a tak ze zastosowanie zwi azków do wytwarzania leków do leczenia rakowatego wzrostu komórek, w którym po sredniczy kinaza raf, gdy podaje si e dany zwi azek lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól. Istot a wynalazku jest nowy zwi azek chemiczny wybrany z grupy sk ladaj acej si e z 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N- (4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik i N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik, 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylotio)fenylo)mocznik,PL 203 687 B1 3 N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik i N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik; i 2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)- mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fe- nylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Korzystne jest, gdy farmaceutycznie dopuszczaln a sol a jest sól wybrana z grupy obejmuj acej a) zasadowe sole kwasów organicznych i kwasów nieorganicznych wybranych z grupy obejmu- jacej kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas meta- nosulfonowy, kwas trifluorosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy (tosylan), kwas 1-naftalenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas jab lkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylooctowy i kwas migda lowy; i b) kwa sne sole organicznych i nieorganicznych zasad zawieraj ace kationy wybrane z grupy obejmuj acej kationy metali alkalicznych, kationy metali ziem alkalicznych, kation amonowy, alifatycz- nie podstawiony kation amoniowy i aromatycznie podstawiony kation amoniowy. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca substancj e aktywn a oraz fizjologicznie dopuszczalny no snik, wedlug wynalazku charakteryzuje si e tym, ze zawiera zwi azek wybrany z wymieniony powy zej grupy lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól. Dla zwi azku wed lug wynalazku korzystne jest, gdy jest on wybrany z grupy obejmuj acej N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)- mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fe- nylo)mocznik, lub gdy jest nim jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, a zw laszcza gdy sól wybrana jest z grupy obejmuj acej a) zasadowe sole kwasów organicznych i kwasów nieorganicznych wybranych z grupy obejmu- jacej kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas meta- nosulfonowy, kwas trifluorosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy (tosylan), kwas 1-naftalenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas jab lkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylooctowy i kwas migda lowy; i b) kwa sne sole organicznych i nieorganicznych zasad zawieraj ace kationy wybrane z grupy obejmuj acej kationy metali alkalicznych, kationy metali ziem alkalicznych, kation amonowy, alifatycz- nie podstawiony kation amoniowy i aromatycznie podstawiony kation amoniowy. Korzystna kompozycja farmaceutyczna wed lug wynalazku, zawieraj aca substancj e aktywn a oraz fizjologicznie dopuszczalny no snik, charakteryzuje si e tym, ze substancj a aktywn a jest zwi azek wybrany z wymienionej korzystnej grupy zwi azków lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól. Wynalazek obejmuje tak ze zastosowanie zwi azków wed lug wynalazku. Zastosowanie wed lug wynalazku charakteryzuje si e tym, ze zwi azek wybrany z grupy obejmuj acej 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylomoczniki: N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik i N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik,PL 203 687 B1 4 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylomoczniki: N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylotio)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik i N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik; i 2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylomoczniki: N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)- mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fe- nylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól, stosuje si e do wytwarzania leku do leczenia rozwoju ra- kowatych komórek, w którym po sredniczy kinaza raf. Inne zastosowanie zwi azku wybranego z grupy sk ladaj acej si e z 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik i N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik, 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-piydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylotio)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik i N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik; i 2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)- mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fe- nylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej sli, charakteryzuje si e tym, ze stosuje si e go do wytwarzania leku do leczenia raka p luc, trzustki, tarczycy, p echerza, okreznicy, przewlek lej bia laczki szpikowej, lub kosmkowego gruczolaka okr eznicy. Jeszcze inne zastosowanie zwi azku wybranego z grupy sk ladaj acej si e z 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik i N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik, 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylotio)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik i N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik; i 2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylomoczników:PL 203 687 B1 5 N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)- mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fe- nylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, charakteryzuje si e tym, ze stosuje si e go do wytwarzania leku do leczenia nowotworów. Korzystne jest zastosowanie zwi azku wed lug wynalazku, wybranego z grupy obejmuj acej N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fe- nylo)mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydylo- ksy))fenylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia rozwoju rakowatych komórek, w którym po sredniczy kinaza raf. Inne korzystne zastosowanie zwi azku, wybranego z grupy obejmuj acej N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)- mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fe- nylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jest wtedy, gdy jest on stosowany do wytwarzania leku do leczenia raka p luc, trzustki, tarczycy, p echerza, okr eznicy, przewlek lej bia laczki szpikowej, lub kosmkowe- go raka okr eznicy. Jeszcze inne korzystne zastosowanie zwi azku wybranego z grupy obejmuj acej N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)- mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fe- nylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, jest wtedy, gdy jest on stosowany do wytwarzania leku do leczenia nowotworów. Dla zwi azku wed lug wynalazku najkorzystniej jest, gdy jest nim N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)- fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, albo gdy jest nim N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)- fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik. Dla kompozycji farmaceutycznej wed lug wynalazku, zawieraj acej substancj e aktywn a oraz fizjo- logicznie dopuszczalny no snik, najkorzystniej jest, gdy kompozycja, jako substancj e aktywn a zawiera N- -(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik lub jego farmaceu- tycznie dopuszczaln a sól, albo gdy kompozycja, jako substancj e aktywn a zawiera N-(4-chloro-3-(trifluoro- metylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik lub jego farmaceutycznie dopuszczaln a sól. Dla zastosowania wed lug wynalazku najkorzystniej jest, gdy do wytwarzania leku do leczenia roz- woju rakowatych komórek, w którym po sredniczy kinaza raf, stosuje si e N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)- fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, albo N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)- -N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik.PL 203 687 B1 6 Szereg zwi azków wed lug wynalazku mo ze posiada c asymetryczne atomy w egla i mo ze zatem wyst epowa c w racemicznych i optycznie czynnych postaciach. Metody rozdzielania enancjome- rycznych i diastereomerycznych mieszanin s a dobrze znane fachowcom w dziedzinie. Zwi azki wed lug wynalazku mo zna mo zna wytworzy c stosuj ac ogólne metody preparatywne oraz znane reakcje i metody chemiczne, przy czym niektóre z substancji wyj sciowych s a dost epne na ryn- ku. Niemniej jednak poni zej przedstawiono ogólne metody preparatywne aby pomóc fachowcom w dziedzinie w syntetyzowaniu tych zwi azków, a bardziej szczegó lowe przyk lady przedstawiono dalej w czes c do swiadczalnej. Podstawione aniliny mo zna wytwarza c stosuj ac standardowe metody (March. Advanced Orga- nie Chemistry, Wydanie 3.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Trans- formations; VCH Publishers: New York (1989)). Jak pokazano w Schemacie I, aryloaminy powszech- nie syntetyzuje si e przez redukcj e nitryli z zastosowaniem katalizatora metalicznego, takiego jak Ni, Pd, lub Pt, i H 2 lub srodka przenosz acego wodór, takiego jak mrówczan, cykloheksadien lub borowo- dorek (Rylander, Hydrogenation Methods; Academic Press: London, UK (1985)). Nitroaryle mo zna tak ze bezpo srednio redukowa c stosuj ac silne zród lo wodoru, takie jak LiAlH 4 (Seyden-Penne. Re- ductions by the Alumino- i Borohydrides in Organic Synthesis; VCH Publishers: New York (1991)), lub stosuj ac zerowarto sciowy metal, taki jak Fe, Sn lub Ca, cz esto w kwasowym srodowisku. Znanych jest wiele metod syntezy nitryli (March. Advanced Organic Chemistry, Wydanie 3.; John Wiley: New York (1985). Larock. Comprehensive Organic Transformations; VCH Publishers: New York (1989)). (np. Fe, Sn, Ca) Schemat I. Redukcja nitroaryli do aryloaminy Nitroaryle powszechnie wytwarza si e przez elektrofilowe aromatyczne nitrowanie z zastosowa- niem HNO 3 lub alternatywnego zród la NO 2 - . Nitroaryle mo zna nast epnie podda c obróbce przed reduk- cja. Tak wi ec, nitroaryle podstawione przez potencjalne grupy opuszczajace (np. F, Cl, Br, itp.) mo zna podda c reakcjom podstawienia dzia laj ac nukleofilem, takim jak tiolan (co przedstawia przyk ladowo Schemat II) lub fenolanem. Nitroaryle mog a tak ze podlega c reakcjom sprz egania typu Ullmana (Schemat II). Schemat II. Wybrane nukleofilowe podstawienie aromatyczne z zastosowaniem nitroaryli Nitroaryle mo zna tak ze poddawa c reakcjom wzajemnego sprz egania za po srednictwem metalu przej sciowego. Np. nitroarylowe elektrofile, takie jak nitrobromki arylu, jodki lub triflaty, podlegaj a reak- cjom wzajemnego sprz egania za po srednictwem palladu z zastosowaniem arylowych nukleofili, takichPL 203 687 B1 7 jak kwasy aryloboronowe (reakcje Suzuki przedstawione przyk ladowo poni zej), arylocyny (reakcje Stille'a) lub arylocynki (Negishi reakcja) z wytworzeniem biarylu (5). Nitroaryle lub aniliny mo zna przekszta lcic w odpowiedni zwi azek arenosulfonylu (7) dzia laj ac kwasem chlorosulfonowym. Reakcja chlorku sulfonylu ze zród lem fluorku, takim jak KF prowadzi do fluorku sulfonylu (8). Reakcja fluorku sulfonylu 8 z trimetylosililotrifluorometanem w obecno sci zród la fluorku, takiego jak tris(dimetyloamino) difluorotrimetylosilikonian sulfoniowy (TASF) prowadzi do odpowiedniego trifluorometylosulfonu (9). Alternatywnie, chlorek sulfonylu 7 mo zna zredukowa c do arenotiolu (10), np. stosuj ac amalgamat cynku. Reakcja tiolu 10 z CHCIF 2 w obecno sci zasady daje merkaptan difluorometylowy (11), który mo zna utleni c do sulfonu (12) stosuj ac dowolny z rozmaitych utleniaczy, w tym bezwodnik CrO 3 -octowy (Sedova i in. Zh. Org. Khim. 1970, 6, (568). Schemat III. Wybrane metody syntezy fluorowanego arylosulfonu Jak pokazano na Schemacie IV, wytworzenie niesymetrycznego mocznika mo ze wymaga c re- akcji izocyjanianu arylu (14) z aryloamin a (13). Heteroaryloizocyjanian mo zna zsyntetyzowa c z hete- roaryloaminy dzia laj ac fosgenem lub jego odpowiednikiem, takim jak chloromrówczan trichlorometylu (difosgen), w eglan bis(trichlorometylu) (trifosgen), lub N,N'-karbonylodiimidazol (CDI). Izocyjanian mo zna tak ze wytwarza c metod a przegrupowania typu Curtiusa z pochodnej heterocyklicznego kwasu karboksylowego, takiej jak ester, kwas fluorowcowodorowy lub bezwodnik. Tak wi ec, reakcja pochod- nej kwasu 16 ze zród lem azydku, a nast epnie przegrupowanie daje izocyjanian. Odpowiedni kwas karboksylowy (17) mo zna tak ze podda c przegrupowaniu typu Curtiusa stosuj ac azydek difenylofosfo- rylu (DPPA) lub podobny reagent.PL 203 687 B1 8 Schemat IV. Wybrane metody wytwarzania niesymetrycznego mocznika Na koniec, moczniki mo zna nast epnie przetwarza c stosuj ac metody znane fachowcom w dzie- dzinie. Kompozycje farmaceutyczne zawieraj ace zwi azki wed lug wynalzku i fizjologicznie dopuszczalny no snik, mo zna podawa c doustnie, miejscowo, pozajelitowo, inhalacyjnie lub w spraju albo doodbytni- czo w preparatach jednostkowej postaci dawkowania. Termin „podawanie przez iniekcj e” obejmuje iniekcje do zylne, domi esniowe, podskórne i pozajelitowe, jak równie z zastosowanie techniki wlewu. Jeden lub kilka zwi azków mo ze wyst epowa c wspólnie z jednym lub wi ecej nietoksycznym farmaceu- tycznie dopuszczalnym no snikiem i, je sli to po zadane, innymi aktywnymi sk ladnikami. Kompozycje przeznaczone do doustnego zastosowania mo zna wytworzy c dowoln a odpowied- ni a metod a znan a w dziedzinie dla wytwarzania kompozycji farmaceutycznych. Takie kompozycje mog a zawiera c jeden lub wi ecej srodków wybranych z grupy obejmuj acej rozcie nczalniki, srodki s lo- dz ace, srodki smakowe, srodki barwi ace i srodki konserwuj ace stosowane do otrzymywania apetycz- nych preparatów. Tabletki zawieraj a aktywny sk ladnik w mieszance z nietoksycznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi rozczynnikami, odpowiednimi do wytwarzania tabletek. Takimi rozczynnikami mog a by c np. oboj etne rozcie nczalniki, takie jak w eglan wapnia, w eglan sodu, laktoza, fosforan wapnia lub fosforan sodu; srodki granuluj ace i rozdrabniaj ace, jak np. skrobia kukurydziana lub kwas alginowy; i srodki wiaz ace, np. stearynian magnezu, kwas stearynowy lub talk. tabletki mog a by c niepowlekane lub mog a by c powleczone znanymi technikami w celu opó znienia rozdrobnienia i adsorpcji w przewo- dzie zo ladkowo-jelitowym i tym samym zapewniaj a one przed lu zone dzia lanie w d lu zszym okresie czasu. Np. mo zna stosowa c substancj e opó zniaj ac a tak a jak monostearynian glicerylu lub distearynian glicerylu. Te zwi azki mo zna tak ze wytwarza c w sta lej, szybko uwalnianej postaci. Preparaty do doustnego zastosowania mog a tak ze wyst epowa c w postaci twardych zelatyno- wych kapsu lek, w których aktywny sk ladnik jest zmieszany z oboj etnym sta lym rozcie nczalnikiem, jak np. w eglan wapnia, fosforan wapnia lub kaolin, lub w postaci mi ekkich zelatynowych kapsu lek, w któ- rych aktywny sk ladnik jest zmieszany z wod a lub oleistym medium, jak np. olej arachidowy, ciek la parafina lub oliwa z oliwek. Wodne zawiesiny zawieraj a aktywne substancje w mieszance z rozczynnikami odpowiednimi do wytwarzania wodnych zawiesin. Takimi rozczynnikami s a srodki zawieszaj ace, np. sól sodowa karboksy- metylocelulozy, metyloceluloza, hydroksypropylometyloceluloza, alginian sodu, poliwinylopirolidon, guma tragakantowa i guma arabska; srodki dysperguj ace lub zwil zaj ace mog a by c naturalnie wyst e- puj acym fosfatydem, jak np. lecytyna, lub produktami kondensacji tlenku alkilenu z kwasem t luszczo- wym, jak np. stearynian polioksyetylenu, lub produktami kondensacji tlenku etylenu z d lugo la ncucho- wymi alifatycznymi alkoholami, jak np. heptadekaetyleno-oksycetanol, lub produktami kondensacji tlenku etylenu z cz esciowymi estrami pochodz acymi z kwasu t luszczowego i heksytolu takimi jak po- lioksyetylen - monooleinian sorbitolu, lub produktami kondensacji tlenku etylenu z cz esciowymi estra- mi pochodz acymi z kwasu t luszczowego i bezwodników heksytolu, jak np. polietylen - monooleinian sorbitolu. Wodne zawiesiny mog a tak ze zawiera c jeden lub wi ecej srodków konserwuj acych, jak np.PL 203 687 B1 9 p-hydroksybenzoesan etylu lub n-propylu, jeden lub wi ecej srodków barwi acych, jeden lub wi ecej srodków smakowych, i jeden lub wi ecej srodków s lodz acych, takich jak sacharoza lub sacharyna. Dyspergowalne proszki i granulki odpowiednie do otrzymywania wodnej zawiesiny przez doda- nie wody, zawieraj a aktywny sk ladnik w mieszance ze srodkiem dysperguj acym lub zwil zaj acym, srodkiem zawieszaj acym i jednym lub wiecej srodkami konserwuj acymi. Odpowiednie srodki dysper- guj ace lub zwil zaj ace i srodki zawieszaj ace przedstawiaj a przyk ladowo srodki ju z wymienione powy- zej. Mog a tak ze wyst epowa c dodatkowe rozczynniki, np. srodki s lodz ace, smakowe i barwi ace. Zwi azki mog a tak ze wyst epowa c w postaci niewodnych ciek lych preparatów, np. oleistych za- wiesin, które mo zna komponowa c przez zawieszenie aktywnych sk ladników w oleju ro slinnym, jak np. olej z orzeszków ziemnych, oliwa z oliwek, olej sezamowy lub olej arachidowy, lub w oleju mineralnym takim jak ciek la parafina. Oleiste zawiesiny mog a zawiera c srodek zag eszczaj acy, jak np. wosk pszczeli, twarda parafina lub alkohol cetylowy. W celu uzyskania apetycznych preparatów doustnych mo zna dodawa c srodki s lodz ace i smakowe takie jak przedstawiono powy zej. Kompozycje te mo zna zabezpieczy c przez dodanie przeciwutleniacza takiego jak kwas askorbinowy. Kompozycje farmaceutyczne wed lug wynalazku mog a tak ze wyst epowa c w postaci emulsji typu olej w wodzie. Oleist a faz e mo ze stanowi c olej ro slinny, np. oliwa z oliwek lub olej z orzeszków ziem- nych, lub olej mineralny, jak np. ciek la parafina lub ich mieszaniny. Odpowiednimi srodkami zawiesza- jacymi mog a by c naturalnie wyst epuj ac gumy, jak np. guma arabska lub guma tragakantowa, natural- nie wyst epuj ac fosfatydy, np. fasola sojowa, lecytyna, i estry lub cz esciowe estry pochodz ace z kwasu t luszczowego i bezwodników hehsytol, jak np. monooleinian sorbitolu, i produkty kondensacji tych cz esciowych estrów z tlenkiem etylenu, jak np. polioksyetylen - monooleinian sorbitolu. Emulsje mog a tak ze zawiera c srodki s lodz ace i smakowe. Syropy i eliksiry mo zna komponowa c z zastosowaniem srodków s lodz acych, jak np. glicerol, glikol propylenowy, sorbitol lub sacharoza. Takie preparaty mog a tak ze zawiera c srodek lagodz acy, srodek konserwuj acy i smakowy i srodki barwi ace. Zwi azki mo zna te z podawa c w postaci czopków do doodbytniczego podawania leku. Te kom- pozycje mo zna wytworzy c przez zmieszanie leku z odpowiednim niedra zni acym rozczynnikiem, który jest w stanie sta lym w zwyk lych temperaturach, lecz ciek lym w temperaturze odbytu, a wi ec takim, który topi si e w odbycie z uwolnieniem leku. Takie substancje obejmuj a mas lo kakaowe i glikole poli- etylenowe. We wszystkich re zimach podawania ujawnionych tu zwi azków, dzienna doustna dawka b edzie korzystnie wynosi c od 0,01 do 200 mg/kg ca lkowitej masy cia la. Dzienne dawkowanie do podawania metod a iniekcji, obejmuj acej iniekcje do zylne, domi esniowe, podskórne i pozajelitowe, oraz zastoso- wanie techniki wlewu, b edzie korzystnie wynosi lo od 0,01 do 200 mg/kg ca lkowitej masy cia la. Dzien- ny re zim dawkowania doodbytniczego b edzie korzystnie wynosi l od 0,01 do 200 mg/kg ca lkowitej masy cia la. Dzienna re zim miejscowego dawkowania b edzie korzystnie wynosi l od 0,1 do 200 mg przy podawaniu pomi edzy jeden do sze sciu razy dziennie. Dzienna re zim dawkowania inhalacyjnego b e- dzie korzystnie wynosi l od 0,01 do 10 mg/kg ca lkowitej masy cia la. Fachowcy w dziedzinie doceni a, ze poszczególna metoda podawania b edzie zale za la od roz- maitych czynników, przy czym wszystkie s a rozwa zane rutynowo przy podawaniu srodków terapeu- tycznych. Fachowcy w dziedzinie doceni a te z, ze specyficzny poziom dawkowania dla danego pacjen- ta zale zy od rozmaitych czynników, obejmujacych aktywno sc specyficznego, podawanego zwi azku, wiek, mas e cia la, stan zdrowia, p le c, diet e, czas i sposób podawania, .szybko sc wydalania, itp. Nale zy ponadto zwróci c uwag e, ze optymalny przebieg leczenia, tj. sposób leczenia i dzienna liczba dawek zwi azku o wzorze I lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, podana dla okre slonej liczby dni, mo ze by c potwierdzona przez fachowców w dziedzinie z zastosowaniem typowych testów medycznych. Zrozumia le b edzie jednak, ze specyficzny poziom dawkowania dla dowolnego, poszczególnego pacjenta, b edzie zale za l od rozmaitych czynników, obejmuj acych takie jak aktywno sc specyficznego, stosowanego zwi azku, wiek, mas e cia la, ogólny stan zdrowia, p le c, dieta, czas podawanie, sposób podawania i szybko sc wydalania, kombinacja leków i zaawansowanie stanu chorobowego leczonego. Zwi azki wed lug wynalazku mo zna wytworzy c stosuj ac znane reakcje i metody chemiczne, przy czym niektóre z substancji wyj sciowych s a dost epne na rynku. Zwi azki mo zna wytwarza c ze znanych zwi azków (lub z substancji wyj sciowych, które z kolei mo zna wytwarza c ze znanych zwi azków), np. stosuj ac ogólne metody preparatywne przedstawione poni zej. Aktywno sc danego zwi azku co do ha- mowania kinazy raf mo zna potwierdzi c rutynowo, np. metodami ujawnionymi w dalszej cz esci opisu.PL 203 687 B1 10 Szczegó lowe przyk lady otrzymywania zwi azków przedstawiono poni zej w cz es c do swiadczal- nej. Przyk lady podano jedynie dla ilustracji i nie s a one przeznaczone, ani nie powinny by c skonstru- owane w celu ograniczenia wynalazku w jakikolwiek sposób. Wszystkie reakcje przeprowadzono w osuszonej p lomieniem lub w piecu aparaturze szklanej pod dodatnim ci snieniem suchego argonu lub suchego azotu, i z zastosowaniem mieszania magne- tycznego, je sli nie wskazano tego inaczej. Wra zliwe ciecze i roztwory przenoszono strzykawk a lub rurk a i wprowadzano do naczynia reakcyjnego poprzez gumow a przegrod e. Je sli nie wskazano ina- czej, termin „zatezenie pod zmniejszonym ci snieniem” odnosi si e do zastosowania wyparki obrotowej Buchi'ego przy ci snieniu w przybli zeniu 15 mmHg. Je sli nie wskazano inaczej, termin pod silnie zmniejszonym ci snieniem' odnosi si e do pró zni 0,4 - 1,0 mmHg. Wszystkie temperatury przedstawiono jako niekorygowane i w stopniach Celsjusza (°C). Je sli nie wskazano tego inaczej, wszystkie czesci i procenty podano wagowo. Reagenty i rozpuszczalniki o czysto sci technicznej stosowano bez dalszego oczyszczania. N-cykloheksylo-N'-(metylopolistyreno)karbodiimid zakupiono w Calbiochem-Novabiochem Corp. 3-tert- -butyloanilin e, 5-tert-butylo-2-metoksyanilin e, 4-bromo-3-(trifluorometylo)anilin e, 4-chloro-3-(trifluorome- tylo)anilin e 2-metoksy-5-(trifluorometylo)-anilin e, 4-tert-butylo-2-nitroanilin e, 3-amino-2-naftol, 4-izocyjana- tobenzoesan etylu, N-acetylo-4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilin e i izocyjanian 4-chloro-3- -(trifluorometylo)fenylu zakupiono i u zyto bez dalszego oczyszczania. Syntezy 3-amino-2-metoksychino- liny (E. Cho i in. WO 98/00402; A. Cordi i in. EP 542,609; IBID Bioorg. Med. Chem., 3, 7995, 129), 4-(3-karbamoilfenoksy)-1-nitrobenzenu (K. Ikawa Yakugaku Zasshi 79, 7959, 760; Chem. Abstr. 53, 7959, 12761b), izocyjanianu 3-tert-butylofenylu (O. Rohr i in. DE 2,436,108) i izocyjanianu 2-metoksy- -5-(trifluorometylo)fenylu (K. Inukai i in. JP 42025067; IBID Kogyo Kagaku Zasshi 70, 7967, 491) zo- staly uprzednio opisane. Chromatografi e cienkowarstwow a (TLC) przeprowadzono na p lytkach szklanych Whatman® pokrytych fabrycznie zelem krzemionkowym 60A F-254, grubo sc ziarna 250 µm. Wizualizacj e p lytek przeprowadzono jedn a lub wi ecej z nast epuj acych technik: (a) na swietlanie ultrafioletem, (b) poddanie dzia laniu par jodu, (c) zanurzenie p lytki w 10%-owym roztworze kwasu fosforomolibdenowego w eta- nolu i nast epnie ogrzewanie, (d) zanurzenie p lytki w roztworze siarczanu ceru, a nast epnie ogrzewa- nie, i/lub (e) zanurzenie p lytki w kwa snym etanolowym roztworze 2,4-dinitrofenylohydrazyny, a na- st epnie ogrzewanie. Szybk a (flash) chromatografi e kolumnow a przeprowadzono stosuj ac zel krze- mionkowy 230-400 mesh EM Science®. Temperatury topnienia (t.t.) okre slono stosuj ac aparat Thomasa-Hoovera do pomiaru tempera- tury topnienia lub aparat Mettler FP66 do automatycznego pomiaru temperatury topnienia i temperatur nie korygowano. Widma w podczerwieni z transformacj a Fouriera zarejestrowano na spektrofotome- trze Mattson 402 0 Galaxy Series. Widma protonowego ( 1 H) magnetycznego rezonansu j adrowego (NMR) zarejestrowano na spektrometrze General Electric GN-Omega 300 (300 MHz) z zastosowa- niem jako wzorca albo Me 4 Si ( d 0,00) lub sygna lów od resztowych protonów rozpuszczalnika (CHCI 3 d 7,26; MeOH d 3,30; DMSO d 2,49). Widmo w eglowego ( 13 C) magnetycznego rezonansu j adrowego (NMR) zarejestrowano na spektrometrze General Electric GN-Omega 300 (75 MHz) z zastosowaniem jako wzorca sygna lów od rozpuszczalnika (CDCI 3 d 77,0; MeOD-d 6 d 49,0; DMSO-d 6 8 39,5). Widma masowe niskorozdzielcze (MS) i wysokorozdzielcze (HRMS) wykonywano technik a jonizacji elektro- nami (El) i technik a bombardowania szybkimi atomami (FAB). Widma masowe (EI-MS) z jonizacj a elektronami otrzymano na spektrometrze masowym Hewlett Packard 5989A zaopatrzonym w sond e do wprowadzania próbek i przeprowadzania jonizacji chemicznej przez desorpcj e (Vacumetrics De- sorption Chemical Ionization Probe). Zród lo jonów utrzymywano w temperaturze 250°C. Jonizacj e w wi azce elektronów przeprowadzano przy energii elektronów 70 eV i pr adzie wychwytywania 300 µA. Spektrometri e masow a jonów wtórnych w ciek lej matrycy cezowej (Liquid-cesium Secondary Ion Mass Spectrometry) (FAB-MS), wed lug unowocze snionej wersji bombardowania szybkimi atomami wykona- no na spektrometrze Kratos Concept 1-H. Widmo masowe jonizacji chemicznej (CI-MS) zarejestrowa- no na przyrz adzie Hewlett Packard MS-Engine (5989A) z zastosowaniem metanu lub amoniaku jako gazów reaguj acych (1 x 10 -4 torr do 2,5 x 10 -4 torr). Sond e do bezpo sredniego przeprowadzania jonizacji chemicznej przez desorpcj e chemiczn a (DCI) (Vaccumetrics, Inc.) doprowadzono od 0-1,5 do 10 amps przez 10 sek i trzymano w 10 amps a z do zaniku sladowych ilo sci próbki (~1-2 min). Widma skanowa- no od 50-800 razy przy czasie jednej rejestracji wynosz acym 2 sekundy. Chromatografi e HPLC sprz e- zon a ze spektrometria masow a wykonywan a technik a elektrospreju (HPLC ES-MS) wykonywano na przyrz adzie Hewlett-Packard 1100 HPLC zaopatrzonym w poczwórn a pomp e, detektor o zmiennejPL 203 687 B1 11 d lugo sci fal, kolumn e C-18 i wychwytuj acy jony spektrometr masowy Finnigan LCQ do techniki elekto- spre-ju. Widma skanowano od 120-800 razy stosuj ac zmienny czas jonizacji zgodnie z liczb a jonów w zródle. Chromatografie gazow a sprz ezon a z selektywn a spektrometi a masow a (GC-MS) wykony- wano na chromatografie gazowym Hewlett Packard 5890 zaopatrzonym w kolumn e metylosilikonow a HP-1 (pow loka 0,33 µM; 25 mx 0,2 mm) i selektywny detektor masowy model Hewlett Packard 5971 (energia jonizacji 70 eV). Analizy elementarne wykonano w Robertson Mikrolit Labs, Madison NJ. Wszystkie zwi azki dawa ly widmo NMR, LRMS i wyniki analizy elementarnej lub HRMS zgodne z przypisanymi strukturami. Lista skrótów i akronimów: AcOH kwas octowy anh bezwodny atm atmosfera (atmosfery) BOC tert-butoksykarbonyl CDI 1,1'-karbonylodiimidazol conc zat ezono d dzie n (dni) dec rozk lad DMAC N,N-dimetyloacetamid DMPU 1,3-dimetylo-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)pirymidynon DMF N,N-dimetyloformamid DMSO dimetylosulfotlenek DPPA azydek difenylofosforylu EDCI 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimid EtOAc octan etylu EtOH etanol (100%) Et 2 O eter dietylowy EtaN trietyloamina h godzina (godziny) HOBT 1-hydroksybenzotriazol m-CPBA kwas 3-chloronadoksybenzoesowy MeOH metanol pet. eter eter naftowy (zakres wrzenia 30-60°C) temp. temperatura THF tetrahydrofuran TFA trifluoro-AcOH Tf trifluorometanosulfonyl A. Ogólne metody syntezy podstawionych anilin A1. Metoda ogólna powstawania aryloaminy poprzez powstawanie eteru, a nast epnie zmydla- nie estru, przegrupowanie Curtius'a, i odbezpieczenie karbaminianu. Synteza 2-amino-3-metoksy-naftalenu Etap 1. 3-metoksy-2-naftoesan metylu. Zawiesin e 3-hydroksy-2-naftoesanu metylu (10,1 g, 50,1 mmola) i K 2 CO 3 (7,96 g, 57,6 mmola) w DMF (200 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, a nast epnie potraktowano jo- dometanem (3,43 ml, 55,1 mmola). Mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, na- st epnie potraktowano wod a (200 ml). Uzyskan a mieszanin e ekstrahowano EtOAc (2 x 200 ml). Pola- czone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (100 ml), osuszono (MgSO 4 ), zat e- zono pod zmniejszonym ci snieniem (w przybli zeniu 0,4 mmHg przez noc), uzyskuj ac 3-metoksy-2- -naftoesan metylu w postaci bursztynowego oleju (10,30 g).PL 203 687 B1 12 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d 2,70 (s, 3H), 2,85 (s, 3H), 7,38 (ok. t, J = 8,09 Hz, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,53 (ok. t, J = = 8,09 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,21 (s, 1H). Etap 2. Kwas 3-metoksy-2-naftoesowy. Roztwór 3-metoksy-2-naftoesanu metylu (6,28 g, 29,10 mmola) i wody (10 ml) w MeOH (100 ml) w temperaturze pokojowej potraktowano 1N roztworem NaOH (33,4 ml, 33,4 mmola). Mieszanin e ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, och lodzono do temperatury pokojowej i zakwa- szono 10% roztworem kwasu cytrynowego. Uzyskany roztwór ekstrahowano EtOAc (2 x 100 ml). Po- laczone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono (MgSO 4 ) i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta losc roztarto z heksanem, nast epnie przemyto kilka razy hek- sanem uzyskuj ac kwas 3-metoksy-2-naftoesowy w postaci bia lego cia la sta lego (5,40 g, 92%). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d 3,88 (s, 3H), 7,34-7,41 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,09 Hz, 1H), 8,19 (s, 1H), 12,83 (szeroki s, 1H). Etap 3. 2-(N-(karbobenzylooksy)amino-3-metoksynaftalen. Roztwór kwasu 3-metoksy-2-naftoesowego (3,36 g, 16,6 mmola) i Et 3 N (2,59 ml, 18,6 mmola) w bezwodnym toluenie (70 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut, nast epnie potrak- towano roztworem DPPA (5,12 g, 18,6 mmola) w toluenie (10 ml) poprzez pipet e. Uzyskan a miesza- nin e ogrzewano w temperaturze 80°C przez 2 godziny. Po ozi ebieniu mieszaniny do temperatury po- kojowej dodano strzykawk a alkohol benzylowy (2,06 ml, 20 mmoli). Nast epnie mieszanin e ogrzewano w temperaturze 80°C przez noc. Uzyskan a mieszanin e och lodzono do temperatury pokojowej, reakcj e zatrzymano stosuj ac 10% roztwór kwasu cytrynowego i ekstrahowano EtOAc (2 x 100 ml). Po laczone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl, osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono pod zmniejszo- nym ci snieniem. Pozosta lo sc oczyszczono metod a kolumnowej chromatografii (14% EtOAc/86% heksan) uzyskuj ac 1-(N-(karbobenzylooksy)amino-3-metoksynaftalen w postaci jasno zó ltego oleju (5,1 g, 100%). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d 3,89 (s, 3H), 5,17 (s, 2H), 7,27-7,44 (m, 8H), 7,72-7,75 (m, 2H), 8,20 (s, 1H), 8,76 (s, 1H). Etap 4. 2-amino-3-metoksynaftalen. Zawiesin e 2-(N-(karbobenzylooksy)amino-3-metoksynaftalenu (5,0 g, 16,3 mmola) i 10% Pd/C (0,5 g) w EtOAc (70 ml) utrzymywano w atmosferze H 2 (balon), w temperaturze pokojowej, przez noc. Uzyskan a mieszanin e przes aczono przez Celite® i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac 2-amino-3-metoksynaftalen w postaci jasnoró zowego proszku (2,40 g, 85%). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d 3,86 (s, 3H), 6,86 (s, 2H), 7,04-7,16 (m, 2H), 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,56 (d, J = = 8,0 Hz, 1H); EI-MS m/z 173 (M + ).PL 203 687 B1 13 A2. Synteza ?-karbamyloaniliny poprzez powstawanie karbamylopirydyny, a nast epnie sprz e- ganie nukleofilowe z aryloamin a. Synteza 4-(2-N-metylokarbamylo-4-pirydylooksy)aniliny Etap 1a. Synteza 4-chloro-N-metylo-2-pirydynakarboksyamidu poprzez reakcj e Menisci. Uwaga: jest to reakcja bardzo niebezpieczna, potencjalnie wybuchowa. Do mieszanego roztwo- ru 4-chloropirydyny (10,0 g) w N-metyloformamidzie (250 ml) w temperaturze pokojowej dodano st e- zony H 2 SO 4 (3,55 ml), w celu zwi ekszenia ciep la reakcji. Do tej mieszaniny dodano H 2 O 2 (30% wago- wych w H 2 O, 17 ml) a nast epnie FeSO 4 •7H 2 O (0,56 g) w celu dodatkowego zwi ekszenia ciep la reakcji. Uzyskan a mieszanin e mieszano w ciemno sci w temperaturze pokojowej przez 1 godzin e, nast epnie ogrzano powoli, w czasie 4 godzin do 45°C. Po zaprzestaniu wydzielania si e p echerzyków, mieszani- n e reakcyjn a ogrzewano w temperaturze 60°C przez 16 godzin. Uzyskany nieprzezroczysty brunatny roztwór rozcie nczono H 2 O (700 ml), a nast epnie 10% roztworem NaOH (250 ml). Uzyskan a mieszani- n e ekstrahowano EtOAc (3 x 500 ml). Fazy organiczne przemyto oddzielnie nasyconym roztworem NaCl (3 x 150 ml), nast epnie polaczono je, osuszono (MgSO 4 ) i przes aczono poprzez warstw e zelu krzemionkowego, z pomoc a EtOAc. Uzyskany brunatny olej oczyszczono metod a kolumnowej chro- matografii (gradient od 50% EtOAc/50% heksan do 80% EtOAc/20% heksan). Uzyskany zó lty olej krystalizowano w temperaturze 0°C w czasie 72 godzin, uzyskuj ac 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksy- amid (0,61 g, 5,3%). TLC (50% EtOAc/50% heksan) R f 0,50; 1 H NMR (CDCI 3 ) d 3,04 (d, J = 5,1 Hz, 3H), 7,43 (dd, J = 5,4, 2,4 Hz, 1H), 7,96 (szeroki s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,44 (d, J = 5, 1 Hz, 1H); CI-MS m/z 171 ((M+H) + ). Etap 1b. Synteza chlorowodorku chlorku 4-chloropirydyno-2-karbonylu poprzez kwas pikolinowy Bezwodny DMF (6,0 ml) powoli dodano do SOCI 2 (180 ml) o temperaturze pomi edzy 40°C i 50°C. Roztwór mieszano w tym zakresie temperatur przez 10 minut. Nast epnie dodano porcjami kwas pikolinowy (60,0 g, 487 mmoli) w czasie 30 minut. Uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 72°C (silne wydzielanie si e SO 2 ) przez 16 godzin w celu wytworzenia zó ltego sta lego osadu. Uzyska- n a mieszanin e och lodzono do temperatury pokojowej, rozcie nczono toluenem (500 ml) i zat ezono do obj eto sci 200 ml. Proces dodanie toluenu/zat ezanie powtórzono dwukrotnie. Uzyskan a prawie such a pozosta losc przes aczono i cia lo sta le przemyto toluenem (2 x 200 ml) i suszono pod silnie zmniejszo- nym ci snieniem przez 4 godziny, uzyskuj ac chlorowodorek chlorku 4-chloropirydyno-2-karbonylu w postaci zó lto-pomara nczowego cia la sta lego (92,0 g, 89%). Etap 2. Synteza chlorowodorku 4-chloropirydyno-2-karboksylanu metylu. Bezwodny DMF (10,0 ml) powoli dodano do SOCI 2 (300 ml) w temperaturze 40-48°C. Roztwór mieszano w tym zakresie temperatur przez 10 minut, nast epnie dodano kwas pikolinowy (100 g, 812 mmoli) w czasie 30 minut. Uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze 72°C (silne wydzielanie si e SO 2 ) przez 16 godzin, w celu wytworzenia zó ltego cia la sta lego. Uzyskan a mieszanin e och lodzono do temperatury pokojowej, rozcie nczono toluenem (500 ml) i zatezono do 200 ml. Proces dodanie tolu- enu/zat ezanie powtórzono dwukrotnie. Uzyskan a prawie such a pozosta lo sc przes aczono i cia lo sta le przemyto toluenem (50 ml) i suszono pod silnie zmniejszonym ci snieniem przez 4 godziny, uzyskuj ac chlorowodorek chlorku 4-chloropirydyno-2-karbonylu w postaci bia lawego cia la sta lego (27,2 g, 16%). Te substancj e odstawiono.PL 203 687 B1 14 Czerwony przesacz dodano do MeOH (200 ml) z szybko scia, przy której utrzymywa la si e tem- peratura wewn etrzna poni zej 55°C. Zawartosc mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut, och lodzono do temperatury 5°C i potraktowano kroplami Et 2 O (200 ml). Uzyskane cia lo sta le przes aczono, przemyto Et 2 O (200 ml) i osuszono pod zmniejszonym ci snieniem w temperaturze 35°C, uzyskuj ac chlorowodorek 4-chloropirydyno-2-karboksylanu metylu w postaci bia lego cia la sta lego (110 g, 65%). Temperatura topnienia 108-112°C. 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d 3,88 (s, 3H); 7,82 (dd, J = 5,5, 2,2 Hz, 1H); 8,08 (d, J = 2,2 Hz, 1H); 8,68 (d, J = = 5,5 Hz, 1H); 10, 68 (szeroki s, 1H); HPLC ES-MS m/z 172 ((M+H) + ). Etap 3a. Synteza 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamidu z 4-chloropirydyno-2-karboksylanu metylu. Zawiesin e chlorowodorku 4-chloropirydyno-2-karboksylanu metylu (89,0 g, 428 mmoli) w MeOH (75 ml), w temperaturze 0°C potraktowano 2,0M roztworem metyloaminy w THF (1 l) z szybko scia przy której utrzymywa la si e temperatura wewn etrzna poni zej 5°C. Uzyskan a mieszanin e przechowy- wano w temperaturze 3°C przez 5 godzin, nast epnie zatezono pod zmniejszonym ci snieniem. Uzy- skane cia lo sta le zawieszono w EtOAc (1 l) i przes aczono. Przes acz przemyto nasyconym roztworem NaCl (500 ml), osuszono (Na 2 SO 4 ) i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac 4-chloro-N- -metylo-2-pirydynokarboksyamid w postaci jasno zó ltych kryszta lów (71,2 g, 97%). Temperatura topnienia 41-43°C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d 2,81 (s, 3H), 7,74 (dd, J-5A, 2,2 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,2, 1H), 8,61 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,85 (szeroki d, 1H); CI-MS m/z 171 ((M+H)+). Etap 3b. Synteza 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamidu z chlorku 4-chloropirydyno-2-karbonylu Chlorowodorek chlorku 4-chloropirydyno-2-karbonylu (7,0 g, 32,95 mmola) dodano porcjami do mieszaniny 2,0M roztworu metyloaminy w THF (100 ml) i MeOH (20 ml) w temperaturze 0°C. Uzyska- n a mieszanin e przechowywano w temperaturze 3°C przez 4 godziny, nast epnie zatezono pod zmniej- szonym ci snieniem. Uzyskane prawie suche cz esci sta le zawieszono w EtOAc (100 ml) i przes aczono. Przes acz przemyto nasyconym Roztwór NaCl (2 x 100 ml), osuszono (Na 2 SO 4 ) i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamid w postaci zó ltego, krystalicznego cia la sta lego (4,95 g, 88%). Temperatura topnienia 37-40°C. Etap 4. Synteza 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliny Roztwór 4-aminofenolu (9,60 g, 88,0 mmola) w bezwodnym DMF (150 ml) potraktowano tert- -butanolanem potasu (10,29 g, 91,7 mmola) i czerwonawo-brunatn a mieszanin e mieszano w tempera- turze pokojowej przez 2 godziny. Zawarto sc potraktowano 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamidem (15,0 g, 87,9 mmola) i K 2 CO 3 (6,50 g, 47,0 mmola) i nast epnie ogrzewano w temperaturze 80°C przez 8 godzin. Mieszanin e och lodzono do temperatury pokojowej i podzielono pomi edzy EtOAc (500 ml) i nasycony roztwór NaCl (500 ml). Faze wodn a ekstrahowano ponownie EtOAc (300 ml). Po laczone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (4 x 1000 ml), osuszono (Na 2 SO 4 ) i zat e- zono pod zmniejszonym ci snieniem. Uzyskane cia lo sta le suszono pod zmniejszonym ci snieniem w temperaturze 35°C przez 3 godziny, uzyskuj ac 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilin e w postaci jasno-brunatnego cia la sta lego (17,9 g, 84%).PL 203 687 B1 15 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 5,17 (szeroki s, 2H), 6,64, 6,86 (AA'BB' kwartet, J = 8,4 Hz, 4H), 7,06 (dd, J = 5,5, 2,5 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,73 (szeroki d, 1H); HPLC ES-MS m/z 244 ((M+H)+). A3. Metoda ogólna syntezy aniliny metod a nukleofilowej addycji aromatycznej, a nast epnie redukcji nitroarenu. Synteza 5-(4-aminofenoksy)izoindolino-1,3-dionu Etap 1. Synteza 5-hydroksyizoindolino-1,3-dionu. Do mieszaniny w eglanu amonu (5,28 g, 54,9 mmola) w st ezonym AcOH (25 ml) powoli dodano kwas 4-hydroksyftalowy (5,0 g, 27,45 mmola). Uzyskan a mieszanin e ogrzewano w temperaturze 120°C przez 45 minut, nast epnie klarown a, jasno zó lt a mieszanin e ogrzewano w temperaturze 160°C przez 2 godziny. Uzyskan a mieszanin e utrzymywano w temperaturze 160°C i zat ezono do w przybli- zeniu 15 ml, nast epnie och lodzono do temperatury pokojowej i warto sc pH uregulowano do 10 stosu- jac 1N roztwór NaOH. T e mieszanin e och lodzono do temperatury 0°C i powoli zakwaszono do uzy- skania warto sci pH 5 stosuj ac 1N Roztwór HCI. Uzyskany osad zebrano przez przes aczenie i osuszo- no pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac 5-hydroksyizoindolino-1,3-dion w postaci jasno zó ltego proszku jako produktu (3,24 g, 72%), 1 H NMR (DMSO-d 6 ) d 7,00-7,03 (m, 2H), 7,56 (d, J = 9,3Hz, 1H). Etap 2. Synteza 5-(4-nitrofenoksy)izoindolino-1,3-dionu Do mieszanej zawiesiny NaH (1,1 g, 44,9 mmola) w DMF (40 ml), w temperaturze 0°C, dodano kroplami roztwór 5-hydroksyizoindolino-1,3-dionu (3,2 g, 19,6 mmola) w DMF (40 ml). Jasn a zó lto- -zielon a mieszanin e pozostawiono do powrotu do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzin e, nast epnie dodano strzykawk a 1-fluoro-4-nitrobenzen (2,67 g, 18,7 mmola) w 3-4 porcjach. Uzyskan a mieszanin e ogrzewano w temperaturze 70°C przez noc, nast epnie och lodzono do temperatury poko- jowej, powoli rozcie nczono wod a (150 ml) i ekstrahowano EtOAc (2 x 100 ml). Po laczone warstwy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac 5-(4-nitrofenoksy)izo- indolino-1,3-dion w postaci zó ltego cia la sta lego (3,3 g, 62%). TLC (30% EtOAc/70% heksan) R f 0,28; 1 H NMR (DMSO-d 6 ) d 7,32 (d, J = 12 Hz, 2H), 7, 52-7, 57 (m, 2H), 7,89 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,29 (d, J = 9 Hz, 2H), 11,43 (szeroki s, 1H); CI-MS m/z 285 ((M+H) + 100%). Etap 3. Synteza 5-(4-aminofenoksy)izoindolino-1,3-dionu Roztwór 5-(4-nitrofenoksy)izoindolino-1,3-dionu (0,6 g, 2,11 mmola) w st ezonym AcOH (12 ml) i wodzie (0,1 ml) mieszano w strumieniu argonu, podczas powolnego dodawania proszku zelaza (0,59 g, 55,9 mmola). T e mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny, nast epnie roz- cie nczono wod a (25 ml) i ekstrahowano EtOAc (3 x 50 ml). Po laczone warstwy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac 5-(4-aminofenoksy)izoindolino-1,3-dion w postaci brunatnawego cia la sta lego (0,4 g, 75%). TLC (50% EtOAc/50% heksan) R f 0,27;PL 203 687 B1 16 1 H NMR (DMSO-d 6 ) d 5,14 (szeroki s, 2H), 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 7,03 (d, J = = 2,1 Hz, 1H), 7,23 (dd, 1H), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 255 ((M+H) + , 100%). A4. Metoda ogólna w syntezie piroliloanilin. Synteza 5-tert-butylo-2-(2,5dimetylopirolilo)aniliny Etap 1. Synteza 1-(4-tert-butylo-2-nitrofenylo)-2,5-dimetylopirolu. Do mieszanego roztworu 2-nitro-4-tert-butyloaniliny (0,5 g, 2,57 mmola) w cykloheksanie (10 ml) dodano strzykawk a AcOH (0,1 ml) i acetonyloaceton (0,299 g, 2,63 mmola). Mieszanin e reakcyjn a ogrzewano w temperaturze 120°C przez 72 godziny, usuwaj ac azeotropowo cz esci lotne. Mieszanin e reakcyjn a och lodzono do temperatury pokojowej, rozcie nczono CH 2 CI 2 (10 ml) i kolejno przemyto 1N roztworem HCI (15 ml), 1N roztworem NaOH (15 ml) i nasycony roztworem NaCl (15 ml), osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Uzyskane pomara nczowo-brunatne cia lo sta le oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej (60 g SiO 2 ; gradient od 6% EtOAc/94% heksan do 25% EtOAc/75% heksan), uzyskuj ac 1-(4-tert-butylo-2-nitrofenylo)-2,5-dimetylopirol w postaci pomara nczowo- - zó ltego cia la sta lego (0,34 g, 49%). TLC (15% EtOAc/85% heksan) R f 0,67; 1 H NMR (CDCI 3 ) d 1,34 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 5,84 (s, 2H), 7,19-7,24 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H), 7,88 (d, J = = 2A Hz, 1H); CI-MS m/z 273 ((M+H) + , 50%). Etap 2. Synteza 5-tert-butylo-2-(2,5-dimetylopirolilo)aniliny Zawiesin e 1-(4-tert-butylo-2-nitrofenylo)-2,5-dimetylopirolu (0,341 g, 1,25 mmola), 10%Pd/C (0,056 g) i EtOAc (50 ml) w atmosferze H 2 (balon) mieszano przez 72 godziny, nast epnie przes aczono poprzez warstw e Celite®. Przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac 5-tert-butylo- -2-(2,5-dimetylopirolilo)anilin e w postaci zó ltawego cia la sta lego (0,30 g, 99%). TLC (10% EtOAc/90% heksan) R f 0,43; 1 H NMR (CDCI 3 ) d 1,28 (s, 9h), 1,87-1,91 (m, 8H), 5,85 (szeroki s, 2h), 6,73-6,96 (m, 3h), 7,28 (szero- ki s, 1H). A5 Metoda ogólna syntezy anilin z anilin metod a nukleofilowego podstawienia aromatycznego. Synteza chlorowodorku 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-metyloaniliny Roztwór 4-amino-3-metylofenolu (5,45 g, 44,25 mmola) w suchym dimetyloacetamidzie (75 ml) potraktowano tert-butanolanem potasu (10,86 g, 96,77 mmola) i czarn a mieszanin e mieszano w tem- peraturze pokojowej a z kolba osi agn ela temperatur e pokojow a. Nast epnie zawarto sc potraktowano 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamidem (Metoda A2, Etap 3b; 7,52 g, 44,2 mmola) i ogrzewanoPL 203 687 B1 17 w temperaturze 110°C przez 8 godzin. Mieszanin e och lodzono do temperatury pokojowej i rozcie n- czono wod a (75 ml). Warstw e organiczn a ekstrahowano EtOAc (5 x 100 ml). Po laczone warstwy orga- niczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (200 ml), osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono pod zmniejszo- nym ci snieniem. Pozosta ly czarny olej potraktowano Et 2 O (50 ml) i sonikowano. Nast epnie roztwór potraktowano HCI (1M w Et 2 O; 100 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut. Uzyska- ne ciemnoró zowe cia lo sta le (7,04 g, 24,1 mmola) usuni eto przez przes aczenie z roztworu i przecho- wywano w warunkach beztlenowych, w temperaturze 0°C przed u zyciem. 1 H NMR (DMSO-d 6 ) d 2,41 (s, 3H), 2,78 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 4,93 (szeroki s, 2H), 7,19 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = = 8,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 8,99 (q, J = 4,8 Hz, 1H). A6. Metoda ogólna syntezy anilin z hydroksyanilin przez N-zabezpieczenie, nukleofilowe podstawienie aromatyczne i odbezpieczenie. Synteza 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chloroaniliny Etap 1: Synteza 3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroacetyloamino)fenolu Zelazo (3,24 g, 58,00 mmola) dodano do mieszanego TFA (200 ml). Do tej zawiesiny dodano 2- -chloro-4-nitrofenol (10,0 g, 58,0 mmola) i bezwodnik trifluorooctowy (20 ml). T e szar a zawiesin e mie- szano w temperaturze pokojowej przez 6 dni. Zelazo ods aczono od roztworu i pozosta la substancj e zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Uzyskany szary osad rozpuszczono w wodzie (20 ml). Do uzyskanego zó ltego roztworu dodano nasycony roztwór NaHCO 3 (50 ml). Wytr acone cia lo sta le usu- ni eto z roztworu. Reakcj e w przes aczu powoli zatrzymywano roztworem wodorow eglanu sodu a z do widzialnego oddzielenia produktu od roztworu (okre slanego z zastosowaniem ma lej probówki robo- czej). S labo m etny zó lty roztwór ekstrahowano EtOAc (3 x 125 ml). Polaczone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (125 ml), osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono pod zmniejszonym cisnieniem. Analiza 1 H NMR (DMSO-d 6 ) wykaza la nitrofenolow a substancj e wyj sciow a i zamierzony produkt 3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroacetyloamino)fenol w stosunku 1:1. Surow a substancj e zastosowano w nast epnym etapie bez dalszego oczyszczania. Etap 2: Synteza (2,2,2-trifluoro)acetamidu 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chloro- fenylu Roztwór surowego 3-chloro-4-(2,2,2-trifluoroacetyloamino)fenolu (5,62 g, 23,46 mmola) w su- chym dimetyloacetamidzie (50 ml) potraktowano tert-butanolanem potasu (5,16 g, 45,98 mmola) i brunatnawo-czarn a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej a z do och lodzenia kolby do tempe- ratury pokojowej. Uzyskan a mieszanin e potraktowano 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamidem (Metoda A2, Etap 3b; 1,99 g, 11,7 mmola) i ogrzewano w temperaturze 100°C w atmosferze argonu przez 4 dni. Czarn a mieszanin e reakcyjn a och lodzono do temperatury pokojowej i wylano nast epnie do zimnej wody (100 ml). Mieszanin e ekstrahowano EtOAc (3 x 75 ml) i po laczone warstwy organicz- ne zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta ly brunatny olej oczyszczono metod a kolumnowej chromatografii (gradient od 20% EtOAc/eter naftowy do 40% EtOAc/eter naftowy), uzyskuj ac (2,2,2- -trifluoro)acetamid 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chlorofenylu w postaci zó ltego cia la stalego (8,59 g, 23,0 mmole).PL 203 687 B1 18 Etap 3. Synteza 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chloroaniliny. Roztwór surowego (2,2,2-trifluoro)acetamidu 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chlorofe- nylu (8,59 g, 23,0 mmole) w suchym 4-dioksanie (20 ml) potraktowano 1N roztworem NaOH (20 ml). Ten brunatny roztwór mieszano przez 8 godzin. Do tego roztworu dodano EtOAc (40 ml). Zielon a warstw e organiczn a ekstrahowano EtOAc (3 x 40 ml) i rozpuszczalnik zat ezono uzyskuj ac 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chloroanilin e w postaci zielonego oleju, który zestali l si e po odstaniu (2,86 g, 10,30 mmola). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) d 2,77 (d, J = 4, 8 Hz, 3H), 5,51 (s, 2H), 6,60 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (d, J = = 2,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 5,5, 2,6, Hz, 1H), 7,27 (d, J = 2, 6 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,75 (q, J = 4,8, 1H). A7. Metoda ogólna odbezpieczania acylowanej aniliny. Synteza 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)aniliny Zawiesin e 3-chloro-6-(N-acetylo)-4-(trifluorometylo)-anizolu (4,00 g, 14,95 mmola) w 6M roztworze HCI (24 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 1 godzin e. Uzyskany roztwór pozostawiono do och lodzenia do temperatury pokojowej, a po tym czasie zestali l si e on s labo. Uzyskan a mieszanin e rozcie nczono wod a (20 ml) nast epnie potraktowano kombinacj a sta lego NaOH i nasyconego roz- tworu NaHCO 3 a z do uzyskania zasadowego odczynu roztworu. Warstw e organiczn a ekstrahowano CH 2 CI 2 (3 x 50 ml). Po laczone cz esci organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zatezono pod zmniejszonym cisnieniem, uzyskuj ac 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilin e w postaci brunatnego oleju (3,20 g, 14,2 mmola). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) d 3,84 (s, 3H), 5,30 (s, 2H), 7,01 (s, 2H). A8. Metoda ogólna syntezy ?-alkoksy- ?-karboksyfenyloanilin. Synteza 4-(3-(N-metylokarbamoilo)-4-metoksyfenoksy)aniliny Etap 1. 4-(3-metoksykarbonylo-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen. Do roztworu 4-(3-karboksy-4-hydroksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (wytworzonegoo z kwasu 2,5- -dihydroksybenzoesowego sposobem analogicznym do opisanego w Metodzie A13, Etap 1, 12 mmoli) w acetonie (50 ml) dodano K 2 CO 3 (5 g) i siarczanu dimetylu (3,5 ml). Uzyskan a mieszanin e ogrzewa- no w temperaturze wrzenia przez noc, nast epnie och lodzono do temperatury pokojowej i przes aczono poprzez warstw e Celitu®. Uzyskany roztwór zatezono pod zmniejszonym ci snieniem, poddano ab- sorbcji na SiO 2 i oczyszczono metod a chromatografii kolumnowej (50% EtOAc/50% heksan), uzysku- jac 4-(3-metoksykarbonylo-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen w postaci zó ltego proszku (3 g). Temperatura topnienia 115-118°C. Etap 2. 4-(3-karboksy-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen. Mieszanin e 4-(3-metoksykarbonylo-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (1,2 g), KOH (0,33 g) i wody (5 ml) w MeOH (45 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc i nast epnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 4 godziny. Uzyskan a mieszanin e och lodzono do temperatury pokojowej i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc rozpuszczono w wodzie (50 ml) i wodn a mie- szanin e zakwaszono 1N roztworem HCl. Uzyskan a mieszanin e ekstrahowano EtOAc (50 ml). Warstw ePL 203 687 B1 19 organiczn a osuszono (MgSO 4 ) i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac 4-(3-karboksy-4- -metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen (1,04 g). Etap 3. 4-(3-(N-metylokarbamoilo)-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzen. Do roztworu 4-(3-karboksy-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (0,50 g, 1,75 mmola) w CH 2 CI 2 (12 ml) dodano porcjami SOCI 2 (0,64 ml, 8,77 mmola). Uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 18 godzin, och lodzono do temperatury pokojowej i zatezono pod zmniejszonym ci snie- niem. Uzyskane zó lte cz esci sta le rozpuszczono w CH 2 CI 2 (3 ml), nast epnie uzyskany roztwór potrak- towano porcjami roztworem metyloaminy (2,0M w THF, 3,5 ml, 7,02 mmola) (UWAGA: wydzielanie si e gazu) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny. Uzyskan a mieszanin e potraktowano 1N roztworem NaOH, nast epnie ekstrahowano CH 2 CI 2 (25 ml). Warstw e organiczn a osuszono (Na 2 SO 4 ) i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac 4-(3-(N-metylokarbamoilo)-4-metoksyfenoksy)-1- -nitrobenzen w postaci zó ltego cia la sta lego (0,50 g, 95%). Etap 4. 4-(3-(n-metylokarbamoilo)-4-metoksyfenoksy)anilina. Zawiesin e 4-(3-(N-metylokarbamoilo)-4-metoksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (0,78 g, 2,60 mmola) i 10% Pd/C (0,20 g) w EtOH (55 ml) mieszano pod ci snieniem 1 atmosfery H 2 (balon) przez 2,5 dnia, nast epnie przes aczono poprzez warstw e Celitu®. Uzyskany roztwór zat ezono pod zmniejszonym cisnieniem uzyskuj ac 4-(3-(N-metylokarbamoilo)-4-metoksyfenoksy)anilin e w postaci bia lawego cia la stalego (0,68 g, 96%). TLC (0,1% Et 3 N/99,9% EtOAc) R f 0,36. A9. Metoda ogólna otrzymywania anilin zawieraj acych ?-alkiloftalimid. Synteza 5-(4-aminofenoksy)-2-metyloizoindolino-1,3-dionu Etap 1. Synteza 5-(4-nitrofenoksy)-2-metyloizoindolino-1,3-dionu. Zawiesin e 5-(4-nitrofenoksy)izoindolino-1,3-dionu (A3, Etap 2; 1,0 g, 3,52 mmola) i NaH (0,13 g, 5,27 mmola) w DMF (15 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzin e, nast epnie potrak- towano jodkiem metylu (0,3 ml, 4,57 mmola). Uzyskan a mieszanin e mieszano w temperaturze poko- jowej przez noc, nast epnie och lodzono do temperatury °C i potraktowano wod a (10 ml). Uzyskane cia lo sta le zebrano i osuszono pod zmniejszonym ci snieniem uzyskuj ac 5-(4-nitrofenoksy)-2-metyloizo- indolino-1,3-dion w postaci jasno zó ltego cia la sta lego (0,87 g, 83%). TLC (35% EtOAc/65% heksan) R f 0,61. Etap 2. Synteza 5-(4-aminofenoksy)-2-metyloizoindolino-1,3-dionu. Zawiesin e nitrofenoksy-2-metyloizoindolino-1,3-dionu (0,87 g, 2,78 mmola) i 10% Pd/C (0,10 g) w MeOH mieszano pod ci snieniem 1 atmosfery H 2 (balon) przez noc. Uzyskan a mieszanin e przes a- czono poprzez warstw e Celitu® i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Uzyskane zó lte cz esci sta lePL 203 687 B1 20 rozpuszczono w EtOAc (3 ml) i przes aczono poprzez warstw e SiO 2 (60% EtOAc/40% heksan), uzy- skuj ac 5-(4-aminofenoksy)-2-metyloizoindolino-1,3-dion w postaci zó ltego cia la sta lego (0,67 g, 86%). TLC (40% EtOAc/60% heksan) R f 0,27. A10. Metoda ogólna syntezy ?-karbamoiloaryloaniliny poprzez reakcj e prekursorów ?-alkoksykarbonylo- arylu z aminami. Synteza 4-(2-(N-(2-morfolin-4-yloetylo)karbamoilo)pirydylooksy)aniliny Etap 1. Synteza 4-chloro-2-(N-(2-morfolin-4-yloetylo)karbamoilo)pirydyny. Do roztworu chlorowodorku 4-chloropirydyno-2-karboksylanu metylu (Metoda A2, Etap 2; 1,01 g, 4,86 mmola) w THF (20 ml) dodano kroplami 4-(2-aminoetylo)morfolin e (2,55 ml, 19,4 mmola) i uzy- skany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 20 godzin, och lodzono do temperatury poko- jowej i potraktowano wod a (50 ml). Uzyskan a mieszanin e ekstrahowano EtOAc (50 ml). Warstw e or- ganiczn a osuszono (MgSO 4 ) i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem uzyskuj ac 4-chloro-2-(N-(2- -morfolin-4-yloetylo)karbamoilo)pirydyn e w postaci zó ltego oleju (1,25 g, 95%). TLC (10% MeOH/90% EtOAc) R f 0,50. Etap 2. Synteza 4-(2-(N-(2-morfolin-4-yloetylo)karbamoilo)pirydylooksy)aniliny. Roztwór 4-aminofenolu (0,49 g, 4,52 mmola) i tert-butanolanu potasu (0,53 g, 4,75 mol) w DMF (8 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, nast epnie traktowano kolejno 4-chloro-2- -(N-(2-morfolin-4-yloetylo)karbamoilo)pirydyn a (1,22 g, 4,52 mmola) i K 2 CO 3 , (0,31 g, 2,26 mmola). Uzyskan a mieszanin e ogrzewano w temperaturze 75°C przez noc, och lodzono do temperatury poko- jowej i podzielono pomi edzy EtOAc (25 ml) i nasycony roztwór NaCl (25 ml). Warstw e wodn a ekstra- howano ponownie EtOAc (25 ml). Polaczone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (3 x 25 ml) i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Uzyskane brunatne cia lo sta le oczyszczo- no metod a kolumnowej chromatografii (58 g; gradient od 100% EtOAc do 25% MeOH/75% EtOAc) uzyskuj ac 4-(2-(N-(2-morfolin-4-yloetylo)karbamoilo)pirydylooksy)anilin e (1,0 g, 65%). TLC (10% MeOH/90% EtOAc) R f 0,32. A11. Metoda ogólna redukcji nitroarenów do aryloamin. Synteza 4-(3-karboksyfenoksy)aniliny. Zawiesin e 4-(3-karboksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (5,38 g, 20,7 mmola) i 10% Pd/C (0,50 g) w MeOH (120 ml) mieszano w atmosferze H 2 (balon) przez 2 dni. Uzyskan a mieszanin e przes aczono po- przez warstw e Celitu®, nast epnie zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac 4-(3-karboksyfeno- ksy)anilin e w postaci brunatnego cia la sta lego (2,26 g, 48%). TLC (10% MeOH/90% CH 2 Cl 2 ) R f 0,44 (smu zenie). A12. Metoda ogólna syntezy anilin zawieraj acych izoindolinon. Synteza 4-(1-oksoizoindolin-5-yloksy)aniliny. Etap 1. Synteza 5-hydroksyizoindolin-1-onu Do roztworu 5-hydroksyftalimidu (19,8 g, 121 mmola) w AcOH (500 ml) powoli dodano porcjami py l cynkowy (47,6 g, 729 mmola), nast epnie mieszanin e ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 40 minut, przes aczono na gor aco i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem. Reakcj e powtórzono w tejPL 203 687 B1 21 samej skali i po laczone oleiste pozosta losci oczyszczono metod a kolumnowej chromatografii (1,1 kg SiO 2 ; gradient od 60% EtOAc/40% heksan do 25% MeOH/75% EtOAc), uzyskuj ac 5-hydroksyizoindolin-1- -on (3,77 g). TLC (100% EtOAc) R f 0,17; HPLC ES-MS m/z 150 ((M+H) + ). Etap 2. Synteza 4-(1-izoindolinon-5-yloksy)-1-nitrobenzenu. Do zawiesiny NaH (0,39 g, 16,1 mmola) w DMF, w temperaturze 0°C dodano porcjami 5-hydroksy- izoindolin-1-on (2,0 g, 13,4 mmola). Uzyskan a zawiesin e pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano przez 45 minut, nast epnie dodano 4-fluoro-1-nitrobenzen i nast epnie mieszani- n e ogrzewano w temperaturze 70°C przez 3 godziny. Mieszanin e och lodzono do temperatury 0°C i potraktowano kroplami wod a a z do utworzenia osadu. Wytr acone cia lo sta le zebrano, uzyskuj ac 4-(1-izoindolinon-5-yloksy)-1-nitrobenzen w postaci ciemno zó ltego cia la sta lego (3,23 g, 89%). TLC (100% EtOAc) R f 0,35. Etap 3. Synteza 4-(1-oksoizoindolin-5-yloksy)aniliny. Zawiesin e 4-(1-izoindolinon-5-yloksy)-1-nitrobenzenu (2,12 g, 7,8 mmola) i 10% Pd/C (0,20 g) w EtOH (50 ml) mieszano w atmosferze H 2 (balon) przez 4 godziny, nast epnie przes aczono poprzez warstw e Celitu®. Przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac 4-(1-oksoizoindolin-5- -yloksy)anilin e w postaci ciemno zó ltego cia la sta lego. TLC (100% EtOAc) R f 0,15. A13. Metoda ogólna syntezy ?-karbamoilo-aniliny poprzez wytwarzanie amidu za po srednictwem EDCI, a nast epnie redukcj e nitroarenu. Synteza 4-(3-N-metylokarbamoilofenoksy)aniliny. Etap 1. Synteza 4-(3-etoksykarbonylofenoksy)-1-nitrobenzenu Mieszanin e 4-fluoro-1-nitrobenzenu (16 ml, 150 mmoli), 3-hydroksybenzoesanu etylu (25 g, 150 mmoli) i K 2 CO 3 (41 g, 300 mmoli) w DMF (125 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez noc, och lodzono do temperatury pokojowej i potraktowano wod a (250 ml). Uzyskan a mieszanin e ekstra- howano EtOAc (3 x 150 ml). Po laczone fazy organiczne przemyto kolejno wod a (3 x 100 ml) i nasyco- nym roztworem NaCl (2 x 100 ml), osuszono (Na 2 SO 4 ) i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem. Po- zostalo sc oczyszczono metod a kolumnowej chromatografii (10% EtOAc/90% heksan), uzyskuj ac 4-(3- -etoksykarbonylofenoksy)-1-nitrobenzen w postaci oleju (38 g). Etap 2. Synteza 4-(3-karboksyfenoksy)-1-nitrobenzenu Do energicznie mieszanej mieszaniny 4-(3-etoksykarbonylofenoksy)-1-nitrobenzenu (5,14 g, 17,9 mmola) w roztworze THF/woda 3:1 (75 ml) dodano roztwór LiOH•H 2 O (1,50 g, 35,8 mmola) w wodzie (36 ml). Uzyskan a mieszanin e ogrzewano w temperaturze 50°C przez noc, nast epnie och lo- dzono do temperatury pokojowej, zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem i warto sc pH uregulowano do 2 stosuj ac 1M roztwór HCI. Uzyskane jasno zó lte cz esci sta le usuni eto przez przes aczenie i prze- myto heksanem, uzyskuj ac 4-(3-karboksyfenoksy)-1-nitrobenzen (4,40 g, 95%).PL 203 687 B1 22 Etap 3. Synteza 4-(3-(N-metylokarbamoilo)fenoksy)-1-nitrobenzenu. Mieszanin e 4-(3-karboksyfenoksy)-1-nitrobenzenu (3,72 g, 14,4 mmola), EDCI•HCl (3,63 g, 18,6 mmola), N-metylomorfoliny (1,6 ml, 14,5 mmola) i metyloaminy (2,0M w THF; 8 ml, 16 mmoli) w CH 2 CI 2 (45 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 dni, a nast epnie zatezono pod zmniej- szonym ci snieniem. Pozosta losc rozpuszczono w EtOAc (50 ml) i uzyskan a mieszanin e ekstrahowano 1M roztworem HCI (50 ml). Warstw e wodn a ekstrahowano ponownie EtOAc (2 x 50 ml). Polaczone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (50 ml), osuszono (Na 2 SO 4 ) i zat ezono pod zmniej- szonym ci snieniem, uzyskuj ac 4-(3-(N-metylokarbamoilo)fenoksy)-1-nitrobenzen w postaci oleju (1,89 g). Etap 4. Synteza 4-(3-(N-metylokarbamoilo)fenoksy)aniliny Zawiesin e 4-(3-(N-metylokarbamoilo)fenoksy)-1-nitrobenzenu (1,89 g, 6,95 mmola) i 5% Pd/C (0,24 g) w EtOAc (20 ml) mieszano w atmosferze H 2 (balon) przez noc. Uzyskan a mieszanin e przes a- czono poprzez warstw e Celitu® i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc oczyszczono metod a kolumnowej chromatografii (5% MeOH/95% CH 2 CI 2 ). Uzyskany olej zestali l si e pod zmniej- szonym ci snieniem przez noc, daj ac 4-(3-(N-metylokarbamoilo)fenoksy)anilin e w postaci zó ltego cia la stalego (0,95 g, 56%). A14. Metoda ogólna syntezy ?-karbamoiloaniliny poprzez wytwarzanie amidu za po srednictwem EDCI, a nast epnie redukcj e nitroarenu. Synteza 4-3-(5-metylokarbamoilo)pirydylooksy)aniliny Etap 1. Synteza 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzenu. Do zawiesiny NaH (0,63 g, 26,1 mmola) w DMF (20 ml) dodano roztwór 5-hydroksynikotynianu metylu (2,0 g, 13,1 mmola) w DMF (10 ml). Uzyskan a mieszanin e dodano do roztworu 4-fluoronitro- benzenu (1,4 ml, 13,1 mmola) w DMF (10 ml) i uzyskan a mieszanin e ogrzewano w temperaturze 70°C przez noc, och lodzono do temperatury pokojowej i potraktowano MeOH (5 ml), a nast epnie wod a (50 ml). Uzyskan a mieszanin e ekstrahowano EtOAc (100 ml). Faz e organiczn a zatezono pod zmniej- szonym ci snieniem. Pozosta lo sc oczyszczono metod a kolumnowej chromatografii (30% EtOAc/70% heksan), uzyskuj ac 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzen (0,60 g). Etap 2. Synteza 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)aniliny Zawiesin e 4-(3-(5-metoksykarbonylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzenu (0,60 g, 2,20 mmola) i 10% Pd/C w MeOH/EtOAc mieszano w atmosferze H 2 (balon) przez 72 godziny. Uzyskan a mieszanin e przes aczono i przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta losc oczyszczono metod a kolumnowej chromatografii (gradient od 10% EtOAc/90% heksan do 30% EtOAc/-70% heksan do 50% EtOAc/50% heksan), uzyskuj ac 4-(3-(5-metoksykarbonylo) pirydylooksy)anilin e (0,28 g, 60%). 1 H NMR (CDCI 3 ) d 3,92 (s, 3H), 6,71 (d, 2H), 6,89 (d, 2H), 7,73 (1H), 8,51 (d, 1H), 8,87 (d, 1H).PL 203 687 B1 23 A15. Synteza aniliny poprzez elektrofilowe nitrowanie, a nast epnie redukcj e. Synteza 4-(3-metylosulfamoilofenoksy)aniliny Etap 1. Synteza N-metylo-S-bromobenzenosulfonoamidu. Do roztworu chlorku 3-bromobenzenosulfonylu (2,5 g, 11,2 mola) w THF (15 ml) w temperatu- rze 0 °C dodano metyloamin e (2,0M w THF; 28 ml, 56 mmoli). Uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej i mieszano w temperaturze pokojowej prze noc. Uzyskan a mie- szanin e podzielono pomi edzy EtOAc (25 ml) i 1M roztwór HCl (25 ml). Faz e wodn a was ekstrahowano ponownie EtOAc (2 x 25 ml). Po laczone fazy organiczne przemyto kolejno wod a (2 x 25 ml) i nasyco- nym roztworem NaCl (25 ml), osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskujac N-metylo-3-bromobenzenosulfonamid w postaci bia lego cia la sta lego (2,8 g, 99%). Etap 2. Synteza 4-(3-(N-metylosulfamoilo)fenylooksy)benzenu Do zawiesiny fenolu (1,9 g, 20 moli), K 2 CO 3 (6,0 g, 40 mmoli) i CuI (4 g, 20 mmoli) w DMF (25 ml) dodano N-metylo-3-bromobenzenosulfonamid (2,5 g, 10 mmoli) i uzyskan a mieszanin e mieszano w temperaturze wrzenia przez noc, och lodzono do temperatury pokojowej i podzielono pomi edzy EtOAc (50 ml) i 1N roztwór HCl (50 ml). Warstw e wodn a ekstrahowano ponownie EtOAc (2 x 50 ml). Po laczone fazy organiczne przemyto kolejno wod a (2 x 50 ml) i nasyconym roztworem NaCl (50 ml), osuszono (MgSO 4 ) i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozostaj acy olej oczyszczono metod a kolumnowej chromatografii (30% EtOAc/70% heksan) uzyskuj ac 4-(3-(N-metylosulfamoilo)fenylooksy)- benzenu (0,30 g). Etap 3. Synteza 4-(3-(N-metylosulfamoilo)fenylooksy)-1-nitrobenzenu. Do roztworu 4-(3-(N-metylosulfamoilo)fenylooksy)benzenu (0,30 g, 1,14 mmola) w TFA (6 ml) w temperaturze -10°C dodano porcjami NaNO 2 (0,097 g, 1,14 mmola) w czasie 5 minut. Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze -10 °C przez 1 godzin e, nastepnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, i zat ezono pos zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc podzielono pomi edzy EtOAc (10 ml) i wod e (10 ml). Faz e organiczn a przemyto kolejno wod a (10 ml) i nasyconym roztwo- rem NaCl (10 ml), osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac 4-(3-(N- -metylosulfamoilo)fenylooksy)-1-nitrobenzen (0,20 g). Te substancj e zastosowano w nast epnym eta- pie bez dalszego oczyszczania. Etap 4. Synteza 4-(3-(N-metylosulfamoilo)fenylooksy)aniliny. Zawiesin e 4-(3-(N-metylosulfamoilo)fenylooksy)-1-nitrobenzenu (0,30 g) i 10% Pd/C (0,030 g) w EtOAc (20 ml) mieszano w atmosferze H 2 (balon) przez noc. Uzyskan a mieszanin e przes aczono poprze warstw e Celitu ®. Przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc oczyszczono metod a kolumnowej chromatografii (30% EtOAc/70% heksan), uzyskuj ac 4-(3-(N-metylosulfamoilo)- fenylooksy)anilin e (0,070 g).PL 203 687 B1 24 A16. Modyfikacja ?-ketonów. Synteza chlorowodorku 4-(4-(1-(N-metoksy)iminoetylo)fenoksyaniliny Do zawiesiny chloroworku 4-(4-acetylofenoksy)aniliny (wytworzonego w sposób analogiczny do Metody A13, etap 4; 1,0 g, 3,89 mmola) w mieszaninie EtOH (10 ml) i pirydyny (1,0 ml) dodano chlo- rowodorek O-metylohydroksyloaminy (0,65 g, 7,78 mmola, 2,0 równowa zniki). Uzyskany roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 30 minut, och lodzono do temperatury pokojowej i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Uzyskane cia lo sta le rozcierano z wod a (10 ml) i przemyto wod a, uzyskuj ac chlorowodorek 4-(4-(1-(N-metoksy)iminoetylo)fenoksyaniliny w postaci zó ltego cia la sta lego (0,85 g). TLC (50% EtOAc/50% eter naftowy) R f 0,78; 1 H NMR (DMSO-d 6 ) d 3,90 (s, 3H), 5,70 (s, 3H); HPLC-MS m/z 257 ((M+H) + ). A17. Synteza N-((o-sililooksyalkilo)amidów. Synteza 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylosililooksy)etylokarbamoilo)pirydylooksyaniliny Etap 1. 4-chloro-N-(2-triizopropylosililooksy)etylopirydyno-2-karboksyamid. Do roztworu 4-chloro-N-(2-hydroksyetylo)pirydyno-2-karboksyamidu (wytworzonego w sposób analogiczny do Metody A2, Etap 3b; 1,5 g, 7,4 mmola) w bezwodnym DMF (7 ml) dodano chlorek triizopropylosililu (1,59 g, 8,2 mmola, 1,1 równowa znika) i imidazol (1,12 g, 16,4 mmola, 2,2 równo- wa znika). Uzyskany zó lty roztwór mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, nast epnie zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc podzielono pomi edzy wod e (10 ml) i EtOAc (10 ml). Warstw e wodn a ekstrahowano EtOAc (3 x 10 ml). Po laczone fazy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac 4-chloro-2-(N-(2-triizopropylosililooksy)etylo) pirydynokarboksyamid w postaci pomara nczowego oleju (2,32 g, 88%). T e substancj e u zyto w na- st epnym etapie bez dalszego oczyszczania. Etap 2. 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylosililooksy)etylokarbamoilo)pirydylooksyanilina. Do roztworu 4-hydroksyaniliny (0,70 g, 6,0 mmola) w bezwodnym DMF (8 ml) dodano jednora- zowo tert-butanolan potasu (0,67 g, 6,0 mmola, 1,0 równowa znik) wywo luj ac ogrzanie mieszaniny reakcyjnej. Gdy t e mieszanin e och lodzono do temperatury pokojowej, roztwór dodano 4-chloro-2-(N- -(2-triizopropylosililooksy)etylo)pirydynokarboksyamid (2,32 g, 6 mmoli, 1 równowa znik) w DMF (4 ml), a nast epnie K 2 CO 3 (0,42 g, 3,0 mmole, 0,50 równowa znika). Uzyskan a mieszanin e ogrzewano w tem- peraturze 80°C przez noc. Nast epnie dodano dodatkow a cz esc tert-butanolanu potasu (0,34 g, 3 mmole, 0,5 równowa znika) i mieszanin e mieszano w temperaturze 80°C przez dodatkowe 4 godziny. Miesza- nin e och lodzono do temperatury 0°C w la zni lód/woda, nast epnie powoli dodano kroplami wod e (oko lo 1 ml). Warstw e organiczn a ekstrahowano EtOAc (3 x 10 ml). Po laczone warstwy organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (20 ml), osuszono (MgSO 4 ) i zatezono pod zmniejszonym ci sniniem. Brunatn a oleist a pozosta lo sc oczyszczono metod a kolumnowej chromatografii (SiO 2 ; 30% EtOAc/70% eteru naftowego), uzyskuj ac 4-(4-(2-(N-(2-triizopropylosililooksy)etylokarbamoilo)pirydyno-oksyanilin e w postaci klarownego, jasnobrunatnego oleju (0,99 g, 38%).PL 203 687 B1 25 A18. Synteza estrów 2-pirydynokarboksylanu poprzez utlenianie 2-metylopirydyn. Synteza 4-(5-(2-metoksykarbonylo)pirydylooksy)aniliny Etap 1. 4-(5-(2-metylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzen. Mieszanin e 5-hydroksy-2-metylopirydyny (10,0 g, 91,6 mmola), 1-fluoro-4-nitrobenzenu (9,8 ml, 91,6 mmola, 1,0 równowa znik), K 2 CO 3 (25 g, 183 mmole, 2,0 równowa zniki) w DMF (100 ml) ogrze- wano w temperaturze wrzenia przez noc. Uzyskan a mieszanin e och lodzono do temperatury pokojowej, potraktowano wod a (200 ml) i ekstrahowano EtOAc (3 x 100 ml). Po laczone warstwy organiczne przemyto kolejno wod a (2 x 100 ml) i nasyconym roztworem NaCl ((100 ml), osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac 4-(5-(2-metylo)-pirydylooksy)-1-nitrobenzen w postaci brunatne- go cia la sta lego (12,3 g). Etap 2. Synteza 4-(5-(2-metoksykarbonylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzenu. Mieszanin e 4-(5-(2-metylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzenu (1,70 g, 7,39 mmola) i ditlenku selenu (2,50 g, 22,2 mmola, 3,0 równowa zniki) w pirydynie (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 5 godzin, a nast epnie och lodzono do temperatury pokojowej. Uzyskan a zawiesin e przes aczono, na- st epnie zatezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc rozpuszczono w MeOH (100 ml). Roz- twór potraktowano stezonym roztworem HCI (7 ml), nast epnie ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3 godziny, och lodzono do temperatury pokojowej i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozostalo sc podzielono pomi edzy EtOAc (50 ml) i 1N roztwór NaOH (50 ml). Warstw e wodn a ekstra- howano EtOAc (2 x 50 ml). Po laczone warstwy organiczne przemyto kolejno wod a (2 x 50 ml) i nasy- conym roztworem NaCl (50 ml), osuszono (MgSO 4 ) i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozo- stalo sc oczyszczono metod a kolumnowej chromatografii (SiO 2 ; 50% EtOAc/50% heksan), uzyskuj ac 4-(5-(2-metoksykarbonylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzen (0,70 g). Etap 3. Synteza 4-(5-(2-metoksykarbonylo)pirydylooksy)aniliny. Zawiesin e 4-(5-(2-metoksykarbonylo)pirydylooksy)-1-nitrobenzenu (0,50 g) i 10% Pd/C (0,050 g) w mieszaninie EtOAc (20 ml) i MeOH (5 ml) umieszczono w atmosferze H 2 (balon) przez noc. Uzy- skan a mieszanin e przes aczono poprzez warstw e Celitu® i przes acz zat ezono pod zmniejszonym cisnieniem. Pozosta lo sc oczyszczono metod a kolumnowej chromatografii (SiO 2 ; 70% EtOAc/30% heksan), uzyskuj ac 4-(5-(2-metoksykarbonylo)pirydylooksy)anilin e (0,40 g). A19. Synteza ?-sulfonylofenyloanilin. Synteza 4-(4-metylosulfonylofenyoksy)aniliny Etap 1. 4-(4-metylosulfonylofenoksy)-1-nitrobenzenu. Do roztworu 4-(4-metylotiofenoksy)-1-nitrobenzenu (2,0 g, 7,7 mmola) w CH 2 CI 2 (75 ml), w temperaturze 0°C powoli dodano m-CPBA (57-86%, 4,0 g) i mieszanin e reakcyjn a mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin. Mieszanin e reakcyjn a potraktowano 1N roztworem NaOH (25 ml). Warstw e organiczn a przemyto kolejno 1N roztworem NaOH (25 ml), wod a (25 ml) i nasyco- nym roztworem NaCl (25 ml), osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskujac 4-(4-metylosulfonylofenoksy)-1-nitrobenzen w postaci cia la sta lego (2,1 g).PL 203 687 B1 26 Etap 2. 4-(4-metylosulfonylofenoksy)-1-anilina. 4-(4-metylosulfonylofenoksy)-1-nitrobenzen zredukowano do aniliny w sposób analogiczny do opisanego w Metodzie A18, etap 3. B. Synteza prekursorów mocznika B1. Metoda ogólna syntezy izocyjanianów z aniliny, z zastosowaniem CDI. Synteza izocyjanianu 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu Etap 1. Synteza chlorowodorku 4-bromo-3-(trifluorometylo)aniliny. Do roztworu 4-bromo-3-(trifluorometylo)aniliny (64 g, 267 mmoli) w Et 2 O (500 ml) dodano kro- plami roztwór HCl (1M w Et 2 O; 300 ml) i uzyskan a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Uzyskany ró zowo-bia ly osad usuni eto przez przes aczenie i przemyto Et 2 O (50 ml) i uzyskano chlorowodorek 4-bromo-3-(trifluorometylo)aniliny (73 g, 98%). Etap 2. Synteza izocyjanianu 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu Zawiesin e chlorowodorku 4-bromo-3-(trifluorometylo)aniliny (36,8 g, 133 mmola) w toluenie (278 ml) potraktowano kroplami chloromrówczanu trichlorometylu i uzyskan a mieszanin e ogrzewano w tempe- raturze wrzenia przez 18 godzin. Uzyskan a mieszanin e zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Po- zostalo sc potraktowano toluenem (500 ml), nast epnie zatezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozo- stalo sc potraktowano CH 2 CI 2 (500 ml), nast epnie zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Cykl trak- towanie CH 2 Cl 2 /zat ezanie powtórzono i uzyskany bursztynowy olej przechowywano w temperaturze -20°C przez 16 godzin, uzyskuj ac izocyjanian 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu w postaci brazowego cia la stalego (35,1 g, 86%). GC-MS m/z 265 (M + ). C. Metody otrzymywania mocznika C1a. Metoda ogólna syntezy moczników na drodze reakcji izocyjanianu z anilin a. Synteza N-(4- -chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznika Roztwór izocyjanianu 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu (14,60 g, 65,90 mmola) w CH 2 CI 2 (35 ml) dodano kroplami do zawiesiny 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliny (Metoda A 2 , Etap 4; 16,0 g, 65,77 mmola) w CH 2 Cl 2 (35 ml), w temperaturze 0°C. Uzyskan a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 22 godziny. Uzyskane zó lte cz esci sta le usuni eto przez przes acze- nie, nast epnie przemyto CH 2 CI 2 (2 x 30 ml) i osuszono pod zmniejszonym ci snieniem (w przybli zeniu 1 mmHg), uzyskuj ac N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylo- oksy)-fenylo)mocznik w postaci bia lawego cia la sta lego (28,5 g, 93%). Temperatura topnienia 207-209°C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,62 (m, 4H), 8,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,77 (szeroki d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 465 ((M+H) + ).PL 203 687 B1 27 C1b. Metoda ogólna syntezy moczników na drodze reakcji izocyjanianu z anilin a. Synteza N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4- -pirydylooksy)fenylo)mocznika Roztwór izocyjanianu 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu (Metoda B1, Etap 2; 8,0 g, 3 0,1 mmola) w CH 2 Cl 2 (80 ml) dodano kroplami do roztworu 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)aniliny (Metoda A2, Etap 4; 7,0 g, 28,8 mmola) w CH 2 CI 2 (40 ml), w temperaturze 0°C. Uzyskan a mieszanin e miesza- no w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Uzyskane zó lte cz esci sta le usuni eto przez przes acze- nie, nast epnie przemyto CH 2 CI 2 (2 x 50 ml) i osuszono pod zmniejszonym ci snieniem (w przybli zeniu 1 mmHg) w temperaturze 40°C, uzyskuj ac N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarba- moilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznik w postaci jasno zó ltego cia la sta lego (13,2 g, 90%). Temperatura topnienia 203-205°C; 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) d 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 7,16 (m, 3H), 7,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,77 (szeroki d, 1H), 8,99 (s, 1H), 9,21 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 509 ((M+H) + ). C1c. Metoda ogólna syntezy moczników na drodze reakcji izocyjanianu z anilin a. Synteza N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-metylo-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4- -pirydylooksy))fenylo)mocznika. Roztwór 2-metylo-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydylooksy))aniliny (Metoda A5; 0,11 g, 0,45 mmo- la) w CH 2 CI 2 (1 ml) potraktowano Et 3 N (0,16 ml) i izocyjanianem 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu (0,10 g, 0,45 mmola). Uzyskany brunatny roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 dni, nast epnie potraktowano wod a (5 ml). Warstw e wodn a ekstrahowano ponownie EtOAc (3 x 5 ml). Po- laczone warstwy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzyskuj ac N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-metylo-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4pirydylooksy))fenylo)- mocznik w postaci brunatnego oleju (0,11 g, 0,22 mmola). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) d 2,27 (s, 3H), 2,77 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 7,03 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 5,5, 2,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 2, 6 Hz, 1H), 7,62 (ok. d, J = 2,6 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,17 (s, 1H); 8,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 8,78 (q, J = 5,2, 1H), 9,52 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 479 ((M+H) + ). C1d. Metoda ogólna syntezy moczników na drodze reakcji izocyjanianu z anilin a. Synteza N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)-fenylo)-N'-(4-aminofenylo)mocznika Do roztworu izocyjanianu 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu (2,27 g, 10,3 mmola) w CH 2 CI 2 (308 ml) dodano jednorazowo N-fenylenodiamin e (3,32 g, 30,7 mmola). Uzyskan a mieszanin e mieszano w tempe- raturze pokojowej przez 1 godzin e, potraktowano CH 2 Cl 2 (100 ml) i zatezono pod zmniejszonym ci- snieniem. Uzyskane ró zowe cz esci sta le rozpuszczono w mieszaninie EtOAc (110 ml) i MeOH (15 ml) i klarowny roztwór przemyto 0,05N roztworem HCl. Warstw e organiczn a zatezono pod zmniejszonymPL 203 687 B1 28 ci snieniem, uzyskuj ac zanieczyszczony N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-aminofenylo)mocznik (3,3 g). TLC (100% EtOAc) R f 0,72. C1e. Metoda ogólna syntezy moczników na drodze reakcji izocyjanianu z anilin a. Synteza N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-etoksykarbonylofenylo)mocznika Do roztworu 4-izocyjanianobenzoesanu etylu (3,14 g, 16,4 mmola) w CH 2 CI 2 (30 ml) dodano 4-chloro-3-(trifluorometylo)anilin e (3,21 g, 16,4 mmola) i roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Uzyskan a zawiesin e rozcie nczono CH 2 CI 2 (50 ml) i przes aczono uzyskuj ac N-(4-chloro-3- -(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-etoksykarbonylofenylo)mocznik w postaci bia lego cia la sta lego (5,93 g, 97%). TLC (40% EtOAc/60% heksan) R f 0,44. C1f. Metoda ogólna syntezy moczników na drodze reakcji izocyjanianu z anilin a. Synteza N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-karboksyfenylo)mocznika Do roztworu izocyjanianu 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu (1,21 g, 5,46 mmola) w CH 2 Cl 2 (8 ml) dodano 4-(3-karboksyfenoksy)anilin e (Metoda A11; 0,81 g, 5,76 mmola) i uzyskan a mieszanin e mie- szano w temperaturze pokojowej przez noc, nast epnie potraktowano MeOH (8 ml) i mieszano jeszcze przez 2 godziny. Uzyskan a mieszanin e zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Uzyskane brunatne cia lo sta le roztarto z roztworem EtOAc/heksan 1:1, uzyskuj ac N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-karbo- ksyfenylo)mocznik w postaci bia lawego cia la sta lego (1,21 g, 76%). C2a. Metoda ogólna syntezy mocznika na drodze reakcji aniliny z N,N'-karbonylodiimidazolem, a nast ep- nie addycji drugiej aniliny. Synteza N-(2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)- -4-pirydylooksy)fenylo)mocznika Do roztworu 2-metoksy-5-(trifluorometylo)aniliny (0,15 g) w bezwodnym CH 2 C I2 (15 ml), w tem- peraturze 0°C dodano CDI (0,13 g). Uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury poko- jowej w czasie 1 godziny, mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin, nast epnie potraktowano 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilin a (0,18 g). Uzyskany zó lty roztwór mieszano w tempe- raturze pokojowej przez 72 godziny, nast epnie potraktowano H 2 O (125 ml). Uzyskan a wodn a miesza- nin e ekstrahowano EtOAc (2 x 150 ml). Po laczone cz esci organiczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (100 ml), osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc roztarto (90% EtOAc/10% heksan). Uzyskane bia le cia lo sta le zebrano przez przes aczenie i przemyto EtOAc. Przes acz zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem i pozostaj acy olej oczyszczono metod a kolumnowej chromatografii (gradient od 33% EtOAc/67% heksan do 50% EtOAc/50% heksan do 100% EtOAc), uzyskuj ac N-(2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)- mocznik w postaci jasnobr azowego cia la sta lego (0,098 g, 30%). TLC (100% EtOAc) R f 0,62; 1 H NMR (DMSO-d 6 ) d 2,76 (d, J = 4,8 Hz, 3H), 3,96 (s, 3H), 7,1-7,6 i 8,4-8,6 (m, 11H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 9,55 (s, 1H); FAB-MS m/z 461 ((M+H) + ).PL 203 687 B1 29 C2b. Metoda ogólna syntezy mocznika na drodze reakcji aniliny z N,N'-karbonylodiimidazolem, a nast ep- nie addycji drugiej aniliny. Symetryczne moczniki jako produkty uboczne reakcji N,N'-karbonylodiimi- dazolu. Synteza bis(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznika Do mieszanego roztworu 3-amino-2-metoksychinoliny (0,14 g) w bezwodnym CH 2 CI 2 (15 ml) w temperaturze 0°C dodano CDI (0,13 g). Uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatu- ry pokojowej w czasie 1 godziny, nast epnie mieszano w temperaturze pokojowej przez 16 godzin. Uzyskan a mieszanin e potraktowano 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilin a (0,18 g). Uzy- skany zó lty roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 72 godziny, nast epnie potraktowano wod a (125 ml). Uzyskan a wodn a mieszanin a ekstrahowano EtOAc (2 x 150 ml). Po laczone fazy orga- niczne przemyto nasyconym roztworem NaCl (100 ml), osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono pod zmniejszo- nym ci snieniem. Pozosta lo sc roztarto (90% EtOAc/10% heksan). Uzyskane bia le cia lo sta le zebrano przez przes aczenie i przemyto EtOAc, uzyskuj ac bis(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznik (0,081 g, 44%). TLC (100% EtOAc) R f 0,50; 1 H NMR (DMSO-d 6 ) d 2,76 (d, J = 5,1 Hz, 6H), 7,1-7,6 (m, 12H), 8,48 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 4,8 Hz, 2H), 8,86 (s, 2H); HPLC ES-MS m/z 513 ((M+H) + ). C2c. Metoda ogólna syntezy moczników na drodze reakcji izocyjanianu z anilin a. Synteza N-(2-metoksy-5- -(trifluorometylo)-fenylo-N'-(4-(1,3-dioksoizoindolin-5-yloksy)fenylo)mocznika Do mieszanego roztworu izocyjanianu 2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylu (0,10 g, 0,47 mmola) w CH 2 Cl 2 (1,5 ml) dodano jednorazowo 5-(4-aminofenoksy)izoindolino-1,3-dion (Metoda A3, Etap 3; 0,12 g, 0,47 mmola). Uzyskan a mieszanin e mieszano przez 12 godzin, nast epnie potraktowano CH 2 CI 2 (10 ml) i MeOH (5 ml). Uzyskan a mieszanin e przemyto kolejno 1N roztworem HCl (15 ml) i nasyconym roztworem NaCl (15 ml), osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem, uzy- skuj ac N-(2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylo-N'-(4-(1,3-dioksoizoindolin-5-yloksy)fenylo)mocznik w po- staci bia lego cia la sta lego (0,2 g, 96%). TLC (70% EtOAc/30% heksan) R f 0,50; 1 H NMR (DMSO-d 6 ) d 3,9 (s, 3H), 7,31-7,10 (m, 6H), 7,57 (d, J = 9,3Hz, 2H), 7,80 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,53 (szeroki s, 2H), 9,57 (s, 1H), 11,27 (szeroki s, 1H); HPLC ES-MS 472,0 ((M+H) + , 100%). C2d. Metoda ogólna syntezy mocznika na drodze reakcji aniliny z N,N'-karbonylodiimidazolem a nast epnie addycji drugiej aniliny. Synteza N-(5-(tert-butyl)-2-(2,5-dimetylopirolilo)fenylo)- -N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznikaPL 203 687 B1 30 Do mieszanego roztworu CDI (0,21 g, 1,30 mmola) w CH 2 CI 2 (2 ml) dodano jednorazowo 5- -(tert-butylo)-2-(2,5-dimetylopirolilo)anilin e (Metoda A4, Etap 2; 0,30 g, 1,24 mmola). Uzyskan a mie- szanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 godziny, nast epnie dodano jednorazowo 4-(2- -(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilin e (0,065 g, 0,267 mmola). Uzyskan a mieszanin e ogrzewa- no w temperaturze 36°C przez noc, nast epnie och lodzono do temperatury pokojowej i rozcie nczono EtOAc (5 ml). Uzyskan a mieszanin e przemyto kolejno wod a (15 ml) i 1N roztworem HCI (15 ml), osu- szono (MgSO 4 ) i przes aczono poprzez warstw e zelu krzemionkowego (50 g), uzyskuj ac N-(5-(tert- -butylo)-2-(2,5-dimetylopirolilo)fenylo)-N-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznik w po- staci zó ltawego cia la sta lego (0,033 g, 24%). TLC (40% EtOAc/60% heksan) R f 0,24; 1 H NMR (aceton-d 6 ) d 1,37 (s, 9H), 1,89 (s, 6H), 2,89 (d, J = 4,8Hz, 3H), 5,83 (s, 2H), 6,87-7,20 (m, 6H), 7,17 (dd, 1H), 7,51-7,58 (m, 3H), 8,43 (d, J = 5AHz, 1H), 8,57 d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,80 (szeroki s, 1H); HPLC ES-MS 512 ((M+H) + , 100%). C3. Metoda kombinatoryczna w syntezie difenylomoczników, z zastosowaniem trifosgenu Jedn a spo sród sprz eganych anilin rozpuszczono w dichloroetanie (0,10M). Ten roztwór do- dano do 8 ml probówki (0,5 ml) zawieraj acej dichloroetan (1 ml). Do tego dodano roztwór w eglanu bis(trichlorome-tylu) (0,12M w dichloroetanie, 0,2 ml, 0,4 równowa znika), a nast epnie diizopropy- loetyloamin e (0,35M w dichloroetanie, 0,2 ml, 1,2 równowa znika). Probówk e uszczelniono i ogrzewano w temperaturze 80°C przez 5 godzin, nast epnie pozostawiono do och lodzenia do temperatury pokojowej, przez w przybli zeniu 10 godzin. Dodano drug a anilin e (0,10M w dichloro- etanie, 0,5 ml, 1,0 równowa znik), a nast epnie diizopropyloetyloamin e (0,35M w dichloroetanie, 0,2 ml, 1,2 równowa znika). Uzyskan a mieszanin e ogrzewano w temperaturze 80°C przez 4 godziny, och lodzono do temperatury pokojowej i potraktowano MeOH (0,5 ml). Uzyskan a mieszanin e zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem i produkty oczyszczono metod a HPLC w odwróconym uk ladzie faz. C4. Metoda ogólna syntezy mocznika na drodze reakcji aniliny z fosgenem, a nast epnie addycji drugiej aniliny. Synteza N-(2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)- -4-pirydylooksy)fenylo)mocznika Do mieszanego roztworu fosgenu (1,9M w toluenie; 2,07 ml, 0,11 g, 1,30 mmola) w CH 2 CI 2 (20 ml) w temperaturze 0°C dodano bezwodn a pirydyn e (0,32 ml), a nast epnie 2-metoksy-5-(trifluorome- tylo)anilin e (0,75 g). Zó lty roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, uzyskuj ac utworzenie osadu. Zó lt a mieszanin e mieszano przez 1 godzin e, nast epnie zat ezono pod zmniejszo- nym ci snieniem. Uzyskane cia lo sta le potraktowano bezwodnym toluenem (20 ml), a nast epnie 4-(2- -(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilin a (wytworzon a jak opisano w Metodzie A2; 0,30 g) i uzy- skan a zawiesin e ogrzewano w temperaturze 80°C przez 20 godzin, nast epnie pozostawiono do och lo- dzenia do temperatury pokojowej. Uzyskan a mieszanin e rozcie nczono wod a (100 ml), nast epnie zalkali- zowano nasyconym roztworem NaHCO 3 (2-3 ml). Zasadowy roztwór ekstrahowano EtOAc (2 x 250 ml). Warstwy organiczne oddzielono, przemyto nasyconym roztworem NaCl, po laczono, osuszo- no (MgSO 4 ) i zatezono pod zmniejszonym ci snieniem. Uzyskan a ró zowo-brunatn a pozosta losc roz- puszczono w MeOH i poddano absorbcji na SiO 2 (100 g). Chromatografia kolumnowa (300 g SiO 2 ; gradient od 1% Et 3 N/33% EtOAc/66% heksan do 1% Et 3 N/99% EtOAc do 1% Et 3 N/20% MeOH/79% EtOAc), a nast epnie zat ezanie pod zmniejszonym ci snieniem w temperaturze 45°C da lo ciep ly, st ezo- ny roztwór EtOAc, który potraktowano heksanem (10 ml), uzyskuj ac powolne tworzenie kryszta lów N-(2-metoksy-5-trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)fenylo)mocznika (0,44 g). TLC (1% Et 3 N/99% EtOAc) R f 0,40.PL 203 687 B1 31 D. Przekszta lcenia moczników D1a. Przekszta lcenie ?-aminofenylomoczników do ?-(aroiloamino)fenylomoczników. Synteza N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N-(4-(3- -metoksykarbonylofenylo)karboksyaminofenylo)mocznika Do roztworu N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-aminofenylo)mocznika (Metoda C1d; 0,050 g, 1,52 mmola), mono-metyloizoftalanu (0,25 g, 1,38 mmola), HOBT•H 2 O (0,41 g, 3,03 mmola) i N-metylomorfoliny (0,33 ml, 3,03 mmola) w DMF (8 ml) dodano EDCI•HCl (0,29 g, 1,52 mmola). Uzy- skan a mieszanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, rozcie nczono EtOAc (25 ml) i przemyto kolejno wod a (25 ml) i nasyconym roztworem NaHCO 3 (25 ml). Warstw e organiczn a osu- szono (Na 2 SO 4 ) i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Uzyskane cia lo sta le roztarto z roztworem EtOAc (80% EtOAc/20% heksan), uzyskuj ac N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(3-metoksykarbo- nylofenylo)karboksyaminofenylo)mocznik (0,27 g, 43%). Temperatura topnienia 121-122°C; TLC (80% EtOAc/20% heksan) R f 0,75. D1b. Konwersja ?-karboksyfenylomoczników do ?-(arylokarbamoilo)fenylomoczników. Synteza N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(3-metylokarbamoilofenylo)- karbamoilofenylo)mocznika Do roztworu N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(3-metylokarbamoilofenylo)karboksyami- nofenylo)mocznika (0,14 g, 0,48 mmola), 3-metylokarbamoiloaniliny (0,080 g, 0,53 mmola), HOBT•H 2 O (0,14 g, 1,07 mmola), i N-metylomorfoliny (0,5 ml, 1,07 mmola) w DMF (3 ml), w temperaturze 0°C dodano EDCI•HCl (0,10 g, 0,53 mmola). Uzyskan a mieszanin e pozostawiono do ogrzania do tempe- ratury pokojowej i mieszano przez noc. Uzyskan a mieszanin e potraktowano wod a (10 ml) i ekstraho- wano EtOAc (25 ml). Faz e organiczn a zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Uzyskane zó lte cz esci stale rozpuszczono w EtOAc (3 ml) nast epnie przes aczono poprzez warstw e zelu krzemionkowego (17 g, gradient od 70% EtOAc/30% heksan do 10% MeOH/90% EtOAc), uzyskuj ac N-(4-chloro-3- -((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(3-metylokarbamoilofenylo)karbamoilofenylo)mocznik w postaci bia lego cia la sta lego (0,097 g, 41%). Temperatura topnienia 225-229; TLC (100% EtOAc) R f 0,23. D1c. Kombinatoryczne podej scie do konwersji ?-karboksyfenylomoczników do ?-(arylokarbamoilo)fenylo- moczników. Synteza N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(N-(3-(N-(3-pirydylo)- karbamoilo)fenylo)karbamoilo)fenylo)mocznika Mieszanin e N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-karboksyfenylo)mocznika (Metoda C1f; 0,030 g, 0,067 mmola) i N-cykloheksylo-N'-(metylopolistyreno)karbodiimidu (55 mg) w 1,2-dichloroetanie (1 ml) potraktowano roztworem 3-aminopirydyny w CH 2 CI 2 (1M; 0,074 ml, 0,074 mmola) (w przypad- kach braku rozpuszczenia lub przy zm etnieniu dodawano tak ze ma la ilo sc DMSO). Uzyskan a mieszanin ePL 203 687 B1 32 ogrzewano w temperaturze 36°C przez noc. Nast epnie m etn a mieszanin e reakcyjn a potraktowano THF (1 ml) i ogrzewanie kontynuowano przez 18 godzin. Uzyskane mieszaniny potraktowano poli(4- -(izocyjanianometylo)styrenem) (0,040 g) i uzyskan a mieszanin e mieszano w temperaturze 36°C przez 72 godziny, nast epnie och lodzono do temperatury pokojowej i przes aczono. Uzyskany roztwór przes aczono poprzez warstw e zelu krzemionkowego (1 g). Zatezenie pod zmniejszonym ci snieniem da lo N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(N-(3-(N-(3-pirydylo)karbamoilo)fenylo)karbamoilo)- fenylo)mocznik (0,024 g, 59%). TLC (70% EtOAc/30% heksan) R f 0,12. D2. Konwersja ?-karboalkoksyarylomoczników do ?-karbamoiloarylomoczników. Synteza N-(4-chloro- -3-((trifluorometylo)-fenylo)-N'-(4-(3-metylokarbamoilofenylo)karboksyaminofenylo)mocznika Do próbki N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N-(4-(3-karbometoksyfenylo)karboksyaminofeny- lo)mocznika (0,17 g, 0,34 mmola) dodano metyloamin e (2M w THF; 1 ml, 1,7 mmola) i uzyskan a mie- szanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez noc, nast epnie zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem uzyskuj ac N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(3-metylokarbamoilofenylo)karboksyaminofenylo)- mocznik w postaci bia lego cia la sta lego. Temperatura topnienia 247°C; TLC (100% EtOAc) R f 0,35. D3. Konwersja ?-karboalkoksyarylomoczników do ?-karboksyarylomoczników. Synteza N-(4-chloro-3- -((trifluorometylo)-fenylo)-N'-(4-karboksyfenylo)mocznika Do zawiesiny N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-etoksykarbonylofenylo)mocznika (Me- toda C1e; 5,93 g, 15,3 mmola) w MeOH (75 ml) dodano wodny roztwór KOH (2,5N, 10 ml, 23 mmole). Uzyskan a mieszanin e ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 12 godzin, och lodzono do temperatu- ry pokojowej i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta losc rozcie nczono wod a (50 ml), na- st epnie potraktowano 1N roztworem HCl w celu uregulowania warto sci pH do 2 do 3. Uzyskane cia lo sta le zebrano i osuszono pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)- -N'-(4-karboksyfenylo)mocznik w postaci bia lego cia la sta lego (5,05 g, 92%). D4. Metoda ogólna konwersji ?-alkoksyestrów do ?-alkiloamidów. Synteza N-(4-chloro-3-((trifluorome- tylo)fenylo)-N'-((4-(3-(5-(2-dimetyloaminoetylo)karbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznika Etap 1. Synteza N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-((4-(3-(5-karboksypirydylo)oksyfenylo)mocznika N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'((4-(3-(5-metoksykarbonylopirydylo)oksyfenylo)mocznik zsyntetyzowano z izocyjanianu 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu i 4-(3-(5-metoksykarbonylopirydylo)- oksyaniliny (Metoda A14, Etap 2) w sposób analogiczny do Metody C1a. Zawiesin e N-(4-chloro-3-(tri- fluorometylo)fenylo)-N'-((4-(3-(5-metoksykarbonylopirydylo)oksyfenylo)mocznika (0,26 g, 0,56 mmola) w MeOH (10 ml) potraktowano roztworem KOH (0,14 g, 2,5 mmola) w wodzie (1 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzin e. Warto sc pH uzyskanej mieszaniny uregulowano do 5 stosuj ac 1N roztwór HCI. Uzyskany osad usuni eto przez przes aczenie i przemyto wod a. Uzyskane cia lo sta le rozpuszczono w EtOH (10 ml) i uzyskany roztwór zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Procedur ePL 203 687 B1 33 EtOH/zat ezanie powtórzono dwukrotnie, uzyskujac N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-((4-(3-(5- -karboksypirydylo)oksyfenylo)mocznik (0,18 g, 71%). Etap 2. Synteza N-(4-chloro-3-trifluorometylo)fenylo)-N'-((4-(3-(5-(2-dimetyloaminoetylo)karbamo- ilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznika. Mieszanin e N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-((4-(3-(5-karboksypirydylo)oksyfenylo)moczni- ka (0,050 g, 0,011 mmola), N,N-dimetyloetylenodiaminy (0,22 mg, 0,17 mmola), HOBT (0,028 g, 0,17 mmola), N-metylomorfoliny (0,035 g, 0,28 mmola) i EDCI•HCl (0,032 g, 0,17 mmola) w DMF (2,5 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. Uzyskany roztwór podzielono pomi edzy EtOAc (50 ml) i wod e (50 ml). Faz e organiczn a przemyto wod a (35 ml), osuszono (MgSO 4 ) i zatezono pod zmniej- szonym ci snieniem. Pozosta losc rozpuszczono w minimalnej ilo sci CH 2 CI 2 (w przybli zeniu 2 ml). Uzy- skany roztwór potraktowano kroplami Et 2 O, uzyskuj ac N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-((4-(3-(5-(2- -dimetyloaminoetylo)karbamoilo)pirydylo)oksyfenylo)mocznik w postaci bia lego osadu (0,48 g, 84%). 1 H NMR (DMSO-d 6 ) d 2,10 (s, 6H), 3,26 (s, H), 7,03 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,60 (m, 3H), 8,05 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,58 (t, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 9,14 (s, 1H); HPLC ES-MS m/z 522 ((M+h) + ). D5. Metoda ogólna odbezpieczenia N-( ?-sililooksyalkilo)amidów. Synteza N-(4-chloro-3-((trifluorome- tylo)fenylo)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hydroksy)etylokarbamoilo)pirydylooksyfenylo)mocznika. Do roztworu N-(4-chloro-3-((trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-(2-triizopropylosililooksy)etylokarba- moilo)pirydylooksyfenylo)mocznika (wytworzonego sposobem analogicznym do Metoda C1a; 0,25 g, 0,37 mmola) w bezwodnym THF (2 ml) dodano fluorek tetrabutyloamoniowy (1,0M w THF; 2 ml). Mie- szanin e mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 minut, nast epnie potraktowano wod a (10 ml). Wodn a mieszanin e ekstrahowano EtOAc (3 x 10 ml). Po laczone warstwy organiczne osuszono (MgSO 4 ) i zat ezono pod zmniejszonym ci snieniem. Pozosta lo sc oczyszczono metod a kolumnowej chromatografii (SiO 2 ; gradient od 100% heksan do 40% EtOAc/60% heksan), uzyskuj ac N-(4-chloro-3-((trifluorome- tylo)fenylo)-N'-(4-(4-(2-(N-(2-hydroksy)etylokarbamoilo)pirydylooksyfenylo)mocznik w postaci bia lego cia la sta lego (0,019 g, 10%). Poni zej przedstawiono zwi azki zsyntetyzowane wed lug opisanych poprzednio szczegó lowych metod do swiadczalnych. Pozycja 1: 4-(2-N-metylokarbamylo-4-pirydylooksy)anilin e zsyntetyzowano wed lug Metody A2. Izocy- janian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(2-N-metylokarbamylo-4-pirydylooksy)anilin a wed lug Metody C1a, uzyskuj ac mocznik. Pozycja 2: Chlorowodorek chlorku 4-chloropirydyno-2-karbonylu poddano reakcji z amoniakiem we- d lug Metody A2, Etap 3b, uzyskuj ac 4-chloro-2-pirydynokarboksyamid. 4-chloro-2-pirydynokarboksyamid poddano reakcji z 4-aminofenolem wed lug Metody A2, Etap 4, uzyskuj ac 4-(2-karbamoilo-4-pirydylooksy)- anilin e. Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(2-karbamoilo-4-pirydylooksy)- anilin a wed lug Metody C1a, uzyskuj ac mocznik. Pozycja 3: Chlorowodorek chlorku 4-chloropirydyno-2-karbonylu poddano reakcji z amoniakiem we- d lug Metody A2, Etap 3b, uzyskuj ac 4-chloro-2-pirydynokarboksyamid. 4-chloro-2-pirydynokarboksyamid poddano reakcji z 3-aminofenolem wed lug Metody A2, Etap 4, uzyskuj ac 3-(2-karbamoilo-4-pirydylooksy)- anilin e. Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 3-(2-karbamoilo-4-pirydylooksy)- anilina wed lug Metody C1a, uzyskuj ac mocznik.PL 203 687 B1 34 Pozycja 4: 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamid, który zsyntetyzowano wed lug Metody A2, Etap 3a, poddano reakcji z 3-aminofenolem wed lug Metody A2, Etap 4, uzyskuj ac 3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4- -pirydylooksy)anilin e. Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 3-(2-(N-metylokarba- moilo)-4-pirydylooksy)anilin a wed lug Metody C1a, uzyskuj ac mocznik. Pozycja 5: 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chloroanilin e zsyntetyzowano wed lug Metody A6. Izocyjanian 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)- -2-chloroanilin a wed lug Metody C1a, uzyskuj ac mocznik. Pozycja 6: 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilin e zsyntetyzowano wed lug Metody A2. 4-bromo- -3-(trifluorometylo)anilin e przekszta lcono do izocyjanianu 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu wed lug Metody B1. Izocyjanian 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4- -pirydylooksy)anilin a, uzyskuj ac mocznik. Pozycja 7: 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chloroanilin e zsyntetyzowano wed lug Metody A6. 4-bromo-3-(trifluorometylo)anilin e przekszta lcono do izocyjanianu 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu wed lug Metody B1. Izocyjanian 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(2-(N-metylokarba- moilo)-4-pirydylooksy)-2-chloroanilin a wed lug Metody C1a, uzyskuj ac mocznik. Pozycja 8: 4-amino-2-chlorofenol poddano reakcji, wed lug Metody A2, Etap 4, z 4-chloro-N-metylo-2- -pirydynokarboksyamidem, który zsyntetyzowano wed lug Metody A2, Etap 3b, uzyskuj ac 4-(2-(N- -metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-3-chloroanilin e. 4-bromo-3-(trifluorometylo)anilin e przekszta lcono do izocyjanianu 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu wed lug Metody B1. Izocyjanian 4-bromo-3-(trifluorometylo)- fenylu poddano reakcji z 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-3-chloroanilin a wed lug Metody C1a, uzyskuj ac mocznik. Pozycja 9: 4-chloro-N-metylo-2-pirydynokarboksyamid, który zsyntetyzowano wed lug Metody A2, Etap 3a, poddano reakcji z 3-aminofenolem wed lug Metody A2, Etap 4, uzyskuj ac 3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4- -pirydylooksy)anilin e. 4-bromo-3-(trifluorometylo)anilin e przekszta lcono do izocyjanianu 4-bromo-3- -(trifluorometylo)fenylu wed lug Metody B1. Izocyjanian 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilin a wed lug Metody C1a, uzyskuj ac mocznik. Pozycja 10: 4-chloro-N-metylopirydynokarboksyamid zsyntetyzowano wed lug Metody A2, Etap 3b. Chloropirydyn e poddano reakcji z 3-aminotiofenolem wed lug Metody A2, Etap 4, uzyskuj ac 3-(4-(2-(N- -metylokarbamoilo)fenylotio)anilin e. 4-bromo-3-(trifluorometylo)anilin e przekszta lcono do izocyjanianu 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu wed lug Metody B1. Izocyjanian 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylu podda- no reakcji z 3-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)fenylotio)anilin a wed lug Metody C1a, uzyskuj ac mocznik. Pozycja 11: 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilin e zsyntetyzowano wed lug Metody A2. 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilin e zsyntetyzowano wed lug Metody A7. 4-chloro-2-nietoksy- -5-(trifluorometylo)anilin e przekszta lcono do izocyjanianu 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylu wed lug Metody B1. Izocyjanian 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(2- -(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)anilin a wed lug Metody C1a, uzyskuj ac mocznik. Pozycja 12: 4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chloroanilin e zsyntetyzowano wed lug Metody A6. 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)anilin e zsyntetyzowano wed lug Metody A7. 4-chloro-2-metoksy- -5-(trifluorometylo)anilin e przekszta lcono do izocyjanianu 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylu wed lug Metody B1. Izocyjanian 4-chloro-2-metoksy-5-(trifluorometylo)fenylu poddano reakcji z 4-(2-(N- -metylokarbamoilo)-4-pirydylooksy)-2-chloroanilin a wed lug Metody C1a, uzyskuj ac mocznik. W Tablicach 1-3 poni zej wyszczególniono zwi azki, które zsyntetyzowano wed lug szczegó lo- wych metod do swiadczalnychoraz podano ich cechy charakterystyczne:PL 203 687 B1 35 T a b l i c a 4. 3-(trifluorometylo)-4-chlorofenylomocznikiPL 203 687 B1 36 T a b l i c a 2. 3-(trifluorometylo)-4-bromofenylomocznikiPL 203 687 B1 37 T a b l i c a 3. 5-(trifluorometylo)-4-chloro-2-metoksyfenylomoczniki PL PL PL

Claims (18)

1. Zastrze zenia patentowe 1. Zwi azek wybrany z grupy sk ladaj acej si e z 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik i N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik, 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylotio)fenylo)mocznik,PL 203 687 B1 38 N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik i N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik; i 2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)- mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fe- nylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
2. Zwi azek wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze jest farmaceutycznie dopuszczaln a sola wy- bran a z grupy obejmuj acej a) zasadowe sole kwasów organicznych i kwasów nieorganicznych wybranych z grupy obejmu- jacej kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosul- fonowy, kwas trifluorosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy (tosylan), kwas 1-naftalenosulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas jab lkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylooctowy i kwas migda lowy; i b) kwa sne sole organicznych i nieorganicznych zasad zawieraj ace kationy wybrane z grupy obejmuj acej kationy metali alkalicznych, kationy metali ziem alkalicznych, kation amonowy, alifatycz- nie podstawiony kation amoniowy i aromatycznie podstawiony kation amoniowy.
3. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca substancj e aktywn a oraz fizjologicznie dopuszczal- ny no snik, znamienna tym, ze substancj a aktywn a jest zwiazek okre slony w zastrz. 1 lub jego farma- ceutycznie dopuszczalna sól.
4. Zwi azek wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze jest zwi azkiem wybranym z grupy obejmuj acej N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)- mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydylo- ksy))fenylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
5. Zwi azek wed lug zastrz. 4, znamienny tym, ze jest farmaceutycznie dopuszczaln a sola wy- bran a z grupy obejmuj acej a) zasadowe sole kwasów organicznych i kwasów nieorganicznych wybranych z grupy obejmuj acej kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy, kwas metanosulfonowy, kwas trifluorosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy (tosylan), kwas 1-naftaleno- sulfonowy, kwas 2-naftalenosulfonowy, kwas octowy, kwas trifluorooctowy, kwas jab lkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas mlekowy, kwas szczawiowy, kwas bursztynowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas benzoesowy, kwas salicylowy, kwas fenylooctowy i kwas migda lowy; i b) kwa sne sole organicznych i nieorganicznych zasad zawieraj ace kationy wybrane z grupy obejmuj acej kationy metali alkalicznych, kationy metali ziem alkalicznych, kation amonowy, alifatycz- nie podstawiony kation amoniowy i aromatycznie podstawiony kation amoniowy.
6. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca substancj e aktywn a oraz fizjologicznie dopuszczal- ny no snik, znamienna tym, ze substancj a aktywn a jest zwiazek okre slony w zastrz. 4 lub jego farma- ceutycznie dopuszczalna sól.
7. Zastosowanie zwi azku okre slonego w zastrz. 1, wybranego z grupy sk ladaj acej si e z 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik i N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik,PL 203 687 B1 39 N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik, 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylotio)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik i N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik; i 2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)- mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fe- nylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia rozwoju rakowa- tych komórek, w którym po sredniczy kinaza raf.
8. Zastosowanie zwi azku okre slonego w zastrz. 1, wybranego z grupy sk ladaj acej si e z 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik i N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik, 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylotio)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik i N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik; i 2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)- mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fe- nylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia raka p luc, trzust- ki, tarczycy, p echerza, okr eznicy, przewlek lej bia laczki szpikowej, lub kosmkowego gruczolaka okr eznicy.
9. Zastosowanie zwi azku okre slonego w zastrz. 1, wybranego z grupy sk ladaj acej si e z 4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik i N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik, 4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylotio)fenylo)mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik i N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(3-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik; iPL 203 687 B1 40 2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylomoczników: N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)- mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))- fenylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia nowotworów.
10. Zastosowanie zwi azku okre slonego w zastrz. 4 wybranego z grupy obejmuj acej N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)- mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))- fenylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia rozwoju rakowa- tych komórek, którym po sredniczy kinaza raf.
11. Zastosowanie zwi azku okre slonego w zastrz. 4 wybranego z grupy obejmuj acej N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)- mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))- fenylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia raka p luc, trzust- ki, tarczycy, p echerza, okr eznicy, przewlek lej bia laczki szpikowej, lub kosmkowego raka okr eznicy.
12. Zastosowanie zwi azku okre slonego w zastrz. 4, wybranego z grupy obejmuj acej N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))fenylo)- mocznik, N-(4-bromo-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)- mocznik, N-(2-metoksy-4-chloro-5-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(2-chloro-4-(2-(N-metylokarbamoilo)(4-pirydyloksy))- fenylo)mocznik, lub jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli, do wytwarzania leku do leczenia nowotworów.
13. Zwi azek wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze jest nim N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)- -N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik.
14. Zwi azek wed lug zastrz. 1, znamienny tym, ze jest nim N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)- -N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik.
15. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca substancj e aktywn a oraz fizjologicznie dopusz- czalny no snik, znamienna tym, ze substancj a aktywn a jest N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'- -(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
16. Kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca substancj e aktywn a oraz fizjologicznie dopusz- czalny no snik, znamienna tym, ze substancj a aktywn a jest N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'- -(4-(2-(N-metylo-karbamoilo)-4-pirydyloksy)fenylo)mocznik lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól.
17. Zastosowanie N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-karbamoilo-4-pirydyloksy)fenylo)- mocznika do wytwarzania leku do leczenia rozwoju rakowatych komórek, w którym po sredniczy kinaza raf.
18. Zastosowanie N-(4-chloro-3-(trifluorometylo)fenylo)-N'-(4-(2-(N-metylokarbamoilo)-4-pirydylo- ksy)fenylo)mocznika do wytwarzania leku do leczenia rozwoju rakowatych komórek, w którym po sred- niczy kinaza raf. Departament Wydawnictw UP RP Cena 6,00 z l. PL PL PL
PL360085A 1999-01-13 2000-01-12 Zwi azki z grupy difenylomoczników, kompozycje farmaceutyczne je zawieraj ace oraz ich zastosowanie PL203687B1 (pl)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US11587799P 1999-01-13 1999-01-13
US60/115,877 1999-01-13
US25726699A 1999-02-25 1999-02-25
US09/257,266 1999-02-25
US42522899A 1999-10-22 1999-10-22
US09/425,228 1999-10-22
PCT/US2000/000648 WO2000042012A1 (en) 1999-01-13 2000-01-12 φ-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL360085A1 PL360085A1 (pl) 2004-09-06
PL203687B1 true PL203687B1 (pl) 2009-10-30

Family

ID=

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1140840B1 (en) -g(v)-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
JP4472669B2 (ja) Ｒａｆキナーゼ阻害剤としてジフェニル尿素誘導体
RU2319693C2 (ru) Производные мочевины (варианты), фармацевтическая композиция (варианты) и способ лечения заболевания, связанного с ростом раковых клеток (варианты)
US20030144278A1 (en) Omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20140329866A1 (en) Omega-carboxyarl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
US20120040986A1 (en) Omega carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
EP1690853B1 (en) Use of omega-carboxyaryl substituted diphenyl ureas as raf kinase inhibitors
PL203687B1 (pl) Zwi azki z grupy difenylomoczników, kompozycje farmaceutyczne je zawieraj ace oraz ich zastosowanie
BG65158B1 (bg) Омега-карбоксиарил заместени дифенил уреи като инхибитори на raf киназа
HK1087689B (en) ω-CARBOXYARYL SUBSTITUTED DIPHENYL UREAS AS RAF KINASE INHIBITORS