Opis wynalazku Przedmiotem wynalazku jest pochodna streptograminy z grupy A o wzorze ogólnym: jak równie z jej sole addycyjne z kwasami, które wykazuj a szczególnie interesuj ac a aktywno sc przeciwbakteryjn a. Wynalazek dotyczy równie z sposobu wytwarzania takich pochodnych oraz zawie- rajacych je kompozycji farmaceutycznych. Spo sród znanych streptogramin po raz pierwszy w 1955 roku zosta la wyizolowana pristinamy cyna (RP 7293), srodek przeciwbakteryjny pochodzenia naturalnego, wytwarzany przez Streptomyces pristinaespiraiis. Pristinamycyna dost epna w handlu pod nazwa Pyostacine ® sk lada si e g lównie z pristinamycyny II A zwiazanej z pristinamycyn a I A . Inny srodek przeciwbakteryjny z klasy streptogramin, wirginiamycyna, zosta l wydzielony ze Streptomyces virginiae, ATS 13161 [Antibiotics and Chemotherapy, 5, 632 (1955)]. Wirginiamycyna (Staphylomycine ®) sk lada si e g lównie z czynnika M1 (VM1) ztwi azanego z czynnikiem S (VS). Pochodne pó lsyntetyczne streptogramin o budowie: w których n oznacza 0 do 2, s a znane z europejskich opisów patentowych nr EP 135410 i EP 191662. Z mi edzynarodowego zg loszenia patentowego nr WO 99/05165 s a znane pochodne strepto- gramin z grupy A o wzorze ogólnym:PL 203 554 B1 3 w którym R 1 oznacza rodnik -NR'R'' albo -NR'OR''', R 2 oznacza atom wodoru, metyl albo etyl, a wi azanie - - - jest wi azaniem pojedynczym albo wi azaniem podwójnym, i które s a srodkami przeciwbakteryjnymi. Jednak te pochodne nie wykazuj a szczególnie wysokiego poziomu aktywno sci, a poza tym nie zawsze maj a spektrum tak szerokie, jakiego by si e zyczy lo. Aktualnie stwierdzono, ze pochodne streptogramin z grupy A o wzorze ogólnym (I), w którym: - R 1 oznacza atom fluorowca albo rodnik azydowy lub tiocyjanianowy, - R 2 oznacza atom wodoru albo rodnik metylowy lub etylowy, - R 3 oznacza atom wodoru albo reszt e estru alifatycznego, cykloalifatycznego, aromatycznego, aryloalifatycznego, heterocyklicznego albo heterocykliloalifatycznego, która mo ze by c podstawiona, a wi azanie - - - oznacza wi azanie pojedyncze (stereochemia 27R) albo wi azanie podwójne, oraz ich sole, je zeli takie istnieja, wykazuj a szczególnie siln a aktywnosc przeciwbakteryjna, sa- modzielnie albo w po laczeniu z pochodn a streptograminy z grupy B, i ewentualnie wykazuj a równie z szerokie spektrum w porównaniu ze zwyk lym spektrum streptogramin. Przedmiotem wynalazku jest pochodna streptograminy z grupy A o wzorze ogólnym: w którym: - R 1 oznacza atom fluorowca albo rodnik azydowy lub tiocyjanianowy, - R 2 oznacza atom wodoru albo rodnik metylowy lub etylowy, - R 3 oznacza atom wodoru albo rodnik R 3 '-CO, w którym R 3 ' oznacza fenyl albo fenyloalkil nie- podstawiony albo podstawiony na rodniku fenylowym (przez jeden albo kilka rodników wybranych spo sród alkilu, który zawiera ewentualnie rodnik NR'R'', w którym rodniki R' i R'', identyczne albo ró z- ne, mog a by c atomami wodoru albo rodnikami alkilowymi, które mog a tworzy c razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone, nasycony albo nienasycony rodnik heterocyklilowy o 3 do 8 cz lonach, za- wieraj acy ewentualnie inny heteroatom wybrany spo sród tlenu, siarki albo azotu, przy czym wymieniony heterocykl mo ze by c sam podstawiony przez jeden albo wi ecej rodników (nasycony albo nienasycony alkil, hydroksyalkil, alkoksyalkil, alkoksykarbonyloalkil, aryl, heterocyklil, heterocykliloalkil o 3 do 8 cz lonach albo -CH 2 -CO-NR'R") albo R' i/lub R" mog a by c rodnikiem hydroksyalkilowym, fenylowym, heterocykliloalkilowym, nasyconym albo nienasyconym, o 3 do 8 cz lonach, -CO-NR'R'', gdzie NR'R'' jest albo alkilem lub acylem podstawionym przez NR'R'' okre slony jak wy zej), albo R 3 ' mo zna wybra c spo sród rodników fenylowych albo fenyloalkilowych, podstawionych na rodniku fenylowym przez jeden albo kilka rodników (wybranych spo sród alkilu, który mo ze by c podstawiony przez rodnik alkoksy albo alkilotio, który sam mo ze ewentualnie zawiera c rodnik karboksylowy albo rodnik NR'R'', taki jak okre- slono wy zej, albo wybrany spo sród rodnika acyloksy, który mo ze by c podstawiony przez NR'R'', okre- slony jak poprzednio), albo R 3 ' mo zna wybra c spo sród rodnika alkilowego albo cykloalkilowego, ewen- tualnie podstawionego (przez rodnik karboksylowy, karboksyalkilodisulfanylowy albo przez rodnik NR'R'', -CH 2 -NR'R'', -CO-NR'R'', albo przez rodnik alkoksykarbonylowy, alkoksy albo alkilodisulfany- lowy ewentualnie podstawiony przez NR'R'' albo -CO-NR'R'', gdzie NR'R'' jest okre slone jak poprzed- nio), albo R 3 ' mo zna wybra c spo sród rodników heterocyklilowych, nasyconych albo nienasyconych, o 3 do 8 cz lonach ewentualnie podstawionych (przez alkil albo acyl ewentualnie sam podstawiony przez NR'R''), a wi azanie - - - oznacza wi azanie pojedyncze (stereochemia 27R) albo wi azanie po- dwójne, jak równie z jej sole addycyjne z kwasami.PL 203 554 B1 4 Korzystnie - R 1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu albo jodu albo rodnik azydowy albo tiocyjanianowy, - R 2 oznacza rodnik metylowy, - R 3 oznacza atom wodoru albo rodnik R 3 '-CO, w którym R 3 ' jest fenylem albo fenyloalkilem nie- podstawionym albo podstawionym na rodniku fenylowym (przez jeden albo kilka rodników wybranych spo sród alkilu zawieraj acego ewentualnie rodnik NR'R'', w którym rodniki R' i R'', identyczne albo ró z- ne, mog a by c atomami wodoru albo rodnikami alkilowymi, które mog a tworzy c razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone, rodnik heterocyklilowy, nasycony albo nienasycony, o 3 do 8 cz lonach, zawieraj acy ewentualnie inny heteroatom wybrany spo sród tlenu, siarki albo azotu, przy czym wymie- niony heterocykl mo ze by c sam podstawiony przez jeden albo kilka rodników (alkil, hydroksyalkil, al- koksyalkil, alkoksykalrbonyloalkil, aryl, heterocyklil, heterocykliloalkil, nasycony albo nienasycony, o 3 do 8 cz lonach albo -CH 2 -CO-NR'R''), albo R' i ewentualnie R'' hydroksyalkilowym, fenylowym, heterocykliloalkilowym, nasyconym albo nienasyconym, o 3 do 8 cz lonach, -CO-NR'R'', w którym NR'R'' jest okre slone jak poprzednio, albo alkilem lub acylem podstawionym przez NR'R'', okre slonym jak poprzednio, albo R 3 ' mo ze by c rodnikiem fenylowym podstawionym przez jeden albo kilka rodni- ków (wybranych spo sród alkilu, który mo ze by c podstawiony przez rodnik alkoksy albo alkilotio sam zawieraj acy rodnik karboksylowy albo rodnik NR'R'', taki jak okre slono wy zej, albo wybrany spo sród rodników acyloksy, które mog a by c podstawione przez NR'R'', okre slony jak wy zej, albo R 3 ' mo zna wybra c spo sród rodników alkilowych albo cykloalkilowych, ewentualnie podstawionych (przez rodnik karboksylowy, karboksyloalkilodisulfanylowy albo przez rodnik NR'R'', CH 2 -R'R'', -CO-NR'R" albo przez rodnik alkoksykarbonylowy, alkoksy albo alkilodisulfanylowy, ewentualnie podstawiony przez NR'R'', albo -CO-NR'R'', w których NR'R'' jest okre slone jak poprzednio), albo R 3 ' mo zna wybra c spo sród rodników heterocyklilowych, nasyconych albo nienasyconych, o 3 do 8 cz lonach ewentualnie podstawio- nych (przez alkil albo acyl ewentualnie sam podstawiony przez NR'R''), przy czym rozumie si e, ze hetero- cykle wybiera si e spo sród pirolidynylu, imidazolilu, pirydylu, piperydynylu, piperazynylu albo morfolinylu, a - wi azanie - - - oznacza wi azanie pojedyncze (stereochemia 27R) albo wi azanie podwójne. Korzystnie pochodna stanowi (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyn e II B . Korzystnie pochodna stanowi (16R)-16-dezoksy-16-tiocyjanianopristinamycyn e II B . Korzystnie pochodna stanowi (16R)-16-dezoksy-16-chloropristinamycyn e II B . Korzystnie pochodna stanowi (16R)-16-azydo-16-dezoksypristinamycyn e II B . Korzystnie pochodna stanowi (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyn e II B . Przedmiotem wynalazku jest równie z sposób wytwarzania pochodnej streptograminy z grupy A jak okre slono powy zej, polegaj acy na tym, ze fluorowcuje si e, przekszta lca w azyd albo przekszta lca w tiocyjanian pochodn a streptograminy o wzorze ogólnym: w którym R 2 jest okre slone jak poprzednio, wi azanie - - - oznacza wi azanie pojedyncze (ste- reochemia 27R) albo wi azanie podwójne, i którego hydroksylowa grupa funkcyjna w po lo zeniu 14 zostala przedtem zabezpieczona, a nast epnie usuwa rodnik zabezpieczaj acy i w danym przypadku, w celu otrzymania pochodnej streptograminy z grupy A jak okre slono powy zej, w którym R 3 jest inne ni z atom wodoru, wprowadza reszt e estru alifatycznego, cykloalifatycznego, aromatycznego, aryloali- fatycznego, heterocyklicznego albo heterocykliloalifatycznego, która mo ze by c podstawiona (R 3 ), i przekszta lca ewentualnie w sól addycyjn a z kwasem. Korzystnie pracuje si e w obecno sci trójfluorku aminosiarki albo w obecno sci czterofluorku siarki za pomoc a takiego odczynnika jak halogenek, azotek albo tiocyjanian czteroalkiloamoniowy, trójalkilo-PL 203 554 B1 5 fenyloamoniowy albo trójalkilobenzyloamoniowy albo za pomoc a halogenku, azotku albo tiocyjanianu metalu alkalicznego, do którego dodano ewentualnie eter cykliczny. Korzystnie w przypadku fluorowania pracuje si e drog a dzia lania srodka fluoruj acego wybra- nego spo sród fluorku siarki, sze sciofluoropropylodwuetyloaminy albo N-(chloro-2-trójfluoro-1,1,2- -etylo)dwuetyloaminy. Korzystnie w danym przypadku estryfikacj e prowadzi si e drog a reakcji kwasu albo reaktywnej pochodnej kwasu w obecno sci albo przy braku srodka sprz egaj acego, takiego jak karbodiimid, i trze- ciorz edowej aminy i ewentualnie katalizatora, takiego jak 4-N-dimetyloaminopirydyna, w temperaturze od -40 do +80°C, w rozpuszczalniku organicznym, takim jak amid, pirydyna, fluorowcowany rozpusz- czalnik albo eter. Korzystnie trójfluorek aminosiarki mo zna wybra c spo sród trójfluorku dwuetyloaminosiarki, trój- fluorku bis(2-metoksyetylo)aminosiarki albo trójfluorku morfolinosiarki. Przedmiot wynalazku stanowi tak ze kompozycja farmaceutyczna zawieraj aca pochodn a strep- tograminy z grupy A jak okre slono powy zej, w stanie czystym albo w postaci polaczenia z co najmniej jedn a pochodn a streptograminy z grupy B, w danym przypadku w postaci soli, i/lub w postaci po lacze- nia z jednym albo z kilkoma zgodnymi farmaceutycznie akceptowalnymi rozcie nczalnikami albo adiu- wantami. Korzystnie pochodn a streptograminy z grupy B wybiera si e spo sród sk ladników naturalnych: pristinamycyny IA, pristinamycyny IB, pristinamycyny IC, pristinamycyny ID, pristinamycyny IE, pristi- namycyny IF, pristinamycyny IG, wirginiamycyny S1, S3 albo S4, wernamycyny B albo C, etamycyny albo spo sród pó lsyntetycznych pochodnych o wzorze ogólnym: w którym: 1) Rb, Rc, Re i Rf s a atomami wodoru, Rd jest atomem wodoru albo rodnikiem dwumetyloami- nowym, a Ra jest rodnikiem o budowie -CH 2 R'a, w którym Ra jest rodnikiem pirolidynylo-3-tio, pipery- dylo-3(albo -4)-tio, który mo ze by c podstawiony przez alkil, alkil podstawiony przez 1 albo 2 grupy hydroksysulfonylowe, alkiloaminowe, dwualkiloaminowe (które same mog a by c ewentualnie podsta- wione przez grup e merkapto albo dwualkiloaminow a), albo podstawiony przez 1 albo 2 ewentualnie podstawione pier scienie piperazynowe, morfolinowe, tiomorfolinowe, piperydynowe, pirolidynylowe-1, piperydylowe-2, -3, albo -4 albo pirolidynylowe-2 albo -3 (które mog a by c podstawione przez alkil), albo Ra jest rodnikiem o budowie =CHR'a, w którym R'a jest grup a pirolidynylo-3-aminow a, piperydy- nylo-3(albo -4)aminow a, pirolidynylo-3-oksy, piperydylo-3(albo -4)-oksy, piperydylo-3(albo -4)-tio, które mog a by c podstawione alkilem, albo R'a jest grup a alkiloaminow a, alkoksy albo alkilotio, podstawion a przez 1 albo 2 grupy hydroksysulfonylowe, alkiloaminowe, dwualkiloaminowe (same ewentualnie pod- stawione przez grup e dwualkiloaminow a) albo przez grup e trójalkiloamoniow a, imidazolil-4 albo -5, albo przez 1 albo 2 ewentualnie podstawione pier scienie piperazynowe, grup e morfolinow a, tiomorfo- linow a, piperydynow a, pirolidynyl-1, piperydynyl-1, -3 albo -4, albo pirolidynyl-2 albo -3 (które mog a by c podstawione alkilem), alboPL 203 554 B1 6 Ra jest rodnikiem chinuklidynylo-3 (albo -4)tiometylowym albo 2) Ra oznacza atom wodoru, a a) albo Rb, Re i Rf s a atomami wodoru, Rd jest rodnikiem -NHCH 3 albo -N(CH 3 ) 2 , a Rc jest ato- mem chloru albo bromu albo oznacza rodnik alkenylowy zawieraj acy od 3 do 5 atomów w egla (je zeli Rd oznacza -N(CH 3 ) 2 ), b) albo Rb, Rd, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rc jest fluorowcem albo rodnikiem aminojed- noalkilowym, aminodwualkilowym, alkoksy, trójfluorometyloksy, tioalkilem, C 1 -C 3 -alkilem albo trójflu- orowcometylem, c) albo Rb, Rc, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rd jest fluorowcem albo rodnikiem etyloami- nowym, dwuetyloaminowym albo metyloetyloaminowym, alkoksylem albo trójfluorometyloksy, tioalki- lem, C 1 -C 6 -alkilem, arylem albo trójfluorowcometylem, d) albo Rb, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rc jest fluorowcem albo rodnikiem aminojednoal- kilowym albo aminodwualkilowym, alkoksylem albo trójfluorometyloksy, tioalkilem, C 1 -C 3 -alkilem, a Rd oznacza fluorowiec albo rodnik aminowy, aminojednoalkilowy albo aminodwualkilowy, alkoksyl albo trójfluorometyloksy, tioalkil, C 1 -C 3 -alkil albo trójfluorowcometyl, e) albo Rc, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rb i Rd oznaczaj a rodnik metylowy, albo ponadto spo sród pochodnych pó lsyntetycznych o wzorze ogólnym: w którym: Y oznacza atom azotu albo rodnik =CR 3 - , R 1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy (zawieraj acy od 1 do 8 atomów w egla) alkenyl (zawie- rajacy od 2 do 8 atomów w egla), cykloalkil (zawieraj acy od 3 do 8 atomów w egla), nasycony albo nie- nasycony heterocyklil (zawieraj acy od 3 do 8 cz lonów), fenyl, fenyl podstawiony (przez jeden albo kilka atomów fluorowca albo rodniki hydroksylowe, alkilowe, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinylowe, alkilo- sulfonylowe, aminowe, alkiloaminbwe albo dwualkiloaminowe) albo rodnik NR'R'', przy czym R' i R'', identyczne albo ró zne, mog a by c atomami wodoru albo rodnikami alkilowymi (zawieraj acymi od 1 do 3 atomów w egla) albo mog a tworzy c razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone, pier scie n hete- rocykliczny o 3 do 8 cz lonach, zawieraj acy ewentualnie inny heteroatom wybrany spo sród tlenu, siarki albo ewentualnie podstawionego azotu (przez rodnik alkilowy, alkenyl (zawieraj acy od 2 do 8 atomów w egla), cykloalkil (zawieraj acy od 3 do 6 atomów w egla), heterocyklil nasycony albo nienasycony (o 4 do 6 cz lonach), benzyl, fenyl albo fenyl podstawiony, taki jak okre slony wy zej w przypadku R 1 ), albo gdy Y oznacza rodnik =CR 3 -, to R 1 mo ze oznacza c tak ze fluorowcometyl, hydroksymetyl, alkoksymetyl, alkilotiometyl, w których cz es c alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez NR'R'', alki- losulfinylometyl, alkilosulfonylometyl, acyloksymetyl, benzoiloksymetyl, cyklopropyloaminometyl albo -(CH 2 ) n NR'R'' (przy czym n oznacza liczb e ca lkowit a od 1 do 4, a R' i R'' s a okre slone jak wy zej), albo je zeli R 3 jest atomem wodoru, to R 1 mo ze by c tak ze formylem, karboksylem, alkoksykarbonylem albo - CONR'R'', gdzie R' i R'' s a okre slone jak wy zej, albo gdy Y jest atomem azotu, to R 1 mo ze by c tak zePL 203 554 B1 7 rodnikiem -XR°, w którym X oznacza atom tlenu albo siarki, rodnik sulfinylowy albo sulfonylowy albo rodnik NH, a R° jest rodnikiem alkilowym (zawieraj acym od 1 do 8 atomów w egla), cykloalkilem (za- wierajacym od (zawieraj acym od 3 do 6 atomów w egla), heterocyklilem nasyconym albo nienasyco- nym (o 3 do 8 cz lonach), heterocyklilometylem (o 3 do 8 cz lonach), w których cz esc heterocyklilowa jest przy laczona do rodnika metylowego poprzez atom w egla, fenylem, fenylem podstawionym (przez jeden albo wi ecej atomów fluorowca albo rodniki hydroksylowe, alkilowe, alkoksy, alkilotio, alkilosulfi- nylowe, alkilosulfonylowe, aminowe, alkiloaminowe albo dwualkiloaminowe) albo rodnikiem "(CH 2 ) n NR'R'', w którym R' i R'' s a okre slone jak wy zej, a n oznacza liczb e ca lkowit a od 2 do 4, albo je zeli X oznacza NH, to R° mo ze tak ze oznacza c atom wodoru, R 2 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy (zawieraj acy od 1 do 3 atomów w egla), R 3 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy, karboksyl, alkoksykarbonyl albo karbamoil o bu- dowie -CO-NR'R'', w którym R' i R'' s a okre slone jak poprzednio, Ra oznacza rodnik metylowy albo etylowy, a Rb, Rc i Rd maj a znaczenia nast epuj ace: 1) Rb i Rc s a atomami wodoru, a Rd jest atomem wodoru albo rodnikiem metyloaminowym albo dwumetyloaminowym, 2) Rb jest atomem wodoru, Rc jest atomem wodoru, chloru albo bromu albo oznacza rodnik al- kenylowy (zawieraj acy od 3 do 5 atomów C), a Rd oznacza rodnik -NMe-R''', w którym R''' oznacza rodnik; alkilowy, hydroksyalkil (zawieraj acy od 2 do 4 C) albo alkenyl (zawieraj acy od 2 do 8 C) ewen- tualnie podstawiony fenylem, cykloalkilometylem (zawieraj acym od 3 do 6 C w grupie cykloalkilowej), benzylem, benzylem podstawionym (przez jeden albo wi ecej atomów fluorowca albo rodniki hydroksy- lowe, alkilowe, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinylowe, alkilosulfonylowe, aminowe, alkiloaminowe albo dwualkiloaminowe), heterocyklilometylem albo heterocykliloetylem, w których cz esc heterocyklilowa jest nasycona albo nienasycona i zawiera od 5 do 6 cz lonów i 1 albo 2 heteroatomy wybrane spo sród siarki, tlenu albo azotu ewentualnie podstawionego (rodnikiem alkilowym, alkenylowym (zawieraj acym od 2 do 8 atomów w egla), cykloalkilem (zawieraj acym od 3 do 6 atomów w egla), heterocyklilem nasy- conym albo nienasyconym (zawieraj acym od 4 do 6 cz lonów), fenylem, fenylem podstawionym, takim jak okre slono poprzednio w przypadku R 1 , albo benzylem), albo R''' oznacza rodnik cyjanometylowy albo -CH 2 CORe, gdzie albo Re oznacza - OR'e, przy czym R'e jest wodorem, alkilem (zawieraj acym od 2 do 6 atomów w egla), benzylem albo heterocyklilometylem, w którym cz esc heterocyklilowa ma 5 albo 6 cz lonów i 1 albo 2 heteroatomy wybrane spo sród siarki, tlenu albo azotu, albo Re oznacza rod- nik alkiloaminowy, alkilometyloaminowy, heterocykliloaminowy albo heterocyklilometyloaminowy, w którym czes c heterocyklilowa jest nasycona i zawiera 5 albo 6 cz lonów i 1 albo 2 heteroatomy wy- brane spo sród siarki, tlenu albo azotu ewentualnie podstawionego przez rodnik alkilowy, benzylowy albo alkoksykarbonylowy, 3) Rb jest atomem wodoru, Rd jest rodnikiem -NHCH 3 albo -N(CH 3 ) 2 , a Rc jest atomem chloru albo bromu albo oznacza rodnik alkenylowy (zawieraj acy od 3 do 5 C) (je zeli Rd oznacza -N(CH 3 ) 2 , 4) Rb i Rd s a atomami wodoru, a Rc oznacza atom fluorowca, albo rodnik alkiloaminowy albo dwualkiloaminowy, alkoksy, trójfluorometoksy, tioalkil, alkil (zawieraj acy od 1 do 6 C) albo trójfluorow- cometyl, 5) Rb i Rc s a atomami wodoru, a Rd oznacza atom fluorowca albo rodnik etyloaminowy, dwu- etyloaminowy albo metyloetyloaminowy, alkoksy albo trójfluorometoksy, alkilotio, alkilosulfinylowy, alkilosulfonylowy, alkil (zawieraj acy od 1 do 6 C), fenyl albo trójfluorowcometyl, 6) Rb jest atomem wodoru, a Rc oznacza atom fluorowca, albo rodnik alkiloaminowy albo dwu- alkiloaminowy, alkoksy albo trójfluorometoksy, tioalkil, alkil (zawieraj acy od 1 do 3 C), a Rd oznacza atom fluorowca albo rodnik aminowy, alkiloaminowy albo dwualkiloaminowy, alkoksy albo trójfluoro- metoksy, tioalkil, alkil (zawieraj acy od 1 do 6 C) albo trójfluorowcometyl, 7) Rc jest atomem wodoru, a Rb i Rd oznaczaj a rodnik metylowy, jak równie z ich sole. Zgodnie z wynalazkiem, gdy, R 1 oznacza atom fluorowca, to mo ze ono by c wybrane spo sród fluoru, chloru, bromu albo jodu, gdy rodnik R 3 oznacza reszt e estru alifatycznego, cykloalifatycznego, aromatycznego, aryloali- fatycznego, heterocyklicznego albo heterocykliloalifatycznego, która mo ze by c podstawiona, to ta ostatnia mo ze by c wybrana tytu lem przyk ladu spo sród rodników R 3 '-CO-, w których R 3 ' oznacza fenyl albo fenyloalkil niepodstawiony albo podstawiony na rodniku fenylowym (przez jeden albo kilka rodni- ków wybranych spo sród alkilu zawieraj acego ewentualnie rodnik NR'R'', w którym rodniki R' i R'', iden-PL 203 554 B1 8 tyczne albo ró zne, mog a by c atomami wodoru albo rodnikami alkilowymi, które mog a tworzy c razem z atomem azotu, z którym s a polaczone, rodnik heterocyklilowy, nasycony albo nienasycony, zawiera- jacy od 3 do 8 cz lonów i ewentualnie inny heteroatom wybrany spo sród tlenu, siarki albo azotu, przy czym wymieniony heterocykl sam mo ze by c podstawiony przez jeden albo wi ecej rodników (alkil, hy- droksyalkil, alkoksyalkil, alkoksykarbonyloalkil, aryl, heterocyklil, heterocykliloalkil, nasycone albo nie- nasycone, zawieraj ace od 3 do 8 cz lonów, albo -CH 2 CO-NR'R''), albo R' i ewentualnie R'' mog a by c rodnikiem hydroksyalkilowym, fenylowym, heterocykliloalkilowym, nasyconym albo nienasyconym, zawieraj acym od 3 do 8 cz lonów, -CO-NR'R'', w którym NR'R'' jest okre slone jak poprzednio, albo alkilem lub acylem podstawionym przez NR'R'' okre slonym jak wy zej), albo R' 3 mo ze by c wybrane spo sród rodnika fenylowego albo fenylometylowego, podstawionych na rodniku fenylowym przez je- den albo wi ecej rodników (wybranych spo sród alkilu, który mo ze by c podstawiony przez rodnik alkok- sy albo rodnik alkilotio, który sam mo ze zawiera c rodnik karboksylowy albo rodnik NR'R'', taki jak okre slono wy zej, albo wybrany spo sród rodników acyloksy, które mog a by c podstawione rodnikiem NR'R'', takim jak okre slono poprzednio), albo R' 3 mo ze by c wybrany spo sród rodnika alkilowego albo cykloalkilowego, ewentualnie podstawionych (przez rodnik karboksylowy, karboksyalkilo- dwusulfanylowy albo przez rodnik NR'R'', -CH 2 -NR'R'', -CO-NR'R'' albo przez rodnik akoksykarbony- lowy, alkoksy albo alkilosulfanylowy ewentualnie podstawiony przez NR'R" albo -CO-NR'R", w których NR'R'' jest okre slone jak poprzednio), albo R 3 ' mo ze by c wybrane spo sród rodników heterocyklilo- wych, nasyconych albo nienasyconych, zawieraj acych od 3 do 8 cz lonów, ewentualnie podstawionych (przez alkil albo acyl, same ewentualnie podstawione przez NR'R"). We wzorze ogólnym (I), poza specjaln a wzmiank a, rodniki albo cz esci alkilowe albo acylowe s a proste albo rozga lezione i zawieraj a od 1 do 12 atomów w egla, przy czym rodniki heterocyklilowe, mo zna wybiera c spo sród pirolidynylu, pirolilu, furylu, tienylu, imidazolilu, pirydylu, piperydynylu, pipe- razynylu, morfolinylu, tiomorfolinylu, piryzanylu, pirymidynylu, pirydazynylu, imidazolidynylu, rodniki arylowe mo zna wybiera c zw laszcza spo sród ewentualnie podstawionego fenylu, a zw laszcza fenylu podstawionego alkilem, grup a alkoksy, fluorowcem albo rodnikiem -CH 2 OH -(CH 2 ) n NH 2 -(CH 2 ) n -NHalkil albo -(CH 2 ) n N(alkil) 2 . Pochodne streptograminy o wzorze ogólnym (I) mo zna otrzymywa c drog a fluorowcowania, przekszta lcania w azyd albo przekszta lcania w tiocyjanian pochodnej streptograminy wzorze ogólnym: w którym R 2 jest okre slone jak poprzednio, wi azanie oznacza wi azanie pojedyncze (stereoche- mia 27R) albo wi azanie podwójne i w którym hydroksylowa grupa funkcyjna w po lo zeniu 14 zosta la przedtem zabezpieczona, a nast epnie usuni ecia rodnika zabezpieczaj acego i, w danym przypadku w celu uzyskania pochodnej o wzorze ogólnym (I), w którym R 3 jest atomem innym ni z atom wodoru, wprowadzenia reszty estru alifatycznego, cykloalifatycznego, aromatycznego, aryloalifatycznego, he- terocyklicznego albo heterocykliloalifatycznego, która mo ze by c podstawiona (R 3 ) zwyk lymi sposoba- mi, które nie zmieniaj a reszty cz asteczki. Reakcje fluorowcowania, przekszta lcenia w azyd albo przekszta lcenia w tiocyjanian mo zna prowadzi c w obecno sci trójfluorku aminosiarki (na przyk lad trójfluorek dwuetyloaminosiarki, trójfluorek bis(2-metoksyetylo)aminosiarki (Deoxofluor ®), trójfluorek morfolinosiarki) albo alternatywnie w obec- no sci czterofluorku siarki za pomoc a odczynnika, takiego jak halogenek, azotek albo tiocyjanian czte- roalkiloamoniowy, trójalkilobenzyloamoniowy albo trójalkilofenyloamoniowy albo za pomoc a halogen- ku, azotku albo tiocyjanianu metalu alkalicznego z dodatkiem ewentualnie eteru cyklicznego. Reakcje fluorowania mo zna prowadzi c tak ze droga dzia lania srodka fluoruj acego, takiego jak fluorek siarki [na przyk lad trójfluorek morfolinosiarki, czterofluorek siarki (J. Org. Chem, 40, 3808 (1975)), trójfluorekPL 203 554 B1 9 dwuetyloaminosiarki (Tetrahedron, 44, 2875 (1988)), trójfluorek bis(2-metoksyetylo)aminosiarki (De- oxofluor ®). Reakcje fluorowania mo zna prowadzi c tak ze alternatywnie za pomoc a takiego srodka fluoruj acego, jak sze sciofluoropropylodwuetyloamina (JP 2 039 546) albo N-(2-chloro-1,1,2-trójfluoro- etylo)dwuetyloamina. Gdy stosuje si e halogenek, azotek albo tiocyjanian czteroalkiloamoniowy, to ten ostatni mo zna wybra c tytu lem przyk ladu spo sród halogenków, azotków albo tiocyjanianów czterometyloamoniowych, czteroetyloamoniowych, czteropropyloamoniowych, czterobutyloamoniowych (na przyk lad cztero-n-bu- tyloamoniowych), czteropentyloamoniowych, czterocykloheksyloamoniowych, trójetylometyloamonio- wych, trójbutylometyloamoniowych albo trójmetylopropyloamoniowych. Reakcj e prowadzi si e w rozpuszczalniku organicznym, takim jak rozpuszczalnik fluorowany (na przyk lad dwuchlorometan, dwuchloroetan, chloroform) albo w eterze (na przyk lad w czterowodorofu- ranie) w temperaturze wynosz acej od -78 do 40°C (korzystnie od 0 do 30°C). Korzystne jest prowa- dzenie reakcji w atmosferze argonu albo azotu. Rozumie si e, ze stosowanie pochodnej hydroksylowej o konfiguracji (16S) prowadzi do pochodnej o konfiguracji (16R). Zabezpieczanie i usuwanie zabezpieczenia rodnika hydroksylowego w po lo zeniu 14 prowadzi sie zwyk lymi sposobami, które nie maj a wp lywu na reszt e cz asteczki, zw laszcza sposobami opisanymi przez T.W. Greene i P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (2 wydanie), A. Wiley - Interscience Publication (1991), albo przez Mc Omie, Protective Groups in Organic Chemistry, Ple- num Press (1973). Na przyk lad pracuje si e drog a zabezpieczania rodnikiem trójalkilosililowym, alkilo- dwufenylosililowym (na przyk lad t-butylodwufenylosililowym i t-butylodwumetylosililowym) albo allilem, które wprowadza si e na swoje miejsce i usuwa jak opisano dalej w przyk ladach. W danym przypadku, gdy wymagane jest otrzymanie produktu o wzorze ogólnym (I), w którym R 3 jest estrem alifatycznym, cykloalifatycznym, aromatycznym, aryloalifatycznym, heterocyklicznym albo heterocykliloalifatycznym, który mo ze by c podstawiony, dalsz a operacj e estryfikacji prowadzi si e zwyk lymi sposobami, które nie zmieniaj a reszty cz asteczki. Dok ladniej, estryfikacj e prowadzi si e drog a reakcji kwasu albo reaktywnej pochodnej kwasu (na przyk lad chlorku kwasowego, reaktywnego estru, bezwodnika) w obecno sci albo przy braku srodka sprz egaj acego, takiego jak karbodwuimid (na przyk lad dwucykloheksylokarbodwuimid), i trzeciorz edowej aminy (trójalkiloaminy, takiej jak tróje- tyloamina albo dwuizopropyloetyloamina, albo pirydyny albo jej pochodnej) i ewentualnie katalizatora, takiego jak 4-N-dwumetyloaminopirydyna, w temperaturze od -40 do +80°C, w rozpuszczalniku orga- nicznym, takim jak amid (na przyk lad dwumetyloformamid albo N-metylo-2-pirolidynon), pirydyna, fluorowcowany rozpuszczalnik (na przyk lad dwuchlorometan, dwuchloroetan albo chloroform) albo eter (czterowodorofuran, dioksan, dwumetoksyetan). Rozumie si e, ze grupy funkcyjne, które mog a zak lóca c reakcj e, s a przedtem zabezpieczane, a nast epnie po reakcji uwolnione. Stosowany kwas albo reaktywn a pochodn a kwasu otrzymuje si e w sposób opisany dalej w przyk ladach albo analogicznie do opisanych sposobów. Pochodn a dwuhydroksylow a streptograminy z grupy A o wzorze ogólnym (II) mo zna otrzyma c drog a selektywnej redukcji sk ladnika naturalnej pristinamycyny o wzorze ogólnym: w którym R 2 jest okre slone jak wy zej, a wi azanie - - - oznacza wi azanie pojedyncze (stereo- chemia 27R) albo wi azanie podwójne, a nast epnie oddzielania epimerycznej postaci 16S. Redukcj e prowadzi si e korzystnie w obecno sci srodka redukuj acego, takiego jak borowodorek metalu alkalicznego, na przyk lad borowodorek sodowy albo trójacetoksyborowodorek sodowy, w rozpuszczalniku organicznym wybranym spo sród fluorowanych rozpuszczalników (na przyk lad dwu-PL 203 554 B1 10 chlorometan, dwuchloroetan, chloroform), czterowodorofuran, kwas octowy i alkohole, takie jak meta- nol, etanol albo 2-propanol, w temperaturze od -78 do 40°C. Rozdzielanie postaci epomerycznej 16R i postaci epimerycznej 16S prowadzi si e znanymi spo- sobami. Na przyk lad rozdzielanie postaci epimerycznych mo zna prowadzi c drog a chromatografii, chromatografii równowagowej, wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), na fazie chiralnej albo nie, albo chromatografii drog a podzia lu wirowego (CPC) wychodz ac z mieszaniny epimerów 16R i 16S, albo drog a krystalizacji. (16S)-16-Hydroksypristinamycyn e II A mo zna otrzyma c zw laszcza wed lug F. Le Goffic et al., Eur. J. Med., Chimica Therapeutica, stycze n-luty, 16(1), 69-72(1981). Pochodne pristinamycyny o wzorze ogólnym (III) odpowiadaj a odpowiednio pristinamycynie IIA (PIIA), pristinamycynie IIB (PIIB), pristinamycynie IIC (PIIC), pristinamycynie IID (PIID), pristina- mycynie IIF (PIIF) i pristinamycynie IIG (PIIG), które s a znanymi sk ladnikami pristinamycyny natural- nej. Sk ladniki PIIF i PIIG s a znane z europejskiego opisu patentowego nr EP 614910. Pristinamycyn e IIC (PIIC) i pristinamycyn e IID (PIID) mo zna otrzyma c w sposób opisany przez J.C. Barri cre et al., Expert. Opin. Invest. Drugs, 3(2), 115-31(1994). Otrzymywanie i rozdzielanie sk ladników streptogramin naturalnych z grupy A (streptogramin o wzorze ogólnym (III)) prowadzi si e drog a fermentacji i wydzielania sk ladników brzeczki fermentacyj- nej wed lug albo analogicznie do sposobu opisanego przez J. Preud'homme et al., Bull. Soc. Chim, Fr., tom 2, 585(1968), albo znanego z europejskiego opisu patentowego nr EP 614910. Alternatywnie otrzymywanie sk ladników naturalnych z grupy A mo zna prowadzi c drog a specyficznej fermentacji w sposób znany z francuskiego opisu patentowego nr FR 2 689 518. Pochodne streptograminy o wzorze ogólnym (I) mo zna oczyszcza c w danym przypadku sposo- bami fizycznymi, takimi jak krystalizacja, chromatografia albo CPC. Niektóre pochodne streptograminy o wzorze ogólnym (I) mo zna przekszta lca c znanymi sposobami w sole addycyjne z kwasami. Jako przyk lady soli addycyjnych z farmaceutycznie akceptowalnymi kwasami mo zna wymieni c sole utworzone z kwasami mineralnymi (fluorowodorki, bromowodorki, siarczany, azotany, fosforany) albo z kwasami organicznymi (bursztyniany, fumarany, winiany, octany, propioniany, maleiniany, cy- tryniany, metanosulfoniany, etanosulfoniany, fenylosulfoniany, p-toluenosulfoniany, izetioniany, nafta- lenosulfoniany albo kamforosulfoniany, albo z podstawionymi pochodnymi tych zwi azków). Pochodne streptograminy wed lug niniejszego wynalazku maj a w la sciwo sci przeciwbakteryjne i w la sciwo sci synergizuj ace przeciwbakteryjn a aktywno sc pochodnych streptograminy z grupy B. S a one szczególnie interesuj ace, samodzielnie albo w po laczeniu, dzi eki ich silnej aktywno sci. Gdy s a one zwi azane ze sk ladnikiem albo pochodn a z grupy B streptogramin, to te ostatnie mo zna wybiera c w zale zno sci od tego, czy wymaga si e otrzymania postaci podawanej doustnie albo pozajelitowo, spo sród sk ladników naturalnych: pristinamycyny pristinamycyny IB, pristinamycyny IC, pristinamycyny ID, pristinamycyny IE, pristinamycyny IF, pristinamycyny IG, wirginiamycyny S1, S3 albo S4, wernamycyny B albo C, etamycyny albo spo sród pochodnych pó lsyntetycznych, takich jakie s a znane z opisów patentowych nr US 4618599, US 4798827, US 5326782, EP 772630 albo EP 770132, a zw laszcza pochodnych streptogramin o wzorze ogólnym:PL 203 554 B1 11 w którym: 1. Rb, Rc, Re i Rf s a atomamji wodoru, Rd oznacza atom wodoru albo rodnik dwumetyloami- nowy, a Ra oznacza rodnik o budowie -CH 2 R'a, w którym R'a oznacza grup e pirolidynylo-3-tio, pipery- dynylo-3-(albo -4)-tio, które mog a by c podstawione alkilem, grup a alkilotio podstawion a przez 1 albo 2 grupy hydroksysulfonylowe, alkiloaminowe, dwualkiloaminowe (same ewentualnie podstawione przez grup e merkapto albo dwualkiloaminow a) albo podstawiony przez 1 albo 2 ewentualnie podstawione pier scienie piperazynowe, grup e morfolinow a, grup e tiomorfolinow a, grup e piperydynow a, pirolidynyl-1, piperydyl-2, -3 albo -4 albo pirolidynyl-2 albo -3 (które mog a by c podstawione alkilem), albo Ra jest rodnikiem o budowie =CHR'a w którym R'a jest grup a pirolidynylo-3-aminow a, piperydynylo-3(albo -4)ami- now a, pirolidynylo-3-oksy, piperydylo-3(albo -4)-oksy, piperydylo-3(albo -4)-tio, które mog a by c pod- stawione alkilem, albo R'a jest grup a alkiloaminow a, alkiloksy albo alkilotio, podstawion a przez 1 albo 2 grupy hydroksysulfonylowe, alkiloaminowe, dwualkiloaminowe (same ewentualnie podstawione przez grup e dwualkiloaminow a) albo przez grup e trójalkiloamoniow a, imidazolil-4 albo -5, albo przez 1 albo 2 ewentualnie podstawione pier scienie piperazynowe, grup e morfolinow a, tiomorfolinow a, piperydyno- w a, pirolidynyl-1, piperydynyl-1, -3 albo -4, albo pirolidynyl-1 albo -3 (które mog a by c podstawione alkilem), albo Ra jest rodnikiem chinuklidyhylo-3(albo -4)tiometylowym albo 2. Ra oznacza atom wodoru, a a) albo Rb, Re i Rf s a atomami wodoru, Rd oznacza rodnik -NHCH 3 albo, a Rc oznacza atom chloru albo bromu, albo oznacza rodnik alkenylowy zawieraj acy od 3 do 5 atomów w egla (je zeli Rd oznacza -N(CH 3 ) 2 . b) albo Rb, Rd, Re i Rf oznacziaj a atom wodoru, a Rc jest fluorowcem albo rodnikiem amino- jednoalkilowym, amino-dwualkilowym, alkoksy, trójfluorometyloksy, tioalkilem, C 1 -C 3 -alkilem albo trój- fluorokcometylem, c) albo Rb, Rc, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rd jest fluorowcem albo rodnikiem etyloami- nowym, dwuetyloaminowym albo metyloetylbaminowym, alkoksy albo trójfluorometyloksy, C 1 -C 6 -tio- alkilem, arylem albo trójfluorowcometylem, d) albo Rb, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rc jest fluorowcem albo rodnikiem aminojednoal- kilowym albo aminodwualkilowym, alkoksy albo trójfluorometyloksy, tioalkilem, C 1 -C 3 -alkilem, a Rd oznacza fluorowiec albo rodnik aminowy, aminojednoalkilowy albo aminodwualkilowy, alkoksy albo trójfluorometyloksy, tioalkil, C 1 -C 6 -alkil albo trójfluorowcometyl, e) albo Rc, Re i Rf oznaczaj a atom wodoru, a Rb i Rd oznaczaj a rodnik metylowy, albo ponadto spo sród pó lsyntetycznych pochodnych streptogramin z grupy B o wzorze ogólnym: I w którym: Y oznacza atom azotu albo rodnik =CR 3 - ,PL 203 554 B1 12 R 1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy (zawieraj acy od 1 do 8 atomów w egla) alkenyl (zawie- rajacy od 2 do 8 atomów w egla), cykloalkil (zawieraj acy od 3 do 8 atomów w egla), nasycony albo nie- nasycony heterocyklil (zawieraj acy od 3 do 8 cz lonów), fenyl, fenyl podstawiony (przez jeden albo kilka atomów fluorowca albo rodniki hydroksylowe, alkilowe, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinylowe, alkilo- sulfonylowe, aminowe, alkiloaminowe albo dwualkiloaminowe) albo rodnik NR',R'', przy czym R' i R'', identyczne albo ró zne, mog a by c atomami wodoru albo rodnikami alkilowymi (zawieraj acymi od 1 do 3 atomów w egla) albo mog a tworzy c razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone, pier scie n hete- rocykliczny o 3 do 8 cz lonach, zawieraj acy ewentualnie inny heteroatom wybrany spo sród tlenu, siarki albo ewentualnie podstawionego azotu (przez rodnik alkilowy, alkenyl (zawieraj acy od 2 do 8 atomów w egla), cykloalkil (zawieraj acy od 3 do 6 atomów w egla), heterocyklil nasycony albo nienasycony (o 4 do 6 cz lonach), benzyl, fenyl albo fenyl podstawiony, taki jak okre slony wy zej w przypadku R 1 ), albo gdy Y oznacza rodnik =CR 3 -, to R 1 mo ze oznacza c tak ze fluorowcometyl, hydroksymetyl, alkoksymetyl, alkilotiometyl, w których cz es c alkilowa jest ewentualnie podstawiona przez NR'R'', alki- losulfinylometyl, alkilosulfonylometyl, acyloksymetyl, benzoiloksymetyl, cyklopropyloaminometyl albo -(-N(CH 3 ) 2 NR'R'' (przy czym n oznacza liczb e ca lkowit a od 1 do 4, a; R' i R'' s a okre slone jak wy zej), albo je zeli R 3 jest atomem wodoru, to R 1 mo ze by c tak ze formylem, karboksylem, alkiloksykarbonylem albo -CONR'R'', gdzie R' i R'' s a okre slone jak wy zej, albo gdy Y jest atomem azotu, to R 1 mo ze by c tak ze rodnikiem -XR°, w którym X oznacza atom tlenu albo siarki, rodnik sulfinylowy albo sulfonylowy albo rodnik NH, a R° jest rodnikiem alkilowym (zawieraj acym od 1 do 8 atomów w egla), cykloalkilem (zawieraj acym od 3 do 6 atomów w egla), hete- rocyklilem nasyconym albo nienasyconym (o 3 do 8 cz lonach), heterocyklilometylem (o 3 do 8 cz lo- nach), w którym cz esc heterocyklilowa jest przy laczona do rodnika metylowego poprzez atom w egla, fenylem, fenylem podstawionym (przez jeden albo wi ecej atomów fluorowca albo rodniki hydroksylo- we, alkilowe, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinylowe, alkilosulfonylowe, aminowe, alkiloaminowe albo dwu- alkiloaminowe) albo rodnikiem -N(CH 3 ) n NR'R'', w którym R' i R'' s a okre slone jak wy zej, a n oznacza liczb e ca lkowit a od 2 do 4, albo je zeli X oznacza NH, to R° mo ze tak ze oznacza c atom wodoru, R 2 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy (zawieraj acy od 1 do 3 atomów w egla), R 3 oznacza atom wodoru albo rodnik alkilowy, karboksyl, alkiloksykarbonyl albo karbamoil o budowie -CO-NR'R'', w którym R' i R'' s a okre slone jak poprzednio, Ra oznacza rodnik metylowy albo etylowy, a Rb, Rc i Rd maj a znaczenia nast epuj ace: 1) Rb i Rc s a atomami wodoru, a Rd jest atomem wodoru albo rodnikiem metyloaminowym alb(p dwumetyloaminowym, 2) Rb jest atomem wodoru, Rc jest atomem wodoru, chloru albo bromu albo oznacza rodnik al- kenylowy (zawieraj acy od 3 do pi eciu atomów C), a Rd oznacza rodnik -NMe-R''', w którym R''' ozna- cza rodnik alkilowy, hydroksyalkil (zawieraj acy od 2 do 4 C) albo alkeny (zawieraj acy od 2 do 8 C) ewentualnie podstawiony fenylem, cykloalkilometyl (zawieraj acy od 3 do 6 C w grupie cykloalkilowej), benzyl, benzyl podstawiony (przez jeden albo wi ecej atomów fluorowca albo rodników hydroksylo- wych, alkilowych, alkoksy, alkilotio, alkilosulfinylowych, alkilosulfonylowych, aminowych, alkilo- aminowych albo dwualkiloaminowych), heterocyklilometyl albo heterocykliloetyl, w których cz es c hete- rocyklilowa jest nasycona albo nienasycona i zawiera od 5 do 6 cz lonów i 1 albo 2 heteroatomy wy- brane spo sród siarki, tlenu albo azotu ewentualnie podstawionego (rodnikiem alkilowym, alkenylowym (zawieraj acym od 2 do 8 atomów w egla), cykloalkilem (zawieraj acym od 3 do 6 atomów w egla), hete- rocyklilem nasyconym albo nienasyconym (zawieraj acym od 4 do 6 cz lonów), fenylem, fenylem pod- stawionym, takim jak okre slono poprzednio w przypadku R 1 , albo benzylem), albo R''' oznacza rodnik cyjanometylowy albo -CH 2 CORe, gdzie albo Re oznacza - OR'e, przy czym R'e jest wodorem, alkilem (zawieraj acym od 2 do 6 atomów w egla), benzylem albo heterocyklilometylem, w którym cz esc hete- rocyklilowa ma 5 albo 6 cz lonów i 1 albo 2 heteroatomy wybrane spo sród siarki, tlenu albo azotu, albo Re oznacza rodnik alkiloaminowy, alkilometyloaminowy, heterocykliloaminowy albo heterocyklilomety- loaminowy, w którym cz esc heterocyklilowa jest nasycona i zawiera 5 albo 6 cz lonów i 1 albo 2 hete- roatomy wybrane spo sród siarki, tlenu albo azotu ewentualnie podstawionego przez rodnik alkilowy, benzylowy albo alkiloksykarbonylowy, 3) Rb jest atomem wodoru, Rd jest rodnikiem -NHCH 3 albo -N(CH 3 ) 2 , a Rc jest atomem chloru albo bromu albo oznacza rodnik alkenylowy (zawieraj acy od 3 do 5 C) (je zeli Rd oznacza -N(CH 3 ) 2 )PL 203 554 B1 13 4) Rb i Rd s a atomami wodoru, a Rc oznacza atom fluorowca, albo rodnik alkiloaminowy albo dwualkiloaminowy, alkoksy, trójfluorometoksy, tioalkil, alkil (zawieraj acy od 1 do 6 C) albo trójfluorow- cometyl, 5) Rb i Rc s a atomami wodoru, a Rd oznacza atom fluorowca albo rodnik etyloaminowy, dwu- etyloaminowy albo metyloetyloaminowy, alkoksy albo trójfluorometoksy, alkilotio, alkilosulfinylowy, alkilosulfonylowy, alkil (zawieraj acy od 1 do 6 C), fenyl albo trójfluorowcometyl, 6) Rb jest atomem wodoru, Rc oznacza atom fluorowca albo rodnik alkiloaminowy albo dwualki- loaminowy, alkoksy albo trójfluorometoksy, tioalkil, alkil (zawieraj acy od 1 do 3 C), a Rd oznacza atom fluorowca albo rodnik aminowy, alkiloaminowy albo dwualkiloaminowy, alkoksy albo trójfluorometoksy, tioalkil, alkil (zawieraj acy od 1 do 6 C) albo trójfluorowcometyl, 7) Rc jest atomem wodoru, a Rb i Rd oznaczaj a rodnik metylowy, jak równie z ich sole. Rozumie si e równie z, ze niniejszym wynalazkiem obj ete s a tak ze asocjacje pochodnych wed lug wynalazku i streptogramin z grupy B. Pochodne z grupy B streptogramin o budowie (B) mo zna otrzyma c sposobami znanymi mi e- dzynarodowego opisu patentowego nr PCT/FR99/00409. Pochodne streptogramin wed lug wynalazku okaza ly si e aktywne in vitro na Staphylococcus au- reus 209 P przy st ezeniach od 0,015 do 32 µ/ml, samodzielnie albo w po laczeniu z pochodn a z grupy B, tak a jak pristinamycyna IB, i przy st ezeniach od 0,015 do 32 µg/ml na Staphylococcus aureus Schi- clia (odporny na metycylin e), samodzielnie albo w po laczenia z pristinamycyn a IB, in vivo, i daj a one synergi e aktywno sci przeciwdrobno-ustrojowej pristinamycyny IB na infekcje do swiadczalne myszy na Staphylococcus ureus lP8203 przy dawkach od 5 do 150 mg/kg podskórnie (DC 50 ), a; wi ekszo sci z nich tak ze doustnie, przy dawkach od 30 do 150 mg/kg (DC 50 ). Wreszcie produkty wed lug wynalazku s a szczególnie interesuj ace dzi eki ich niskiej toksyczno- sci. Zaden z produktów nie wykazywa l toksyczno sci u myszy przy dawkach 150 mg/kg na Staphylo- coccus aureus TP8203, dwa razy dziennie, podskórnie albo doustnie. Szczególnie interesuj ace s a produkty o wzorze ogólnym (I), w których: R 1 oznacza atom fluoru, chloru, bromu albo jodu albo rodnik azydowy albo tiocyjanianowy, R 2 oznacza rodnik metylowy, R 3 oznacza atom wodoru albo rodnik R 3 '-CO-, w którym R 3 ' jest fenylem albo fenyloalkilem nie podstawionym albo podstawionym na rodniku fenylowym (przez jeden albo wi ecej rodników wybra- nych spo sród alkilu zawieraj acego ewentualnie rodnik NR'R'', w którym R' i R'', identyczne albo ró zne, mog a by c atomami wodoru, albo rodniki alkilowe mog a tworzy c razem z atomem azotu, do którego s a przy laczone, nasycony albo nienasycony rodnik heterocyklilowy o 3 do 8 cz lonach, zawieraj acy ewen- tualnie inny heteroatom wybrany spo sród tlenu, siarki albo azotu, przy czym wymieniony heterocykl sam mo ze by c podstawiony przez jeden albo wi ecej rodników (alkil, hydroksyalkil, alkoksyalkil, alkok- sykarbonyloalkil, aryl, heterocyklil, nasycony albo nienasycony heterocykliloalkil o 3 do 8 cz lonach albo -CH 2 -CO-NR'R''), albo R' i ewentualnie R'' mog a by c rodnikiem hydroksyalkilowym, fenylem, he- terocykliloalkilem nasyconym albo nienasyconym o 3 do 8 cz lonach, -CO-NR'R'', w którym NR'R' jest okre slone jak poprzednio, albo alkilem albo acylem podstawionym przez NR'R'' okre slonym jak wy zej), albo R' 3 mo ze by c rodnikiem fenylowym podstawionym przez jeden albo wi ecej rodników (wybranych spo sród alkilu, który mo ze by c podstawiony rodnikami alkoksy albo alkilotio, które same zawieraj a rodnik karboksylowy albo rodnik NR'R'', taki jak okre slono wy zej, albo wybranych spo sród grup acy- loksy, które mog a by c podstawione przez NR'R'' okre slony jak poprzednio), albo R 3 ' mo ze by c wybra- ny spo sród rodników alkilowych albo cykloalkilowych ewentualnie podstawionych (przez rodnik kar- boksylowy, karboksyloalkilodwusulfanylowy albo przez rodnik NR'R'', -CH 2 -NR'R", -CO-NR'R'' albo przez rodnik alkoksykarbonylowy, alkoksy albo alkilodisulfanylowy ewentualnie podstawiony przez NR'R'' albo -CO-NR'R'', w których NR'R'' jest okre slone jak poprzednio), albo R 3 ' mo ze by c wybrany spo sród rodników heterocyklilowych, nasyconych albo nienasyconych, o 3 do 8 cz lonach, i ewentual- nie podstawionych (przez alkil albo acyl, ewentualnie same podstawione przez NR'R'', przy czym ro- zumie si e, ze heterocykle wybiera si e spo sród pirolidynylu, imidazolilu, pirydylu, piperydynylu, pipera- zynylu albo morfolinylu, a - wi azanie - - - oznacza wi azanie pojedyncze (stereochemia 27R) albo wi azanie podwójne, jak równie z ich sole, o ile takie istniej a, a spo sród tych produktów zw laszcza: - (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyna II B ,PL 203 554 B1 14 - (16R)-16-dezoksy-16-tiocyjanianopristinamycyna II B , - (16R)-16-dezoksy-16-chloropristinamycyna II B , - (16R)-16-azydo-16-dezoksypristinamycyna II B , - (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyna Il A . Wynalazek ilustruj a nast epuj ace nieograniczaj ace przyk lady. W nast epuj acych przyk ladach nomenklatura 16-dezoksypristinamycyna IIA (albo IIB) oznacza zast apienie ketonowej grupy funkcyjnej w po lo zeniu 16 przez 2 atomy wodoru. W miar e post epu chromatografii wszystkie frakcje analizuje si e drog a chromatografii cienkowarstwowej (CCM) na p lyt- kach krzemionkowych firmy Merck 60F254. Frakcje odpowiadaj ace tej samej plamce w CCM grupuje sie, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (30°C, 2,7 kPa). Tak uzyskane pozo- stalo sci analizuje si e zwyk lymi technikami spektroskopowymi (NMR, IR, MS), co umo zliwia identyfika- cje przewidywanego produktu. P r z y k l a d 1 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoropristinamycyna II B Do 1,12 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w roz- tworze w 10 cm 2 czterowodorofuranu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 0,2 cm 3 kwasu octowego i 0,6 g trójwodnego fluorku cztero-n-butyloamoniowego. Po 168 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1 g br azowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorome- tan/metanol/acetonitryl (90/5/5 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,3 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristi- namycyny w postaci jasnobe zowej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 125°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,55-2,05 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,75-4,90 (m, 3H), 5,14 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,39 (d, J=9Hz, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,21 (d, J=16 Hz, 1H, 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzymywa c w sposób nast epuj acy: Do 2 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w roztworze 50 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 0,464 cm 3 trójfluorku dwuetyloaminosiarki. Po dwóch godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 100 cm 3 nasyconego wodnego roztworu wodorow eglanu sodowego. Faz e organiczn a zlewa si e, przemywa dwa razy za pomoc a 100 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 2,1 g substancji sta lej o barwie ugru, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej (eluent: gradient dwuchlorometan/ace- tonitryl/metanol (100/0/0, 99/0,5/0,5, a nast epnie 98/1/1 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 1,35 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej sub- stancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 116°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00-1,15 (m, 12H), 1,29 (s, 3H), 1, 55-1, 95 (m, 4H), 1,96 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,85 (m, 1H), 3,03 (m, 1H), 3,39 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 2H), 5,01 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,38 (d, J=9Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,81 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,97 (m, 1H), 6,10 (d, J=15,5Hz, 1H), 6,49 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,63 (szeroki d, J=7Hz, 2H), 7,68 (szeroki d, J=7Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). (16S)-16-Hydroksy-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzymywa c w sposób nast epuj acy: Do 22 g (16S)-16-hydroksypristinamycyny II B w roztworze w 200 cm 3 dwuchlorometanu dodaje sie po kropli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 29 cm 3 dwuizopropyloetyloaminy, 43,2 cm 3 tert-butylodwufenylochlorosilanu i 1,01 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 22 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 600 cm 3 nasyconego wodnego roztworu wodorow eglanu sodo- wego. Faz e organiczn a zlewa si e, a nast epnie ekstrahuje dwa razy za pomoc a 100 cm 3 dwuchlorome- tanu. Fazy organiczne zbiera si e, przemywa za pomoc a 400 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniej- szonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 70,6 g g estego pomara nczowego oleju, który miesza si e w ci agu 16 godzin w 600 cm 3 eteru dwuizopropylowego. Po filtracji i wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje sie 28 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylo-PL 203 554 B1 15 dwufenylosililo) pristinamycyny II B w postaci ró zowej substancji sta lej o temperaturze topnienia 133°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00-1,05 (m, 9H), 1,08 (s, 9H), 1,40-1, 80 (m, 3H), 1,90-2,15 (m, 3H), 2,23 (szeroki d, J=14Hz, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,83 (dd, J=17 i 11Hz, 1H), 3,10 (dd, J=17 i 2,5Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4, 60-4, 70 (m, 2H), 4,87 (m, 1H), 5,74 (dd, J= 17 i 2Hz, 1H), 5,78 (d, J=9Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,04 (d, J=16Hz, 1H), 6,41 (dd, J=17 i 4Hz, 1H), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,64 (dd, J=7 i 1,5Hz, 2H), 7,69 (dd, J=7 i 1,5Hz, 2H), 8,11 (s, 1H). (16S)-16-Hydroksypristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Zawiesin e 11,35 g borowodorku sodowego w 550 cm 3 dwuchlorometanu ogrzewa si e pod ch lodnic a zwrotn a w ci agu 20 minut, a nast epnie dodaje po kropli w ci agu oko lo 30 minut 68,6 cm 3 kwasu octowego, a potem w ci agu oko lo 45 minut roztwór (wysuszony uprzednio nad siarczanem sodowym) 52,75 g pristinamycyny II B w 230 cm 3 dwuchlorometanu. Mieszanin e reakcyjn a miesza si e w ci agu 4,5 godziny pod ch lodnic a zwrotn a, a nast epnie w ci agu 16 godzin w temperaturze 20°C. Z kolei do mieszaniny reakcyjnej dodaje si e 500 cm 3 dwuchlorometanu i 1500 cm 3 wody. Faz e orga- niczn a zlewa si e, a faz e wodn a ekstrahuje za pomoc a 500 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, a pH nastawia na 8 drog a powolnego dodawania 1000 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu sodowego. Otrzyman a faz e organiczn a przemywa si e kolejno za pomoc a 1000 cm 3 wody i 1000 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, a nast epnie zadaje w eglem drzewnym 3S, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) otrzymuj ac 50 g jasno zó ltej substancji sta lej. Do roztworu tej substancji sta lej w 900 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C 378 cm 3 0,5M wodnego roztworu wodorotlenku amonowego. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze 20°C zlewa si e faz e organiczn a, przemywa za pomoc a 1000 cm 3 wody, a nast epnie za pomoc a 1000 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje i zat eza pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 46 g jasno zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchloro-metan/metanol (98/2 i 97/3 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 31,68 g (16S)- -16-hydroksypristinamycyny II B w postaci pokruszonej bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 131°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,07 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,70-1,90 (m, 3H), 1,76 (s, 3H), 1,97 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,26 (szeroki d, J=14,5Hz, 1H), 2,56 (d, J=3Hz, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,90 (dd, J=16 i 10Hz, 1H), 3,08 (dd, J=16 i 3Hz, 1H), 3,35 (m, 1H), 3,82 (m, 2H), 3,99 (d, J=2,5Hz, 1H), 4,40-4,55 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 2H), 5,03 (m, 1H), 5,65-5,85 (m, 3H), 6,01 (m, 1H), 6,21 (d, J=16Hz, 1H), 6,46 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). P r z y k l a d 2 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoropristinamycyna II B Do 257 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w roz- tworze w 2500 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e powoli w ci agu 40 minut w temperaturze 40°C w atmosferze argonu 970 cm 3 trójfluorowodorku trójetyloaminy. Po dwóch godzinach mieszania w temperaturze 40°C mieszanin e reakcyjn a ch lodzi si e do 8°C, a nast epnie poddaje hydrolizie drog a powolnego dodawania w ci agu 25 minut 1940 cm 3 wody. Po 10 minutach mieszania faz e organiczn a i wodn a zlewa si e, a warstwy graniczne ekstrahuje za pomoc a 4000 cm 3 wody i 1000 cm 3 dwuchloro- metanu. Po mieszaniu dwóch faz faz e organiczn a zlewa si e, fazy wodne laczy ze sob a, a nast epnie ekstrahuje za pomoc a 1000 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e i dodaje do 1500 cm 3 wody. Warto sc pH fazy wodnej nastawia si e na 7 drog a powolnego dodawania w ci agu 15 minut w temperaturze 10°C 400 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu sodowego. Faz e orga- niczn a zlewa si e, rozcie ncza za pomoc a 1500 cm 3 octanu etylu, a nast epnie przemywa za pomoc a 1000 cm 3 wody. Faz e organiczn a zlewa si e, faz e wodn a ekstrahuje dwa razy za pomoc a 1500 cm 3 octanu etylu, a nast epnie filtruje przez Celite© na s aczku ze szk la spiekanego. Celite® sp lukuje si e 3 razy za pomoc a 400 cm 3 octanu etylu, fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem sodowym, a nast epnie filtruje przez Celite® na saczku z szk la spiekanego. Celite® sp lukuje si e 4 razy za pomo- c a 800 cm 3 octanu etylu. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac po wysuszeniu do sta lego ci ezaru w temperaturze 25°C 218,5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropri- stinamycyny II B w postaci bezbarwnego krystalicznego proszku o temperaturze topnienia oko lo 133°C (z rozk ladem).PL 203 554 B1 16 Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,55-2,05 (m, 5H), 1,83 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,75-4,90 (m, 3H), 5,14 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,39 (d, J=9Hz, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,21 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 22 g (16S)- -16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 500 cm 3 dwuchloro- metanu, dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 6,7 cm 3 trójfluorku dwuetylo- aminosiarki. Po 4 godzinach mieszania i obróbki analogicznej do obróbki w przyk ladzie 1 otrzymuje sie 25 g pomara nczowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (100/0/0, 99/0,5/0,5 do 96/2/2 obj eto sciowo)]. Otrzymuje sie 6,6 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia 128°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,04 (s, 3H), 0,07 (s, 3H), 0,89 (s, 9H), 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50-2,05 (m, 5H), 1,79 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,59 (m, 1H), 4,75 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,84 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,12 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,34 (d, J=9Hz, 1H), 5,64 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,99 (m, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,50 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,09 (s, 1H). (16S)-16-Hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w spo- sób nast epuj acy: Do 27 g (16S)-16-hydroksypristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1) w roztworze w 270 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 44,4 cm 3 dwuizopropyloetyloaminy i 39,6 tert-butylodwumetylochlorosilanu w roztworze w 140 cm 3 dwuchlorometa- nu. Po 17 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a przemywa si e 3 razy za pomoc a 300 cm 3 wody. Faz e organiczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymujac pomara nczowy olej, który oczyszcza si e drog a chro- matografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (100/0/0, 99/0,5/0,5 do 96/2/2 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 24 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)- pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia 139°C (z rozkladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,05 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,91 (s, 9H), 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,02 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,06 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,70-2,05 (m, 5H), 1,71 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,31 (szeroki d, J=14Hz, 1H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,80 (dd, J=17 i 11Hz, 1H), 3,06 (dd, J=17 i 2,5Hz, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,79 (m, 2H), 4,47 (szeroki t, J=10Hz, 1H), 4,52 (s, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,65-4,75 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 5,76 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,78 (d, J=9Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,43 (dd, J=17 i 4Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). P r z y k l a d 3 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoropristinamycyna II B Do zawiesiny 0,09 g para-toluenosulfinianiu sodowego w 6 cm 6 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 0°C w atmosferze argonu 0,5 cm 3 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Po 15 minutach mieszania w temperaturze 20°C zlewa si e faz e organiczn a, suszy nad siarczanem magnezowym i filtruje. Do przes aczu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 0,26 g (16R)-14-O-allilo-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B i 0,04 g tetrakis(trójfenylofosfino)palladu. Po dwóch godzinach mieszania dodaje si e 0,01 g trójetyloaminy. Po 30 minutach dodatkowego miesza- nia mieszanin e reakcyjn a zateza si e do sucha, a nast epnie oczyszcza drog a chromatografii równowa- gowej [eluent: dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (90/5/5 obj eto sciowo)] otrzymuj ac 0,2 g (16R)-16- -dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B . (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 22 g (16S)- -16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 500 cm 3 dwuchloro- metanu, dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 6,7 cm 3 trójfluorku dwuetylo- aminosiarki. Po 4 godzinach mieszania i obróbki analogicznej do obróbki w przyk ladzie 1 otrzymuje sie 25 g pomara nczowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent:PL 203 554 B1 17 gradient dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (100/0/0, 99/0,5/0,5 do 96/2/2 obj eto sciowo)]. Otrzymuje sie 6,6 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia 128°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50-2,05 (m, 5H), 1,62 (d, J=4Hz, 1H), 1,83 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,21 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 3H), 5,14 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,39 (d, J=9Hz, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 6,21 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 8,11 (s, 1H). (16R)-14-O-Allilo-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 0,8 g (16S)-14-O-allilo-16-hydroksypristinamycyny II B w roztworze w 25 cm 3 dwuchlorome- tanu dodaje si e po kropli w temperaturze 0° w atmosferze argonu 0,28 cm 3 trójfluorku dwuetyloamino- siarki w roztworze w 5 cm 3 dwuchlorometanu. Po 45 minutach mieszania w temperaturze 0°C, a na- st epnie powrocie do temperatury 20°C, mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 70 cm 3 wodnego nasy- conego roztworu wodorow eglanu sodowego w temperaturze 0°C. Otrzyman a mieszanin e ekstrahuje sie za pomoc a 100 cm 3 dwuchlorometanu. Faz e organiczn a przemywa si e kolejno za pomoc a 70 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu sodowego i 70 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, a nast epnie suszy nad siarczanem magnezowym. Po filtracji i zatezeniu do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,8 g (16R)-14-O-allilo- -16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B w postaci substancji sta lej o barwie kremowej. (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 22 g (16S)- -16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 500 cm 3 dwuchloro- metanu, dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 6,7 cm 3 trójfluorku dwuetylo- aminosiarki. Po 4 godzinach mieszania i obróbki analogicznej do obróbki w przyk ladzie 1 otrzymuje sie 25 g pomara nczowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/-metanol/acetonitryl (100/0/0, 99/0,5/0,5 do 96/2/2 obj eto sciowo)]. Otrzymu- je si e 6,6 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia 128°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50-2,05 (m, 5H), 1,81 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 3,18 (dt, J=17 i 7Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 3, 80-3, 95 (m, 2H), 4,00-4,15 (m, 2H), 4,47 (dt, J=9,5 i 4Hz, 1H), 4,59 (mt, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,05-5,35 (mt, 4H), 5,69 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,90 (m, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,25 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,11 (s, 1H). (16S)-14-O-Allilo-16-hydroksypristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 10,6 g (16S)-16-hydroksypristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1) w roztworze w 500 cm 3 butanonu-2 dodaje si e 19 g w eglanu potasowego i 31,5 cm 3 bromku allilu i ogrzewa mieszanin e reakcyjn a pod ch lodnic a zwrotn a w ci agu 90 godzin. Po och lodzeniu do tempe- ratury 20°C i filtracji mieszanin e reakcyjn a zat eza si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), a pozo- stalo sc zadaje za pomoc a 100 cm 3 destylowanej wody i 300 cm 3 chloroformu. Faz e organiczn a zlewa sie, a nast epnie przemywa za pomoc a 100 cm 3 destylowanej wody, suszy nad siarczanem magnezo- wym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 12,5 g pozosta lo- sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (95/5 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e stala, któr a miesza si e w eterze dwuetylowym, filtruje i suszy (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 1,4 g (16S)-14-O-allilo-16-hydroksypristinamycyny II B w postaci bezbarwnego proszku. (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo) pristinamycyn e II B mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 22 g (16S)- -16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 500 cm 3 dwuchloro- metanu, dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 6,7 cm 3 trójfluorku dwuetylo- aminosiarki. Po 4 godzinach mieszania i obróbki analogicznej do obróbki w przyk ladzie 1 otrzymuje sie 25 g pomara nczowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/-metanol/acetonitryl (100/0/0, 99/0,5/0,5 do 96/2/2 obj eto sciowo)]. Otrzymu- je si e 6,6 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia 128°C (z rozk ladem).PL 203 554 B1 18 Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,97 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,07 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,70-2,05 (m, 5H), 1,75 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 2,34 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,85 (dd, J=16 i 10Hz, 1H), 3,09 (dd, J=16 i 3Hz, 1H), 3,32 (m, 1H), 3, 75-3,90 (m, 3H), 4,05-4,15 (m, 2H), 4,42 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,65-4,75 (m, 3H), 5,15-5,30 (m, 2H), 5, 65-5, 80 (m, 1H), 5,70 (szeroki d, J=9Hz, 1H), 5,80 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,98 (m, 1H), 6,25 (d, J=16Hz, 1H), 6,45 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,14 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-dwucyjanianopristinamycyna II B Do 0,85 g (16R)-16-dezoksy-16-tiocyjaniano-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 40 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C 5 cm 3 trójfluorowodorku trójetyloaminy. Po 20 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a dodaje si e 3 cm 3 trójfluorowodorku trójetyloaminy i utrzymuje pod ch lodnic a zwrotn a jeszcze w ci agu 3 godzin. Mieszanin e reakcyjn a wylewa si e nast epnie na 80 cm 3 wody i zoboj etnia drog a powolnego dodawania wodorow eglanu so- dowego. Faz e organiczn a zlewa si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 0,61 g substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (96/4 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,36 g (16R)-16-dezoksy-16-tiocyjanianopristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 140°C (z rozk ladem). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 22 g (16S)- -16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 500 cm 3 dwuchloro- metanu, dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 6,7 cm 3 trójfluorku dwuetylo- aminosiarki. Po 4 godzinach mieszania i obróbki analogicznej do obróbki w przyk ladzie 1 otrzymuje sie 25 g pomara nczowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/-metanol/acetonitryl (100/0/0, 99/0,5/0,5 do 96/2/2 obj eto sciowo)]. Otrzymu- je si e 6,6 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia 128°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,15 (dd, J=17 i 7Hz, 1H) ), 3,40 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,02 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 2H), 4,77 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 5,36 (d, J=9Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,81 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,21 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 8,14 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-tiocyjaniano-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 5,85 g tiocyjanianu cztero-n-butyloamoniowego w roztworze w 70 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 2,6 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwu- fenylosililo)pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), a nast epnie po kropli 1,56 cm 3 trójfluorku dwuetyloaminosiarki. Po 10 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a rozcie ncza sie za pomoc a 100 cm 3 dwuchlorometanu. Otrzymany roztwór przemywa si e kolejno dwa razy za po- moc a 100 cm 3 wody i 100 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, a nast epnie suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zat eza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 7,6 g ciemno zó ltego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [elu- ent: cykloheksan/octan etylu (6/4 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,87 g (16R)-16-dezoksy-16-tiocyja- niano-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 22 g (16S)- -16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 500 cm 3 dwuchloro- metanu, dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 6,7 cm 3 trójfluorku dwuetylo- aminosiarki. Po 4 godzinach mieszania i obróbki analogicznej do obróbki w przyk ladzie 1 otrzymuje sie 25 g pomara nczowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/-metanol/acetonitryl (100/0/0, 99/0,5/0,5 do 96/2/2 obj eto sciowo)]. Otrzymu- je si e 6,6 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia 128°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,05-1,10 (m, 3H), 1,06 (s, 9H), 1,28 (s, 3H), 1,70-1,95 (m, 4H), 1,96 (m, 1H), 2,10-2,25 (m, 1H), 3,04PL 203 554 B1 19 (dd, J=17 i 6Hz, 1H), 3,27 (dd, J=17 i 8Hz, 1H), 3,40-3,50 (m, 2H), 3,75 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,67 (m, 1H), 4, 75-4, 85 (m, 2H), 5,35 (d, J=9Hz, 1H), 5,56 (m, 1H), 5,81 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,04 (m, 1H), 6,11 (d, J=16Hz, 1H), 6,49 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,30-7,50 (m, 6H), 7,63 (szeroki d, J=7Hz, 2H), 7,69 (m, 2H), 8,12 (s, 1H). P r z y k l a d 5 (16R)-16-Dezoksy-16-bromopristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 4, lecz wychodz ac z 1,2 g (16R)- -16-dezoksy-16-bromo-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 30 cm 3 dwu- chlorometanu, dodaje si e w temperaturze 20°C 7,5 cm 3 trójfluorowodorku trójetyloaminy. Po 25 godzi- nach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki z przyk ladu 4 otrzymuje si e pomara nczow a substancj e stala, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/-metanol (97/3 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,78 g bezbarwnej substancji sta lej, któr a krystalizuje si e w 5 cm 3 acetonitrylu otrzymuj ac 0,48 g (16R)-16-dezoksy-16-bromopristipinamy- cyny II B w postaci pokruszonych bezbarwnych kryszta lów o temperaturze topnienia oko lo 146°C (z rozk ladem). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 22 g (16S)- -16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 500 cm 3 dwuchlorome- tanu, dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 6,7 cm 3 trójfluorku dwuetyloaminosiarki. Po 4 godzinach mieszania i obróbki analogicznej do obróbki w przyk ladzie 1 otrzymuje si e 25 g pomara n- czowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorome- tan/metanol/acetonitryl (100/0/0, 99/0,5/0,5 do 96/2/2 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 6,6 g (16R)-16- -dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji stalej o temperaturze topnienia 128°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,22 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 3,44 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,75-4,90 (m, 2H), 4,79 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 5,34 (d, J=9Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 6,03 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,11 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-bromo-14-O-(tert-butylodwufenylosililo) pristinamycyn e II B mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 5,25 g bromku cztero-n-butyloamoniowego w roztworze w 60 cm 3 dwuchlorometanu, dodaje si e w temperatu- rze 20°C w atmosferze argonu 2,5 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylo dwufenylosililo)pristina- mycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), a nast epnie powoli 1,5 cm 3 trójfluorku dwuetyloaminosiarki. Po 10 minutach mieszania i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 4 otrzymuje si e 4,6 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: cykloheksan/octan etylu (6/4 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 1,38 g (16R)-16-dezoksy-16- -bromo-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,37 (s, 3H), 1, 70-2,05 (m, 5H), 2,14 (m, 1H), 2,31 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,12 (dd, J=17 i 5,5Hz, 1H), 3,30 (dd, J=17 i 8Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,77 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,23 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 3H), 5,33 (d, J=9Hz, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,82 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,12 (d, J=16Hz, 1H), 6,50 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 6H), 7,63 (szeroki d, J=7Hz, 2H), 7,69 (szeroki d, J=7Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). P r z y k l a d 6 (16R)-16-Dezoksy-16-chloropristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 4, lecz wychodz ac z 1,4 g (16R)- -16-dezoksy-16-chloro-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 35 cm 3 dwu- chlorometanu, dodaje si e w temperaturze 20°C 11 cm 3 trójfluorowodórku trójetyloaminy. Po 20 godzi- nach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki z przyk ladu 4 otrzymuje si e pomara nczow a substancj e stala, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuch lorometan/-metanol (97/3 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 1 g bezbarwnej substancji sta lej, do której dodaje si e 0,5 g substancji otrzymanej z identycznej próby. Po krystalizacji w 10 cm 3 acetonitry-PL 203 554 B1 20 lu otrzymuje si e 1,12 g (16R)-16-dezoksy-16-chloropristinamycyny II B w postaci bezbarwnych kryszta- lów o temperaturze topnienia oko lo 142°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,10 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 3,30 (dd, J=17 i 6,5Hz, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,49 (m, 1H), 4,75-4,90 (m, 3H), 5,35 (d, J=9Hz, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,83 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,99 (m, 1H), 6,22 (d, J=15,5Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,09 (s, 1H) (16R)-16-Dezoksy-16-chloro-14-O-(tert-butylodwumetylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 7,27 g chlorku cztero-n-butyloamoniowego w roztworze w 50 cm 3 dwuchlorometanu, dodaje si e w temperatu- rze 20°C w atmosferze argonu 4 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), a nast epnie po kropli 2,44 cm 3 trójfluorku dwuetylo- aminosiarki. Po 10 minutach mieszania i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 4 otrzymuje sie 4,45 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: cykloheksan/octan etylu (55/45 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,51 g (16R)-16-dezoksy-16-chloro-14- -O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,07 (s, 9H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,70-1,90 (m, 4H), 1,96 (m, 1H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,98 (dd, J=17 i 5,5Hz, 1H), 3,16 (dd, J=17 i 8Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,25 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 3H), 5,34 (d, J=9Hz, 1H), 5,54 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,99 (m, 1H), 6,11 (d, J=16Hz, 1H), 6,50 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 6H), 7,63 (dd, J=7 i 1,5Hz, 2H), 7,68 (dd, J=7 i 1,5Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). P r z y k l a d 7 (16R)-16-Dezoksy-16-jodopristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 4, lecz wychodz ac z 0,83 g (16R)-16-dezoksy-16-jodo-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 15 cm 3 dwuchlorometanu, dodaje si e w temperaturze 20°C 6,2 cm 3 trójfluorowodórku trójetyloaminy. Po 23 go- dzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki z przyk ladu 4 otrzymuje sie 0,9 g pokruszonej bezbarwnej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równo- wagowej [eluent: dwuchloro-metan/metanol/acetonitryl (98/1/1 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,41 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a wysokosprawnej chromatografii cieczowej na ko- lumnie Kromasil ® C18 wype lnionej krzemionk a 5 µm ( srednica kolumny 2 cm, d lugo sc kolumny 25 cm) [eluent: gradient woda/acetonitryl (80/20 do 40/40 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,18 g bezbarwnej substancji sta lej, do której dodaje si e 0,12 g substancji otrzymanej w analogicznych próbach, otrzymu- jac 0,3 g (16R)-16-dezoksy-16-jodopristinamycyny II B w postaci be zowej substancji sta lej o temperatu- rze topnienia oko lo 140°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,67 (d, J=3Hz, 1H), 1,73 (m, 1H), 1,80-2,05 (m, 4H), 1,94 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,31 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 3, 45-3, 60 (m, 1H), 3,53 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,32 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 3H), 5,31 (d, J=9Hz, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 6,21 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,11 (s, 1H) (16R)-16-Dezoksy-16-jodo-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 4, lecz wychodz ac z 7,2 g jodku cztero-n-butyloamoniowego w roztworze w 60 cm 3 dwuchlorometanu, dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 3 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), a nast epnie po kropli w temperaturze 0° 1,8 cm 3 trój- fluorku dwuetyloaminosiarki. Po 20 minutach mieszania w temperaturze 0° i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 4 otrzymuje si e 10,5 g pomara nczowego oleju, który miesza si e w ci agu 15 mi- nut w 30 cm 3 mieszaniny cykloheksan/octan etylu (60/40). Po filtracji i zat ezeniu przes aczu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuje si e 5,5 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: cykloheksan/-octan etylu (60/40 obj eto sciowo)]. Otrzymu- je si e 1,81 g (16R)-16-dezoksy-16-jodo-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 105°C (z rozk ladem).PL 203 554 B1 21 Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,05 (s, 9H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,70-1,95 (m, 4H), 1,96 (m, 1H), 2,33 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,20 (dd, J=17 i 6Hz, 1H), 3,38 (dd, J=17 i 8Hz, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 4,03 (m, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,71 (dt, J=9 i 3Hz, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2,5Hz, 1H), 4,75-4,85 (m, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5,55 (m, 1H), 5,81 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 6,11 (d, J=16Hz, 1H), 6,49 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7, 30-7,45 (m, 6H), 7,63 (dd, J=7 i 1,5Hz, 2H), 7,69 (dd, J=7 i 1,5Hz, 2H), 8,08 (s, 1H). P r z y k l a d 8 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoropristinamycyna Do 0,97 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II A w roztwo- rze w 8 cm 3 czterowodorofuranu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 0,2 cm 3 kwasu octowego i 0,6 g trójwodnego fluorku cztero-n-butyloamoniowego. Po 168 godzinach mieszania mie- szanin e reakcyjn a wylewa si e na 50 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu sodowego. Faz e organiczn a zlewa si e, a faz e wodn a ekstrahuje za pomoc a 30 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy or- ganiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/-metanol/acetonitryl (95/2,5/2,5 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,38 g zó ltej substancji sta lej, do której dodaje si e 0,21 g substancji otrzymanej z identycznej próby. Po mieszaniu w eterze, filtracji i suszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,58 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II A w postaci jasno zó ltej substancji stalej o temperaturze topnienia oko lo 110°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,99 (m, 6H), 1,14 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,85-2,10 (m, 2H), 2,28 (m, 1H), 2,65-2,90 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,98 (szeroki d, J=17Hz, 1H), 4,10-4,25 (m, 2H), 4,31 (m, 1H), 4, 55-4, 80 (m, 2H), 4,90-5,00 (m, 2H), 5,69 (m, 1H), 5,96 (d, J=16, 1H), 5,99 (d, J=16Hz, 1H), 6,17 (szeroki t, J=3Hz, 1H), 6,61 (dd, J=16 i 7Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,93 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyn e II A mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 65 g (16S)-16-hydroksy-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II B w roztworze w 700 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e powoli w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 20,5 cm 3 trójfluorku dwuetyloaminosiarczku. Po 3 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a wylewa si e powoli na 1000 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu sodowego. Faz e organiczn a zlewa si e, a faz e wodn a ekstrahuje dwa razy za pomoc a 500 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) otrzymuj ac 67,62 g pomara nczowej substancji sta lej. Po mieszaniu tej substancji sta lej w pentanie, filtracji i suszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje sie 65,55 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyny II A w postaci zó lto-pomara nczowej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95-1,05 (m, 6H), 1,05 (s, 9H), 1,13 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,80-2,10 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 1H), 2,65-2,85 (m, 3H), 2,90-3,15 (m, 2H), 3,95-4,10 (m, 2H), 4,16 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,40-4,60 (m, 2H), 4,99 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 5,05 (d, J=9Hz, 1H), 5,50 (m, 1H), 5,90 (d, J=16Hz, 1H), 6,00 (szeroki d, J=17Hz, 1H), 6,16 (t, J=3Hz, 1H), 6,61 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 7,02 (t, J=5,5Hz, 1H), 7,25-7,50 (m, 6H), 7,58 (szeroki d, J=7Hz, 2H), 7,67 (szeroki d, J=7Hz, 2H), 7,89 (s, 1H). (16S)-16-Hydroksy-14-O-(tert-butylodwufenylosililo)pristinamycyn e II A mo zna otrzyma c w spo- sób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 1, lecz wychodz ac z 10 g (16S)- -16-hydroksypristinamycyny II A w roztworze w 100 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e po kropli w tem- peraturze 20°C w atmosferze argonu 19,7 cm 3 tert-butylodwufenylochlorosilanu i 0,46 g 4-dwumetylo- aminopirydyny. Po 20 godzinach mieszania i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 1 otrzy- muje si e 35 g br azowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwu- chlorometan/-metanol/acetonitryl (96/2/2 objeto sciowo)]. Otrzymuje si e 10,5 g (16S)-16-hydroksy-14- -O-(tert-butylodwufenylosililo) pristinamycyny II A w postaci be zowej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,90-1,05 (m, 6H), 1,05-1,15 (m, 15H), 1,90-2,05 (m, 3H), 2,54 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,82 (dd, J=16 i 11Hz, 1H), 3,11 (dd, J=16 i 3Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,83 (szeroki s, 1H), 4,00-4,15 (m, 2H), 4,50 (m, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,81 (m, 1H), 4,94 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 5,38 (m, 1H), 5,63 (d, J=9Hz, 1H), 5,88 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 5,94 (d, J=16Hz, 1H), 6,01PL 203 554 B1 22 (t, J=3Hz, 1H), 6,34 (m, 1H), 6,47 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,25-7,50 (m, 6H), 7,62 (dd, J=7 i 1,5Hz, 2H), 7,68 (dd, J=7 i 1,5Hz, 2H), 8,06 (s, 1H). (16S)-16-Hydroksypristinamycyn e II A mo zna otrzyma c wed lug F. Le Goffic et al., Eur. J. Med. - Chimica Therapeutica, stycze n-luty, 16(1), 69-72(1981). P r z y k l a d 9 Metanosulfonian (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(morfolinylo-4-metylo)benzoilo]pristina- mycyny II B Do 0,15 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(morfolinylo-4-metylobenzoilo]pristinamycyny II B w roztworze w 5 cm 3 metanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 2 cm 3 0,1N etanolowego roztworu kwasu metanosulfonowego. Po 10 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac bezbarwn a pozosta lo sc, któr a miesza si e w 10 cm 3 eteru. Po filtracji, przep lukaniu substancji sta lej za pomoc a 10 cm 3 eteru etylowego i suszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,15 g metanosulfonianu (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(morfolinylo-4-metylobenzoilo]pristinamycyny II B w postaci bez- barwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 150°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,85 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,05 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,75-2,00 (m, 3H), 1,86 (s, 3H), 2,05-2,25 (m, 2H), 2,30-2,45 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 3,05-4,45 (m, 6H), 3,55-3,70 (m, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,90-4,05 (m, 3H), 4,47 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,55 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,81 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,21 (d, J=16Hz, 1H), 6,64 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,68 (szeroki d, J=7,5Hz, 2H), 8,08 (szeroki d, J=7,5Hz, 2H), 8,16 (m, 1H), 8,55 (s, 1H), 9,95 (m, 1H). (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(4-morfolinylo-4-metylobenzoilo)pristinamycyn e II B mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Do 2 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B w roztwo- rze w 50 cm 3 czterowodorofuranu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,44 g jodku sodowego i 0,5 cm 3 mor- foliny. Po 17 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 50 cm 3 wody, a nast epnie ekstrahuje dwa razy za pomoc a 50 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy sie, przemywa dwa razy za pomoc a 100 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 2,5 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol (100/0,99/1 i 98/2 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e sta la, któr a miesza si e w pentanie, filtruje i suszy (90 Pa) w temperaturze 30°C otrzymuj ac 1,69 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(4-morfoli- nylo-4-metylobenzoilo)pristinamycyny II B w postaci pokruszonej substancji sta lej o temperaturze top- nienia oko lo 120°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,30-2,50 (m, 1H), 2,44 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 3,05 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,71 (m, 4H), 3,89 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,79 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,70-5,85 (m, 1H), 5,82 (szeroki d, J=17Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 6,06 (dt, J=9,5 i 5Hz, 1H), 6,22 (d, J=17 i 5Hz, 1H), 7,41 (d, J=8Hz, 2H), 7,98 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H) (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 5,32 g (16R)-16-dezokso-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 1) w roztworze w 150 cm 3 dwuchlorometanu i 2,1 cm 3 trójetyloaminy dodaje si e w temperatu- rze 10°C 2,84 g chlorku 4-(chlorometylo)benzoilu i 0,095 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 20 godzi- nach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a przemywa si e kolejno za pomoc a 50 cm 3 wody, 50 cm 3 5% wodnego roztworu wodorow eglanu sodowego, 30 cm 3 wody i 30 cm 3 wodnego na- syconego roztworu chlorku sodowego. Faz e organiczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 7,2 g be zowej pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorome- tan/metanol/acetonitryl (99/05/05 i 98/1/1 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 4,5 g (16R)-16-dezoksy-16-flu- oro-14-O-[4-chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B w postaci jasnozó ltej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,04 (dt,PL 203 554 B1 23 J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,44 (d, J=9,5Hz, 1H), 5, 75-5, 85 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 6,06 (dt, J=9,5 i 5Hz, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 2H), 7,47 (d, J=8Hz, 2H), 8,02 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 10 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(imidazolilo-1-metylo)-benzoilo]pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 0,499 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(imidazolilo-1-metylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 9) w roztworze w 30 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w tempera- turze 20°C 0,11 g jodku sodowego i 0,099 g imidazolu. Po 17 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje si e 0,5 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (97/3 obj e- to sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e stala, któr a miesza si e w eterze, filtruje i suszy (90 Pa) w tempe- raturze 20°C otrzymuj ac 0,289 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(imidazolilo-1-metylo)-benzo- ilo]pristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 136°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,04 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,17 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,19 (s, 2H), 5,43 (d, J=9Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,20 (d, J=8Hz, 2H), 7,58 (s, 1H), 8,01 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 11 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(metylopiperazynylo-1-metylo)benzoilo]pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 2 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisa- ny w przyk ladzie 9) w roztworze w 90 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,44 g jodku sodowego i 0,65 cm 3 metylopiperazyny w roztworze w 10 cm 3 czterowodorofuranu. Po 20 go- dzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymu- je si e 2,4 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchloro- metan/metanol (99/1 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e sta la, któr a miesza si e w 15 cm 3 eteru, filtru- je i suszy (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-metylo- piperazynylo-1-metylo)benzoilo]pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperatu- rze topnienia oko lo 160°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,25 (m, 6H), 1,95 (s, 3H), 2, 30-2,50 (m, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,62 (m, 8H), 2,76 (m, 1H), 3,04 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,79 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,44 (d, J=9,5Hz, 1H), 5, 70-5, 85 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,05 (dt, J=8,5Hz, 2H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,97 (d, J=8,5Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 12 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(dwuetyloaminometylo)benzoilo]pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 0,55 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 9) w roztworze w 30 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,12 g jodku sodowego i 0,17 g dwuetyloaminy. Po 15,5 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje si e pozosta losc, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (95/5 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e sta la, któr a miesza si e w 20 cm 3 pentanu, filtruje i suszy (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 0,14 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(dwuetyloaminometylo)benzoilo]pristina- mycyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 150°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,03 (m, 9H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,52 (g, J=7Hz, 4H), 2,77 (m, 1H), 3,05 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,09 (m, 1H),PL 203 554 B1 24 4,53 (m, 1H), 4,79 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,17 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,44 (d, J=9Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,21 (d, J=6Hz, 1H), 6,50 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,42 (d, J=8Hz, 2H), 7,96 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 13 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[((2S)-2-hydroksymetylo)pirolidynylo-1-metylo]benzoilo}pri- stinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 1 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisa- ny w przyk ladzie 9) w roztworze w 45 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,22 g jodku sodowego i 0,29 g L-prolinolu w roztworze w 5 cm 3 czterowodorofuranu. Po 12 godzinach mie- szania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje si e 1,25 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorome- tan/metanol (98/2 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e stala, któr a miesza si e w 10 cm 3 eteru, filtruje i suszy (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 0,4 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4- -[((2S)-2-hydroksymetylo)pirolidynylo-1-metylo]benzoilo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej sub- stancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 158°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,55-2,05 (m, 8H), 1,96 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,29 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,96 (m, 1H), 3,05 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 3H), 3,66 (dd, J=11 i 4Hz, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,02 (d, J=13Hz, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,38 (d, J=8Hz, 2H), 7,98 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 14 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-pikoliloaminometylo)benzoilo]pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 2 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisa- ny w przyk ladzie 9) w roztworze w 20 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,44 g jodku sodowego i 1,2 cm 3 2-(aminometylo)pirydyny. Po 17 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrot- n a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje si e 2,1 g ciemno zó ltej substancji sta- lej, któr a oczyszcza si e drog a dwóch kolejnych chromatografii równowagowych [eluent: odpowiednio dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (92/4/4 i 95/2,5/2,5 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e stala, któr a miesza si e w eterze, filtruje i suszy (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 1,59 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-pikoliloaminometylo)benzoilo]pristinamycyny II B w postaci bezbarw- nej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 106°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,05 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,93 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3,5Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,06 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,18 (dd, J=8 i 5Hz, 1H), 7,30 (d, J=8Hz, 1H), 7,45 (d, J=9Hz, 2H), 7,65 (dt, J=8 i 2Hz, 1H), 7,99 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H), 3,58 (szeroki d, J=5Hz, 1H). P r z y k l a d 15 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(pirolidynylo-1)benzoilo]pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 1 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 9) w roztworze w 50 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,22 g jodku sodowego i 0,24 g pirolidyny. Po 17 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce ana- logicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje si e pozosta lo sc, któr a oczyszcza si e drog a chromato- grafii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (99/1 obj eto sciowo)]. W ten sposób, po mie- szaniu w 10 cm 3 pentanu, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 20°C, otrzymuje si e 0,4 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(pirolidynylo-1)benzoilo]pristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji stalej o temperaturze topnienia oko lo 170°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,70-2,05 (m, 5H), 1,81 (m, 4H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,53 (m,PL 203 554 B1 25 4H), 2,76 (m, 1H), 3,04 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,88 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 1Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,17 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,81 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7,42 (d, J=8Hz, 2H), 7,97 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 16 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(piperydynylo-1)benzoilo]pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 0,75 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 9) w roztworze w 20 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,16 g jodku sodowego i 0,22 cm 3 piperydyny. Po 15 godzinach mieszania w temperaturze 66°C i ob- róbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje si e 0,33 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O- -[4-(piperydynylo-1)benzoilo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 110°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,35-1,70 (m, 6H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,30-2,50 (m, 5H), 2,76 (m, 1H), 3,05 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,52 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,93 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,40 (d, J=8Hz, 2H), 7,97 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 17 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[(2-hydroksyetylo)aminometylo]benzoilo}pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 0,8 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisa- ny w przyk ladzie 9) w roztworze w 20 cm 3 czterowodorofuranu, 0,17 g jodku sodowego i 0,14 cm 3 etanoloaminy, po 16 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9, otrzymuje si e 0,8 g be zowej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatogra- fii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol (95/5 i 90/10 obj eto sciowo)]. Po miesza- niu w eterze, filtracji i suszeniu (90 Pa) otrzymuje si e 0,36 g bezbarwnej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii cieczowej o wysokiej sprawno sci na kolumnie Hypersil® 5 µm ( srednica kolumny 2 cm, d lugo sc kolumny 25 cm) [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol (97/3 obj eto- sciowo)]. Otrzymuje si e 0,129 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[(2-hydroksyetylo)aminometylo]ben- zoilo(pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 194°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,70-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,81 (t, J=5,5Hz, 2H), 3,04 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,67 (t, J=5,5Hz, 2H), 3, 85-3, 95 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,09 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,17 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,44 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,81 (szeroki d, J=16, 1H), 5,93 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,40 (d, J=8Hz, 2H), 7,99 (d, J=8Hz, 2H), 8,13 (s, 1H). P r z y k l a d 18 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[(2-dwuetyloamino)etylotiometylo]benzoilo}pristinamycyna II B Do 0,46 cm 3 dwuetyloaminoetanotiolu w roztworze w 10 cm czterowodorofuranu dodaje si e w temperaturze 0°C 0,82 cm 3 roztworu butylolitu (2,5M w heksanie). Po 15 minutach mieszania doda- je si e po kropli w ci agu 15 minut 1,4 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzo- ilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 9) w roztworze w 15 cm 3 czterowo- dorofuranu. Po 6,5 godzinach mieszania w temperaturze 0°C i 15 godzinach w temperaturze 20°C dodaje si e po kropli roztwór, otrzymany jak poprzednio, lecz wychodz ac z 0,153 cm 3 2-dwuetyloami- noetanotiolu, 0,205 cm 3 roztworu butylolitu (2,5M w heksanie) w 0,5 cm 3 czterowodorofuranu. Po 3,5 go- dzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszo- nym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a ekstrahuje si e za pomoc a 20 cm 3 dwuchlo- rometanu. Ten roztwór przemywa si e za pomoc a 50 cm 3 wody, a nast epnie zlewa. Faz e wodn a eks- trahuje si e za pomoc a 20 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, przemywa 2 razy za po- moc a 70 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonymPL 203 554 B1 26 cisnieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,6 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (92/4/4 obj eto sciowo)]. W ten sposób po mieszaniu w pentanie, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,926 g (16R)-16- -dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-[(2-dwuetyloamino)etylotiometylo]benzoilo}pristinamycyny II B w postaci be zowej substancji sta lej o temperaturze topnienia 84°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,90-1,05 (m, 12H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2, 05 (m, 5H), 1,96 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,50 (m, 6H), 2,62 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 3,05 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,77 (s, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,17 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7,40 (d, J=8,5Hz, 2H), 7,97 (d, J=8, 5Hz, 2H), 8, 14 (s, 1H). P r z y k l a d 19 (16R) -16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(karboksymetylotiometylo)benzoilo]pristinamycyna II B Do 0,4 cm 3 kwasu merkaptooctowego w roztworze w 10 cm 3 czterowodorofuranu dodaje sie w temperaturze 0°C 4,64 cm 3 roztworu butylolitu (2,5M w heksanie). Po 15 minutach mieszania obni za sie temperatur e mieszaniny reakcyjnej do -50°C i dodaje powoli po kropli 2 g (16R)-16-dezoksy-16- -fluoro-14-O-[4-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 9) w roztworze w 10 cm 3 czterowodorofuranu. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze -50°C i 15 go- dzinach w temperaturze 20°C obni za si e ponownie temperatur e mieszaniny reakcyjnej do -50°C i dodaje po kropli roztwór uprzednio przygotowany jak poprzednio w temperaturze -50°C, lecz wycho- dz ac z 0,2 cm 2 kwasu merkaptooctowego i 2,32 cm 3 roztworu butylolitu (2,5M w heksanie) w 5 cm 5 czterowodorofuranu. Po 5 godzinach mieszania w temperaturze -50°C mieszanine reakcyjn a wylewa sie na 100 cm 3 wody i nastawia warto sc pH na 3-4 drog a dodawania 0,1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Po dodaniu 20 cm 3 dwuchlorometanu i 20 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego zlewa si e faz e organiczn a, a faz e wodn a ekstrahuje za pomoc a 20 cm 3 dwuchloro- metanu. Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 2,1 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (90/5/5 obj eto scio- wo)]. W ten sposób po mieszaniu w eterze, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzymuje sie 0,21 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(karboksymetylotiometylo)benzoilo]pristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 142°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,39 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,05 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,08 (s, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 4,10 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3,5Hz, 1H), 5,19 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,44 (d, J=9Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,83 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,41 (d, J=8Hz, 2H), 7,97 (d, J=8Hz, 2H), 8,16 (s, 1H). P r z y k l a d 20 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[(2-dwuetyloamino)etoksymetylo]benzoilo}pristinamycyna II B Do 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze 15 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,6 g kwasu 4-((2-dwuetylo- amino)etoksymetylo)benzoesowego, 3,05 g 4-dwumetyloaminopirydyny, 0,43 g N,N'-dwucykloheksy lokarbodwuimidu i 2 g siarczanu magnezowego. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze 20°C dodaje si e 0,24 g kwasu 4-[(2-dwuetyloamino)etoksymetylo]benzoesowego, 0,025 g 4-dwumetylo- aminopirydyny i 0,2 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu. Po 3 godzinach dodatkowego mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a filtruje si e, a lierozpuszczone sk ladniki przep lukuje za pomoc a 20 cm 3 dwuchlorometanu. Przes acz przemywa si e 3 razy za pomoc a 100 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a last epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 cPa) otrzymuj ac 1,5 g be zowej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowa- gowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (90/5/5 i 84/8/8/ obj eto sciowo)]. W ten sposób po mieszaniu w 20 cm 3 eteru, filtracji i suszeniu otrzymuje si e 0,86 g bezbarwnej substancji stalej, któr a rozpuszcza si e w 20 cm 3 dwuchlorometanu. Otrzymany roztwór przemywa si e 2 razy za pomoc a 50 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu sodowego, suszy nad siarczanem ma- gnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 0,67 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[(2-dwuetyloamino)etoksymetylo]benzo-PL 203 554 B1 27 ilo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 76°C (z roz- k ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,05 (t, J=Hz, 6H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,95 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,60 (q, J=7Hz, 4H), 2,72 (t, J=6,5Hz, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,04 (dt, J=17,5 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,59 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,79 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3,5Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,05 (m, 1H), 5,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7,41 (d, J=8Hz, 2H), 7,99 (d, J=8Hz, 2H), 8,14 (s, 1H). Kwas 4-[(2-dwuetyloamino)etoksymetylo]benzoesowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 3,67 g 4-[(2-dwuetyloamino)etoksymetylo]benzoesanu metylu w roztworze w 50 cm 3 metano- lu dodaje si e w temperaturze 20°C 28 cm 3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po 2,5 godzi- nach mieszania w temperaturze 20°C nastawia si e warto sc pH mieszaniny reakcyjnej na 5 drog a do- dawania 29 cm 3 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Mieszanin e reakcyjn a zateza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a miesza si e w 50 cm 3 metanolu. Po odfiltrowaniu cz esci nierozpuszczalnych przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszo- nym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta losc, któr a miesza si e w 50 cm 3 dwuchlorometanu. Po odfiltrowaniu cz esci nierozpuszczalnych przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 3,5 g kwasu 4-[(2-dwuetyloamino)etoksymetylo]benzo- esowego w postaci zó ltego oleju. Widmo 1 H NMR (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 1,07 (t, J=7,5Hz, 6H), 2,79 (q, J=7,5Hz, 4H), 2,93 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,66 (t, J=6,5Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 7,42 (d, J=8Hz, 2H), 7, 92 (d, J=8Hz, 2H). 4-[(2-Dwuetyloamino)etoksymetylo]benzoesan metylu mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 5,8 cm 3 N,N-dwuetyloetanoloaminy w roztworze w 15 cm 3 dwumetyloformamidu dodaje si e w temperaturze 0°C 2,64 g wodorku sodowego (60% wagowo w oleju wazelinowym). Po jednej godzi- nie mieszania w temperaturze 0°C dodaje si e po kropli w ci agu 20 minut 10 g 4-(bromomety- lo)benzoesanu metylu w roztworze w 10 cm 3 dwumetyloformamidu, a nast epnie 50 cm 3 dwumetylo- formamidu. Po 17 godzinach mieszania w temperaturze 20°C dodaje si e 100 cm 3 metanolu, a nast ep- nie mieszanin e reakcyjn a zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac zó lty olej, który rozcie ncza si e w 200 cm 3 octanu etylu. Otrzymany roztwór przemywa si e za pomoc a 300 cm 3 wody. Faz e wodn a zlewa si e, a nast epnie ekstrahuje za pomoc a 100 cm 3 octanu etylu. Fazy organiczne laczy si e, przemywa 2 razy za pomoc a 500 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 10 g zó ltego oleju, który oczysz- cza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol (96/4 i 90/10 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 3,67 g 4-[(2-dwuetyloamino)etoksymetylo] benzoesanu metylu w postaci zó ltego oleju. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 1,02 (t, J=7,5Hz, 6H), 2,58 (q, J=7,5Hz, 4H), 2,70 (t, J=6Hz, 2H), 3,57 (t, J=6Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 7,38 (d, J=8Hz, 2H, 7,99 (d, J=8Hz, 2H). P r z y k l a d 21 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(morfolinylo-4-metylo)benzoilo]pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 1 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B w roztworze w 25 cm 3 czterowo- dorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,212 g jodku sodowego i 0,253 cm 3 morfoliny. Po 16 godzi- nach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje sie 1 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gra- dient dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (100/0/0, a nast epnie 98/1/1 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 0,8 g zó ltej substancji sta lej, która po mieszaniu w 10 cm 3 eteru, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 20°C daje 0,68 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(morfolinylo-4-metylo)ben- zoilo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 198°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,96 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,35-2,50 (m, 1H), 2,46 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 3,05 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3, 45-3, 60 (m, 1H), 3,54 (s, 2H), 3,72 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,18 (zredu- kowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,93 (m,PL 203 554 B1 28 1H), 6,06 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7,40 (t, J=8Hz, 1H), 7,56 (szeroki d, J=8Hz, 1H), 7,92 (szeroki d, J=8Hz, 1H), 7,96 (szeroki s, 1H)m 8,14 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-chlorometylo)benzoilo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 250 cm 3 chloroformu dodaje si e w temperaturze 20°C 2 cm 3 trójetyloaminy, 2 cm 3 chlorku 3-(chlorometylo)benzoilu i 0,23 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 24 godzinach miesza- nia w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a przemywa si e 3 razy za pomoc a 120 cm wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac zó lt a substancj e sta la, któr a miesza si e w 50 cm 3 eteru. Po filtracji, sp lukaniu substancji sta lej 2 razy za pomoc a 10 cm 3 eteru dwuetylowego i suszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w tem- peraturze 20°C otrzymuje si e 5,56 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-chlorometylo)benzoilo]pristi- namycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 190°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,80-2,05 (m, 5H), 1,96 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,05 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 4,79 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,84 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,45 (d, J=9,5Hz, 1H), 5, 75-5, 85 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,07 (dt, J=9,5 i 5Hz, 1H), 6,23 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,46 (t, J=8Hz, 1H), 7,61 (szeroki d, J=8Hz, 1H), 7,99 (szeroki d, J=8Hz, 1H), 8,04 (szeroki s, 1H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 22 Metanosulfonian (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(imidazolilo-1-metylo)benzoilo]pristina- mycyny II B Do 0,450 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(imidazolilo-1-metylo)benzoilo]pristinamycyny IIB w roztworze w 10 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 6,28 cm 3 0,1N etanolowego roz- tworu kwasu metanosulfonowego. Po 10 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a miesza si e w 7 cm 3 eteru. Po filtracji, przemyciu substancji stalej 2 razy za pomoc a 2 cm 3 eteru dwuetylowego i suszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuje si e 0,479 g metanosulfonianu (16R)-16-dezoksy- -16-fluoro-14-O-[3-(imidazolilo-1-metylo)benzoilo]pristinamycyny IIB w postaci bezbarwnej substancji stalej o temperaturze topnienia oko lo 160°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,11 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,96 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,37 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,86 (s, 3H), 3,05 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,80 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,84 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,18 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,35-5,50 (m, 3H), 5,82 (m, 1H), 5,86 (szeroki d, J=17Hz, 1H), 6,07 (m, 1H), 6,11 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,55 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 7,10 (szeroki s, 1H), 7,43 (szeroki s, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,95 (szeroki s, 1H), 8,09 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,11, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(imidazolilo-1-metylo)benzoilo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 1,2 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisa- ny w przyk ladzie 21) w roztworze w 30 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,263 g jodku sodowego i 0,238 g imidazolu. Po 16 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje si e 0,9 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza sie drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (98/1/1, 96/2/2, a nast epnie 90/5/5 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 0,53 g (16R)-16-dezoksy-16- -fluoro-14-O-[3-(imidazolilo-1-metylo)benzoilo]pristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 125°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,05 (m, 5H), 2,16 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 3,04 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 4Hz, 1H), 5,17 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,43 (d, J=9Hz, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,97 (m, 1H), 6,06 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H),PL 203 554 B1 29 6,91 (m, 1H), 7,11 (szeroki s, 1H), 7,32 (szeroki d, J=8Hz, 1H), 7,44 (t, J=8Hz, 1H), 7,57 (szeroki s, 1H), 7,88 (szeroki s, 1H), 7,99 (szeroki d, J=8Hz, 1H), 8,14 (s, 1H) .P r z y k l a d 23 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(dwuetyloaminometylo)benzoilo]pristinamycyna II B Post epuj ac analogicznie do sposobu opisanego w przyk ladzie 9, lecz wychodz ac z 1 g (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(chlorometylo)benzoilo]pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisa- ny w przyk ladzie 21) w roztworze w 25 cm 3 czterowodorofuranu, dodaje si e w temperaturze 20°C 0,217 g jodku sodowego i 0,3 cm 3 dwuetyloaminy. Po 16 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a i obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 9 otrzymuje si e 1 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/meta nol/acetonitryl (100/0/0, a nast epnie 98/1/1 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e stala, któr a mie- sza si e w pentanie, filtruje i suszy (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 0,313 g (16R)-16- -dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(dwuetyloaminometylo)benzoilo]pristinamycyny II B w postaci zó ltej sub- stancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 115°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,05-1,15 (m, 9H), 1,75-2,05 (m, 5H), 1,97 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,41 (m, 1H), 2,56 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 3,05 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,64 (szeroki s, 2H), 3,89 (m, 1H), 4,10 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,19 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,46 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,94 (m, 1H), 6,06 (1H, 1H), 6,23 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,40 (t, J=8Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,91 (d, J=8Hz, 1H), 7,97 (szeroki s, 1H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 24 (16R)-16-Dezoksy-14-O-[4-(morfolinylo-4-metylo)fenyloacetylo]pristinamycyna II B Do 0,87 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(chlorowcometylo)fenyloacetylo]pristinamycyny II B (mieszanina pochodnych chlorowych i bromowych) w roztworze w 5 cm 3 dwumetyloformamidu dodaje sie w temperaturze 20°C 0,25 cm 3 morfoliny i kilka kryszta lów jodku sodowego. Po 15 minutach mie- szania w temperaturze 85°C mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 90 cm 3 wody. Faz e wodn a zlewa sie, a nast epnie ekstrahuje dwa razy za pomoc a 50 cm 3 octanu etylu. Fazy organiczne laczy si e, przemywa kolejno za pomoc a 30 cm 3 wody i 30 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowe- go, a nast epnie suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zat eza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). W ten sposób otrzymuje si e 0,91 g br azowo-pomara nczowej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (92/4/4 obj eto sciowo)] otrzymuj ac 0,46 g zó ltej substancji sta lej, któr a ekstrahuje si e za pomoc a 5 cm 3 dwuchlorometanu. Po filtracji przez Celite® Celite ® sp lukuje si e za pomoc a dwuchlorometanu, a prze- s acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 0,42 g zó ltej substancji stalej, któr a miesza si e w ci agu 15 minut w 5 cm 3 wody. Po filtracji i suszeniu pod zmniejszonym ci- snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,38 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4- -(morfolinylo-1-metylo)fenyloacetylo]pristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji sta lej o temperatu- rze topnienia oko lo 100°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 5H), 1,85 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,97 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,48 (s, 1H), 3,59 (s, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,06 (zredukowany du- blet, J HF =48Hz, 1H), 5,31 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,85 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,81 (szeroki d, J=17Hz, 1H), 5,93 (m, 1H), 6,18 (dd, J=17 i 4Hz, 1H), 7,22 (d, J=8Hz, 2H), 7,29 (d, J=8Hz, 2H), 8,12 (s, 1H) . (16R)-16-Dezoksy-14-O-[4-(chlorowcometylo)fenyloacetylo]pristinamycyn e II B (mieszanin e po- chodnych chlorowych i bromowych) mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 2 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 60 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w ci agu 5 minut w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 1,3 cm 3 dwuizopropyloetyloaminy i 1,75 g chlorku 4-(bromometylo)fenylo- acetylu. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a przemywa si e kolej- no dwa razy za pomoc a 25 cm 3 wody i 25 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, a nast epnie suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) .W ten sposób otrzymuje si e 2,79 g pomara nczowej substancji sta lej, któr a oczyszcza sie drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (97/3 obj eto sciowo)] otrzy- mujac 1,3 g zó ltej substancji sta lej, któr a ekstrahuje si e za pomoc a 50 cm 3 octanu etylu. OtrzymanyPL 203 554 B1 30 roztwór przemywa si e 2 razy za pomoc a 25 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu so- dowego, a nast epnie suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zat eza do sucha pod zmniejszo- nym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 1,04 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O- -[4-(chlorowcometylo)fenyloacetylo]pristinamycyny II B (mieszanina pochodnych chlorowych i bromo- wych) w postaci zó ltej substancji sta lej. Chlorek 4-(bromometylo)fenyloacetylu mo zna otrzyma c zgodnie z europejskim opisem paten- towym nr EP 274 999. P r z y k l a d 25 Metanosulfonian (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-imidazolilo-1-etoksy)acetylo]prispinamy- cyny II B Do 0,19 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-imidazolilo-1-etoksy)acetylo]pristinamycyny II B w roztworze w 8 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,26 cm 3 1,09N etanolowego roztworu kwasu metanosultonowego. Po 10 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac oleist a pozosta lo sc, któr a miesza si e w 5 cm 3 eteru dwuetylowego. Nast epnie rozpuszczalnik usuwa si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), tak otrzyman a substancj e stala miesza si e w 5 cm 3 eteru dwuetylowego, a nast epnie filtruje, sp lukuje ete- rem dwuetylowym i suszy pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymujac 0,189 metanosulfonianu (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-imidazolilo-1-etoksy)acetylo]pristinamycyny II B w postaci be zo- wego proszku o temperaturze topnienia oko lo 115°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95 (m, 6H), 1,12 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50-2,25 (m, 7H), 1,86 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,80-3, 90 (m, 2H), 4,00-4,15 (m, 3H), 4,34 (m, 1H), 4, 50-4, 60 (m, 2H), 4,80-4,90 (m, 2H), 4,90-5,00 (m, 1H), 4,94 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 5,75-5,95 (m, 2H), 6,06 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,12 (d, J=16Hz, 1H), 6,65 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,30 (szeroki s, 1H), 7,36 (szeroki s, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,18 (szeroki m, 1H) . (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-imidazolilo-1-etoksy)acetylo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 1,3 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-imidazolilo-1-etoksy)acetylo]pristinamycyny II B w roztworze w 8 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,26 cm 3 1,09N etanolowego roztworu kwasu metanosulfonowego. Po 10 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac oleist a pozosta lo sc, któr a miesza si e w 5 cm 3 eteru dwuetylowego. Nast epnie rozpuszczalnik usuwa si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), a tak otrzyman a substancj e stala miesza si e w 5 cm 3 eteru dwuetylowego, a nast epnie filtruje, sp lukuje ete- rem dwuetylowym i suszy pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymujac 0,189 metanosulfonianu (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-imidazolilo-1-etoksy)acetylo]pristinamycyny II B w postaci be zo- wego proszku o temperaturze topnienia oko lo 115°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95 (m, 6H), 1,12 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50-2,25 (m, 7H), 1,86 (s, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,83 (s, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,80-3,90 (m, 2H), 4,00-4,15 (m, 3H), 4,34 (m, 1H), 4,50-4,60 (m, 2H), 4,80-4, 90 (m, 2H), 4,90-5,00 (m, 1H), 4,94 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 5,75-5,95 (m, 2H), 6,06 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,12 (d, J=16Hz, 1H), 6,65 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 7,30 (szeroki s, 1H), 7,36 (szeroki s, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,18 (szeroki m, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-imidazolilo-1-etoksy)acetylo]pristinamycyn e II B mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Do 1,3 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-chloro-etoksyacetylo]pristinamycyny II B w roztwo- rze w 6,5 cm 3 sulfotlenku dwumetylu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,41 g imidazolu i kilka kryszta- lów jodku sodowego. Po 4 godzinach mieszania w temperaturze 60°C dodaje si e 0,3 g jodku sodowe- go. Po dalszych 4 godzinach mieszania w temperaturze 60°C, 72 godzinach mieszania w temperatu- rze 85°C, a nast epnie 60 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na mieszanin e 35 cm 3 wody i lodu, a nast epnie dodaje 0,17 g wodorow eglanu sodowego. Po filtracji i przemyciu substancji sta lej wod a, a nast epnie suszeniu na powietrzu otrzymuje si e oleist a pozosta- losc, któr a rozcie ncza si e za pomoc a 30 cm 3 dwuchlorometanu. Po zat ezeniu pod zmniejszonym ci- snieniem (2,7 kPa) otrzymuje si e 1,23 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromato- grafii równowagowej na krzemionce Amicon®__20-40 A [eluent: dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (86/6/6 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 0,64 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(2-imi- dazolilo-1-etoksy)acetylo]pristinamycyny II B w postaci jasno zó ltego proszku.PL 203 554 B1 31 Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6,5Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,75-3,90 (m, 3H), 4,03 (AB graniczne, 2H), 4,07 (m, 1H), 4,17 (t, J=5Hz, 2H)), 4,55 (m, 1H), 4, 75-4,85 (m, 2H), 5,10 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,24 (d, J=9Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,80-5,95 (m, 1H), 5,87 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 6,18 (d, J=16Hz, 1H), 6,31 (m, 1H), 6,56 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 8,12 (s, 1H) . (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[2-chloroacetoksy-acetylo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 5,32 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 130 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C 3,1 g N, N-dwucyklo- heksylokarbodwuimidu, 0,61 g 4-metyloaminopirydyny i 2,08 g kwasu 2-chloroetoksyoctowego w 20 cm 3 dwuchlorometanu. Po 1 godzinie mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a filtruje si e, a pozosta losc sp lukuje dwuchlorometanem. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) otrzymuj ac 7,68 g pomaranczowej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chroma- tografii równowagowej na krzemionce Amicon®__20-40 A [eluent: dwuchlorometan/octan etylu (50/50 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 4,68 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[2-chloroetoksy- acetylo]pristinamycyny II B w postaci bia lego proszku. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,70-2,05 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6,5Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,67 (t, J=6Hz, 2H), 3,80-3,90 (m, 1H), 3,83 (t, J=6Hz, 2H), 4,05 (m, 1H), 4,14 (A B graniczne, J=13Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,12 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,31 (szeroki d, J=9Hz, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,85-5,95 (m, 2H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas 2-chloroetoksyoctowy mo zna otrzyma c wed lug E.J. Coreya i Christophera J. Helal, Tetra- hedron Letters, tom 37, nr 28, strony 4837-4840, 1996. P r z y k l a d 26 (16R)-14-O-{3,3-Dwumetylo-3-[4,6-dwumetylo-2-(4-morfolinylo-4-butyryloksy)fenylo]propiony- lo}-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyna II B Do 1,6 g (16R)-14-O-{3-[2-(4-bromobutyroksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropionylo}- -16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B w roztworze w 8 cm 3 sulfotlenku dwumetylu dodaje si e w tem- peraturze 20°C w atmosferze argonu 0,48 cm 3 morfoliny. Po 30 minutach mieszania w temperaturze 60°C mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 300 cm 3 mieszaniny wody i lodu. Osad oddziela si e drog a filtracji, sp lukuje dwa razy za pomoc a 20 cm 3 destylowanej wody, a nast epnie rozpuszcza w 150 cm 3 dwuchlo- rometanu. Otrzymany roztwór przemywa si e trzy razy za pomoc a 20 cm 3 destylowanej wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,7 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (94/6 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e sta la, która po mie- szaniu w eterze dwuizopropylowym, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) w temperaturze 20°C prowadzi do 0,52 g (16R)-14-O-{3,3-dwumetylo-3-[4,6-dwumetylo-2-(4-morfolinylo-4-butyryloksy)fenylo]propionylo}-16- -dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 88°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,40-1,60 (m, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,75-2,05 (m, 7H), 1,80 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,40-2,50 (m, 6H), 2,54 (s, 3H), 2,63 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,75 (d, J=15Hz, 1H), 2,85 (g, J=15Hz, 1H), 2,91 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,73 (t, J=5Hz, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,70-4,95 (m, 1H), 4,77 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,80 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,11 (d, J=9Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,81 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,93 (m, 1H), 6,12 (d, J=16Hz, 1H), 6,50 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 6,61 (d, J=1,5Hz, 1H), 6,81 (szeroki s, 1H), 8,12 (s, 1H). (16R)-14-O-{3-[2-(4-bromobutyryloksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropionylo}-16-dezo- ksy-16-fluoropristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 2,7 g kwasu 3-[2-(4-bromobutyryloksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropionowego w roztworze w 150 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 1,2 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu, 2,06 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzyma- nej w sposób opisany w przyk ladzie 1) i 0,07 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 18 godzinach miesza- nia mieszanin e reakcyjn a filtruje si e w celu usuni ecia cz esci nierozpuszczalnych. Przes acz przemywaPL 203 554 B1 32 sie cztery razy za pomoc a 25 cm 3 destylowanej wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 4,6 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a dwóch kolejnych chromatografii równowagowych (eluent: dwuchlorometan/- -metanol, 96/4, a nast epnie 97/3 obj eto sciowo). Otrzymuje si e 1,6 g (16R)-14-O-{3-[2-(4-bromobutyry- loksy)-4,61-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropionylo}-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B w postaci kremowej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 , dw ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,45-2,05 (m, 12H), 1,79 (s, 3H), 2,13 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2, 70-2, 90 (m, 5H), 2,91 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,56 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4, 75-4, 95 (m, 1H), 4,77 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,80 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,12 (d, J=9Hz, 1H), 5, 60-5,75 (m, 2H), 5,81 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,92 (m, 1H), 6,13 (d, J=16Hz, 1H), 6,50 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 6,59 (d, J=1,5Hz, 1H), 6,82 (d, J=1,5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H) .Kwas 3-[2-(4-bromobutyryloksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropionowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 2,3 g 3-[2-(4-bromobutyryloksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropanalu w roztworze w 200 cm 3 acetonu dodaje si e po kropli w temperaturze 20°C roztwór 1 g nadmanganianu potasowego w mieszaninie 46 cm 3 destylowanej wody i 30 cm 3 acetonu. Po 24 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a dodaje si e do 100 cm 3 destylowanej wody, zakwasza do pH 1-2 drog a dodawania wodnego roztworu 1N kwasu chlorowodorowego, a nast epnie ekstrahuje pi ec razy za pomoc a 100 cm 3 dwuchlo- rometanu. Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) .Otrzymuje si e 2,7 g kwasu 3-[2-(4-bromobutyry- loksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropionowego w postaci bezbarwnego oleju. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm), (2 konformery w stosunku 80-20): 1,58 i 1,59 (2s, ogó lem 6H), 2,23 i 2,24 (2s, ogó lem 3H), 2,29 (m, 2H), 2,54 i 2,55 (2s, ogó lem 3H), 2,78 (t, J=7Hz, 2H), 2,84 i 2,87 (2s, ogó lem 2H), 3,55 (t, J=6,5Hz, 2H), 6,57 i 6,59 (2 szerokie s, ogó lem 1H), 6,81 i 6,83 (2 szerokie s, ogó lem 1H). 3-[2-(4-Bromobutyryloksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropanal mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 3,1 chlorochromianu pirydyniowego w zawiesinie w 900 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e po kropli w temperaturze 24°C 2,5 g 3-[2-(4-bromobutyryloksy)-4,6-dwumetylofenylopropanolu-1 w roz- tworze w 160 cm 3 dwuchlorometanu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 24°C mieszanin e reakcyjn a filtruje si e przez 630 g krzemionki (o granulacji 0,063 do 0,2 mm) prowadz ac elucj e kolejno za pomoc a czystego dwuchlorometanu, a nast epnie za pomoc a mieszaniny dwuchlorometanu i octa- nu etylu (80/20 obj eto sciowo). W ten sposób otrzymuje sie 2,4 g 3-[2-(4-bromobutyryloksy)-4,6-dwu- metylofenylo]-3,3-dwumetylopropanalu w postaci bezbarwnego, g estego oleju. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm), (2 konformery w stosunku 80-20): 1, 57 (s, 6H), 2,25 (s, 3H), 2,29 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 2,78 (t, J=7Hz, 2H), 2,80-2,90 (m, 2H), 3,56 (t, J=6Hz, 2H), 6,59 i 6,61 (2 szerokie s, ogó lem 1H), 6,85 i 6,87 (2 szerokie s, ogó lem 1H), 9,55 (szeroki s, 1H) . 3-[2-(4-Bromobutyryloksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwumetylopropanol-1 mo zna otrzyma c w na st epuj acy sposób: Do 5,4 g 4-bromoma slanu 2-{3-(tert-butylodwumetylosililoksy])-1,1-dwumetylopropylo}-3,5-dwu- metylofenolu w 60 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e po kropli w temperaturze 0°C w atmosferze argo- nu 2,24 cm 3 trójfluorowodorku trójetyloaminy. Po 42 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mie- szanin e reakcyjn a filtruje si e przez 750 g krzemionki (o granulacji 0,063-0,2 mm) eluuj ac kolejno za pomoc a dwuchlorometanu, a nast epnie za pomoc a mieszaniny dwuchlorometan/octan etylu (90/10 obj eto sciowo). W ten sposób otrzymuje si e 2,6 g 3-[2-(4-bromobutyryloksy)-4,6-dwumetylofenylo]-3,3-dwu- metylopropanolu-1 w postaci bezbarwnego g estego oleju. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm), (2 konformery w stosunku 80-20): 1, 50 i 1,52 (2s, ogó lem 6H), 2,00-2,10 (m, 2H), 2,23 i 2,24 (s, ogó lem 3H), 2,30 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,78 (t, J=7Hz, 2H), 3,50-3,60 (m, 4H), 6,55 i 6,56 (2 szerokie s, ogó lem 1H), 6,82 i 6,84 (2 szerokie s, ogó lem 1H). 4-Bromoma slan 2-{3-(tert-butylodwumetylosililoksy)-1,1-dwumetylopropylo}-3,5-dwumetylofe- nolu mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 3,22 g 2-{3-(tert-butylodwumetylosililoksy])-1,1-dwumetylopropylo}-3,5-dwumetylofenolu w roztworze w 60 cm 3 czterowodorofuranu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu ma- lymi porcjami 0,32 g wodorku sodowego (o st ezeniu 75% w oleju mineralnym), a nast epnie 15 minut pó zniej 1,16 cm 6 chlorku 4-bromobutyrylu. Po 40 minutach mieszania dodaje si e 100 cm 3 eteru, 10 cm 3PL 203 554 B1 33 destylowanej wody i 10 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego. Po mieszaniu faz e organiczn a zlewa si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a filtruje si e przez 75 g krzemionki (o granulacji 0,063-0,2 mm) eluuj ac kolejno za pomoc a cykloheksanu, a nast epnie za pomoc a mie- szaniny cykloheksan/octan etylu (90/10 obj eto sciowo). W ten sposób otrzymuje si e 2 g 4-bromoma slanu 2-{3-(tert-butylodwumetylosililoksy)-1,1-dwumetylopropylo}-3,5-dwumetylofenolu w postaci bez- barwnego oleju. Widmo 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , d w ppm), (2 konformery w stosunku 80-20): 0,00 i 0,03 (2s, ogó lem 6H), 0,87 i 0,89 (2s, ogó lem 9H), 1,45 i 1,55 (m, 6H), 2,05 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,24 i 2,25 (2s, ogó lem 3H), 2,31 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 2,77 (t, J=7Hz, 2H), 3,40-3,65 (m, 4H), 6,56 i 6,58 (2 szerokie s, ogó lem 1H), 6,81 i 6,83 (2 szerokie s, ogó lem 1H). 2-{3-(tert-Butylodwumetylosililoksy)-1,1-dwumetylopropylo}-3,5-dwumetylofenol mo zna otrzy- ma c wed lug Amsberry K.L., Gerstenberger A.E., Borchardt R.T., Pharm. Res. 1991, 8(4), 455-61. P r z y k l a d 27 Metanosulfonian (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(morfolinylo)butyrylo)pristinamycyny II B Do 0, 453 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(morfolinylo-4-)butyrylo]pristinamycyny II B w roz- tworze w 10 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 6,58 cm 3 1,09N etanolowego roztworu kwa- su metanosulfonowego. Po 10 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a miesza si e w 10 cm 3 eteru etylowe- go. Po filtracji, sp lukaniu substancji sta lej za pomoc a 4 cm 3 eteru dwuetylowego i suszeniu pod zmniej- szonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,506 metanosulfonianu (16R)-16- -dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(morfolinylo-4)butyrylo]pristinamycyny II B w postaci bia lego proszku o tem- peraturze topnienia oko lo 122°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,60-2,00 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 4H), 2,48 (t, J=7Hz, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,82 (s, 3H), 2,88 (m, 2H), 2,99 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,13 (m, 2H), 3,23 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,45-3,60 (m, 3H), 3,82 (m, 1H), 3, 95-4,20 (m, 5H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3,5Hz, 1H), 5,11 (multiplet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,28 (d, J=10Hz, 1H), 5, 75-5, 85 (m, 2H), 5,84 (J=17 i 2Hz, 1H), 6,09 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,53 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,11 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(morfolinylo-4)-butyrylo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 1,3 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 1) w roztworze w 35 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,512 cm 3 chloro- wodorku kwasu 4-(morfolinylo-4)-mas lowego i 0,343 cm 3 trójetyloaminy w roztworze w 35 cm 3 dwu- chlorometanu, 0,503 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,03 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a zateza si e do sucha pod zmniej- szonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozosta losc rozpuszcza si e w 10 cm 3 dwuchlorometanu, a nast epnie filtruje. Przes acz rozcie ncza si e za pomoc a 40 cm dwuchlorometanu, przemywa za pomoc a 50 cm 3 wody, a nast epnie suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (98/1/1, a nast epnie 96/2/2 obj e- to sciowo). W ten sposób otrzymuje si e 0,584 g bezbarwnej substancji sta lej, któr a rozpuszcza si e w 20 cm 3 dwuchlorometanu. Otrzymany roztwór przemywa si e za pomoc a 20 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac, po mieszaniu w pentanie, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, 0,524 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(morfolinylo-4)butyrylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 100°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 7H), 1,89 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,35 (m, 4H), 2,43 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,71 (m, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,11 (dublet zredu- kowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,85 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,81 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Chlorowodorek kwasu 4-(morfolinylo-4)mas lowego mo zna otrzyma c wed lug Raj K. Razdan, Barbara Zitko Terris, Harry G. Pars, J. Med. Chem. 1976, 19 (4), 454-461.PL 203 554 B1 34 P r z y k l a d 28 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(4-imidazolilo-1-butyrylo)pristinamycyna II B Do 600 mg (16R)-14-O-(4-bromobutyrylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B w roztworze w 2,5 cm 3 dwumetyloformamidu dodaje si e 150 mg imidazolu. Po 4 godzinach mieszania w temperatu- rze 60°C dodaje si e 0,5 g dodatkowego imidazolu i kontynuuje mieszanie w ci agu 2 godzin w tempe- raturze 65°C. Mieszanin e zateza si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a rozpuszcza si e w 20 cm 3 destylowanej wody i 25 cm 3 dwuchlorometanu. Faz e organiczn a zlewa sie, a nast epnie przemywa 2 razy za pomoc a 20 cm 3 destylowanej wody. Faz e organiczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,13 g substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (98-2 obj eto sciowo, a nast epnie 95-5 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 325 mg produktu, który miesza si e w eterze dwuetylowym, filtruje, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 248 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(4-imidazolilo-1-bu- tyrylo)pristinamycyny II B w postaci be zowej substancji sta lej o temperaturze topnienia 125°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 2,00-2,35 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6,5Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 4,01 (t, J=7Hz, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,11 (dublet zreduko- wany, J HF =48Hz, 1H), 5,28 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,78 (m, 1H), 5,84 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,09 (m, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,53 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 7,07 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). (16R)-14-O-(4-Bromobutyrylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w na- st epuj acy sposób: Do 5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 150 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e 2,64 g trójetyloaminy, a nast epnie 2,3 cm 3 chlorku kwasu 4-bromomas lowego. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze 25°C dodaje si e do- datkowo 1,32 cm 3 trójetyloaminy i 1,15 cm 3 chlorku kwasu 4-bromomas lowego. Mieszanin e reakcyjn a miesza si e w ci agu 2 godzin w temperaturze 25°C, a nast epnie przemywa 2 razy za pomoc a 100 cm 3 destylowanej wody. Faz e organiczn a miesza si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 8,19 g br azowego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchloro-metan-metanol (97-3 obj eto- sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 3,4 g produktu, który miesza si e w eterze dwuizopropylowym, filtruje, suszy, a nast epnie ponownie oczyszcza drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlo- rometan-metanol (98-2 obj eto sciowo. W ten sposób, po mieszaniu w eterze dwuizopropylowym, filtra- cji i suszeniu w temperaturze 20°C (90 Pa), otrzymuje si e 1,32 g (16R)-14-O-(4-bromobutyrylo)-16-de- zoksy-16-fluoropristinamycyny II B w postaci bia lej, pokruszonej substancji sta lej, któr a stosuje si e jako tak a. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 2,49 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,47 (t, J=6,5Hz, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,13 (zredukowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,31 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,93 (m, 1H), 6,20 (d, J=15Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). P r z y k l a d 29 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(piroiidynylo-1-karbonylometylo)piperazynylo)butyry- lo}pristinamycyna II B Do 680 mg (16R)-14-O-(4-bromobutyrylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 28) w roztworze w 3 cm 3 dwumetyloformamidu dodaje si e 590 mg 1-(pirolidynokarbonylometylo)piperazyny. Po 4 godzinach mieszania w temperaturze 60°C mieszanin e zat eza si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a rozpuszcza si e w 40 cm 3 destylowanej wody i 20 cm 3 dwuchlorometanu. Po dodaniu chlorku sodowego zlewa si e faz e wodn a, a nast epnie ekstrahuje dwa razy za pomoc a 20 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1 br azowej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii rów- nowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (95-5 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 650 mg produktu, który miesza si e w eterze dwuetylowym w ci agu 1 godziny, filtruje, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 413 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(pirolidynylo-PL 203 554 B1 35 -1-karbonylometylo)piperazynylo-1)butyrylo}pristinamycyny II B w postaci pokruszonej, bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 128°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 11H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 2,32 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,50-2,70 (m, 8H), 2,99 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,12 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 5H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,09 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,29 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,85 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,83 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 6,05 (m, 1H), 6,18 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H) .P r z y k l a d 30 Metanosulfonian (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[5-(morfolinylo-4)pentanoilo]pristinamycyny II B Do 0,79 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[5-(morfolinylo-4)pentanoilo]pristinamycyny II B w roztworze w 15 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 11 cm 3 0,1N etanolowego roztworu kwasu metanosulfonowego. Po 20 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a miesza si e w 10 cm 3 eteru. Po fil- tracji, sp lukaniu substancji sta lej za pomoc a 5 cm 3 eteru dwuetylowego i suszeniu pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,89 metanosulfonianu (16R)-16-dezoksy- -16-fluoro-14-O-[5-(morfolinylo-4)pentanoilo]pristinamycyny II B w postaci pokruszonej bezbarwnej sub- stancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 120°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,85 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,94 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,45-1,70 (m, 5H), 1,70-2,25 (m, 6H), 1,77 (s, 3H), 2,39 (t, J=7Hz, 2H), 2,95-3,50 (m, 8H), 3,50-3,70 (m, 4H), 3,80 (m, 1H), 3, 90-4, 05 (m, 3H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,09 (multiplet zreduko- wany, J HF =48Hz, 1H), 5,42 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,80 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,18 (d, J=16Hz, 1H), 6,62 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,46 (szeroki mf, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[5-(morfolinylo-4)-pentanoilo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 2 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(5-chloropentanoilo)pristinamycyny II B w roztworze w 30 cm 3 czterowodorofuranu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,46 g jodku sodowego i 0,54 cm 3 mor- foliny. Po 27 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a dodaje si e 0,54 cm 3 dodatkowej morfoliny. Po 16 godzinach dodatkowego mieszania pod ch lodnic a zwrotn a dodaje si e 1 cm 3 dwumetylo- formamidu i 0,54 cm 3 morfoliny. Po jeszcze dalszych 24 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a mieszanin e reakcyjn a rozcie ncza si e za pomoc a 20 cm 3 dwuchlorometanu i przemywa za pomoc a 50 cm 3 wody. Faz e organiczn a zlewa sie, a faz e wodn a ekstrahuje za pomoc a 50 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, przemywa trzy razy za pomoc a 150 cm 3 wody, suszy nad siarczanem ma- gnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 2 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorome- tan/metanol/acetonitryl (92/4/4 obj eto sciowo)]. W ten sposób po mieszaniu w pentanie, filtracji i su- szeniu (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,81 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[5-(mor- folinylo-4)pentanoilo]pristinamycyny II B w postaci be zowej substancji. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6, 5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,52 (m, 2H), 1,5-2,05 (m, 7H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 2,32 (m, 4H), 2,42 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,72 (t, J=5Hz, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,11 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5, 70-5, 85 (m, 2H), 5,82 (dd, J=16,5 i 2Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16,5 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H) . (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(5-chloropentanoilo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w nast e- puj acy sposób: Do 4 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 100 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 28°C 2,1 cm 3 trójetylo- aminy, 2 cm 3 chlorku 5-chloropentanoilu i 0,18 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 2 godzinach miesza- nia w temperaturze 28°C mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 100 cm 3 wody. Faz e organiczn a zlewa sie, a faz e wodn a ekstrahuje za pomoc a 100 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, prze- mywa dwa razy za pomoc a 200 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymujac 6 g kasztanowatej substancji stalej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (98/2 obj eto sciowo)]. W ten sposób po mieszaniu w pentanie, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) w tempera-PL 203 554 B1 36 turze 20°C otrzymuje si e 3,77 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(5-chloropentanoilo)pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 9H), 1,89 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,33 (t, J=7Hz, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,55 (t, J=7Hz, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,11 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5, 85 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). P r z y k l a d 31 Metanosulfonian (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[5-(imidazolilo-1)pentanoilo]pristinamycyny II B Do 0,66 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[5-(imidazolilo-1)pentanoilo]pristinamycyny II B w roztworze w 10 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 10,2 cm 3 0,095N etanolowego roztworu kwasu metanosulfonowego. Po 10 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a miesza si e w 20 cm 3 eteru. Po fil- tracji, przemyciu substancji sta lej za pomoc a 5 cm 3 eteru dwuetylowego i suszeniu pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) otrzymuje si e 0,712 g metanosulfonianu (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[5- -(imidazolilo-1)pentanoilo]pristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 126°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,85 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,94 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,40-1,60 (m, 3H), 1,70-2,30 (m, 8H), 1,76 (t, J=7Hz, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,10-3,40 (m, 2H), 3,58 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,21 (t, J=7Hz, 2H), 4,65- 4,80 (m, 2H), 5,08 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,40 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,80 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,18 (d, J=16Hz, 1H), 6,63 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 7,72 (szeroki s, 1H), 7,80 (szeroki s, 1H), 8,15 (t, J=6Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,14 (szeroki s, 1H) . (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[5-(imidazolilo-1)pentanoilo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 1,4 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(5-chloropentanoilo)pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 30) w roztworze w 20 cm 3 czterowodorofuranu dodaje si e w tempera- turze 20°C 0,29 g imidazolu i 0,32 g jodku sodowego. Po 20 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a dodaje si e 1 cm 3 dwumetyloformamidu i 0,29 g imidazolu. Po 8,5 godzinach dodatkowego mieszania pod ch lodnic a zwrotn a dodaje si e 0,29 g imidazolu. Po jeszcze dalszych 15,5 godzinach mieszania pod ch lodnic a zwrotn a mieszanin e reakcyjn a rozcie ncza si e za pomoc a 50 cm 3 dwuchloro- metanu, a nast epnie przemywa za pomoc a 100 cm 3 wody. Faz e organiczn a zlewa si e, a faz e wodn a ekstrahuje za pomoc a 50 cm dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymu- jac 1,6 g pomara nczowej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a dwóch kolejnych chromatografii równowagowych [eluent: dwuchlorometan/metanol (97/3 obj eto sciowo)]. W ten sposób po mieszaniu w eterze etylowym, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 0,66 g (16R)-16- -dezoksy-16-fluoro-14-O-[5-(imidazolilo-1)pentanoilo]pristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,11 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 9H), 1,90 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,31 (t, J=7Hz, 2H), 2,76 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,25 (dt, J=17 i 5,5Hz, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 3,94 (t, J=7Hz, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,75-4, 90 (m, 2H), 5,06 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,24 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 2H), 5,90 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16, 5 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H) . (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(5-chloropentanoilo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w nast e- puj acy sposób: Do 4 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 100 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 28°C 2,1 cm 3 trójetylo- aminy, 2 cm 3 chlorku 5-chloropentanoilu i 0,18 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 2 godzinach miesza- nia w temperaturze 28°C mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 100 cm 3 wody. Faz e organiczn a zlewa sie, a faz e wodn a ekstrahuje za pomoc a 100 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, prze- mywa dwa razy za pomoc a 200 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymujac 6 g kasztanowatej substancji stalej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (98/2 obj eto sciowo)]. W ten sposób po mieszaniu w pentanie, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) w tempera-PL 203 554 B1 37 turze 20°C otrzymuje si e 3,77 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(5-chloropentanoilo)pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 9H), 1,89 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,33 (t, J=7Hz, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,55 (t, J=7Hz, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,11 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,24 (d, J=9Hz, 1H), 5, 75-5, 90 (m, 2H), 5,90 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,17 (d, J=15Hz, 1H), 6,52 (m, 1H), 6,57 (dd, J=16 i 5Hz), 6,89 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 8,10 (s, 1H) .P r z y k l a d 32 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{5-[4-(pirolidynylo-1-karbonylornetylo)piperazynylo-1)penta- noilo}pristinamycyna II B Do 1,8 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(5-chloropentanoilo)pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 30) w roztworze w 20 cm 3 dwumetyloformamidu dodaje si e w tempe- raturze 20°C 1,1 g (pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazyny i 0,42 g jodku sodowego. Po 27,5 go- dzinach mieszania w temperaturze 50°C dodaje si e 0,55 g (pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazyn- ny. Po 27,5 godzinach dodatkowego mieszania w temperaturze 54°C mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a rozcie ncza si e w 100 cm 3 dwuchlorometanu. Otrzymany roztwór przemywa si e 4 razy za pomoc a 300 cm 3 wody. Faz e orga- niczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje i zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,61 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (95-5 obj eto sciowo)]. W ten sposób po mieszaniu w pentanie, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) otrzymuje si e 0,726 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{5-[4-(piro- lidynylo-1-karbonylometylo)piperazynylo-1)-pentanoilo}prispinamycyny II B w postaci be zowej substan- cji sta lej o temperaturze topnienia 100°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,51 (m, 2H), 1,55-1,80 (m, 3H), 1,75-2,05 (m, 8H), 1,88 (s, 3H), 2,23 (m, 1H), 2,25-2,40 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,58 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,11 (s, 2H), 3,24 (m, 1H), 3, 45-3,55 (m, 5H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,09 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,83 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 6,04 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,53 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H) . P r z y k l a d 33 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[(RR,SS)-trans-2-(morfolinometylo)-1-cyklopropanokarbony- lo]pristinamycyna II B , mieszanina dwóch diastereoizomerów w stosunku 50/50 Do 2,1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 1) w roztworze w 80 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 1,1 g kwasu (RR,SS)-trans-2-(morfolinometylo)-1-cyklopropanokarboksylowego, 1,24 g N,N'-dwu- cykloheksylokarbodwuimidu i 0,73 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 16 godzinach mieszania miesza- nin e reakcyjn a filtruje si e w celu usuni ecia cz esci nierozpuszczalnych, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 4,2 g pozosta losci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol (98/2 do 95/5 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e substancj e sta la, któr a miesza si e w eterze dwuizopropylowym, filtruje i suszy (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 1,5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(RR,SS)-trans-2-(morfolino- metylo)-1-cyklopropanokarbonylo]pristinamycyny II B , mieszaniny dwóch diastereoizomerów w stosun- ku 50/50, w postaci bia lawego proszku. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm).. Obserwuje si e obecno sc dwóch diastereoizome- rów w stosunku 50-50: 0,77 (m, 1H), 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1, 24 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,52 (m, 1H), 1,60-2,05 (m, 5H), 1,87 (s, 3H), 2,05-2,45 (m, 4H), 2,50 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,73 (t, J=5Hz, 4H), 3,84 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,75-4, 85 (m, 2H), 5,09 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,70-5,85 (m, 3H), 5,96 i 6,03 (2m, ogó lem 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6, 51 (m, 1H), 8, 12 (s, 1H) .Kwas (RR, SS)-trans-2-(morfolinometylo)-1-cyklopropanokarboksylowy mo zna otrzyma c w spo- sób nast epuj acy: Do 1,0 g (RR,SS)-trans-2-(morfolinometylo)-1-cyklopropanokarboksylanu etylu w roztworze w 50 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 10 cm 3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodo- wego. Po 2-godzinnym mieszaniu w temperaturze 80°C etanol zat eza si e pod zmniejszonym ci snie-PL 203 554 B1 38 niem (2,7 kPa), a pozosta la faz e wodn a przemywa si e za pomoc a 50 cm 3 octanu etylu. Faz e wodn a nastawia si e na pH 6 przez dodanie 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) .Pozosta losc odzyskuje si e dwukrotnie za pomoc a 50 cm toluenu i zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozosta losc roz- puszcza si e w temperaturze 50°C w 50 cm 3 etanolu, cz esci nierozpuszczalne usuwa si e przez filtracj e, a przes acz zat eza si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) .W ten sposób otrzymuje si e 0,9 g kwa- su (RR, SS)-trans-2-(morfolinometylo)-1-cyklopropanokarboksylowego w postaci zó ltego oleju. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,68 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 2,28 (dd, J=13 i 8Hz, 1H), 2,60 (dd, J=13 i 5Hz, 1H), 2,66 (mf: 2H), 2,77 (mf, 2H), 3, 78 (t, J=5Hz, 4H) . (RR,SS)-trans-2-(Morfolinometylo)-1-cyklopropanokarboksylan etylu mo zna otrzyma c w nast e- puj acy sposób: Do 2,82 g (RR,SS)-trans-2-formylo-1-cyklopropanokarboksylanu etylu w roztworze w 100 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 1,74 cm 3 morfoliny i 6,36 g tris(octano-O)wodorkoboranu sodowego. Po 4 godzinach mieszania dodaje si e 100 cm 3 destylowanej wody. Po zako nczeniu mieszania faz e organiczn a zlewa si e, a nast epnie przemywa za pomoc a 100 cm 3 destylowanej wody. Faz e orga- niczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nastepnie zat eza do sucha pod zmniejszo- nym ci snieniem (2,7 kPa). W ten sposób otrzymuje si e 1,1 g (RR,SS)-trans-2-(morfolinometylo)-1-cyklo- propanokarboksylanu etylu w postaci zó ltego oleju. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,76 (m, 1H), 1,20-1,35 (m, 4H), 1,44 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 2,31 (dd, J=13 i 7Hz, 1H), 2,36 (dd, J=13 i 7Hz, 1H), 2,50 (szeroki t, J=5Hz, 4H), 3,73 (t, J=5Hz, 4H), 4,13 (m, 2H). P r z y k l a d 34 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[6-imidazolilo-1)-heksanoilo]pristinamycyna II B Do 1,42 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(6-bromoheksanoilo)pristinamycyny II B w roztworze w 7 cm 3 sulfotlenku dwumetylu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,34 g imidazolu i kilka kryszta lów jodku sodowego. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 53°C, a nast epnie 16 godzinach miesza- nia w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjna wylewa si e na 35 cm 3 wody i filtruje przez szk lo spie- kane. Cz esci nierozpuszczalne przemywa si e za pomoc a wody i rozpuszcza w 70 cm octanu etylu. Otrzymany roztwór ekstrahuje si e za pomoc a 25 cm 3 0,1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowe- go. Faz e wodn a zlewa si e, ekstrahuje za pomoc a 10 cm 3 octanu etylu, a nast epnie zoboj etnia za po- moc a 0,5 cm 3 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Nast epnie faz e wodn a ekstrahuje si e dwa razy za pomoc a 25 cm 3 octanu etylu. Fazy organicz- ne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniej- szonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1 g jasno zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/-metanol/acetonitryl (88/6/6 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,59 g bezbarwnej substancji sta lej, któr a rozpuszcza si e w 5 cm 3 dwuchlorometanu. Faz e organiczn a filtruje si e przez Celite®. Celite® przep lukuje si e za pomoc a dwuchlorometanu. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymu- jac 0,58 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(6-imidazolilo-1)heksanoilo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 90°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,27 (m, 2H), 1,60-2,10 (m, 5H), 1,63 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,25 (m, 2H), 2,27 (t, J=7Hz, 2H), 2,75 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,25 (dt, J=17 i 5Hz, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,94 (t, J=7Hz, 2H), 4,08 (m, 1H), 4,58 (m, 1H), 4, 75-4, 85 (m, 2H), 5,07 (dublet zredukowa- ny, J HF =48Hz, 1H), 5,20 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,85 (m, 2H), 5,90 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,18 (d, J=16Hz, 1H), 6,56 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 6,77 (m, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,12 (s, 1H) . (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(6-Bromoheksanoilo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w na- st epuj acy sposób: Do 5,32 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 1) w roztworze w 150 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 28°C 1,7 cm 3 trójetylo- aminy i 1,8 cm 3 chlorku 6-bromoheksanoilu. Po 21,5 godzinach mieszania w temperaturze 23°C doda- je si e 0,43 cm 3 trójetyloaminy i 0,45 cm 3 chlorku 6-bromoheksanoilu. Po dodatkowych 21 godzinach mieszania w temperaturze 28°C mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 50 cm 3 wody. Faz e organiczn a zlewa si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszo- nym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 8,05 g br azowej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog aPL 203 554 B1 39 chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol/acetonitryl (96/2/2 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 5,6 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(6-bromoheksanoilo)prispinamy- cyny II B w postaci jasno zó ltej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,48 (m, 2H), 1,60-2,05 (m, 9H), 1,88 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,31 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,41 (t, J=7Hz, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,11 (zredu- kowany dublet, J HF =48Hz, 1H), 5,31 (d, J=9Hz, 1H), 5, 75-5,85 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,13 (s, 1H) .P r z y k l a d 35 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[6(4-metylopiperazynylo-1)heksanoilo]pristinamycyna II B Do 1,42 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(6-bromoheksanoilo)pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 34) w roztworze w 7 cm 3 sulfotlenku dwumetylu dodaje si e w tempe- raturze 20°C 0,67 cm 3 N-metylo-piperazyny. Po 0,5 godzinie mieszania w temperaturze 60°C miesza- nin e reakcyjn a wylewa si e na 35 cm 3 lodowatej wody i ekstrahuje za pomoc a 50 cm 3 dwuchlorometa- nu. Faz e organiczn a przemywa si e za pomoc a 25 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodo- wego, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,2 g pomara nczowej substancji sta lej, któr a rozpuszcza si e w 30 cm 3 octanu etylu. Otrzymany roztwór ekstrahuje si e kolejno za pomoc a 20 cm 3 0,1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i 10 cm 3 wody. Fazy wodne laczy si e i zoboj etnia za pomoc a 0,4 cm 3 5N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Faz e wodn a ekstrahuje si e dwa razy za pomoc a 25 cm 3 dwuchlo- rometanu. Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 0,94 g zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (90/10 obj eto- sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 0,27 g bezbarwnej substancji sta lej, któr a rozpuszcza si e w 5 cm 3 dwuchlorometanu. Faz e organiczn a filtruje si e przez Celite®. Celite® przep lukuje si e za pomoc a dwu- chlorometanu. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 0,26 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[6-(4-metylopiperazynylo-1)heksanoilo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 95°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,33 (m, 2H), 1,51 (m, 2H), 1,55-2,05 (m, 7H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,65 (m, 14H), 2,29 (s, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,86 (m, 1H, 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,85 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,13 (s, 1H) .P r z y k l a d 36 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{6-[4-(pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazynylo-1]heksanoilo}pri- stinamycyna II B Do 1,35 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(6-bromoheksanoilo)pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 34) w roztworze w 7 cm 3 sulfotlenku dwumetylu dodaje si e w tempe- raturze 20°C 1,18 g (pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazyny. Po 3 godzinach mieszania w tempe- raturze 60°C mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 35 cm 3 lodowatej wody i ekstrahuje 2 razy za po- moc a 50 cm 3 octanu etylu. Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,53 g gumowatej pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/- metanol (90/10 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,96 g kleistej gumy, któr a rozpuszcza si e w 10 cm 3 dwuchlorometanu. Ten roztwór filtruje si e przez Celite®. Celite® przep lukuje si e za pomoc a dwuchlo- rometanu, a przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac gum e, któr a miesza si e kolejno w eterze dwuetylowym i pentanie. Po filtracji, a nast epnie suszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuje si e 0,78 g (16R)-16-dezoksy-16- -fluoro-14-O-{6-[4-(pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazynylo-1]heksanoilo}pristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 80°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,32 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,60-2,05 (m, 11H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,40 (m, 6H), 2,50 (mf, 4H), 2,59 (mf, 4H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,12 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 5H), 3,86 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,10 (dubletPL 203 554 B1 40 zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5, 75-5, 90 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 6,02 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). P r z y k l a d 37 Metanosulfonian (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[7-(imidazolilol)heptanoilo]pristinamycyny II B Do 1,96 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[7-(imidazolilo-1)heptanoilo]pristinamycyny II B w roz- tworze w 10 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 2,7 cm 3 1N etanolowego roztworu kwasu metanosulfonowego. Po 10 minutach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a miesza si e w 20 cm 3 eteru. Po fil- tracji, przemyciu substancji sta lej za pomoc a 5 cm 3 eteru dwuetylowego i suszeniu pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) otrzymuje si e 2,13 g metanosulfonianu (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[7- -(imidazolilo-1)heptanoilo]pristinamycyny II B w postaci kremowej substancji sta lej o temperaturze top- nienia oko lo 110°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,98 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,25-1,45 (m, 4H), 1,55-2,05 (m, 9H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,28 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 3,00 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 3,84 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,18 (t, J=7,5Hz, 2H), 4,49 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,09 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,28 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,70-5,85 (m, 2H), 5,84 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 6,13 (m, 1H), 6,18 (d, J=16Hz, 1H), 6,53 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,92 (s, 1H) . (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[7-(imidazolilo-1)-heptanoilo]pristinamycyn e II B mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Do 3,2 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 100 cm 3 czterowodorofuranu dodaje si e w temperaturze 23°C 1,49 g N, N'-dwu- cykloheksylokarbodwuimidu, 0,075 g 4-dwumetyloaminopirydyny, 1,68 g chlorowodorku kwasu 6-(imi- dazolilo-1) heksanokarboksylowego i 1 cm 3 trójetyloaminy. Po 84 godzinach mieszania w temperatu- rze 23°C mieszanin e reakcyjn a filtruje si e, a cz esci nierozpuszczalne sp lukuje si e za pomoc a dwu- chlorometanu. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac ole- ist a pozosta lo sc, któr a rozcie ncza si e w 100 cm 3 octanu etylu. Otrzymany roztwór przemywa si e kolejno dwa razy za pomoc a 40 cm 3 wody i 40 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, a nast ep- nie ekstrahuje za pomoc a 60 cm 3 0,1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Kwa sna, faz e wodn a ekstrahuje si e nast epnie za pomoc a 20 cm 3 octanu etylu, nastawia pH na 8 przez dodanie 6 cm 3 1N wod- nego roztworu wodorotlenku sodowego, a nast epnie ekstrahuje 2 razy za pomoc a 40 cm 3 octanu etylu. Fazy organiczne laczy si e, przemywa za pomoc a wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) otrzymuj ac 3,05 g jasno zó ltej substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatogra- fii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol/acetonitryl (86/7/7 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 2,58 g substancji sta lej, któr a rozpuszcza si e w 10 cm 3 dwuchlorometanu. Ten roztwór filtruje si e przez Celite®, Celite® sp lukuje si e za pomoc a chlorometanu, a przes acz zat eza si e do su- cha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 2,58 g (16R)-16- -dezoksy-16-fluoro-14-O-[7-(imidazolilo-1)heptanoilo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej sub- stancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 80°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,25-1,40 (m, 4H), 1,55-2,05 (m, 9H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,27 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,24 (mt, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,93 (t, J=7,5Hz, 2H), 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz), 5,09 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,29 (d, J=9Hz, 1H), 5,70-5,85 (m, 2H), 5,83 (dd, J=16,5 i 2Hz, 1H), 6,17 (m, 1H), 6,19 (d, J=15Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16,5 i 5Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 8,12 (s, 1H). Chlorowodorek kwasu 6-(imidazolilo-1)heksanokarboksylowego mo zna otrzyma c wed lug Kinji Iizuka et al., J. Med. Chem. tom 24, nr 10, strony 1139 do 1148 (1981). P r z y k l a d 38 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(4-metylopiperazynylo-1)karbonyloacetylopristinamycyna II B Do 2,5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 1) w roztworze w 100 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 1,74 g kwasu 4-metylopiperazynylo-1-karbonylooctowego, 1,44 g N,N'-dwucykloheksylokar- bodwuimidu i 0,09 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 18 godzinach mieszania do mieszaniny reakcyjnejPL 203 554 B1 41 dodaje si e 50 cm 3 dwuchlorometanu, filtruje w celu usuni ecia cz esci nierozpuszczalnych, a nast epnie przemywa cztery razy za pomoc a 50 cm 3 destylowanej wody. Faz e organiczn a zlewa si e, suszy nad siarczanem magnezowym, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozostalo sc (3,4 g) oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchloro- metan/metanol (97/3 i 92/8 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e bezbarwn a substancj e sta la, która po mie- szaniu w eterze dwuetylowym, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) daje 1,3 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14- -O-[4-metylopiperazynylo-1)karbonyloacetylopristinamycyny w postaci bezbarwnej substancji sta lej .Widmo 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,70-2,00 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,25-2,35 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 3,01 (dt, J=16 i 6Hz, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 5H), 3,66 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,14 (du- blet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,34 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,88 (dt, J=9,5 i 5Hz, 1H), 6,95 (m, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas 4-metylopiperazynylo-1-karbonylooctowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 4,5 g 4-metylopiperazynylo-1-karbonylooctanu etylu w roztworze w 100 cm 3 etanolu dodaje sie w temperaturze 20°C 23 cm 3 0,1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po 24 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a zateza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), pozo- stalo sc rozpuszcza si e w 50 cm 3 destylowanej wody, a roztwór przemywa si e cztery razy za pomoc a 50 cm 3 dwuchlorometanu. Faz e wodn a doprowadza si e do pH 5-6 za pomoc a IN wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, ekstrahuje dwa razy za pomoc a 50 cm 3 dwuchlorometanu, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) .Pozosta losc odzyskuje si e trzy razy za po- moc a 100 cm 3 toluenu i zat eza do sucha w tych samych warunkach. Otrzymuje si e 4,6 g pozosta lo sci w postaci zó ltej pasty, któr a miesza si e w 50 cm 3 etanolu w temperaturze oko lo 60°C. Cz esci nierozpusz- czalne usuwa si e przez filtracj e, a przes acz zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). W ten sposób otrzymuje si e 3,5 g kwasu 4-metylopiperazynylo-1-karbonylooctowego w postaci kle- istej, higroskopijnej masy, któr a wykorzystuje si e jako tak a. Widmo 1 H NMR (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 2,21 (s, 3H), 2,29 (t, J=5Hz, 2H), 2,34 (t, J=5Hz, 2H), 3,30-3,50 (m, 4H), 3,39 (s, 2H). 4-Metylopiperazynylo-1-karbonylooctan etylu mo zna otrzyma c wed lug Morren H., Trolin S., Grivsky E., Bull. Soc. Chim. B elg. 1950, 59, 228-232. P r z y k l a d 39 (16R)-14-O-[4-Karboksybutyrylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyna II B Do 400 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1) w roztworze w 2 cm 3 pirydyny dodaje si e w temperaturze 20°C 258 mg bezwodnika glutarowego i 84,5 mg 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 20 godzinach mieszania pirydyn e odparowuje sie pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), a otrzymany olej rozpuszcza si e w 20 cm 3 octanu etylu. Otrzymany roztwór przemywa si e 2 razy za pomoc a 10 cm 3 destylowanej wody, a nast epnie 0, 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Faz e wodn a ekstrahuje si e za pomoc a octanu etylu, a nast epnie dekantuje. Faz e organiczn a przemywa si e destylowan a wod a, a nast epnie dwa razy za pomoc a 2 cm 3 nasyconego roztworu chlorku sodowego. Faz e organiczn a zlewa si e, suszy nad siar- czanem sodowym, filtruje, nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzy- mujac jasno zó lt a substancj e stala, któr a miesza si e w 20 cm 3 eteru dwuetylowego, filtruje, a nast epnie suszy pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) .W ten sposób otrzymuje si e 363 mg substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (97-3 obj e- to sciowo)] otrzymuj ac 100 mg (16R)-14-O-(4-karboksybutyrylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 98°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,55 2,05 (m, 7H), 1,89 (s, 3H), 2,17 (m, 1H), 2,25 (m, 1H), 2,37 (t, J=7Hz, 2H), 2,42 (t, J=7Hz, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,00 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 o 1,5Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,13 (dublet zredukowa- ny, J HF =48Hz, 1H), 5,31 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,83 (dd, J=17 i 2Hz, 1H), 5,97 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,53 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,14 (s, 1H). P r z y k l a d 40 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)pro- pionylo]pristinamycyny II BPL 203 554 B1 42 Do 615 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propiony- lo]pristinamycyny II B rozpuszczonej w 6 cm 3 metyloizobutyloketonu dodaje si e 3N eterowy roztwór chlorowodoru a z do uzyskania obfitego osadu, który filtruje si e, sp lukuje 2 razy za pomoc a 2 cm 3 me- tyloizobutyloketonu, a nast epnie 3 razy za pomoc a eteru dwuetylowego. Po wysuszeniu w temperatu- rze 50°C (90 Pa) otrzymuje si e 600 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(4-metylo- piperazynylo-1-karbonylo)propionylo] pristinamycyny II B w postaci bia lego proszku o temperaturze topnienia 160°C. (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propionylo]pristinamy- cyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: W kolbie z trzema szyjami umieszczonej w atmosferze azotu umieszcza si e 450 mg kwasu 4-(4- -metylopiperazynylo-1-)-4-oksomas lowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzy- manej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 470 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu, 140 mg 4-dwumetyloaminopirydyny, a nast epnie 20 cm 3 dwuchlorometanu. Mieszanin e reakcyjn a miesza si e w temperaturze 20°C w ci agu 48 godzin, a nast epnie rozcie ncza za pomoc a 10 cm 3 dwuchlorometanu i wylewa na 50 cm 3 destylowanej wody. Otrzyman a mieszanin e filtruje si e przez bawe lne. Faz e orga- niczn a zlewa si e, a faz e wodn a ekstrahuje 2 razy za pomoc a 5 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organicz- ne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniej- szonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,66 g mieszaniny, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (95-5 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 975 mg produktu, który miesza si e w 10 cm 3 eteru dwuetylowego, filtruje i suszy, a nast epnie ponow- nie oczyszcza drog a chromatografii równowagowej [eluent: octan etylu-metanol (93-7 obj eto sciowo)]. Frakcje zateza si e otrzymuj ac substancj e stala, któr a rozpuszcza si e w 10 cm 3 eteru dwuetylowego i miesza w ci agu 30 minut. Otrzyman a bezbarwn a substancj e sta la filtruje si e, sp lukuje eterem dwu- etylowym, a nast epnie suszy w temperaturze 50°C (90 Pa) otrzymuj ac 500 mg (16R)-16-dezoksy-16- -fluoro 14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propionylo]pristinamycyny II B w postaci bia lego proszku o temperaturze topnienia 130°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCI 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,20-2,45 (m, 5H), 2,31 (s, 3H), 2,50-2,75 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,14 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,33 (d, J=9,5Hz, 1H), 5, 75-5, 90 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,81 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas 4-(4-metylopiperazynylo-1)-4-oksomas lowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 20 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,17 g bezwodnika bursztynowego, a nast epnie 1,19 cm 3 N-metylopiperazyny. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia otrzymany osad filtruje sie, a nast epnie sp lukuje kolejno minimaln a ilo scia dioksanu, 2 razy za pomoc a 10 cm 3 acetonu i za pomoc a 10 cm 3 eteru dwuetylowego. Po wysuszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w tem- peraturze 20°C otrzymuje si e 1,09 g kwasu 4-(4-metylopiperazynylo-1)-4-oksomas lowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 114°C. P r z y k l a d 41 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(3-[4-(pirydynylo-2)-piperazynylo-1-karbonylo]propionylo}pri- stinamycyna II B Post epuje si e w sposób opisany w przyk ladzie 40, lecz wychodzi si e z 240 mg kwasu 4-okso-4- -[4-(pirydynylo2)piperazynylo-1)]mas lowego, 400 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 190 mg N, N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu, 46 mg 4-dwumetyloaminopirydyny, a nastepnie 6 cm 3 dwuchlorometanu. Po 66 godzinach mieszania i obrób- ki analogicznej do obróbki z przyk ladu 40 otrzymuje si e 655 mg substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (95-5 obj eto sciowo)]. Wydziela si e substancj e sta la, któr a miesza si e w ci agu 20 minut w 4 cm 3 eteru dwuetylowego. Otrzyman a substancj e sta la filtruje si e, przep lukuje eterem dwuetylowym, a nast epnie suszy w temperaturze 50°C (90 Pa), otrzy- muj ac 308 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{3-[4-(pirydynylo-2)piperazynylo-1-karbonylo]propiony- lo}pristinamycyny II B w postaci bia lego proszku o temperaturze topnienia oko lo 140°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,30 (m, 1H), 2, 55-2, 80 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 3,51 (m, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,75 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,14 (dubletPL 203 554 B1 43 zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,34 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,81 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 6, 60-6, 70 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 8,12 (s, 1H), 8,21 (dd, J=5 i 1,5Hz, 1H) .Kwas 4-okso-4-[4-(pirydynylo-2)piperazynylo-1)]mas lowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 15 cm 3 dioksanu dodaje si e 0,97 g bezwodnika bursztynowego, a nast epnie 1,5 cm 3 1-(2-piry- dylo)piperazyny. Po 4,5 godzinach mieszania w temperaturze 20°C odparowuje si e rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac substancj e sta la, któr a kry- stalizuje si e na gor aco z 33 cm 3 acetonu. Po filtracji substancj e sta la sp lukuje si e kolejno minimaln a ilo sci a acetonu i za pomoc a eteru dwuetylowego, a nast epnie suszy pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 986 mg kwasu 4-okso-4-[4-(pirydynylo-2)piperazynylo-1)]mas lowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 134°C. P r z y k l a d 42 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(3-[4-(pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazynylo-1-karbonylo]- propionylo}pristinamycyna II B Post epuje si e w sposób opisany w przyk ladzie 40, lecz wychodzi z 750 mg kwasu 4-okso-4-[4- -(2-okso-2-pirolidynylo-1-etylo)piperazynylo-1)]mas lowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristina- mycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 190 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwu imidu, 60 mg 4-dwumetyloaminopirydyny, a nast epnie 20 cm 3 dwuchlorometanu. Po 25 godzinach mieszania i obróbki analogicznej do obróbki z przyk ladu 40 dodaje si e dodatkowo 95 mg N, N'-dwucyklo- heksylokarbodwuimidu i 95 mg 4-dwumetyloaminopirydyny i kontynuuje mieszanie w ci agu 19 godzin. Po obróbce otrzymuje si e 1,54 g substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowa- gowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (95-5 obj eto sciowo)]. Frakcje zat eza sie otrzymuj ac 530 mg substancji sta lej, któr a rozpuszcza si e w 5 cm 3 eteru dwuetylowego. Otrzyman a bezbarwn a substancj e sta la filtruje si e, przep lukuje za pomoc a eteru dwuetylowego, a nast epnie suszy w temperaturze 50°C (90 Pa), otrzymuj ac 480 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{3-[4-(pirydynylo-1-karbonylomety- lo)piperazynylo-1-karbonylo]propionylo}pristinamycyny II B w postaci bia lego proszku o temperaturze topnienia oko lo 132°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 9H), 1,88 (s, 3H), 2,14 (m, 1H), 2,28 (m, 1H), 2, 45-2,75 (m, 8H), 2,76 (m, 1H), 3,00 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,14 (s, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 7H), 3,66 (m, 2H), 3,87 (m, 1H), 4,05 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,81 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,12 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,33 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,75-5,85 (m, 1H), 5,81 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8, 12 (s, 1H) .Kwas 4-okso-4-[4-(2-okso-2-pirolidynylo-1-etylo)piperazynylo-1]mas lowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: W kolbie utrzymywanej w atmosferze azotu umieszcza si e 20 cm 3 dioksanu, 0,72 g bezwodnika bursztynowego, a nast epnie 1,5 cm 3 95% 1-(pirolidynokarbonylometylo)piperazyny. Po 4,75 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik odparowuje si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 2,4 g kwasu 4-okso-4-[4-(2-okso-2-pirolidynylo-1-etylo)- -piperazynylo-1 ] mas lowego w postaci jasno zó ltej pasty, któr a stosuje si e jako tak a. P r z y k l a d 43 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(2-dwumetyloaminoetylokarbamoilo)propionylo]-16-fluoro- pristinamycyna II B Post epuj ac w sposób opisany w przyk ladzie 40, lecz wychodz ac z 170 mg kwasu N-(2-dwume- tyloaminoetylo)amidobursztynowego, 400 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 190 mg N,N'-dwucykloheksyiokarbodwuimidu, 46 mg 4-dwumetylami- nopirydyny, a nast epnie 6 cm 3 dwuchlorometanu otrzymuje si e po 18 godzinach mieszania i obróbce analogicznej do obróbki z przyk ladu 40 580 mg substancji sta lej, któr a zadaje si e za pomoc a 15 cm 3 dwuchlorometanu i 100 cm 3 destylowanej wody. Nast epnie dodaje si e 0,1 M kwas chlorowodorowy w taki sposób, aby nastawi c warto sc pH na 4. Faz e wodn a ekstrahuje si e dwa razy za pomoc a 5 cm 3 dwuchlorometanu, a nast epnie nastawia pH na 7 drog a dodawania roztworu wodorow eglanu sodowe- go. Po dekantacji faz e wodn a ekstrahuje si e 3 razy za pomoc a 10 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy orga- niczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac substancj e sta la, któr a miesza sie w 5 cm 3 eteru dwuetylowego, filtruje, a nast epnie suszy w temperaturze 50°C (90 Pa). OtrzymujePL 203 554 B1 44 sie 112 mg (16R)-16-dezoksy-14-O-[3-(2-dwumetyloaminoetylokarbamoilo)]propionylo]-16-fluoropri- stinamycyny II B w postaci bia lego proszku o temperaturze topnienia 114°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,97 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 2,24 (s, 6H), 2,35-2,75 (m, 4H), 2,41 (t, J=6Hz, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,00 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,33 (q, J=6Hz, 2H), 3,47 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,13 (du- blet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,32 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,82 (sze- roki d, J=17Hz, 1H), 5,98 (m, 1H), 6,10-6,25 (m, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). Kwas N-(2-dwumetyloaminoetylo)amidobursztynowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 15 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,4 g bezwodnika bursztynowego, a nast epnie 1,5 cm 3 2-dwumetyloaminoetyloaminy. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik odparowuje si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a rozpuszcza si e na gor aco w 40 cm 3 metyloetyloketonu. Po och lodzeniu usuwa si e frakcj e roz- puszczon a, a gumowat a pozosta lo sc krystalizuje na gor aco z 15 cm 3 acetonu. Po filtracji substancj e stala przep lukuje si e minimaln a ilo scia acetonu, a nast epnie eteru dwuetylowego, suszy pod zmniej- szonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 2,03 g kwasu N-(2-dwumetyloamino- etylo)amidobursztynowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej temperaturze topnienia 155°C. P r z y k l a d 44 (16R)-14-O-(3-karboksypropionylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyna II B Post epuj ac w sposób opisany w przyk ladzie 39, lecz wychodz ac z 5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro- pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 2,82 g bezwodnika bursztynowego, 1,15 g 4-dwumetyloaminopirydyny i 25 cm 3 pirydyny, po 4 godzinach i 50 minutach mieszania, otrzy- muje si e jasnopomara nczowy olej, który miesza si e w ci agu 18 godzin w eterze dwuetylowym otrzy- mujac pokruszony bia ly proszek. T e substancj e stala filtruje si e, a nast epnie miesza w eterze dwuety- lowym, filtruje i suszy w temperaturze 30°C (90 Pa) otrzymuj ac 4,96 g substancji sta lej. Jeden gram tej substancji sta lej miesza si e w ci agu 1 godziny w 10 cm 3 dwuchlorometanu, filtruje, a nast epnie p lucze w eterze dwuetylowym. Otrzyman a substancj e sta la przemywa si e 3 razy za pomoc a destylowanej wody, a nast epnie eteru dwuetylowego, otrzymuj ac 820 mg (16R)-14-O-(3-karboksypropionylo)-16- -dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 192°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,97 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,55-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 2,27 (m, 1H), 2,55-2, 70 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 3,00 (td, J=17 i 6Hz, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,87 (m, 1H), 4,07 1H), 4,52 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,12 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,33 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,83 (szeroki d, J=17Hz, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,53 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). P r z y k l a d 45 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolinoetylokarbamoilo)butyrylo]pristi- namycyny II B Do 280 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolinoetylokarbamoilo)butyrylo]pristina- mycyny II B w roztworze w 3 cm 3 metyloizobutyloketonu dodaje si e w temperaturze 4°C 0,2 cm 3 3M eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Utworzony osad filtruje si e przez spiekane szk lo nr 4, przep lukuje kilka razy za pomoc a metyloetyloketonu, a nast epnie eterem dwuetylowym. Otrzymany bia ly proszek suszy si e w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 268 mg chlorowodorku (16R)-16- -dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolinoetylokarbamoilo)butyrylo]pristinamycyny II B w postaci bez- barwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 134°C. (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolinoetylokarbamoilo)butyrylo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 1 g kwasu 5-(2-morfolinoetyloamino)-5-oksobutanokarboksylowego w roztworze w 40 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e 459 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 388 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu, a nast epnie 23 mg 4-dwumetyloaminopirydyny. Mieszanin e reakcyjn a miesza si e temperaturze 20°C w ci agu 48 godzin, a utworzony dwucykloheksylomocznik filtruje si e przez szk lo spiekane nr 4 i przep lukuje za pomoc a octanu etylu. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,35 g substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-PL 203 554 B1 45 metanol (95-5 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 490 mg produktu, który oczyszcza si e po- nownie drog a chromatografii równowagowej na tlenku glinowym [eluent: octan etylu-metanol (98-2 obj eto sciowo)]. Frakcje zat eza si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac substancj e stala, któr a zadaje si e eterem dwuetylowym i miesza w ci agu 18 godzin. Otrzyman a bezbarwn a sub- stancj e stala filtruje si e, sp lukuje 2 razy eterem etylowym, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C otrzymuj ac 294 mg (16R)-14-O-[4-(2-morfolinoetylokarbamoilo)butyrylo]-16-dezoksy-16-fluoropristi- namycyny II B w postaci bia lego proszku. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 5H), 1,90 (s, 3H), 1,95 (m, 2H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,25 (t, J=7Hz, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,47 (m, 6H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,36 (dt, J=7 i 6Hz, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,71 (t, J=5Hz, 4H), 3,85 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,79 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,12 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5,70-5,85 (m, 2H), 5,82 (szeroki d, J=17Hz, 1H), 6,00 (m, 2H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas 4-(2-morfolinoetyloamino)-4-oksobutanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast e- puj acy: Do 10 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,517 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie po kropli 1,75 cm 5 N-(2-aminoetylo)morfoliny. Mieszanie kontynuuje si e w temperaturze 20°C w ci agu 0,75 godziny, a utworzon a bezbarwn a substancj e sta la filtruje si e, przemywa kolejno dioksanem i eterem dwuetylo- wym, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 1,94 g kwasu 4-(2-morfolinoetylo- amino)-4-okso-butanokarboksylowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnie- nia 96°C. P r z y k l a d 46 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{(3RS)-3-metylo-4-[4-(pirolidynylo-1-karbonylo- metylo)piperazynylo-1-karbonylo]butyrylo}pristinamycyny II B Do kolby umieszczonej pod azotem wprowadza si e 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamy- cyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1) i 40 cm 3 dwuchlorometanu. Mieszanin e ogrzewa si e do rozpuszczenia, a nast epnie dodaje si e w temperaturze 20°C 620 mg kwasu 2-metylo- -4-okso-5-[4-(2-okso-2-pirolidynylo-1-etylo)piperazynylo-1]butanokarboksylowego, 389 mg N,N'-dwu- cykloheksylokarbodwuimidu, a nast epnie 45 mg 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 24 godzinach miesza- nia w temperaturze 20°C dodaje si e dodatkowo 124 mg kwasu 2-metylo-4-okso-4-[4-(2-okso-2-piro- lidynylo-1-etylo)piperazynylo-1]butanokarboksylowego, 78 mg N,N-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 9 mg 4-dwu-metyloaminopirydyny. Mieszanin e [reakcyjn a miesza si e w temperaturze 20°C w ci agu 24 go- dzin, a nast epnie filtruje, przep lukuje octanem etylu i zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozosta lo sc miesza si e w ci agu 1 godziny w mieszaninie 30 cm 3 octanu etylu i 6 cm 3 dwuchlorometanu, a nast ep- nie filtruje. Materia l nierozpuszczalny oddziela si e drog a filtracji i przep lukuje octanem etylu. Przes a- cze laczy si e, a nast epnie przemywa kolejno dwa razy za pomoc a 5 cm 3 5% wodnego roztworu wodo- row eglanu sodowego i za pomoc a 10 cm 3 wody nasyconej chlorkiem sodowym. Otrzyman a faz e or- ganiczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zateza do sucha pod zmniej- szonym ci snieniem (2,7 kPa). Otrzyman a zó lt a substancj e sta la miesza si e w ci agu 18 godzin w 40 cm 3 eteru dwuetylowego filtruje, a nast epnie oczyszcza drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwu- chlorometan-metanol (95-5 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e produkt, który miesza si e w eterze dwuetylowym, filtruje, a nast epnie suszy w temperaturze 30°C (90 Pa), otrzymuj ac 610 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro14-O-{(3RS)-3-metylo-4-[[4-(pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazynylo-1-kar- bonylo]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci bia lego proszku. Do tej substancji sta lej, rozpuszczonej w 3 cm 3 absolutnego etanolu, dodaje si e 0,25 cm 3 3M eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego, a nast epnie 10 cm 3 eteru dwuetylowego. Rozpusz- czalniki odparowuje si e pod zmniejszonym ci snieniem, a otrzyman a substancj e stala zadaje si e za pomoc a 20 cm 3 eteru dwuetylowego. Po filtracji i wysuszeniu w temperaturze 25°C (90 Pa) otrzymuje sie 610 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{(3RS)-3-metylo-4-[4-(pirolidynylo-1-kar- bonylometylo)piperazynyio-1-karbonylo]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji stalej o temperaturze topnienia 180°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,88 (d, J=6,5Hz, 3H), 0, 90-1,00 (m, 3H), 1,06 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,58 (m, 1H), 1,70-2,50 (m, 15H), 1,80 (s, 3H), 2,78 (m, 1H), 3,00-3,50 (m, 10H), 3,40 (m, 4H), 3,65 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,15 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,43 (d, J=9Hz, 1H), 5,66 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,83PL 203 554 B1 46 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,63 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,04 (t, J=6Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,85-10,50 (bardzo rozci agni ety m, 1H). Kwas (3RS)-2-metylo-4-okso-4-[4-(2-okso-2-pirolidynylo-1-etylo)piperazynylo-1]butanokarbo- ksyIowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 10 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,6 g bezwodnika 3-metyloglutarowego, a nast epnie 2,62 g piro- lidynokarbonylometylopiperazyny. Po 8 godzinach mieszania dodaje si e dodatkowo 320 mg bezwod- nika 3-metyloglutarowego, nast epnie kontynuuje mieszanie w ci agu 18 godzin temperaturze 20°C. Z kolei odparowuje si e rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci snieniem, a otrzymany olej suszy si e w temperaturze 45°C (90 Pa) otrzymuj ac 4,5 g kwasu (3RS)-2-metylo-4-okso-4-[4-(2-okso-2-pirolidy- nylo-1-etylo)piperazynylo-1]butanokarboksylowego w postaci pomara nczowego oleju, który stosuje si e jako taki. P r z y k l a d 47 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)butyry- lo]pristinamycyny II B Post epuj ac w sposób opisany w przyk ladzie 45, lecz wychodz ac z 580 mg kwasu 4-(4-metylo- piperazynylo-1]-4-oksobutanokarboksylowego, 1,21 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 700 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimi- du, 170 mg 4-dwumetyloaminopirydyny w 25 cm 3 dwuchlorometanu, otrzymuje si e substancj e sta la, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/-metanol (95/5 ob- jeto sciowo)]. W ten sposób po zatezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 1,45 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-metylopiperazynylo- 1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny II B . Do tej substancji sta lej w 8 cm 3 metyloizobutyloketonu dodaje sie 3N eterowy roztwór kwasu chlorowodorowego a z do ca lkowitego str acenia. Otrzymany osad filtruje sie, sp lukuje kolejno 3 razy za pomoc a 2 cm 3 metyloizobutyloketonu i 3 razy za pomoc a 10 cm 3 eteru dwuetylowego, a nast epnie suszy (90 Pa) w temperaturze 50°C otrzymuj ac 1,24 g chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylopristinamycyny w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 165°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,86 (m, 3H), 0,94 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,65-2,15 (m, 7H), 1,77 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,25-2,45 (m, 4H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,80-3,10 (m, 3H), 3,10-3,50 (m, 5H), 3,60 (szeroki d, J=14Hz, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 4, 70-4, 80 (m, 2H), 5,10 (dublet zredu- kowany, J HF =48Hz, 1H), 5,43 (d, J=9Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,80 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,62 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,91 (m, 1H). Kwas 4-(4-metylopiperazynylo-1)-4-oksobutanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast e- puj acy: Do 20 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,6 g bezwodnika 3-metyloglutarowego, a nast epnie 2,62 g pi- perazynylo-1-karboksylometylopirolidyny. Po 8 godzinach mieszania dodaje si e dodatkowo 320 mg bezwodnika 3-metyloglutarowego, a nast epnie kontynuuje mieszanie w ci agu 18 godzin w temperatu- rze 20°C. Z kolei odparowuje si e rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci snieniem, a otrzymany olej su- szy si e w temperaturze 45°C (90 Pa) otrzymuj ac 4,5 g kwasu 4-(4-metylopiperazynylo-1)-4-okso- butanokarboksylowego w postaci pomara nczowego oleju, który stosuje si e jako taki. P r z y k l a d 48 Chlorowodorek (16R) -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-etylopiperazynylo-1-karbonylo)butyry- lo]pristinamycyny II B Do 390 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-etylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pri- stinamycyny II B w roztworze w 5 cm 3 metyloizobutyloketonu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,35 cm 3 3M eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Utworzony osad filtruje si e, przep lukuje kolejno za pomoc a minimalnej ilo sci metyloizobutyloketonu i za pomoc a eteru dwuetylowego, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 340 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4- -(4-etylo-piperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 150°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,87 (m, 3H), 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,05 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,25 (szeroki t, J=7Hz, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,65-2,15 (m, 7H), 1,79 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2, 30-2,45 (m, 4H), 2,77 (m, 1H), 2,80-3,55 (m, 10H), 3,61 (szeroki d, J=15Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 4,04 (szeroki d, J=13,5Hz, 1H), 4,48 (szeroki d, J=13,5Hz, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,43 (d, J=9Hz, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,75 (m, 1H),PL 203 554 B1 47 5,81 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,63 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,15 (m, 1H), 8,51 (s, 1H), 10,16 (szeroki m, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-etylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac w sposób opisany w przyk ladzie 45, lecz wychodz ac z 430 mg kwasu 4-(4-etylopi- perazynylo-1)-4-okso-butanokarboksylowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzyma- nej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 390 mg N, N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu, 23 mg 4-dwu- metyloaminopirydyny w 40 cm 3 dwuchlorometanu, po dodaniu 50 mg siarczanu magnezowego dodaje sie po 27 godzinach mieszania dodatkowo 43 mg kwasu 4-(4-etylopiperazynylo-1)-4-oksobu- tanokarboksylowego, 39 mg N, N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 2,3 mg dwumetyloaminopirydyny. Po czterech dodatkowych godzinach reakcji i obróbki otrzymuje si e 1,16 g substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (95/5 obj eto- sciowo)]. W ten sposób po zatezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w tem- peraturze 20°C otrzymuje si e czysty produkt i 420 mg substancji sta lej, któr a oczyszcza si e ponownie drog a dwukrotnych pó lpreparatywnych chromatografii HPLC [krzemionka Hypersil 5 µM, eluent: dwu- chlorometan/metanol (95/5 obj eto sciowo), a nast epnie gradient dwuchlorometan/-metanol (97/3 i 95/5 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymane dwie partie laczy si e otrzymuj ac 390 mg (16R)-16-dezoksy- 16-fluoro-14-O-[4-(4-etylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Kwas 4-(4-etylopiperazynylo-1)-4-oksobutanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 10 cm 3 dioksanu dodaje si e w atmosferze argonu 1,5 g 1-etylopiperazyny, a nast epnie 1,5 g bezwodnika glutarowego w roztworze w 5 cm 3 dioksanu. Mieszanie kontynuuje si e w temperaturze 25°C w ci agu 19 godzin, a nast epnie odparowuje rozpuszczalniki pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzy- mujac br azowy olej, który miesza si e w eterze dwuetylowym. Otrzyman a substancj e sta la filtruje si e, przep lukuje za pomoc a eteru dwuetylowego, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa), otrzy- mujac 1,95 g kwasu 4-(4-etylopiperazynylo-1)-4-oksobutanokarboksylowego w postaci higroskopijnej ró zowej substancji sta lej, któr a stosuje si e jako tak a. P r z y k l a d 49 (16R)-16-Dezoksy-14-O-[4-(4-etoksykarbonylometylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]-16-flu- oropristinamycyna II B Do kolby umieszczonej pod azotem wprowadza si e 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoroprispinamy- cyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1) i 30 cm 3 dwuchlorometanu. Mieszanin e ogrzewa si e do rozpuszczenia, a nast epnie ch lodzi. W temperaturze 20°C dodaje si e 540 mg kwasu 4-[4-(etoksykarbonylometylopiperazynylo-1)]-4-oksobutanokarboksylowego w roztworze w 10 cm 3 dwuchlorometanu, 23 mg 4-dwumetyloaminopirydyny, a nast epnie 390 mg N,N'-dwucykloheksylo- karbodwuimidu. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze 20°C dodaje si e dodatkowo 54 mg kwasu 4-[4-(etoksykarbonylometylopiperazynylo-1)]-4-oksobutano-karboksylowego, 39 mg N,N'-dwucyklo- heksylokarbodwuimidu i 2,3 mg 4-dwumetyloaminopirydyny. Mieszanin e reakcyjn a miesza si e w tem- peraturze 20°C w ci agu 2 dni, a nast epnie filtruje, sp lukuje octanem etylu i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Otrzyman a pozosta lo sc miesza si e w ci agu 20 godzin w 40 cm 3 eteru dwuetylowego, filtruje, suszy w temperaturze 20°C (90 Pa), a nast epnie oczyszcza drog a chro- matografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (98-2 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e produkt, który miesza si e w eterze dwuetylowym, filtruje, a nast epnie suszy w tempera- turze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 640 mg (16R)-16-de zoksy-14-O-[4-(4-etoksykarbonylometylopipera- zynylo-1-karbonylo)butyrylo-16-fluoropristinamycyny II B w postaci bia lego proszku. Do tej substancji sta lej, rozpuszczonej w 7 cm 3 metyloetyloketonu, dodaje si e 0,35 cm 3 3M ete- rowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Otrzymany osad filtruje przez szklo spiekane nr 3, prze- p lukuje 3 razy za pomoc a 10 cm 3 metyloetyloketonu, a nast epnie 3 razy za pomoc a 15 cm 3 eteru dwuetylowego. Po wysuszeniu w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuje si e 450 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-14-O-[4-(4-etoksykarbonylometylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]-16-fluoropri- stinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 156°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,88 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,06 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,27 (t, J=7Hz, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,70-2,35 (m, 8H), 1,79 (s, 3H), 2,37 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 2,90-3,50 (m, 12H), 3,65 (m, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,23 (q, J=7Hz, 2H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,42 (d, J=9Hz, 1H), 5,66PL 203 554 B1 48 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,63 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,03 (t, J=6Hz, 1H), 8,48 (s, 1H). Kwas 4-[4-(etoksykarbonylometylopiperazynylo-1]-4-oksobutanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: W kolbie utrzymywanej w atmosferze argonu umieszcza si e 10 cm 3 dioksanu, 1,6 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie 2,62 g N-etoksykarbonylometylopiperazyny w roztworze w 5 cm 3 dioksanu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia odparowuje si e rozpuszczalnik pod zmniejszo- nym ci snieniem otrzymuj ac 3,66 g kwasu 4-[4-(etoksykarbonylometylopiperazynylo-1)]-4-oksobutano- karboksylowego w postaci pomara nczowego oleju, który stosuje si e jako taki. P r z y k l a d 50 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazynylo-1-karbony- lo]butyrylo}pristinamycyna II B Post epuj ac w sposób opisany w przyk ladzie 46, lecz wychodz ac 1,75 g kwasu 4-okso-4-[4-(2- -okso-2-pirolidynylo-1-etylo)piperazynylo-1]butanokarboksylowego, 2,5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro- pristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 1,16 g N,N'-dwucykloheksylokar- bodwuimidu i 113 g 4-dwumetyloaminopirydyny w 100 cm 3 dwuchlorometanu otrzymuje si e po 4 go- dzinach mieszania w temperaturze 20°C i po obróbce analogicznej do obróbki w przyk ladzie 46 sub- stancj e stala, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchloro-metan- metanol (95/5 obj eto sciowo)]. Po zat ezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, a nast epnie mieszaniu w ci agu 18 godzin otrzymanej substancji sta lej w eterze dwuetylowym, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 20°C, otrzymuje sie 2,46 g (16R)-16-dezo- ksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(pirolidynylo-1-karbonylometylo)piperazynylo-1-karbonylo]butyrylo}pristinamy- cyny II B w postaci jasno- zó ltego proszku o temperaturze topnienia 135°C. Widmo 1 H NMR (500 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,05 (m, 11H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 2,54 (t, J=5Hz, 2H), 2,57 (t J=5Hz, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (d, J=17 i 6Hz, 1H), 3,14 (m, 1H), 3,48 (m, 7H), 3,66 (t, J=5Hz, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5, 70-5, 85 (m, 3H), 6,06 (m, 1H), 6,18 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16,5 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas 4-okso-4-[4-(2-okso-2-pirolidynylo-1-etylo)piperazynylo-1]butanokarboksylowy mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Do 10 cm 3 suchego dioksanu dodaje si e 1,52 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie 2,62 g pi- rolidynokarbonylometylopiperazyny. Po 4 godzinach mieszania utworzony osad rozcie ncza si e za pomoc a 10 cm 3 dioksanu, a nast epnie miesza w ci agu 1 godziny. Cz esci nierozpuszczalne odfiltrowuje si e przez spiekane szk lo nr 4, przep lukuje kilka razy eterem dwuetylowym, a nast epnie suszy (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 3,26 g kwasu 4-okso-4-[4-(2okso-2-pirolidynylo-1-etylo)pipera- zynylo-1]butanokarboksylowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej. P r z y k l a d 51 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(cis-3,5-dwumetylopiperazynylo-1-karbony- lo)butyrylo]pristinamycyny II B Do 680 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(cis-3,5-dwumetylopiperazynylo-1-karbonylo)- butyrylo]pristinamycyny II B w roztworze w 12 cm 3 metyloizobutyloketonu i w ilo sci etanolu odpowied- niej do rozpuszczenia produktu na gor aco dodaje si e w temperaturze 20°C 0,58 cm 3 3M eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Mieszanin e zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, a utworzony osad miesza si e w ci agu 1,5 godziny w 10 cm 3 eteru dwuetylowego. Sta la substancj e odfiltrowuje si e na spiekanym szkle nr 4, a nast epnie suszy w tempe- raturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 650 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(cis-3,5- -dwumetylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta- lej o temperaturze topnienia 205°C. Widmo 1 H NMR (600 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,87 (m, 3H), 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,05 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,27 (d, J=6,5Hz, 6H), 1,53 (m, 1H), 1,65-1,85 (m, 3H), 1,78 (s, 3H), 1, 85-2,00 (m, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,21 (m, 1H), 2,25-2,50 (m, 5H), 2,61 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 3, 05-3,30 (m, 4H), 3,61 (szeroki d, J=15Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,90-4,05 (m, 2H), 4,50 (szeroki d, J=13,5Hz, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,11 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,44 (d, J=9Hz, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,81 (szeroki d, J=15,5Hz, 1H), 6,20 (d, J=15Hz, 1H), 6,63 (dd, J=15,5 i 4Hz, 1H), 8,17 (t, J=6Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,14 (m, 1H), 9,56 (m, 1H).PL 203 554 B1 49 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(3,5-dwumetylopiperazynylo-1-karbamoilo)butyrylo]pristi- namycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac w sposób opisany w przyk ladzie 45, lecz wychodz ac z 470 mg kwasu 4-(3,5-dwu- metylopiperazynylo-1)-4-oksobutanokarboksylowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamy- cyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 430 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwu- imidu, 23 mg 4-dwumetyloaminopirydyny, lecz w mieszaninie 40 cm 3 dwuchlorometanu i 5 cm 3 dwu- metyloformamidu, po 60 godzinach mieszania, wydziela si e 2,5 g br azowego oleju, który oczyszcza sie drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (97/3 obj eto sciowo)]. W ten sposób po zat ezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, a nast epnie mieszaniu otrzymanej substancji sta lej w 10 cm 3 eteru dwuetylowego, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 50°C, otrzymuje si e 680 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(3,5-dwu- metylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji stalej. Kwas 4-(3,5-dwumetylopiperazynylo-1)-4-oksobutanokarboksylowy mo zna otrzymac w sposób nast epuj acy: Do mieszaniny 30 cm 3 dioksanu i 5 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w atmosferze argonu 1,5 g 2,6-dwumetylopiperazyny. Po mieszaniu pozosta le cz esci nierozpuszczalne odfiltrowuje si e, a prze- s acz umieszcza w kolbie z trzema szyjami. Nast epnie dodaje si e po kropli 1,5 g bezwodnika glutaro- wego w roztworze w 10 cm 3 dioksanu i kontynuuje mieszanie w temperaturze 25°C w ci agu 2 godzin. Rozpuszczalniki odparowuje si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac substancj e sta la, któr a rozpuszcza si e w 100 cm 3 eteru dwuetylowego, filtruje, przep lukuje za pomoc a eteru dwuetylo- wego, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 2,19 g kwasu 4-(3,5-dwumetylopi- perazynylo-1)-4-oksobutanokarboksylowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej, któr a stosuje sie jako tak a. P r z y k l a d 52 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(metylofenylokarbamoilometylo)pipera zynylo-1-karbonylo]butyrylo}pristinamycyny II B Do 470 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[ 4-(metylofenylokarbamoilometylo)piperazyny- lo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny II B w roztworze w 5 cm 3 metyloizobutyloketonu dodaje si e w temperaturze 4°C 0,3 cm 3 3M eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Po mieszaniu w ci agu jednej godziny utworzony osad filtruje si e przez szk lo spiekane nr 4, a nast epnie przep lukuje kolejno za pomoc a minimalnej ilo sci metyloizobutyloketonu i za pomoc a eteru dwuetylowego. Otrzymany osad suszy si e w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 463 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-16- -fluoro-14-O-{4-[4-(metylofenylokarbamoilometylo)piperazynylo-1-karbonylo]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 155°C. Widmo 1 H NMR (500 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,87 (m, 3H), 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,05 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,53 (m, 1H), 1,65-1,85 (m, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,85-2,05 (m, 3H), 2,11 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,34 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 2,85-3,55 i 3,80-4,05 (m, ogó lem 11H), 3,26 (s, 3H), 3,60 (szeroki d, J=15Hz, 1H), 3,69 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,25-4,60 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,09 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,42 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,81 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 6,19 (d, J=15,5Hz, 1H), 6,63 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 7,25-7,60 (m, 5H), 8,14 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,13 (rozci agni etym). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(metylofenylokarbamoilometylo)piperazynylo-1-karbony- lo]butyrylo}pristnamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac w sposób opisany w przyk ladzie 45, lecz wychodz ac z 653 mg kwasu 4-(4-(metylo- fenylokarbamoilometylo)piperazynylo-1]-4-oksobutanokarboksylowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluo- ropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 388 mg N,N'-dwucykloheksy- lokarbodwuimidu w roztworze w 10 cm 3 dwuchlorometanu dodawanego po kropli w ci agu 3 godzin, 23 mg 4-dwumetyloaminopirydyny w 50 cm 3 dwuchlorometanu, po 22 godzinach mieszania, otrzymuje si e 1,49 g substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchloro- metan-metanol (97/3 obj eto sciowo)]. W ten sposób po zatezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, a nast epnie mieszaniu otrzymanej substancji sta lej w ete- rze dwuetylowym, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 50°C, otrzymuje si e 470 mg (16R)-16 -dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(metylofenylokarbamoilometylo)piperazynylo-1-karbonylo]butyrylo}pristi- namycyn e II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Kwas 4-[4-(metylofenylokarbamoilometylo)piperazynylo-1]-4-oksobutanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy:PL 203 554 B1 50 Do 15 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,517 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie 1,715 g N-[2-(pipe- razynylo-1)acetylo]-N-metyloaniliny. Po 19 godzinach mieszania w temperaturze 25°C utworzony bialy osad oddziela si e przez filtracj e na spiekanym szkle nr 4, przep lukuje dioksanem, a nast epnie eterem dwuetylowym, i suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 2 g kwasu 4-[4-(metylofenylokarba- moilometylo)piperazynylo-1]-4-oksobutanokarboksylowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej, któr a stosuje si e jako tak a. P r z y k l a d 53 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(2-metoksyetylo)piperazynylo-1-karbonylo]- butyrylo}pristinamycyny II B Do kolby umieszczonej pod azotem wprowadza si e 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamy cyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1) i 40 cm 3 dwuchlorometanu. Mieszanin e ogrzewa si e do rozpuszczenia, a nast epnie ch lodzi. W temperaturze 20°C dodaje si e 585 mg kwasu 4-[4-(2-metoksyetylo)piperazynylo-1]-4-oksobutanokarboksylowego, a nast epnie 45 mg 4-dwumetylo- aminopirydyny. Na koniec dodaje si e po kropli w ci agu 3 godzin 388 mg N,N'-dwucykloheksylokar- bodwuimidu w roztworze w 10 cm 3 dwuchlorometanu. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze 20°C dodaje si e dodatkowo 48 mg kwasu 4-[4-(2-metoksyetylo)piperazynylo-1]-4-oksobutanokarbo- ksylowego i 48 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w roztworze w 5 cm 3 dwuchlorometanu. Mie- szanin e reakcyjn a miesza si e w temperaturze 20°C w ci agu 3 godzin, a nast epnie filtruje, przep lukuje octanem etylu, a przes acz zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Otrzyman a po- zostalo sc miesza si e w ci agu 0,5 godziny w 40 cm 3 octanu etylu, a nast epnie filtruje. Cz esci nieroz- puszczalne przep lukuje si e octanem etylu. Przes acze laczy si e, a nast epnie przemywa za pomoc a 10 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego, suszy nad siarczanem sodowym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Otrzyman a substancj e sta la miesza si e pierwszy raz w ci agu 18 godzin w 40 cm 3 eteru dwuizopropylowego, a nast epnie filtruje i ponownie miesza w mieszaninie 40 cm 3 eteru dwuizopropylowego i eteru etylowego. Otrzyman a substancj e sta la oddziela si e przez filtracj e, a nast epnie oczyszcza drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan- metanol (97-3 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e produkt, który miesza si e w 40 cm 3 eteru dwuizopropylowego, filtruje, a nast epnie suszy w temperaturze 30°C (90 Pa) otrzymuj ac 815 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O{4-[4-(2-etoksyetylo)piperazynylo-1-karbonylo]butyrylo}pristinamy- cyny II B w postaci bia lego proszku. Do tej substancji sta lej, rozpuszczonej w 4 cm 3 absolutnego etanolu, dodaje si e 0,35 cm 3 3M eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego, a nast epnie powoli 20 cm 3 eteru dwuetylowego. Roz- puszczalniki odparowuje si e pod zmniejszonym ci snieniem, a otrzyman a substancj e sta la miesza w 20 cm 3 eteru dwuetylowego. Po filtracji i suszeniu w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuje si e 800 mg chloro- wodorku (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(2-metoksyetylo)piperazynylo-1-karbonylo]butyry- lo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 170°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,86 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,52 (m, 1H), 1,65-2,05 (m, 6H), 1,77 (s, 3H), 2,05-2,30 (m, 2H), 2,37 (m, 4H), 2,78 (m, 1H), 2,85-3,55 (m, 13H), 3,59 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,42 (szeroki d, J=13Hz, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,43 (d, J=9Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,81 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,64 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,18 (t, J=6Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,46 (szeroki m, 1H). Kwas 4-[4-(2-metoksyetylo)piperazynylo-1]-4-okso-butanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 10 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,52 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie 1,92 g 1-(2-meto- ksyetylo)piperazyny w roztworze w 3 cm 3 dioksanu. Po 5 godzinach mieszania w temperaturze oto- czenia dodaje si e dodatkowo 300 mg bezwodnika glutarowego i kontynuuje mieszanie w temperaturze 20°C w ci agu 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje si e pod zmniejszonym ci snieniem, a otrzymany olej suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 3,4 g kwasu 4-[4-(2-metoksyetylo)piperazynylo-1]- -4-oksobutanokarboksylowego w postaci pomara nczowego laku, który stosuje si e jako taki. P r z y k l a d 54 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-propylopiperazynylo-1-karbonylo)buty- rylo]pristinamycyny II B Post epuj ac w sposób opisany w przyk ladzie 46, lecz wychodz ac z 0,5 g kwasu 4-okso-4-(4-pro- pylopiperazynylo-1)butanokarboksylowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzy- manej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 430 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 23 mgPL 203 554 B1 51 4-dwumetyloaminopirydyny w 50 cm 3 dwuchlorometanu otrzymuje si e po 4 godzinach mieszania w temperaturze 20°C, po filtracji i odparowaniu rozpuszczalnika do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, substancj e sta la, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii rów- nowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (97/3 obj eto sciowo)]. Po zat ezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, a nast epnie mieszaniu otrzymanej substan- cji sta lej w eterze dwuetylowym, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 20°C, otrzymuje si e 960 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-propylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny II B w po- staci bia lego proszku. Do tej substancji sta lej, rozpuszczonej w 10 cm 3 metyloetyloketonu, dodaje si e 0,70 cm 3 3M eterowego roztworu kwasu chlorowodorowego. Otrzymany osad oddziela si e przez filtracj e na spieka- nym szkle nr 3, przep lukuje 2 razy za pomoc a 10 cm 3 metyloetyloketonu, a nast epnie 2 razy za pomo- c a 15 cm 3 eteru dwuetylowego. Po filtracji i suszeniu w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuje si e 700 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-propylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristi- namycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 145°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,86 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,90-1,00 (m, 6H), 1,04 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,54 (m, 1H), 1,60-2,25 (m, 10H), 1,78 (s, 3H), 2,30-2,45 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 2,8-3,10 (m, 6H), 3,21 (m, 1H), 3, 40-3,55 (m, 3H), 3,60 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,90-4,10 (m, 2H), 4,45 (szeroki d, J=14Hz, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,41 (d, J=9Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,80 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,19 (d, J=15,5Hz, 1H), 6,62 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,14 (szeroki t, J=5,5Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 10,41 (szeroki m, 1H). Kwas 4-okso-4-(4-propylopiperazynylo-1)butanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób na- st epuj acy: W kolbie utrzymywanej w atmosferze azotu umieszcza si e 10 cm 3 dioksanu, 1,5 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie 1,66 g N-propylopiperazyny w roztworze w 5 cm 3 dioksanu. Po 2,5 godzi- nach mieszania w temperaturze otoczenia odparowuje si e rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci snie- niem, a do otrzymanego oleju dodaje si e 100 cm 3 eteru dwuetylowego. Po mieszaniu w ci agu jednej godziny otrzyman a substancj e sta la filtruje si e i suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 2,47 g kwasu 4-okso-4-(4-propylopiperazynylo-1)butanokarboksylowego w postaci bezbarwnej substancji stalej, która stosuje si e jako tak a. P r z y k l a d 55 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(3-imidazolilo-1-propylo)piperazynylo-1-karbonylo]buty- rylo}pristinamycyna II B W kolbie umieszczonej pod azotem umieszcza si e 1,42 g (16R)-14-O-{4-[4-(3-chloropropylo)pi- perazynylo-1-karbonylo]butyrylo}-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B , 6 cm 3 dwumetyloformamidu, 0,24 g imidazolu i 10 mg jodku sodowego. Mieszanin e ogrzewa si e w temperaturze 75°C w ci agu 5 go- dzin, a nast epnie miesza w ci agu 60 godzin w temperaturze 20°C. Z kolei w temperaturze 20°C doda- je si e ponownie 0,12 g dodatkowego imidazolu w roztworze w 2 cm 3 DMF i kontynuuje mieszanie w ci agu 4 godzin w temperaturze 75°C, a nast epnie 18 godzin w temperaturze 20°C. Nast epnie otrzy- man a mieszanin e zateza sie do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), otrzyman a pozosta- lo sc rozpuszcza w 50 cm 3 dwuchlorometanu, a otrzymany roztwór przemywa 2 razy za pomoc a 40 cm 3 destylowanej wody. Faz e organiczn a zlewa si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a na- st epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem otrzymuj ac 1,14 g substancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (gradient 95/5, a nast epnie 90/10 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e substancj e stala, któr a miesza si e w ci agu 40 godzin w eterze dwuetylowym, filtruje, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa), otrzymuj ac 290 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(3-imidazolilo-1-propylo)piperazynylo-1-kar- bonylo]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci pokruszonej bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 122°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,45-2,05 (m, 9H), 1,88 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,29 (t, J=7Hz, 2H), 2,37 (m, 8H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 3H), 3,62 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 4,05 (t, J=7Hz, 2H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,12 (du- blet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,31 (d, J=9Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,75-5,85 (m, 1H), 5,82 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 6,00 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 6,93 (m, 1H), 7,08 (szeroki s, 1H), 7,50 (szeroki s, 1H), 8,12 (s, 1H).PL 203 554 B1 52 (16R)-14-O-{4-[4-(3-chloropropylo)piperazynylo-1-karbonylo]butyrylo}-16-dezoksy-16-fluoropristi- namycyn e II B mo zna otrzyma c post epuj ac wed lug przyk ladu 46, lecz wychodz ac z 0,94 g kwasu 4-[4- -(3-chloropropylo)piperazynylo-1)]-4-oksobutanokarboksylowego, 1,5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropri- stinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 460 mg N,N'-dwucykloheksylokar- bodwuimidu i 23 mg 4-dwumetyloaminopirydyny w 40 cm 3 dwuchlorometanu. W ten sposób po 23 go- dzinach mieszania w temperaturze 20°C otrzymuje si e zawiesin e, któr a filtruje si e. Przes acz zat eza sie do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac substancj e stala, któr a miesza si e w eterze dwuizopropylowym, filtruje, a nast epnie rozpuszcza w 50 cm 3 dwu- chlorometanu. Otrzymany roztwór przemywa si e za pomoc a 30 cm 3 destylowanej wody, dekantuje, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w tempe- raturze 20°C otrzymuj ac 1,42 g (16R)-14-O-{4-[4-(3-chloropropylo)piperazynylo-1-karbonylo] butyrylo}- -16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B w postaci zó ltej substancji sta lej, któr a stosuje si e jako tak a. Kwas 4-[4-(3-chloropropylo)piperazynylo-1)]-4-okso-butanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: W kolbie utrzymywanej w atmosferze argonu umieszcza si e 15 cm 3 dioksanu, 1,5 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie 2,13 g N-(chloropropylo)piperazyny w roztworze w 5 cm 3 dioksanu i 1 cm 3 dwuchlorometanu. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 20°C rozpuszczalnik odparowuje si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 3,75 g kwasu 4-[4-(3-chloro- propylo)piperazynylo-1)]-4-okso-butanokarboksylowego w postaci zó ltego oleju, który stosuje si e jako taki. P r z y k l a d 56 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfoolinoetoksykarbonylo)]butyrylo}pri- stinamycyny II B Do 550 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolinoetoksykarbonylo)]butyrylo}pristi- namycyny II B w roztworze w 5,5 cm 3 metyloizobutyloketonu dodaje si e w temperaturze 4°C 0,42 cm 3 3M eterowego roztworu chlorowodoru. Po mieszaniu w ci agu 1 godziny utworzony osad filtruje si e przez spiekane szk lo nr 4, przep lukuje kolejno za pomoc a metyloizobutyloketonu i eteru dwuetylowe- go, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 458 mg chlorowodorku (16R)-16- -dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolinoetoksykarbonylo)]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci bezbar- wnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 168°C. Widmo 1 H NMR (500 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,85 (m, 3H), 0,94 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,03 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50 (m, 1H), 1,70-1,85(m, 3H), 1,77 (s, 3H), 1,85-2,05 (m, 3H), 2,09 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,42 (t, J=7Hz, 2H), 2,77 (m, 1H), 3,10-3,50 (m, 8H), 3,58 (szeroki d, J=15Hz, 1H), 3,68 (m, 1H), 3, 70-3, 85 (m, 3H), 3,90-4,00 (m, 3H), 4,39 (m, 2H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,09 (du- blet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,42 (d, J=9Hz, 1H), 5,60 (m, 1H), 5,74 (m, 1H), 5,80 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,62 (dd, J=16 i 54Hz, 1H), 8,17 (m, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,50 (roz- ciagni ety m, 1H). (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolinoetoksykarbonylo)]butyrylo}pristinamycyn e II B mo z- na otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuj ac w sposób wed lug przyk ladu 45, lecz wychodz ac z 461 mg 2-morfolinoetylowego jednoestru kwasu glutarowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w spo- sób opisany w przyk ladzie 1), 388 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu, 23 mg 4-dwumetylo- aminopirydyny w 40 cm 3 dwuchlorometanu, po 22 godzinach mieszania, otrzymuje si e 1,33 g sub- stancji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a dwóch kolejnych chromatografii równowagowych [eluent: odpowiednio dwuchlorometan/metanol (97/3 obj eto sciowo) i dwuchlorometan/metanol (98/2 obj eto- sciowo)]. Po zatezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), mieszaniu otrzymanej substancji sta lej w eterze dwuetylowym, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 550 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(2-morfolinoetoksykarbonylo)]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. 2-Morfolinoetylowy jednoester kwasu glutarowego mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 10 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,517 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie 1,61 cm 3 N-2-hy- droksyetylomorfoliny. Po 19 godzinach mieszania w temperaturze 25°C odparowuje si e rozpuszczal- nik, a otrzymany produkt suszy w temperaturze 55°C (90 Pa) otrzymuj ac 3,18 g 2-morfolino-4-etylo- wego jednoestru kwasu glutarowego w postaci br azowego oleju, który stosuje si e jako taki. P r z y k l a d 57 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(2-morfolinoetylo)piperazynylo-1-karbonylo]butyrylo}pri- stinamycyna II BPL 203 554 B1 53 Post epuj ac wed lug przyk ladu 46, lecz wychodz ac z 0,7 g kwasu 4-[4-(2-morfolinoetylopipera- zynylo-1)]-4-oksobutanokarboksylowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 460 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 23 mg 4-dwume- tyloaminopirydyny w 40 cm 3 dwuchlorometanu otrzymuje si e po 4 godzinach mieszania w temperaturze 20°C zawiesin e, któr a filtruje si e. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac be zowy proszek, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowa- gowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (96/4 obj eto sciowo)]. Po zatezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, a nast epnie mieszaniu otrzymanej substan- cji sta lej w eterze dwuizopropylowym w ci agu 36 godzin, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 20°C, otrzymuje si e 750 mg substancji sta lej. T e substancj e stala miesza si e ponownie w ci agu 60 go- dzin w mieszaninie 20 cm 3 eteru dwuizopropylowego i 10 cm 3 eteru dwuetylowego. Po filtracji i susze- niu (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzyman a substancj e stala miesza si e w ci agu 1,5 godziny w temperaturze 60°C w 60 cm 3 eteru dwuizopropylowego, a nast epnie filtruje i suszy (90 Pa) w tempe- raturze 20°C otrzymuj ac 0,55 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[4-(2-morfolinoetylo)piperazyny lo-1-karbonylo]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci zó ltego proszku o temperaturze topnienia 116°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,55-2,05 (m, 7H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,38 (m, 4H), 2,40-2,60 (m, 12H), 2,76 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,40-3,55 (m, 3H), 3,61 (m, 2H), 3,72 (t, J=5Hz, 4H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,54 (m, 1H), 4,79 (dd, J=10 i 1,5Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,12 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,75-5,85 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 5,96 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas 4-[4-(2-morfolinoetylopiperazynylo-1)]-4-oksobutanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: W kolbie utrzymywanej w atmosferze azotu umieszcza si e 10 cm 3 dioksanu, 1,5 g bezwodnika glutarowego, a nast epnie 2,62 g 1-(2-morfolinoetylo)piperazyny w roztworze w 10 cm 3 dioksanu. Po 60 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia rozpuszczalnik odparowuje si e pod zmniejszo- nym ci snieniem, a do pozosta lego oleju dodaje si e 100 cm 3 eteru dwuetylowego. Po och lodzeniu do temperatury -40°C produkt zag eszcza si e. Nast epnie mieszanie kontynuuje si e w ci agu 1 godziny temperaturze 20°C, a otrzyman a substancj e sta la filtruje si e, przep lukuje eterem etylowym, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 3,57 g kwasu 4-[4-(2-morfolinoetylopiperazynylo-1)]-4-oksobuta nokarboksylowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej, któr a stosuje si e jako tak a. P r z y k l a d 58 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(3RS)-3-metylo-4-(4-metylopiperazynylo-1-karbo- nylobutyrylo]pristinamycyny II B Post epuj ac wed lug przyk ladu 46, lecz wychodz ac z 516 mg kwasu 2-metylo-4-(4-metylopipera- zynylo-1)-4-oksobutanokarboksylowego, 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B , 467 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 54 mg 4-dwumetyloaminopirydyny w 40 cm 3 dwuchlorometanu otrzymuje si e 1,25 g substancji stalej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [elu- ent: dwuchlorometan/metanol (95/5 obj eto sciowo)]. Po zatezeniu frakcji do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C, a nast epnie mieszaniu substancji sta lej w ci agu 18 godzin w eterze dwuizopropylowym, filtracji i suszeniu (90 Pa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 730 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(3RS)-3-metylo-4-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylobutyrylo]pristina- mycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej, któr a rozpuszcza si e w 3,5 cm 3 absolutnego etanolu, do którego dodaje si e 0,34 cm 3 3M eterowego roztworu chlorowodoru. Na koniec dodaje si e 35 cm 3 eteru dwuetylowego i miesza otrzyman a zawiesin e w ci agu 2 godzin w temperaturze 20°C. Substancj e sta la filtruje si e, przep lukuje za pomoc a eteru dwuetylowego, a nast epnie suszy w temperaturze 45°C (90 Pa) otrzymuj ac 645 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(3RS)-3-metylo-4-(4-metylo- piperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o tempe- raturze topnienia 185°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,85 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,90-1,00 (m, 6H), 1,03 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,51 (m, 1H), 1,70-2,45 (m, 11H), 1,77 (s, 3H), 2,70-3,50 (m, 9H), 2,77 (szeroki s, 3H), 3,59 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,90-4,20 (rozci agni ety mf, 1H), 3,97 (m, 1H), 4,44 (rozci agni ety mf, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,09 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,43 (d, J=9Hz, 1H), 5,61 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,80 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,62 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,17 (t, J=5,5Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,49 (szeroki mf, 1H).PL 203 554 B1 54 Kwas (3RS)-2-metylo-4-(4-metylopiperazynylo-1)-4-ksobutanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 20 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,6 g bezwodnika 3-metyloglutarowego, a nast epnie 1,48 cm 3 N-metylopiperazyny. Po 4 godzinach mieszania dodaje si e dodatkowo 320 mg bezwodnika 3-metyloglutarowego. Mieszanie kontynuuje si e w temperaturze 20°C w ci agu 18 godzin, po czym w temperaturze 50°C odparowuje si e rozpuszczalnik pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Otrzy- many olej suszy si e w temperaturze 50°C (90 Pa) otrzymuj ac 3,1 g kwasu (3RS)-2-metylo-4-(4-metylo- piperazynylo-1)-4-oksobutanokarboksylowego w postaci zó ltego laku, który wykorzystuje si e jako taki. P r z y k l a d 59 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[(RR,SS)-trans-2-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)-1-cyklo- butanokarbonylo]pristinamycyna II B (mieszanina 50/50 dwóch diasteroizomerów Do 2,1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 1) w roztworze w 100 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 2,0 g kwasu (RR,SS)-trans-2-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)-1-cyklobutanokarboksylo wego, 1,24 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,49 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 24 godzi- nach mieszania mieszanin e reakcyjn a filtruje si e w celu usuni ecia sk ladników nierozpuszczalnych. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 5,2 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol (97/3, a nast epnie 95/5 obj eto sciowo)]. Po mieszaniu w eterze dwuizopropylowym otrzymuje si e 0,26 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[(RR,SS)-trans-2-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)-1-cyklobutano- karbonylo]pristinamycyny II B (mieszanina 50/50 dwóch diasteroizomerów) w postaci bia lawego proszku. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm) : (2 diastereoizomery w stosunku 50-50): 0, 96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,11 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,55-2,45 (m, 15H), 1,90 (s, 3H), 2,29 i 2,30 (2s, ogó lem 3H), 2,77 (m, 1H), 2,98 (d, J=17 i 6Hz, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,30-3,75 (m, 7H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 2H), 5,11 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9Hz, 1H), 5, 70-5, 85 (m, 3H), 5,96 i 6,02 (2m, ogó lem 1H), 6,20 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (m, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas (RR,SS)-trans-2-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)-1-cyklobutanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do roztworu 1,8 g dwuchlorku kwasu (RR,SS)-trans-1,2-cyklobutanodwukarboksylowego w 50 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e po kropli w temperaturze 25°C, w atmosferze argonu, 1,1 cm 3 1-metylopiperazyny. Po 4 godzinach mieszania dodaje si e 10 cm 3 destylowanej wody. Po 1 godzinie mieszania mieszanin e reakcyjn a zateza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzy- mujac pozosta losc, któr a rozpuszcza si e w 20 cm 3 destylowanej wody. Ten roztwór doprowadza si e do pH 10 przez dodanie 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Otrzymany roztwór ekstrahu- je si e za pomoc a 50 cm 3 octanu etylu, doprowadza do pH 5-6 przez dodanie 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozosta lo sc odzyskuje si e dwa razy za pomoc a 50 cm 3 toluenu i doprowadza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozosta lo sc rozpuszcza si e za pomoc a 50 cm 3 etanolu w temperaturze 50°C, cz esci nierozpuszczalne usuwa si e przez filtracj e, a przes acz zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). W ten sposób otrzymuje si e 2,4 g kwasu (RR,SS)-trans-2-(4-metylopiperazynylo-1-kar- bonylo)-1-cyklobutanokarboksylowego w postaci zó ltego oleju. Dwuchlorek kwasu (RR,SS)-trans-1,2-cyklobutanodwukarboksylowego mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 1,5 g kwasu (RR,SS)-trans-1,2-cyklobutanodwukarboksylowego dodaje si e w temperaturze 20°C 2,2 cm 3 chlorku sulfonylu, a nast epnie ogrzewa mieszanin e reakcyjn a w ci agu 2 godzin pod ch lodnic a zwrotn a. Na koniec mieszanin e reakcyjn a zateza si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozo- stalo sc odzyskuje si e dwa razy za pomoc a 50 cm 3 toluenu i doprowadza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa). W ten sposób otrzymuje si e 1,8 g dwuchlorku kwasu (RR, SS)-trans-1,2-cyklo- butano-dwukarboksylowego w postaci zó ltego oleju. P r z y k l a d 60 Metanosulfonian (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(1-metylopiperydynylo-4-karbonylo)pristina- mycyny II A Do 1,06 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II A (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 8), 0,23 g kwasu 1-metylo-4-piperydynokarboksylowego, 0,123 g 4-dwumetyloaminopirydyny w roztworze w 40 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 0,516 g N,N'-dwucykloheksylo-PL 203 554 B1 55 karbodwuimidu. Po 24 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a przemywa si e za pomoc a 50 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym cisnieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta losc, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (95/5 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e produkt, który rozpuszcza si e za pomoc a 35 cm 3 etanolu i 13,4 cm 3 0,1N wodnego roztworu kwasu metanosulfonowego, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), miesza w eterze dwuetylowym, filtruje i zateza otrzymuj ac pozosta losc, któr a miesza si e w 25 cm 3 dwuchlorometanu i 10 cm 3 5% wodnego roztworu wodorow eglanu sodowego. Nast epnie faz e organiczn a oddziela si e i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac pozosta lo sc, któr a rozpuszcza si e w 20 cm 3 etanolu i 10 cm 3 0,1N wodnego roztworu kwasu metanosulfonowego. Roztwór zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 0,65 g metanosulfonianu (16R)- -16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(1-metylo-piperydynylo-4-karbonylo)pristinamycyny II A w postaci kremo- wej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6 w temperaturze 383 K, d w ppm): 0,93 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,13 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,75-2,30 (m, 7H), 1,84 (s, 3H), 2,40 (s, 3H), 2,55-2,85 (m, 4H), 2,81 (s, 3H), 2,90-3,55 (m, 6H), 3,79 (szeroki d, J=16,5Hz, 1H), 3,94 (d, J=16,5 i 6,5Hz, 1H), 4,05-4,25 (m, 2H), 4,81 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 4,99 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,33 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,75 (d, J=9,5 i 5Hz, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,92 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), i 6,10 (d, J=16Hz, 1H), 6,28 (, J=3Hz, 1H), 6,63 (dd, J=16 i 6,5Hz, 1H), 7,43 (m, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,85-9,45 (bardzo rozci agni ety m, 1H). Kwas 1-metylo-4-piperydynokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 7,60 g 1-metylo-4-piperydynokarboksylanu etylu w roztworze w 35 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 12,5 cm 3 4N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po 20 godzinach mie- szania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do mniejszej obj eto sci, a nast epnie zoboj etnia za pomoc a 4N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i na koniec zateza do sucha pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa). Pozosta lo sc miesza si e w 60 cm 3 bezwodnego etanolu, a nast epnie filtruje. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 6,3 g kwasu 1-metylo-4-piperydynokarboksylowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 1,56 (m, 2H), 1,78 (m, 2H), 1,98 (d J=11,5 i 2,5Hz, 2H), 2,13 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,74 (szeroki d, J=11,5Hz, 2H). 1-Metylo-4-piperydynokarboksylan etylu mo zna otrzyma c w nast epuj acy sposób: Do 9,2 g chlorowodorku 4-piperydynokarboksylanu etylu w roztworze w 80 cm 3 dwuchlorometa- nu dodaje si e w temperaturze 20°C 12,5 cm 3 4N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po 5 mi- nutach mieszania faz e organiczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie och la- dza do temperatury 5°C. Nast epnie dodaje si e w atmosferze argonu 7,0 cm 3 formaldehydu i 14,2 g trójace- toksyborowodorku sodowego (w dwóch porcjach). Po 1 godzinie energicznego mieszania w tempera- turze 20°C mieszanin e reakcyjn a rozcie ncza si e za pomoc a 50 cm 3 wody, alkalizuje za pomoc a 4N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a nast epnie zlewa. Faz e organiczn a suszy si e nad siar- czanem magnezowym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperatu- rze 20°C otrzymuj ac 7,6 g 1-metylo-4-piperydynokarboksylanu etylu w postaci bezbarwnego oleju. Widmo 1 H NMR (250 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 1,24 (t, J=7Hz, 3H), 1,65-2, 05 (m, 6H), 2,15-2,30 (m, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,81 (szeroki d, J=11,5Hz, 2H), 4,13 (q, J=7Hz, 2H). P r z y k l a d 61 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[1-(dwumetyloaminoacetylo)piperydyno-4-karbonylo]pristina- mycyna II B Do 1,1 g (16)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 50 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argo- nu, 0,51 g kwasu 1-(dwumetyloaminoacetylo)piperydyno-4-karboksylowego, 0,5 g N,N'-dwucyklo- heksylokarbodwuimidu i 0,15 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 48 godzinach mieszania dodaje si e dodatkowo 0,5 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 0,5 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 48 go- dzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a filtruje si e w celu usuni ecia sk ladników nierozpuszczalnych. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,8 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol (97/3, a nast epnie 95/5 obj eto sciowo)]. Po mieszaniu w eterze dwuetylowym otrzymuje si e 0,38 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[1-(dwumetyloaminoacetylo)piperydyno-4-karbonylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej.PL 203 554 B1 56 Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50-2,05 (m, 9H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,35 (m, 2H), 2,28 (s, 6H), 2,52 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 3,00 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,05-3,20 (m, 1H), 3,10 (AB, J=14Hz, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,29 (d, J=9Hz, 1H), 5,70-5,90 (m, 3H), 5,93 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas 1-(dwumetyloaminoacetylo)piperydyno-4-karboksylowy mo zna otrzyma c w nast epuj acy sposób: Do 4,5 g 1-(dwumetyloaminoacetylo)piperydyno-4-karboksylanu etylu w roztworze w 50 cm 3 etanolu dodaje si e w temperaturze 20°C 25 cm 3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po 16 go- dzinach mieszania w temperaturze 50°C etanol usuwa si e pod zmniejszonym ci snieniem, a pozosta la faz e wodn a ekstrahuje za pomoc a 50 cm 3 octanu etylu. Nast epnie faz e wodn a doprowadza si e do pH 6 przez dodanie 1N kwasu chlorowodorowego, a nast epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci- snieniem (2,7 kPa). Pozosta losc odzyskuje si e dwa razy za pomoc a 50 cm 3 toluenu i doprowadza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozosta lo sc rozpuszcza si e za pomoc a 50 cm 3 etano- lu w temperaturze 50°C, a cz esci nierozpuszczalne usuwa si e przez filtracj e. Przes acz zat eza si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 4,2 g kwasu 1-(dwumetyloaminoacetylo)piperydyno-4 -karboksylowego w postaci zó ltego oleju. Widmo 1 H NMR (300 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 1,50-1,80 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 2, 40-2,60 (m, 1H), 2,51 (s, 6H), 2,78 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 3,25 (d, J=14,5Hz, 1H), 3,55 (d, J=14,5Hz, 1H), 3,84 (szeroki d, J=14Hz, 1H), 4,39 (szeroki d, J=14Hz, 1H). 1-(Dwumetyloaminoacetylo)piperydyno-4-karboksylan etylu mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do roztworu 2,3 g N,N-dwumetyloglicyny, 3,2 cm 3 piperydyno-4-karboksylanu etylu, 3,4 cm 3 trójetyloaminy i 0,27 g wodzianu hydroksybenzotriazolu w 100 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 4,6 g chlorowodorku N-(3-dwumetyloaminopropylo)-N'-etylo- karbodwuimidu. Po 18 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a przemywa si e dwa razy za pomoc a 100 cm 3 destylowanej wody. Faz e organiczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a na- st epnie zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Otrzymuje si e 4,6 g 1-(dwumetylo- aminoacetylo)piperydyno-4-karboksylanu etylu w postaci zó ltego oleju. Widmo 1 H NMR (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6 z dodatkiem kilku kropel CD 3 COOD d4, d w ppm): 1,22 (t, J=7Hz, 3H), 1,55 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 2,37 (s, 6H), 2,60 (m, 1H), 2,90-3,15 (m, 2H), 3,34 (s, 2H), 3,90-4,15 (m, 2H), 4,11 (q, J=7Hz, 2H). P r z y k l a d 62 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[1-(imidazolilo-1-acetylopiperydyno-4-karbonylo]pristinamy- cyna II B Do 0,8 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[1-(chloroacetylopiperydyno-4-karbonylo)pristina- mycyny II B w roztworze w 20 cm 3 dwumetyloformamidu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 0,15 g imidazolu i 0,18 g jodku potasowego. Po 16 godzinach mieszania dodaje si e 100 cm 3 dwuchlorometanu. Otrzyman a mieszanin e przemywa si e dwa razy za pomoc a 50 cm 3 0,1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Faz e organiczn a zlewa si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 0,9 g pozo- stalo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (95/5 obj eto sciowo)]. Po mieszaniu w eterze izopropylowym, filtracji i suszeniu (2,7 kPa) w temperatu- rze 20°C otrzymuje si e 0,38 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[1-(imidazolilo-1-acetylo)piperydyno- 4-karbonylo]pristinamycyny II B w postaci bia lego proszku. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,86 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,35-2,30 (m, 11H), 1,78 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,75-2,85 (m, 2H), 3,10-3,35 (m, 3H), 3,61 (szeroki d, J=15Hz, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,81 (m, 2H), 3,97 (m, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 4,95-5,20 (m, 1H), 5,00 (AB ograniczone, 2H), 5,43 (d, J=9Hz, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,70-5,80 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 5,80 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,63 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 8,13 (m, 1H), 8,52 (s, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-(1-chloroacetylopiperydyno-4-karbonylo)pristinamycyn e II B mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 1,1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 1) w roztworze w 50 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 0,62 g kwasu 1-chloroacetylopiperydyno4-karboksylowego, 0,62 g N,N'-dwucykloheksylokar-PL 203 554 B1 57 bodwuimidu i 0,24 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a filtruje si e w celu usuni ecia sk ladników nierozpuszczalnych. Przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,8 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (97/3 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 0,25 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-(1-chloroacetylopiperydyno-4-karbo- nylo)pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,70-2,05 (m, 9H), 1,89 (s, 3H), 2,10-2,30 (m, 2H), 2,55 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,90-3,05 (m, 2H), 3,15-3,35 (m, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,75-3,90 (m, 2H), 4,00-4,15 (m, 1H), 4,07 (s, 2H), 4,31 (m, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,10 (dublet zredu- kowany, J HF =48Hz, 1H), 5,29 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 3H), 5,92 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas 1-chloroacetylopiperydyno-4-karboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 2,3 g 1-chloroacetylopiperydyno-4-karboksylanu etylu w roztworze w 25 cm 3 etanolu dodaje sie w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 10 cm 3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowe- go. Po 16 godzinach mieszania usuwa si e metanol pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Nast ep- nie do pozosta losci dodaje si e 30 cm 3 destylowanej wody i 1N kwas chlorowodorowy a z do uzyskania pH 4. Otrzymany roztwór zateza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozosta lo sc odzyskuje si e dwa razy z toluenu i doprowadza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). W ten sposób otrzymuje si e 3 g kwasu 1-chloroacetylopiperydyno-4-karboksylowego w postaci bia lej pasty. Widmo 1 H NMR (250 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 1,25-1,65 (m, 2H), 1,70-1,95 (m, 2H), 2,40 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,75 (szeroki d, J=14Hz, 1H), 4,05-4,25 (m, 1H), 4,36 (ograniczo- ne A B , J=13Hz, 2H). 1-Chloroacetylopiperydyno-4-karboksylan etylu mo zna otrzyma c w nast epuj acy sposób: Do 15,7 g piperydyno-4-karboksylanu etylu w roztworze w 200 cm 3 dwuchlorometanu i 14 cm 3 trójetyloaminy dodaje sie po kropli w ci agu 10 minut w temperaturze 0°C, w atmosferze argonu, 8 cm 3 chlorku chloroacetylu. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a prze- mywa si e kolejno za pomoc a 100 cm 3 destylowanej wody, 100 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu sodowego i 100 cm 3 wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego. Faz e orga- niczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza pod zmniejszonym ci snie- niem (2,7 kPa) otrzymuj ac 22 g 1-chloroacetylopiperydyno-4-karboksylanu etylu w postaci zó ltego oleju. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 1,29 (t, J=7Hz, 3H), 1, 60-1, 85 (m, 2H), 2,54 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,81 (szeroki d, J=14Hz, 1H), 4,05 (ograniczone AB, J=12Hz, 2H), 4,13 (q, J=7Hz, 2H), 4,31 (szeroki d, J=14Hz, 1H). P r z y k l a d 63 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[1-(4-morfolinylo-4-butyrylo)piperydyno-4-karbonylo]pristina- mycyna II B Post epuje si e w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przyk ladzie 60, przy czym wy- chodzi si e z 1,80 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 1,20 g kwasu 1-(4-morfolinylo-4-butyrylo)piperydyno-4-karboksylowego, 0,24 g 4-dwu- metyloaminopirydyny, 30 cm 3 dwumetyloformamidu i 0,82 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu. Po obróbce surowy produkt oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorome- tan/metanol (97/3 obj eto sciowo)], a nast epnie dwóch chromatografii na kolumnie z tlenkiem glinowym CBT1 [eluent: odpowiednio octan etylu/metanol (98/2 obj eto sciowo) i acetonitryl/eter dwuizopropylowy (50/50 obj eto sciowo)] otrzymuj ac 0,12 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[1-(4-morfolinylo-4-buty- rylo)piperydyno-4-karbonylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (500 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm). Zaobserwowano obecnosc rotamerów w proporcji 60-40: 0,87 (m, 3H), 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,04 (m, 3H), 1,20-2,30 (m, 13H), 1,70 i 1,78 (2s, ogó lem 3H), 2,27 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,33 (m, 6H), 2,62 (m, 1H), 2,70-2,80 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 3,24 (m, 1H), 3,50-4,00 (m, 6H), 3,57 (m, 4H), 4,22 (m, 1H), 4,70-4,90 (m, 2H), 5,09 i 5,40-5,55 (od- powiednio dublet zredukowany, J HF =48Hz i m, ogó lem 1H), 5,40-5,70 (m, 2H), 5,70-5,85 (m, 2H), 6,19 i 6,24 (2 d, J=16Hz, ogó lem 1H), 6,63 (dd, J=16 i 4,5Hz, 1H), 8,12 i 8,22 (odpowiednio m i t, J=6Hz, ogó lem 1H), 8,47 i 8,51 (2 s, ogó lem 1H). Kwas 1-(4-morfolinylo-4-butyrylo)piperydyno-4-karboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast e- puj acy:PL 203 554 B1 58 Do 1,30 g 1-(4-morfolinylo-4-butyrylo)piperydyno-4-karboksylanu etylu w roztworze w 20 cm 3 etanolu dodaje si e 6,0 cm 3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po 1,5 godzinie mieszania w temperaturze 50°C mieszanin e reakcyjn a zat eza si e prawie do sucha, rozcie ncza za pomoc a 20 cm 3 wody i nastawia pH na 5 przez dodanie 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Po zateze- niu do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuje si e 1,6 g kwasu 1-(4-morfolinylo-4-bu- tyrylo)-4-piperydynokarboksylowego w postaci bialawej pasty. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 1,33 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 1,64 (m, 2H), 1,80 (m, 2H), 2,20-2,40 (m, 8H), 2,43 (m, 1H), 2,69 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 3,55 (t, J=4,5Hz, 4H), 3,79 (szeroki d, J=13,5Hz, 1H), 4,20 (szeroki d, J=13,5Hz, 1H). 1-(4-Morfolinylo-4-butyrylo)piperydyno-4-karboksylan etylu mo zna otrzyma c w nast epuj acy sposób: Do 1,0 g kwasu 4-morfolinomas lowego, 0,78 g izonipekotanu etylu, 2,1 cm 3 trójetyloaminy i 20 mg wodzianu hydroksybenzotriazolu w roztworze w 80 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C 0,95 g chlorowodorku N-(3-dwumetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodwuimidu w roztworze w 20 cm 3 dwu- chlorometanu. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a przemywa si e za pomoc a 20 cm 3 wody. Faz e organiczn a suszy si e nad siarczanem magnezowym, filtruje i zat eza pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac jasno zó lty olej, który oczyszcza si e drog a chroma- tografii na kolumnie z tlenkiem glinowym CBT1 [eluent: dwuchlorometan/metanol (97/3 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 1,30 g 1-(4-morfolinylo-4-butyrylo)-4-piperydynokarboksylanu etylu w postaci jasno zó ltego oleju. Widmo 1H NMR (300 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 1,20 (t, J=7Hz, 3H), 1,25-1,60 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 2, 20-2, 40 (m, 8H), 2,59 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,08 (m, 1H), 3,57 (t, J=5Hz, 4H), 3,82 (szeroki d, J=14Hz, 1H), 4,08 (q, J=7Hz, 2H), 4,24 (szeroki d, J=14Hz, 1H). Kwas 4-morfolinomas lowy mo zna otrzyma c wed lug P.A.Cruickshanka et al., J. Amer. Chem, Soc., 83, 2891(1961). P r z y k l a d 64 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[cis-A-(4-morfolinobutyryloamino)-1-cykloheksanokarbony- lo]pristinamycyna II B Post epuje si e w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przyk ladzie 60, lecz wychodzi si e z 3,2 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 2,0 g kwasu cis-4-(4-morfolinobutyryloamino)-1-cykloheksanokarboksylowego, 0, 40 g 4-dwumetylo- aminopirydyny, 75 cm 3 dwumetyloformamidu i 1,50 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu. Po obrób- ce surowy produkt oczyszcza si e drog a chromatografii na kolumnie z tlenkiem glinowym CBT1 [eluent: gradient dwuchlorometan/metanol (100/0, a nast epnie 98/2 obj eto sciowo)], a nast epnie drog a chroma- tografii równowagowej [eluent: gradient chlorometan/metanol 100/0, 98/2, 95/5, 90/10 obj eto sciowo)] i ponownie drog a chromatografii na kolumnie z tlenkiem glinowym CBT1 [eluent: octan etylu/metanol (99/1 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 0,40 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[cis-4-(4-morfolino- butyryloamino)-1-cykloheksanokarbonylo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (500 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,86 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,94 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,04 (d, J=6,5, 3H), 1,35-1,70 (m, 8H), 1,75-2,25 (s, 3H), 1,78 (s, 3H), 2,08 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,22 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,31 (mf, 4H), 2,48 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 3,15-3,30 (m, 2H), 3,56 (t, J=5Hz, 4H), 3,62 (szeroki d, J=15Hz, 1H), 3,65-3,75 (m, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,95 (m, 1H), 4,70-4,80 (m, 2H), 5,09 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,42 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,62 (m, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,80 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,62 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 7,65 (d, J=7,5Hz, 1H), 8,12 (t, J=6Hz, 1H), 8,51 (s, 1H). Kwas cis-4-(4-morfolinobutyryloamino)-1-cykloheksanokarboksylowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 1,30 g cis-4-(4-morfolinobutyryloamino)-1-cykloheksanokarboksylanu metylu w roztworze w 20 cm 3 etanolu dodaje si e 6,0 cm 3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Po 1,5 godziny mieszania w temperaturze 50°C mieszanin e reakcyjn a zateza si e prawie do sucha, a na koniec roz- cie ncza w 20 cm 3 wody i nastawia pH na 5 przez dodanie 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowe- go. Po zat ezeniu do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuje si e kwas cis-4-(4-morfoli- nobutyryloamino)-1-cykloheksanokarboksylowy w postaci bia lawej pasty, któr a w nast epnym etapie wykorzystuje si e jako tak a. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm). 1,50-1,75 (m, 6H), 1, 85-2, 00 (m, 4H), 2,25 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,61 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,72 (mf, 4H), 3,96 (m, 1H), 6,72 (d, J=8Hz, 1H).PL 203 554 B1 59 cis-4-(4-Morfolinobutyryloamino)-1-cykloheksanokarboksylan metylu mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Post epuje si e w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przyk ladzie 63, lecz wychodzi si e z 4,20 g chlorowodorku cis-4-aminocykloheksano-1-karboksylanu metylu, 4,0 g kwasu 4-morfolino- mas lowego, 50 mg wodzianu hydroksybenzotriazolu, 11,2 cm 3 trójetyloaminy, 200 cm 3 dwuchlorome- tanu i 4,2 g chlorowodorku N-(3-dwumetyloamino-propylo)-N'-etylokarbodwuimidu. Po obróbce analo- gicznej do obróbki w przyk ladzie 60 surowy produkt oczyszcza si e drog a chromatografii równowago- wej [eluent: dwuchloro-metan/metanol (95/5 obj eto sciowo)] otrzymuj ac 5,0 g cis-4-(4-morfolinobutyry- loamino)-1-cykloheksanokarboksylanu metylu w postaci zó ltego oleju. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 1,40-2,00 (m, 10H), 2,10 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,25 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,34 (mf, 4H), 2,45-2,60 (m, 1H), 3,59 (t, J=5Hz, 4H), 3,65 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 7,68 (d, J=7Hz, 1H). Chlorowodorek cis-4-aminocykloheksano-1-karboksylanu metylu mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 50 cm 3 metanolu och lodzonego do temperatury -10°C dodaje si e po kropli 5 cm 3 chlorku sul- fonylu. Po 10 minutach mieszania w temperaturze 20°C dodaje si e powoli porcjami 5,0 g kwasu cis-4- -aminocykloheksano-1-karboksy-lowego. Po 2 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymu- jac 7,5 g chlorowodorku cis-4-aminocykloheksano-1-karboksylanu metylu w postaci bia lego proszku. Widmo 1 H NMR (500 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6 w temperaturze 373 K, d w ppm). Zaobserwowano mieszanin e diastereoizomerów w stosunku 80-20: 1,46 i 1,60-1,70 (2m, ogó lem 4H), 1,85 i 1,95-2,15 (2m, ogó lem 4H), 2,30-2,60 (2m, ogó lem 1H), 3,00 i 3,13 (2m, ogó lem 1H), 3,64 i 3,67 (2s, ogó lem 3H), 8,12 (mf, 3H). P r z y k l a d 65 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[N-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)glicynylo]pristinamycyna II B Do 3 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 1) w roztworze w 100 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C 1,21 g N,N'-dwu- cykloheksylokarbodwuimidu, 1,07 g N-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)glicyny i 0,13 4-dwumetylo- aminopirydyny. Po 24 godzinach mieszania w temperaturze 20°C dodaje si e 0,6 g N,N'-dwucyklohek- sylokarbodwuimidu i 0,065 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 25 godzinach dodatkowego mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a filtruje si e, a cz esci nierozpuszczalne przemywa za po- moc a 70 cm 3 dwuchlorometanu. Po dwóch cyklach przemywania i filtracji przes acz zateza si e do su- cha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Pozosta lo sc rozpuszcza si e w 50 cm 3 etanolu i nastawia pH na 2 przez dodanie kwasu metanosulfonowego. Po zat ezeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) pozosta losc zadaje si e za pomoc a 50 cm 3 wody i ekstrahuje dwa razy za pomoc a 50 cm 3 octanu ety- lu. Faz e wodn a zlewa si e, nastawia na pH 8/9 przez dodanie 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego, a nast epnie ekstrahuje 3 razy za pomoc a 60 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy sie, przemywa za pomoc a 50 cm 3 wody, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 2 g czerwonego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: gradient dwuchloro-metan/meta nol/acetonitryl (90/5/5 do 80/10/10 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 0,222 g zó ltej substan- cji sta lej, któr a miesza si e w ci agu 2 godzin w 20 cm 3 eteru dwuetylowego otrzymuj ac po filtracji, przemyciu 2 razy za pomoc a 10 cm 3 eteru dwuetylowego i wysuszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) 0,181 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[N-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)glicyny- lo]pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 140°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,60-2,05 (m, 5H), 1,89 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,20-2,35 (m, 1H), 2,31 (s, 3H), 2,40 (m, 4H), 2,76 (m, 1H), 2,99 (dt, J=17 i 6Hz, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,43 (m, 4H), 3,49 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,94 (dd, J=18 i 5Hz, 1H), 4,00-4,10 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,78 (szeroki d, J=10Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 4,91 (m, 1H), 5,13 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,32 (d, J=9Hz, 1H), 5,77 (m, 1H), 5,82 (szeroki d, J=17Hz, 1H), 5,86 (m, 1H), 5,95 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,51 (dd, J=17 i 4Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). N-(4-Metylopiperazynylo-1-karbonylo)glicyn e mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 0,15 g 5% palladu na w eglu drzewnym, w zawiesinie w 100 cm 3 metanolu, dodaje si e w temperaturze 20°C w atmosferze argonu 2,36 g N-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)glicynianuPL 203 554 B1 60 benzylu. Po 2,5 godzinach mieszania w temperaturze 22°C pod ci snieniem 1,6 bara wodoru dodaje si e 50 cm 3 wody i filtruje przez Clarcel. Otrzymane ciasto przemywa si e 3 razy w temperaturze 60°C za pomoc a 70 cm 3 wody. Na koniec przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C. Pozosta lo sc suszy si e pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 50°C otrzymuj ac 1,5 g N-(4-metylo-piperazynylo-1-karbonylo)glicyny. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6 z dodatkiem kilku kropel CD 3 COOD d4, d w ppm): 2,65 (s, 3H), 2,98 (m, 4H), 3,51 (m, 4H), 3,68 (s, 2H). N-(4-Metylopiperazynylo-1-karbonylo)glicynian benzylu mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 3 g chlorowodorku chlorku 4-metylopiperazynylo-1-karbonylu w roztworze w 150 cm 3 czte- rowodorofuranu dodaje si e w temperaturze 20°C 4,2 cm 2 trójetyloaminy i 3,02 g chlorowodorku glicy- nianu benzylu. Po 16 godzinach mieszania w temperaturze 60°C mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa), a pozosta lo sc rozpuszcza w 70 cm 3 dwuchlorometa- nu. Faz e organiczn a przemywa si e kolejno 2 razy za pomoc a 100 cm 3 wodnego nasyconego roztworu wodorow eglanu sodowego i 70 cm 3 wody, a nast epnie suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje i zateza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,9 g N-(4-metylopiperazynylo- -1-karbonylo)glicynianu benzylu w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 2,18 (s, 3H), 2,25 (t, J=5Hz, 4H), 3,30 (t, J=5Hz, 4H), 3,80 (d, J=6Hz, 2H), 5,13 (s, 2H), 7,02 (t, J=6Hz, 1H), 7,30-7,45 (m, 5H). P r z y k l a d 66 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[(3-karboksy)propylodwusulfanylo]butyrylo}pristinamycyna II B Do 1,75 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 1) w roztworze w 50 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 1,25 g kwasu 4,4'-dwutiodwupropanokarboksylowego, 1,03 g N,N'-dwucykloheksylokar- bodwuimidu i 0,06 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 18 godzinach mieszania do mieszaniny reakcyj- nej dodaje si e 70 cm 3 dwuchlorometanu, a nast epnie filtruje si e j a w celu usuni ecia cz esci nierozpusz- czalnych. Przes acz zat eza si e nast epnie do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 3,3 g pozosta losci, któr a oczyszcza si e drog a dwóch kolejnych chromatografii równowagowych [elu- ent: dwuchloro-metan/metanol (96/4 i 97,5/2,5 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e pozosta lo sc, któr a zadaje sie za pomoc a 25 cm 3 destylowanej wody, a nast epnie rozpuszcza przez dodanie wodnego nasyco- nego roztworu wodorow eglanu sodowego. Faz e wodn a (pH 7-8) przemywa si e cztery razy za pomoc a 50 cm 3 octanu etylu, a nast epnie zakwasza do pH 2-3 za pomoca 1N wodnego roztworu kwasu chlo- rowodorowego. Pojawia si e osad w postaci pasty, który rozpuszcza si e przez dodanie 250 cm 3 dwu- chlorometanu. Faz e organiczn a oddziela si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast ep- nie zat eza pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 0,7 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14- -O-{4-[(3-karboksylo)propylodwusulfanylo]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji stalej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,11 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50-2,30 (m, 11H), 1,90 (s, 3H), 2,35-2,55 (m, 4H), 2,65-2,85 (m, 5H), 3,04 (m, 1H), 3,26 (d, J=17 i 5Hz, 1H), 3,56 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 4,07 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,75-4,85 (m, 2H), 5,08 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,29 (d, J=9Hz, 1H), 5,75-5,90 (m, 1H), 5,79 (m, 1H), 5,88 (dd, J=16 i 1,5Hz, 1H), 6,10-6,25 (m, 1H), 6,17 (d, J=15,5Hz, 1H), 6,58 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 8,13 (s, 1H). P r z y k l a d 67 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propylodwusulfany- lo]butyrylo}pristinamycyna II B Do 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[3-karboksylo)propylodwusulfanylo]butyrylo}pristi- namy cyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 70) w roztworze w 93 cm 3 dwuchlorometa- nu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 0,97 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwu- imidu, 0,5 cm 3 1-metylopiperazyny i 0,08 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 96 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a filtruje si e w celu usuni ecia cz esci nierozpuszczalnych, a przes acz zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 2 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/metanol (96/4 obj eto sciowo)]. Otrzymuje si e 0,5 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{4-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propylodwusulfany- lo]butyrylo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,00 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,65-2,10 (m, 9H), 1,88 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,32 (s, 3H), 2, 35-2,50 (m, 8H), 2, 70-2,80 (m, 1H), 2,71 (t, J=7,5Hz, 2H), 2,75 (t, J=7Hz, 2H), 3,00 (m, 1H), 3,24 (m, 1H),PL 203 554 B1 61 3,40-3,55 (m, 3H), 3,64 (t, J=5Hz, 2H), 3,86 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,55 (m, 1H), 4,78 (dd, J=10 i 2Hz, 1H), 4,82 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,11 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,30 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,75- 5,85 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 5,81 (dd, J=16 i 2Hz, 1H), 6,01 (m, 1H), 6,19 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=16 i 5Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). P r z y k l a d 68 (16R)-14-O-(3-Karboksylopropionylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyna II A W kolbie z trzema szyjami umieszcza si e 560 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II A (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 8) w roztworze w 3 cm 3 pirydyny, a nast epnie dodaje si e w temperaturze 20°C bezwodnik bursztynowy i 120 mg 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 18 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 50 cm 3 destylowanej wody i 10 cm 3 dwuchlorometanu. Na koniec dodaje si e ilo sc 0,1N kwasu chlorowodorowego wystarczaj ac a do nastawienia pH na 4. Mieszanin e reakcyjn a filtruje si e przez bawe ln e w celu usuni ecia cz esci nierozpuszczalnych, a na- st epnie dekantuje. Faz e wodn a przemywa si e 2 razy za pomoc a 10 cm 3 dwuchlorometanu, a fazy organiczne laczy i dodaje do nich metanol w celu zako nczenia rozpuszczania, suszy nad siarczanem magnezowym i zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 670 mg substan- cji sta lej, któr a oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (97-3 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 530 mg produktu, który oczyszcza si e ponownie drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchlorometan-metanol (95-5 obj eto sciowo)] otrzymu- jac bezbarwn a substancj e sta la, któr a miesza si e w ci agu 15 minut w 5 cm 3 eteru dwuetylowego, filtru- je, a nast epnie suszy w temperaturze 50°C (90 Pa). Otrzymuje si e 147 mg (16R)-14-O-(3-karbo- ksylopropionylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II A w postaci bezbarwnej substancji sta lej o tem- peraturze topnienia oko lo 156°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,99 (m, 6H), 1,13 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,83 (s, 3H), 1,90-2,10 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,50-2,90 (m, 7H), 3,08 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 4,00 (szeroki d, J=18Hz, 1H), 4,12 (m, 1H), 4,20 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,72 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 4, 85-5, 00 (m, 2H), 5,67 (m, 1H), 5,71 (m, 1H), 5,96 (d, J=16Hz, 1H), 5,98 (d, J=17Hz, 1H), 6,18 (szero- ki t, J=2Hz, 1H), 6,61 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,96 (s, 1H). P r z y k l a d 69 Chlorowodorek (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)popio- nylo]pristinamycyny II A Do 355 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propiony- lo]pristinamycyny II A rozpuszczonej w 3,5 cm 3 absolutnego etanolu dodaje si e powoli 0, 167 cm 3 3M eterowego roztworu chlorowodoru i 7 cm 3 eteru dwuetylowego a z do str acenia produktu. Po 15 minu- tach mieszania produkt odfiltrowuje si e, przep lukuje minimaln a ilo sci a mieszaniny etanol-eter (1/2), a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 305 mg chlorowodorku (16R)-16-dezoksy- -16-fluoro-14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propionylo]pristinamycyny II A w postaci bez- barwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 192°C. Widmo 1 H NMR (400 MHz, (CD 3 ) 2 SO d6, d w ppm): 0,87 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,78 (s, 3H), 1,93 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 2,18 (m, 1H), 2,50-2,80 (m, 7H), 2,78 (s, 3H), 2,80-3,55 (m, 8H), 3,66 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 3,90-4,25 (m, 3H), 4,14 (m, 1H), 4, 25-4, 55 (mf, 1H), 4,77 (dd, J=9 i 1,5Hz, 1H), 5,05 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,38 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,71 (m, 2H), 5,88 (d, J=16Hz, 1H), 6,12 (d, J=16Hz, 1H), 6,62 (dd, J=16 i 5,5Hz, 1H), 8,03 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 10,58 (mf, 1H). (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propionylo]pristinamy- cyn e II A mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do kolby umieszczonej pod azotem wprowadza si e 848 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristi- namycyny II A (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 8), 24 cm 3 dwuchlorometanu i 352 mg kwasu 4-(4-metylopiperazynylo-1)-4-oksomas lowego. Otrzyman a mieszanin e ogrzewa si e do roz- puszczenia, a nast epnie dodaje w temperaturze otoczenia 360 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwu imidu i 20 mg 4-dwumetyloamino-pirydyny. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze 20°C dodaje sie dodatkowo 36 mg N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 20 mg 4-dwumetyloaminopirydyny. Na- st epnie mieszanin e reakcyjn a miesza si e w ci agu jednego tygodnia w temperaturze 20°C, a nast epnie filtruje, przep lukuje octanem etylu i zateza pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Otrzymany g esty olej rozpuszcza si e w 15 cm 3 octanu etylu i 30 cm 3 dwuchlorometanu. Faz e organiczn a przemywa si e 3 razy za pomoc a 30 cm 3 destylowanej wody, dekantuje, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymu-PL 203 554 B1 62 jac 1,05 g zó ltego oleju, który oczyszcza si e drog a chromatografii równowagowej [eluent: dwuchloro- metan-metanol (95-5 obj eto sciowo)]. W ten sposób otrzymuje si e 840 mg produktu, który miesza si e w ci agu 18 godzin w 16 cm 3 eteru dwuetylowego, filtruje, a nast epnie suszy w temperaturze 20°C (90 Pa) otrzymuj ac 640 mg (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-[3-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)propio- nylo]pristinamycyny II A w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 130°C. Kwas 4-(4-metylopiperazynylo-1)-4-oksomas lowy mo zna otrzyma c w sposób nast epuj acy: Do 20 cm 3 dioksanu dodaje si e 1,17 g bezwodnika bursztynowego, a nast epnie 1,19 cm 3 N-me- tylopiperazyny. Po 18 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia otrzymany osad odfiltrowuje sie, przep lukuje minimaln a ilo sci a dioksanu, a nast epnie kolejno 2 razy za pomoc a 10 cm 3 acetonu i 10 cm 3 eteru dwuetylowego. Po suszeniu pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuje si e 1,09 g kwasu 4-(4-metylopiperazynylo-1)-4-oksomas lowego w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia 114°C. P r z y k l a d 70 (16R)-14-O-(4-Karboksylobutyrylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyna II A Do 1,05 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II A (otrzymanej w sposób opisany w przy- k ladzie 8) w roztworze w 5,5 cm 3 pirydyny dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argonu, 0,68 mg bezwodnika glutarowego i 0,24 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 24 godzinach mieszania mieszanin e reakcyjn a zat eza si e do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymujac pozo- stalo sc, któr a zadaje si e za pomoc a 110 cm 3 octanu etylu i 55 cm 3 destylowanej wody. Faz e orga- niczn a zlewa si e, przemywa kolejno dwa razy za pomoc a 55 cm 3 destylowanej wody, 55 cm 3 0,1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, dwa razy za pomoc a 55 cm 3 destylowanej wody i dwa razy za pomoc a wodnego nasyconego roztworu chlorku sodowego. Po wysuszeniu nad siarczanem magnezowym faz e organiczn a zateza sie do sucha pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). Otrzymu- je si e 0,95 g pozosta lo sci, któr a rozpuszcza si e w 100 cm 3 dwuchlorometanu i ekstrahuje za pomoc a 100 cm 3 1% wodnego roztworu wodorow eglanu sodowego. Do otrzymanej emulsji dodaje si e 500 cm 3 octanu etylu w celu umo zliwienia dekantacji. Nast epnie oddziela si e faz e wodn a, przemywa j a ponow- nie trzy razy za pomoc a 100 cm 3 octanu etylu, zakwasza za pomoc a 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego a z do uzyskania pH oko lo 2, a nast epnie ekstrahuje trzy razy za pomoc a dwuchlo- rometanu (100, 100 i 100 cm 3 ). Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtru- je, a nast epnie zat eza pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa). W ten sposób otrzymuje si e 0,33 g (16R)-14-O-(4-karboksylobutyrylo)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II A w postaci be zowej sub- stancji sta lej o temperaturze topnienia 116°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,98 (m, SR), 1,12 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,80-2,10 (m, 4H), 1,82 (s, 3H), 2,15-2,45 (m, 5H), 2, 65-2,90 (m, 3H), 3,08 (m, 1H), 3,26 (dt, J=16 i 3,5Hz, 1H), 3,99 (szeroki d, J=18Hz, 1H), 4,05-4,35 (m, 3H), 4,71 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 4,85-5,00 (m, 2H), 5,60-5,75 (m, 2H), 5,96 (d, J=16Hz, 1H), 5,98 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,18 (t, J=3Hz, 1H), 6,61 (dd, J=16 i 7Hz, 1H), 7,09 (t, J=5,5Hz, 1H), 7,95 (s, 1H). P r z y k l a d 71 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-[4-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylopristinamycyna II A Do 1 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II A (otrzymanej w sposób opisany w przyk la- dzie 8) w roztworze w 30 cm 3 dwuchlorometanu dodaje si e w temperaturze 20°C, w atmosferze argo- nu, 0,48 g kwasu 4-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)mas lowego, 0,48 g N,N'-dwucykloheksylokar- bodwuimidu i 0,14 g 4-dwumetyloaminopirydyny. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyjn a wylewa si e na 50 cm 3 destylowanej wody i 10 cm 3 dwuchlorometanu. Otrzyma- n a mieszanin e filtruje si e w celu usuni ecia sk ladników nierozpuszczalnych. Faz e organiczn a zlewa sie, a faz e wodn a ekstrahuje si e dwa razy za pomoc a 10 cm 3 dwuchlorometanu. Fazy organiczne laczy si e, suszy nad siarczanem magnezowym, filtruje, a nast epnie zat eza do sucha pod zmniejszo- nym ci snieniem (2,7 kPa) otrzymuj ac 1,6 g pozosta lo sci, któr a oczyszcza si e drog a dwóch kolejnych chromatografii równowagowych [eluent: dwuchlorometan/-metanol (95/5 obj eto sciowo)]. Po mieszaniu w eterze etylowym, filtracji i wysuszeniu (2,7 kPa) otrzymuje si e 0,6 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14- -O-[4-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)butyrylo]pristinamycyny w postaci sta lej pasty o temperatu- rze topnienia 120°C. Widmo 1 H NMR (500 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,99 (m, 6H), 1,13 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,84 (s, 3H), 1,90-2,10 (m, 2H), 1,92 (m, 2H), 2,15-2,45 (m, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,65-2,90 (m, 3H), 3,07 (m, 1H), 3,27 (dt, J=15 i 3,5Hz, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 3,99 (szeroki d, J=17,5Hz, 1H), 4,10-4,25 (m, 2H), 4,30 (m, 1H), 4,71 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 4,90 (d, J=9,5Hz, 1H), 4,95 (dd, J=10 i 2Hz,PL 203 554 B1 63 1H), 5,65 (dt, J=9,5 i 4Hz, 1H), 5,72 (m, 1H), 5,96 (d, J=16Hz, 1H), 5,98 (szeroki d, J=16,5Hz, 1H), 6,17 (t, J=3Hz, 1H), 6,60 (dd, J=16,5 i 7Hz, 1H), 7,02 (t, J=5,5Hz, 1H), 7, 94 (s, 1H). Kwas 4-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo)mas lowy mo zna otrzyma c wed lug niemieckiego opi- su patentowego nr DE 782851953. P r z y k l a d 72 (16R)-16-Dezoksy-16-fluoro-14-O-{(1R,2R)-[2-(4-metylopiperazynylo-1-karbonylo]cykloheksano- nokarbonylo}pristinamycyna II B Post epuje si e w sposób analogiczny do sposobu opisanego w przyk ladzie 60, lecz wychodz ac z 0,83 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyny II B (otrzymanej w sposób opisany w przyk ladzie 1), 0,40 g kwasu (1R,2R)-2-[(4-metylopiperazynylo-1)karbonylo]-1-cykloheksanokarboksylowego, 0,10 g 4-dwumetyloaminopirydyny, 30 cm 3 dwuchlorometanu i 0,40 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu. Po obróbce analogicznej do obróbki z przyk ladu 60 surowy produkt oczyszcza si e drog a chromatogra- fii równowagowej [eluent: dwuchlorometan/acetonitryl/metanol (90/5/5 obj eto sciowo)], a nast epnie drog a chromatografii na kolumnie z tlenkiem glinowym CBT1 [eluent: octan etylu/metanol (98/2 obj e- to sciowo)] otrzymuj ac 0,40 g (16R)-16-dezoksy-16-fluoro-14-O-{(1R,2R)-[2-(4-metylopiperazynylo-1- -karbonylo]cykloheksanokarbonylo}pristinamycyny II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,95 (d, J=6,5Hz, 3H), 0,99 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,09 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,20-1,45 (m, 4H), 1,55-2,45 (m, 17H), 1,83 (s, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,70-2,85 (m, 3H), 3,00 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,45-3,65 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 4,04 (m, 1H), 4,53 (m, 1H), 4,70-4,85 (m, 2H), 5,10 (dublet zredukowany, J HF =48Hz, 1H), 5,29 (d, J=10Hz, 1H), 5,65-5,80 (m, 2H), 5,81 (szeroki d, J=16Hz, 1H), 6,02 (m, 1H), 6,18 (d, J=16Hz, 1H), 6,50 (dd, J=16 i 4Hz, 1H), 8,12 (s, 1H). Kwas (1R,2R)-2-[(4-metylopiperazynylo-1)karbonylo]-1-cykloheksanokarboksylowy mo zna otrzy- ma c w sposób nast epuj acy: Do 0,50 g bezwodnika (-)-trans-1,2-cykloheksanodwukarboksylowego w roztworze w 20 cm 3 dioksanu dodaje si e w temperaturze -15°C, w atmosferze argonu, 0,37 cm 3 N-metylopiperazyny w roztworze w 5 cm 3 dioksanu. Po 1,25 godzinie mieszania w temperaturze 20°C mieszanin e reakcyj- n a filtruje si e, substancj e stala przemywa za pomoc a 20 cm 3 eteru dwuetylowego, odwadnia, a nast epnie suszy pod zmniejszonym ci snieniem (2,7 kPa) w temperaturze 20°C otrzymuj ac 0,65 g kwasu (1R,2R)-2-[(4-metylopiperazynylo-1)karbonylo]-1-cykloheksanokarboksylowego w postaci bez- barwnej substancji sta lej. Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 1,20-1,60 (m, 4H), 1,65-1,90 (m, 3H), 2,05-2,35 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 2,70-2,95 (m, 5H), 3,43 (m, 1H), 3,84 (szeroki d, J=13,5Hz, 1H), 4,30 (d, J=12,5Hz, 1H). P r z y k l a d 73 (16R)-16-Azydo-16-dezoksypristinamycyna II B Post epuj ac w sposób analogiczny jak w przyk ladzie 4, lecz wychodz ac z azotku cztero-n-buty- loamoniowego otrzymuje si e (16R)-16-azydo-16-dezoksypristinamycyn e II B w postaci bezbarwnej substancji sta lej o temperaturze topnienia oko lo 135°C (z rozk ladem). Widmo 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 , d w ppm): 0,96 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,01 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,10 (d, J=6,5Hz, 3H), 1,50-1,65 (m, 1H), 1, 75-2,05 (m, 5H), 1,88 (s, 3H), 2,15 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,90 (dd, J=17 i 6Hz, 1H), 3,15 (dd, J=17 i 7Hz, 1H), 3,49 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,95-4,15 (m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4, 70-4, 80 (m, 2H), 4,83 (dd, J=9 i 3Hz, 1H), 5,37 (d, J=9,5Hz, 1H), 5,75 (m, 1H), 5,82 (dd, J=17 i 1,5Hz, 1H), 5,97 (m, 1H), 6,22 (d, J=16Hz, 1H), 6,52 (dd, J=17 i 5Hz, 1H), 8,15 (s, 1H). Kompozycje farmaceutyczne wed lug niniejszego wynalazku zawieraj a co najmniej jedn a po- chodn a streptograminy wed lug wynalazku, w stanie czystym, zwi azanym z co najmniej jedn a pochod- n a streptograminy z grupy B, w danym przypadku w postaci soli, i ewentualnie w postaci asocjacji jednym albo kilkoma rozpuszczalnikami albo srodkami wspomagaj acymi zgodnymi i farmaceutycznie akceptowalnymi. Kompozycje wed lug wynalazku mo zna stosowa c doustnie, pozajelitowo, miejscowo, doodbytni- czo albo w aerozolach. Jako kompozycje sta le do podawania doustnego mo zna stosowa c tabletki, pigu lki, kapsu lki, proszki albo granulki. W takich kompozycjach produkt czynny wed lug wynalazku, na ogó l w postaci asocjacji, jest zmieszany z jednym albo kilkoma oboj etnymi rozcie nczalnikami albo srodkami wspo- magaj acymi, takimi jak sacharoza, laktoza albo amidon. Te kompozycje mog a zawiera c substancje inne niz rozcie nczalniki, na przyk lad srodek po slizgowy, taki jak stearynian magnezowy, albo os lonk e przeznaczon a do regulowanego uwalniania.PL 203 554 B1 64 Jako kompozycje ciek le do podawania doustnego mo zna stosowa c farmaceutycznie akcepto- walne roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry zawieraj ace oboj etne rozcie nczalniki, takie jak woda albo olej parafinowy. Te kompozycje mog a zawiera c tak ze substancje inne ni z rozcie nczalniki, na przyk lad srodki zwil zaj ace, s lodz ace i zapachowe. Kompozycje do podawania pozajelitowego mog a by c sterylnymi roztworami albo emulsjami. Ja- ko rozpuszczalnik albo no snik mo zna stosowa c glikol propylenowy, poliglikol etylenowy, oleje ro slinne, a zw laszcza olej z oliwek, estry organiczne do zastrzyków, na przyk lad oleinian etylu. Te kompozycje mog a zawiera c tak ze srodki wspomagaj ace, a zw laszcza srodki zwil zaj ace, nadaj ace izotoniczno sc, emulguj ace, dysperguj ace i stabilizuj ace. Sterylizacj e mo zna prowadzi c na wiele sposobów, na przyk lad za pomoc a filtru bakteriologicz- nego, drog a napromieniania albo drog a ogrzewania. Mo zna je przygotowywa c tak ze w postaci steryl- nych kompozycji sta lych, które mo zna rozpuszcza c w momencie stosowania w sterylnej wodzie albo w ka zdym innym sterylnym medium do zastrzyków. Kompozycje do podawania miejscowego mog a by c na przyk lad kremami, pomadami, p lynami leczniczymi albo aerozolami. Kompozycje do podawania doodbytniczego s a czopkami albo kapsu lkami doodbytniczymi, które zawieraj a poza sk ladnikiem g lównym rozczynniki, takie jak mas lo kakaowe, pó lsyntetyczne glicerydy albo poliglikole etylenowe. Kompozycje mog a by c tak ze aerozolami. W przypadku stosowania w postaci ciek lych aerozoli kompozycje mog a by c trwa lymi sterylnymi roztworami albo sta lymi kompozycjami rozpuszczanymi w momencie stosowania w apirogennej sterylnej wodzie, w surowicy albo w ka zdym innym farmaceu- tycznie akceptowalnym rozczynniku. W przypadku stosowania w postaci suchych aerozoli przezna- czonych do bezpo sredniej inhalacji sk ladnik g lówny jest rozdrobniony i zwi azany z rozcie nczalnikiem albo sta lym rozpuszczalnym w wodzie rozczynnikiem o granulacji od 30 do 80 µ, takim jak na przyk lad dekstran, mannit albo laktoza. W przypadku terapii ludzkiej nowe pochodne streptogramin wed lug wynalazku s a szczególnie u zyteczne przy leczeniu infekcji pochodzenia bakteryjnego. Dawki zale za od przewidywanego skutku i czasu trwania leczenia. Lekarz okre sla dawkowanie leków, które ocenia jako najbardziej odpowied- nie w zale zno sci od leczenia, wieku, ciezaru, stopnia infekcji i innych czynników odpowiednich w dzie- dzinie leczenia. Dawki zawieraj a si e na ogó l od 0,5 do 3 g produktu czynnego przy podawaniu 2 albo 3 razy dziennie, doustnie albo pozajelitowo w przypadku doros lych. Kompozycj e wed lug wynalazku ilustruje nast epuj acy przyk lad. P r z y k l a d Zgodnie ze zwyk la technik a przygotowuje si e tabletki zawieraj ace 250 mg produktu czynnego, o nast epuj acym sk ladzie: - (16R)-16-dezoksy-16-fluoropristinamycyna II B 175 mg - pristinamycyna I B 75 mg rozczynnik: amidon, uwodniona krzemionka, dekstryna, zelatyna, stearynian magnezowy: 500 mgPL 203 554 B1 65 PL PL PL PL