[go: up one dir, main page]

PL189703B1 - Pochodne heterocykliczne hamujące czynnik Xa, ichzastosowanie, sposób ich wytwarzania i kompozycjeje zawierające - Google Patents

Pochodne heterocykliczne hamujące czynnik Xa, ichzastosowanie, sposób ich wytwarzania i kompozycjeje zawierające

Info

Publication number
PL189703B1
PL189703B1 PL97333241A PL33324197A PL189703B1 PL 189703 B1 PL189703 B1 PL 189703B1 PL 97333241 A PL97333241 A PL 97333241A PL 33324197 A PL33324197 A PL 33324197A PL 189703 B1 PL189703 B1 PL 189703B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
group
ppm
derivatives
piperazine
Prior art date
Application number
PL97333241A
Other languages
English (en)
Other versions
PL333241A1 (en
Inventor
John Preston
Andrew Stocker
Paul Turner
Michael James Smithers
John Wall Rayner
Original Assignee
Zeneca Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9623283.0A external-priority patent/GB9623283D0/en
Priority claimed from GBGB9715893.5A external-priority patent/GB9715893D0/en
Application filed by Zeneca Ltd filed Critical Zeneca Ltd
Publication of PL333241A1 publication Critical patent/PL333241A1/xx
Publication of PL189703B1 publication Critical patent/PL189703B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Pochodne heterocykliczne hamujace czynnik Xa o wzorze I189 703 3 z kwasem o wzorze III: albo z jego reaktywna pochodna; (b) reakcji poddaje sie zwiazek o wzorze VII: w którym Z oznacza grupe odszczepialna, z aktywowana pochodna pierscienia A; (c) wytwarza sie pierscien A w zwiazkach o wzorze VII, w którym Z oznacza grupe funkcyjna zdolna do cyklizacji; (d) prowadzi sie reakcje zwiazku o wzorze VIII: ze zwiazkiem o wzorze IX: w którym Z oznacza grupe odszczepialna; (e) prowadzi sie sprzeganie atomu azotu pierscienia piperazynowego z Q, wytwarzajac w ten sposób grupe N-X2 -Q oraz stosuje sie metody opisane w wariantach (a), (b) i (d) dla wytwarzania grupy B-X1 -N<, przy czym otrzymuje sie pochodne o wzorze I. PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Wynalazek dotyczy pochodnych heterocyklicznych hamujących czynnik Xa albo ich fprmaceśazczπin dopuszczalnych soli, które wykazują właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwkrzepliwe i w związku z tym nadają się do stosowania w medycynie lub weterynarii. Wynalazek dotyczy również sposobu wytwarzania tych pochodnych heterocyklicznych, zawierających je kompozycji farmaceutycznych oraz ich zastosowania do wytwarzania środków lecz4
189 703 niczych nadających się do stosowania w celu uzyskania działania przeciwzakrzepowego lub przeciwkrzepliwego.
Działanie przeciwzakrzepowe i przeciwkrzepliwe związków według wynalazku wiąże się z ich silnym działaniem hamującym wobec aktywowanej proteazy krzepliwości znanej jako czynnik Xa. Czynnik Xa jest jednym ze składników kaskady proteaz związanej z całościowym procesem krzepliwości krwi. Proteaza znana jako trombina jest końcową proteazą w kaskadzie, a czynnik Xa jest poprzednią proteazą, która rozszczepia protrombine w celu uzyskania trombiny.
Znane są związki wykazujące właściwości hamujące wobec czynnika Xa i zostały one zebrane przez R.B. Wallis, Current Opinion in Therapeutic Patents, 1993, 1173-1179. Tak wiec wiadomo, że dwa białka, jedno znane jako antystatyna, a drugie znane jako białko kleszczowego antykoagulanta (TĄP), są specyficznymi inhibitorami czynnika Xa, które wykazują właściwości przeciwzakrzepowe w różnych zwierzęcych modelach chorób zakrzepowych.
Wiadomo również, że niektóre związki niepeptydowe wykazują właściwości hamujące wobec czynnika Xa. Spośród inhibitorów o niskiej masie cząsteczkowej omówionych w zestawieniu R.B. Wallis wszystkie posiadały grupę silnie zasadową, takąjak grupa amidynofenylowa lub amidynonaftylowa.
Obecnie stwierdzono, że niektóre pochodne heterocykliczne wykazują działanie hamujące czynnik Xa. Liczne związki według wynalazku mają również tę zaletę, że są selektywnymi inhibitorami czynnika Xa, to znaczy, że enzym będący czynnikiem Xa jest hamowany silnie przy stężeniach testowanego związku, które nie hamują albo które hamują słabiej enzym trombinę, który jest także członem enzymatycznej kaskady krzepliwości krwi.
Związki według wynalazku wykazują aktywność w leczeniu lub zapobieganiu w przypadku różnych zaburzeń medycznych, w których zalecana jest terapia przeciwzakrzepowa, na przykład w leczeniu lub zapobieganiu w przypadku chorób zakrzepowych, takich jak choroba wieńcowa i choroby naczyń mózgowych. Dalszymi przykładami takich zaburzeń medycznych są różne schorzenia sercowonaczyniowe i mózgowonaczyniowe, takie jak zawał mięśnia sercowego, tworzenie się płytek miażdżycowych, zakrzepica żył lub tętnic, zespół krzepnięcia, uszkodzenia naczyń obejmujące ponowną okluzję i ponowne zwężenie po zabiegu angioplastyki i bypassów tętnic wieńcowych, tworzenie skrzepliny po stosowaniu technik operacyjnych naczyń krwionośnych albo po zabiegach chirurgicznych, takich jak chirurgiczna wymiana stawu biodrowego, wprowadzanie sztucznych zastawek serca albo w przypadku recyrkulacji krwi, zawału mózgu, zakrzepicy mózgu, udaru, zatoru mózgu, zatoru płuc, niedokrwienia i dusznicy bolesnej (włącznie z anginą niestałą).
Związki według wynalazku nadają się również do stosowania jako inhibitory krzepnięcia krwi w sytuacji ex-vivo, jak na przykład podczas przechowywania całej krwi albo innych biologicznych próbek, które mogą zawierać czynnik Xa i w których krzepnięcie powoduje szkody.
Według jednego aspektu przedmiotem wynalazku są pochodne heterocykliczne hamujące czynnik Xa o wzorze I
R , 7~\ 2
Α-Β-Χ-Ν N-X-Q
H7 w którym:
A oznacza grupę pirydylową, pirymidynylową, lub pirydazylową, ewentualnie podstawioną przez grupę Cr-4-alkilową, atom chlorowca, grupę okso, cyjanową lub aminową;
B oznacza pierścień fenylenowy ewentualnie podstawiony przez grupę Ci-4-aakilową, Ci-4-alkoksylową, C1-4-alkoksykarbonylową, CON[(C]-4-alkilo)OH]2;
X1 oznacza grupę CO;
189 703
Ra i Rb są niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru; grupę hydroksy-Co4-alkilową, okso, i Ci-4-alkoksykarbonylową;
X2 oznacza grupę SO2;
Q oznacza grupę naftylową, fenylową, styrylową, lub benzofuranową, ewentualnie podstawiona przez atom chlorowca; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystne są pochodne o wzorze I, w których A oznacza grupę 4-pirymidynylową lub 4-pirydylową, a także takie, w których B oznacza grupę para-fenylenową oraz takie, w których oba Ra i Rb oznaczają atom wodoru.
W opisie niniejszym określenie „alkil” obejmuje proste i rozgałęzione grupy alkilowe, lecz odnośniki do indywidualnych grup alkilowych, takich jak „propyl” odnoszą się tylko do łańcucha prostego. Analogiczna konwencja dotyczy też innych ogólnych określeń.
Rozumie się, że niektóre pochodne heterocykliczne według wynalazku mogą występować w postaci solwatów jak i w postaci niesolwatów, jak na przykład w postaci hydratów. Podkreśla się, że wynalazek obejmuje wszelkie takie postacie, które wykazują działanie hamujące wobec czynnika Xa.
Rozumie się dalej, że jeśli niektóre związki o wyżej podanym wzorze mogą występować w postaci optycznie czynnej lub racemicznej ze względu na obecność jednego lub więcej asymetrycznych atomów węgla, to wynalazek obejmuje wszelkie takie postacie optycznie czynne lub racemiczne, które wykazują działanie hamujące wobec czynnika Xa. Otrzymywanie postaci optycznie czynnych można prowadzić za pomocą znanych standardowych technik chemii organicznej, na przykład drogą syntezy z optycznie czynnych materiałów wyjściowych albo przez rozszczepianie postaci racemicznych.
W jednym przypadku A jest niepodstawiony. W innym przypadku A jest podstawiony przez jeden, dwa lub trzy atomy lub grupy wybrane spośród atomów chlorowca (na przykład fluoru, chloru lub bromu), grup okso, grup cyjanowych lub aminowych. Podstawniki A mogą również być obecne, jeśli to możliwe, przy heteroatomie w pierścieniu, tak jak na przykład w N-tlenkach. Korzystnymi podstawnikami są grupy Ci-4-alkilowe i atomy chlorowca. Korzystnie A jest niepodstawiony.
B oznacza ewentualnie podstawiony pierścień fenylenowy, w którym wiązania do A i X1 korzystnie występują w pozycji meta lub para. Korzystnie wiązania do A i X1 występują w pozycji para, tak że B oznacza grupę para-fenylenową.
W jednym przypadku B jest niepodstawiony. W innym przypadku B jest podstawiony przez jeden lub dwa podstawniki wybrane spośród grup wyżej wymienionych.
Według jednego rozwiązania Q jest niepodstawiony. Według innego rozwiązania Q jest podstawiony przez jeden, dwa lub trzy podstawniki, takie jak atomy chlorowca.
Korzystnie Q, gdy oznacza grupę naftylową, stanowi na przykład grupę 1-naftylową lub 2-naftylową.
Jako odpowiednie znaczenia dla ewentualnych podstawników dla B i Q wymienia się: dla grupy Ci-4-alkilowej: metyl, etyl i propyl;
dla grupy Ci-4-alkoksykarbonylowej: metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl i t-butoksykarbonyl;
dla chlorowca: fluor, chlor, brom;
dla grupy Ci-4-alkoksylowej: grupa metoksylowa, etoksylowa;
dla grupy Ci-4-ńl^iloaminowej: grupa metyloaminowa, etyloaminowa;
dla grupy di-(Ci-4^-dl<iloaminowej: grupa dimetyloaminowa, dietyloaminowa.
Korzystna klasa związków według wynalazku obejmuje związki, w których A oznacza grupę pirydylową, pirymidynylową lub pirydazynylową,
B oznacza grupę para-fenylenową,
Q oznacza grupę styrylową. ewentualnie podstawioną (korzystnie 4-podstawioną), grupę naftylową ewentualnie podstawioną (korzystnie 6 -podstawioną) albo oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną (korzystnie 4-podstawioną) przez fluor, chlor lub brom, oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnymi związkami według wynalazku są
1-(6-bromonaft-2-ylosulfonylo)-4-[4-(4-pirydylo)-benzoilo]-piperazyna,
1-(6-bromonaft-2-ylosulfonylo)-4-[4-(2-pirydylo)-benzoilo]-piperazyna,
189 703
1-(6-bromonaft-2-ylosulfonylo)-4-[4-(4-pirymidylo)-benzoilo]-piperazyna,
1-(6-chloronaft-2-ylosulfbnylo)-4-[4-(4-pirydynylo)-benzoilo]-piperazyna,
1-(6-chloronaft-2-ylosulfonylo)-3-metoksykarbonylo-4-[4-(4-pirymidynylo)-benzoilo]-piperazyna,
1-(6-bromonaft-2-ylosulfonylo)-4-[4-(2-metylbpirymidyn-4-ylb)-benzoilo]-piperazyna,
1-(6-bromonaft-2-ylosulfbnylo)-4-[4-(2,6-dimetylopiry-midyn-4-ylb)-benzoilo]-piperazyna,
1-(6-chloronaft-2-ylosulfbnylo)-4-[4-(4-pirymidynylb)-benzoilo]-piperazyna,
1-(6-brbmonaft-2-ylosulfonylo)-4-[4-(3-fluorb-4-pirydylo)-benzoilo]-piperazyna,
1-(6-brombnaft-2-ylosufEbnylo)-3-hydroksymetylb-4-[4-(4-pirydylb)-benzbilo]-piperazyna,
1-(6-brombnaft-2-ylosulfbnylo)-3-etoksykarbbnylo-4-[4-(4-pirydylb)-benzbik>]-piperazyna,
1-(6-bromonaft-2-ylosulfbnylo)-4-[2-metbksykarbonylo-4-(4-pirydylo)-benzbilb]-piperazyna,
1-(6-brbmonaft-2-ylbsulfbnylo)-4-[4-(4-pirydazynylo)-benzoilb]-piperazyna,
1-(6-brbmbnaft-2-ylosulfbnylo)-4-[4-(2-metylb-4-pirydy-lo)-benzoilo]-piperazyna,
-(4-chloiO-E-styrylosulfonylo)-4-[4-(4-pirydylo)-benzoilb] -piperazyna,
1-(6-bromonaft-2-ylosulfbnylb)-4-[4-(3-pirydazynylb)-benzoilo]-piperazyna,
1-(6-bromonaft-2-ylosulfbnylb)-3-okso-4-[4-(4-pirymidynylb) -benzoiloj-piperazyna,
1-(6-bromonaft-2-ylosulfbnylb)-4-[4-(2-cyjano-4-pirydy-lo)-benzoilb]-piperazyna,
1-(6-bromonaft-2-ylbsulfbnylb)-4-[2-metbksy-4-(4-pirydazynylo)-benzbilo]-piperazyna,
1-(6-bromonaft-2-ylosulfonylo)-4-[4-(1,2,3-tiadiazol-4-ilo)-benzoilo]-piperazyna,
1-(6-bromonaft-2-ylosulfonylb)-4-[4-(4-pirydylo)-benzbilo]-homopiperazyna,
1-(6-bromonaft-2-ylosulfonylb)-4-[4-(3,5<U;nnino-1,2,4-triazol-1-ilo)-benzoilb]-piperazyna,
1-(6-bromonart-2-yibsuifbnylo)-3-(4-tibmorfbiinokarbbnylo)-4-[4-(4-pirymidynylo)-benzoil^-piperazyna,
1-(6-brbmonaft-2-ylosulfonylo)-4-[4-(3-furanylo)-benzoilo]-piperazyna i
1-(6-metbksynaft-2-ylosulfbnylo)-4-[4-(4-pirydylo)-benzoilo]-piperazyna.
Szczególnie korzystnymi związkami według wynalazku są:
1-(6-bromonaft-2-ylosulfonylb)-4-[4-(4-pirymidynylo)-benzoilb]-piperazyna,
1-(6-chlbronaft-2-ylosulfbnylb)-4-[4-(4-pirydylb)-benzbilo]-piperazyna i
1-(6-bromonaft-2-ylosulfonylb)-4-[4-(4-pirydazynylb)-benzoilo]-piperazyna.
Następnym przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna, zawierająca składnik czynny oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, która jako składnik czynny zawiera pochodną o wzorze I określoną powyżej.
Dalszym przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnej o wzorze I określonej powyżej do wytwarzania środków leczniczych o działaniu hamującym czynnik Xa.
Pochodne heterocykliczne o wzorze I albo ich farmaceutycznie dopuszczalne sole można wytwarzać w dowolny znany sposób nadający się do otrzymywania podobnych związków. Sposoby przedstawione poniżej stanowią dalszy przedmiot wynalazku i są przedstawione za pomocą następujących reprezentatywnych procesów, w których, jeśli nie podano inaczej', wszystkie symbole mają znaczenie wyżej podane, przy czym występujące w nich grupy funkcyjne, na przykład grupa aminowa, alkilbaminbwa, karboksylowa lub hydroksylowa, są ewentualnie chronione za pomocą grup ochronnych, które można usuwać w miarę potrzeby.
Niezbędne substancje wyjściowe można otrzymywać znanymi metodami chemii organicznej.
Wynalazek obejmuje sposób wytwarzania związków o wzorze I albo ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, który polega na tym, że (a) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym χ1 oznacza CO, poddaje cia γαοΙζριι ta λιζ η^ΑΓηΛΟΠ ndrtnwiαΗπιai 'ztacarlw ατηιηΑ η λχζ'ζγϊΓ'ζα ΤΤ· υιγ χ ν'νχχχν^ ί, «u J ο νχχχ tuf ττ w w w w x *-vz kt w x v> ’ x wwm , μχχχχχχ^ w ttx_ivx^*z . . R /^~\ h-n n-x-q
H7 (II)
189 703 z kwasem o wzorze III:
A-B-COOH (ΙΠ) albo z jego reaktywną pochodną;
Odpowiednią reaktywną pochodną kwasu o wzorze III jest na przykład halogenek acylowy, na przykład chlorek acylowy otrzymany przez reakcję kwasu i nieorganicznego chlorku kwasowego, na przykład chlorku tionylu; mieszany bezwodnik, na przykład bezwodnik otrzymany przez reakcję kwasu z chloromrowczanem, takim jak chloromrówczan izobutylu, albo z aktywowanym amidem, takim jak 1,1'-karbonylodiimidazol; aktywny ester, na przykład ester otrzymany przez reakcję kwasu i fenolu, takiego jak pentafluorofenol, estru takiego jak trifluorooctan pentafluorofenylu albo alkoholu takiego jak N-hydroksybenzotriazol lub N-hydroksysukcynimid; azydek acylowy, na przykład azydek otrzymany przez reakcję kwasu i azydku, takiego jak azydek difenylofosforylu; cyjanek acylowy, na przykład cyjanek otrzymany przez reakcję kwasu i cyjanku, takiego jak cyjanek dietylofosforylu; albo produkt reakcji kwasu i karbodiimidu, takiego jak N,N-dicykloheksylokarbodiimid lub N-(3-dimetyloaminopropylo)-N'-etylokarbodiimid.
Reakcję prowadzi się korzystnie w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak na przykład węglan, alkoholan, wodorotlenek lub wodorek metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład węglan sodu, węglan potasu, etanolan sodu, butanolan potasu, wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu, wodorek sodu lub wodorek potasu, albo w obecności zasady metaloorganicznej, takiej jak alkilolit, na przykład n-butylolit, albo dialkiloaminolit, na przykład diizopropylo-amidek litu, albo na przykład w obecności organicznej zasady aminowej, takiej jak na przykład pirydyna, 2,6-lutydyna, kolidyna, 4-dimetyloaminopirydyna, trietyloamina, morfolina lub diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en. Reakcję prowadzi się również korzystnie w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku lub rozcieńczalniku, takim jak na przykład chlorek metylenu, chloroform, czterochlorek węgla, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, N,N-dimetyloformamid, N,N-dimetyloacetamid, N-metylopirolidyn-2-on, sulfotlenek dimetylowy albo aceton, i w temperaturze w zakresie na przykład od -78°C do 150°C, korzystnie w temperaturze pokojowej lub zbliżonej.
Odpowiednią grupą ochronną dla grupy aminowej lub alkiloaminowej jest na przykład grupa acylowa, na przykład grupa alkanoilowa, taka jak grupa acetylowa, grupa alkoksykarbonylowa, na przykład grupa metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa lub t-butoksykarbonylowa, grupa arylometoksykarbonylowa, na przykład grupa benzyloksykarbonylowa, albo grupa aroilowa, na przykład grupa benzoilowa. Warunki usuwania powyższych grup ochronnych zależą oczywiście od wyboru grupy ochronnej. I tak na przykład grupę acylową, taką jak grupa alkanoilowa lub grupa alkoksykarbonylowa albo grupa aroilowa, można usuwać na przykład drogą hydrolizy za pomocą odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przykład wodorotlenek litu lub sodu. Inaczej grupę acylową, taką jak grupa t-butoksykarbonylowa, można usuwać na przykład drogą traktowania odpowiednim kwasem, takim jak kwas chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy albo kwas trifluorooctowy, a grupę arylometoksykarbonylową, taką jak grupa benzyloksykarbonylowa, można usuwać na przykład drogą uwodorniania na katalizatorze, takim jak pallad osadzony na węglu, albo drogą traktowania kwasem Lewisa, na przykład tris-(trifluorooctanem) borr. Odpowiednią iinią grupą ochronną dla pierwszorzędnej grupy aminowej jest na przykład grupa ftaloilowa, którą można usuwać przez traktowanie alkiloaminą, na przykład dimetylraminrpropyloamina, •ΤΟ 1 Λ/Ί fO ......
Odpowiednia grupą ochronną. dla grupy hydroksylowej jest na przykład grupa acylowa, na przykład grupa alkanoilowa, taka jak grupa acetylową, grupa aroilowa, na przykład grupa benzoilowa, albo grupa arylometylowa, na przykład grupa benzylowa. Warunki usuwania powyższych grup ochronnych zależą oczywiście od wyboru grupy ochronnej. I tak na przykład grupę acylowi taką jak grupa alkanoilowa albo grupa aroilowa, można usuwać na przykład drogą hydrolizy za pomocą odpowiedniej zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego, na przykład wodorotlenek litu lub sodu. Grupę arylometylową, taką jak grupa benzylowa, można usuwać na przykład drogą uwodorniania nad katalizatorem, takim jak pallad osadzony na węglu.
189 703
Odpowiednią grupą ochronną dla grupy karboksylowej jest na przykład grupa estryfikująca, na przykład grupa metylowa lub etylowa, którą można usuwać na przykład drogą hydrolizy za pomocą zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, albo na przykład grupa t-butylowa, którą można usuwać na przykład przez traktowanie kwasem, na przykład kwasem organicznym, takim jak kwas trifluoreectewz, albo na przykład grupa benzylowa, którą można usuwać na przykład drogą uwodorniania nad katalizatorem, takim jak pallad osadzony na węglu.
(b) reakcji poddaje się związek o wzorze νΠ:
R
X Ύ 2
Ζ-Β-Χ-Ν N-X-Q (VII) w którym Z oznacza grupę odszczepialną z aktywowaną pochodną pierścienia A;
Odpowiednie aktywowane pochodne obejmują pochodne metalizowane, takie jak pochodne cynku lub cyny, oraz pochodne boru. Aktywowaną pochodną pierścienia A poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze VII w celu przeprowadzenia krzyżowego sprzęgania, przy czym Z oznacza grupę trifΊuerometapesulfePOwą albo chlorowiec, taki jak jod, brom lub chlor. Reakcję korzystnie katalizuje się, stosując katalizatory z metali przejściowych, takich jak pallad, na przykład tetrakir-(trifenylefesfmo)-pallad(0).
Może też być tak, że pierścień A zawiera grupę odszczepialną Z, a pierścień B jest aktzwewαnz, przy czym reakcję prowadzi się w sposób wyżej opisany.
Związkami o wzorze VII nie nadającymi się do tego sposobu są związki, które zawierają podstawnik chlorowcowy przy B, Q lub L1.
(c) wytwarza się pierścień A w związkach o wzorze VII, w którym Z oznacza grupę funkcyną zdolną do cyklizacji;
(d) prowadzi się reakcję związku o wzorze VIII:
Ra
Α-Β-Χ-Ν NH R (VIII) ze związkiem o wzorze IX:
Z-X2-Q (IX) w którym Z oznaczą grupę odszczepialną;
(e) prowadzi się sprzęgamę atomutemtu pierścienia piperazyi(owego w Qo uzyQv arzajac w ten sposób grupę >N-X2-Q oraz stosuje się metody opisane w wariantach (p), (b) i (d) dla wytwarzania grupy B-X‘-N<, przy czym otrzymuje się pochodne o wzorze I.
Związki o wzorze III można wytwarzać drogą sprzęgania związków o wzorze XII, w którym Z oznacza grupę od^zepia^ą korzystnie chlorowiec,
Z-B-COOH (ΧΠ) z aktywowana pochodną pierścienia A, na przykład według powyższego wariantu (d). Korzystnie proces katalizuje się za pomocą katalizatora palladowego, jak opisano poniżej
189 703 w przykładzie 1(c) i w przykładzie 3(a). Odpowiednie reagenty i warunki są opisane w pozycjach literaturowych A.R. Martin, Acta. Chem. Scand., 47, 221-230 (1993); T.N. Mitchell, Synthesis, 803 (1992) i J.K. Stille, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25, 508-524 (1986).
Odpowiednie nie katalizowane reakcje sprzęgania są opisane przez M-J. Shiao i innych, Synlett., 655 (1992).
Synteza pośrednich wodorków cyny, które mogą być stosowane w reakcjach katalizowanych palladem, jest opisana przez M.D. Hylarides i innych, Journal of Organometallic Chemistry, 367, 259-265 (1989).
Związki o wzorze III można też wytwarzać przez tworzenie pierścieni A przy związkach o wzorze XII, w którym Z oznacza grupę funkcyjną zdolną do cyklizacji, drogą reakcji cyklizację Odpowiednie reagenty i warunki są opisane w pozycjach H. Bredereck, Chem. Ber., 96, 1505 (1963), T. Fuchigami, Buli. Chem. Soc. Jpn., 49, str. 3607 (1976), K.R. Huffnan, J. Org. Chem., 28, str. 1912 (1963), G. Palusso, Gązz. Chim. Ital., 90, str. 1290 (1960) i C.J. Ainsworth, Heterocycl. Chem., 3, str. 470 (1966). Reakcje takie szczególnie nadają się do tworzenia 5-członowych pierścieni A. Procesy nadające się do syntezy związków wy’ściowych w takich procesach cyklizacji opisane są na przykład w M.Q. Zhang i inni, J. Heterocyclic Chem. 28, 673 (1991) i M. Kosugi i inni, Buli. Chem. Soc. Jpn., 60, 767-768 (1987).
Związki o wzorze IX, w którym X oznacza grupę SO2, można wytwarzać drogą utleniania związków o wzorze IX, w którym X2 oznacza S, w sposób analogiczny do opisanego w wariancie (e) powyżej. Odpowiednie reagenty i warunki są opisane w pozycji M.S. Newman i inni, Organie Synthesis, tom 51, str. 139. Sposoby wytwarzania tioanalogów Q są opisane przez N. Kharasch i innych, J. Am. Chem. Soc., 73, str. 3240,1951.
Gdy pożądana jest farmaceutycznie dopuszczalna sól związku o wzorze I, to można ją otrzymywać na przykład przez reakcję tego związku z odpowiednim kwasem lub zasadą z zastosowaniem metod konwencjonalnych.
Jeżeli pożądana jest optycznie czynna postać związku o wzorze I, to można ją otrzymywać na przykład stosując jedną z wyżej wymienionych metod z zastosowaniem optycznie czynnego związku wyjściowego albo przez rozszczepianie postaci racemicznej tego związku, stosując metody konwencjonalne, na przykład drogą tworzenia diastereomerycznych soli, stosowania technik chromatograficznych, konwersję z zastosowaniem chiralnie specyficznych procesów enzymatycznych albo przez dodawanie czasowo dodatkowych grup chiralnych dla ułatwienia rozdzielania.
Jak już wspomniano, związki o wzorze I są inhibitorami enzymu czynnika Xa. Skutek tego hamowania można przedstawić, stosując jedno lub więcej niżej opisane standardowe postępowanie.
a) Pomiar hamowania czynnika Xa
Prowadzi się testy in vitro na podstawie metody Kettner i inni, J. Biol. Chem., 1990, 265, 18289-18297, przy czym różne stężenia testowanego związku rozpuszcza się w buforze o pH 7,5 zawierającym 0,5% glikolu polietylenowego (PEG 6000) i poddaje się inkubacji w temperaturze 31°C z ludzkim czynnikiem Xa (0,001 jednostek/ml, 0,3 ml) w ciągu 15 minut. Dodaje się substrat chromogenowy S-2765 (Kabi Vitrum AB, 20 pM) i mieszaninę poddaje się inkubacji w temperaturze 37°C w ciągu 20 minut, mierząc absorbancję przy 405 nm. Określa się maksimum szybkości reakcji (Vmax) i porównuje z próbą kontrolną nie zawierającą testowanego związku. Siłę działania hamującego wyraża się jako wartość IC50.
b) Pomiar hamowania trombiny
Powtarza się postępowanie według metody a), z tym, że stosuje się ludzką trombinę (0,005 jednostek/ml) i substrat chromogenowy S-2238 (Kabi Vitrum AB, 7 pM).
c) Pomiar działania przeciwkrzepliwego
Prowadzi się testy in vitro, przy czym stosuje się krew żylną. człowieka, szczura lub królika i dodaje bezpośrednio do roztworu cytrynianu sodu (3,2 g/100 ml, 9 części krwi na 1 część roztworu cytrynianu). Plazmę krwi przygotowuje się przez odwirowanie (1000 g, 15 minut) i przechowuje w eemperaturze 2-4°C . Prowadzi się konwencjonalne eesty czasu protrom-binowego (PT) w obecności różnych stężeń testowanego związku i określa się stężenie testowanego związku potrzebne do podwojenia czasu krzepnięcia oznaczonego dalej jako CT2. W teście PT testowany związek i plazmę krwi poddaje się inkubacji w temperaturze
189 703
37°C w ciągu 10 minut. Dodaje się tromboplastynę tkankowa z wapniem (Sigma Limited, Pode, Anglia) i określa się tworzenie włóknika oraz czas potrzebny do utworzenia skrzepiiny.
d) Testowanie in vivo rozsianego wewnątrznaczyniowego krzepnięcia u szczura
Wyposzczonym samcom szczura Alderley Park (300-450 g) podaje się wstępnie przez zgłębnik per os dawkę (5 ml/kg) związku albo podłoża (5% DMSÓ/PEG200) w różnych okresach przed znieczuleniem za pomocą Intraval® (120 mg/kg śródotrrewncwo). Odsłania się lewą żyłę jarzmową i prawą tętnicę szyjną i wprowadza kaniulę. Próbkę krwi 1 ml pobiera się z kaniuli szyjnej do 3,2% cytrynianu ^sodowego. Następnie 0,5 ml całej krwi traktuje się EDTA i stosuje się do określania liczby płytek, podczas gdy pozostałą część poddaje się wirowaniu (5 minut, 20000g) i uzyskaną plazmę zamraża się do następnego określania poziomu leku, fibrynogenu iub kompleksu trombina-antytrombina (TAT). Czynnik rekombinantu tkanki ludzkiej (Dade Innwin, kat. B4212-50), odtworzony według opisu wytwórców, wprowadza się drogą infuzji (2 ml/kg/godzinę) do kaniuli żylnej w ciągu 60 minut. Bezpośrednio po zakończeniu infuzji pobiera się 2 ml próbki krwi i określa jak wyżej liczbę płytek, poziom leku, stężenie fibrynogenu w plazmie i kompleks TAT. Płytki liczy się z zastosowaniem analizatora krwi Coulter T540. Fibrynogen w plazmie i poziom TAT określa się, stosując odpowiednio próbę krzepliwości (Sigma, kat. 880-B) i TAT ELISA (Behring). Stężenie związku w plazmie testuje się biologicznie z zastosowaniem ludzkiego czynnika Xa i chrcmcgenowegc substratu S2765 (Kabi), stosując ekstrapolację z krzywej standardowej (Fragmin) i wyrażając w jednostkach antyczynnika Xa. Dane analizuje się w sposób następujący: wywołane przez czynnik tkankowy (TF) zmniejszenie w liczbie płytek normalizuje się, biorąc pod uwagę liczbę płytek przed dawkowaniem i aktywność leku wyrażoną jako procentowe hamowanie wywołanej przez czynnik tkankowy małcρłytkowości, po czym porównuje się ze zwierzętami traktowanymi podłożem. Związki są aktywne, jeśli występuje statystycznie znaczące (p<0,05) hamowanie małcpłytkcwości wywołanej przez TF.
e) Testowanie ex vivo działania przeciwkrzepliwegc
Testowany związek podaje się dożylnie albo per os grupie szczurów Alderiey Park Wistar. Następnie zwierzęta w różnych okresach czasu znieczula się, zbiera krew i prowadzi testy na PT krzepnięcie analogicznie do wyżej opisanych.
f) Pomiar in vivo działania przeciwkrzepliwego
Wywołuje się tworzenie skrzepliny, stosując metodę analogiczną do opisanej przez Vogel i innych, Thromb. Research, 1989, 54, 399-410. Grupę szczurów Alderley Park Wistar znie czula się i chirurgicznie odsłania żyłę główną (vena cava). Oboczne żyły podwiązuje się i umieszcza się dwa luźne szwy 0,7 cm jeden od drugiego wokół dolnej żyły głównej. Testowany związek podaje się dożylnie lub per os. Po upływie określone go czasu podaje się tkankową tromboplastynę (30 pl/kg) przez żyłę jarzmową i po upływie 10 sekund te dwa szwy zaciska się w celu wywołania zastoju w podwiązanej części żyły głównej’. Po upływie 10 minut podwiązaną tkankę rozcina się i znajdującą się w niej skrzeplinę wyodrębnia się, osusza i waży.
Na ogół związki o wzorze I wykazują aktywność w następujących stężeniach lub dawkach w przynajmniej jednym z powyższych testów a) do c):
test a): IC50 (czynnik Xa) w zakresie na przykład 0,001-25 μΜ; test b): IC50 (trombina), na przykład powyżej 40 μΜ; test c): CT2 (PT) w zakresie na przykład 0,1-50 μΜ.
Wynalazek obejmuje także związek o wzorze I albo jego farmaceutycznie dopuszczalną sól do stosowania w terapii medycznej’.
W dalszym ciągu wynalazek obejmuje kompozycję farmaceutyczną zawierającą pochodną heterocykliczną o wzorze I albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól w zestawieniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem lub nośnikiem.
Kompozycja może występować w postaci odpowiedniej do podawania doustnego, na przykład jako tabletki, kapsułki, wodne lub olejowe roztwory, zawiesiny lub emulsje; do stosowania miejscowego, na przykład jako kremy, maści, żele albo wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny; do stosowania doncsowegc, na przykład jako proszek do wciągania do nosa, jako postać do rozpylania lub krople do nosa; do stosowania dopochwcwegc lub doodbytniczego, na przykład jako czopki; do podawania drogą inhalacji, na przykład jako subtelnie rozdrobniony proszek, taki jak suchy proszek, postać mikrokrystaliczna lub ciekły aerozol; do
189 703 stosowania podjęzykowego lub policzkowego, na przykład jako tabletki lub kapsułki; albo do stosowania pozajelitowego (obejmującego podawanie dożylne, podskórne, domięśniowe, dożylne lub infuzję), na przykład sterylne wodne lub olejowe roztwory lub zawiesiny. Na ogół kompozycje powyższe można wytwarzać w sposób konwencjonalny, stosując konwencjonalne podłoża.
Ilość substancji czynnej (to jest pochodnej heterocyklicznej o wzorze I albo jej farmaceutycznie dopuszczalnej soli), którą zestawia się z jednym lub więcej podłożem w celu uzyskania postaci dawki jednostkowej, może oczywiście zmieniać się w zależności od traktowanego osobnika i danego sposobu podawania. Na przykład preparat do podawania doustnego ludziom zawiera na ogół na przykład 0,5 mg do 2 g substancji czynnej w zestawieniu z odpowiednią i korzystną ilością podłoża, która może wynosić od około 5 do około 98% wagowych całej kompozycji. Postacie dawek jednostkowych zawierają na ogół około 1 mg do około 500 mg substancji czynnej.
Wynalazek obejmuje również pochodną heterocykliczną o wzorze I albo jej farmaceutycznie dopuszczalną sól do stosowania w sposobie leczenia organizmu ludzkiego lub zwierzęcego drogą terapii.
Wynalazek obejmuje także zastosowanie takiej substancji czynnej do wytwarzania środków leczniczych do stosowania w następujących przypadkach:
(i) wywoływanie działania hamującego czynnik Xa;
(ii) powodowanie działania przeciwkrzepliwego;
(iii) powodowanie działania przeciwzakrzepowego;
(iv) leczenie chorób lub staiów medycznych zachodzących pod wpływem czynnika Xa;
(v) leczenie chorób lub stanów medycznych zachodzących pod wpływem zakrzepicy, (vi) leczenie zaburzeń krzepliwości i/lub (vii) leczenie zakrzepicy lub zatorów zachodzących pod wpływem krzepliwości związanej z czynnikiem Xa.
Wynalazek obejmuje także sposób wywoływania działania, jak wyżej podano, albo leczenia chorób lub zaburzeń, jak wyżej podano, który polega na tym, że organizmom ciepłokrwistym wymagającym takiego działania podaje się skuteczną ilość substancji czynnej, jak wyżej podano.
Wielkość dawki związku o wzorze I dla celów terapeutycznych lub profilaktycznych może się oczywiście zmieniać w zależności od charakteru i stopnia schorzenia, wieku i płci leczonego zwierzęcia lub pacjenta oraz od drogi podawania, zgodnie ze znanymi zasadami medycznymi. Jak już wspomniano, związki o wzorze I nadają się do leczenia lub zapobiegania w przypadku różnych schorzeń, w których wskazana jest terapia przeciwkrzepliwa. W przypadku stosowania związku o wzorze I do takich celów na ogół postępuje się tak, że podaje się dzienną dawkę doustną, na przykład w ilości 0,5-100 mg/kg wagi ciała dziennie, ewentualnie w postaci dawek podzielonych. Na ogól stosuje się niższe dawki w przypadku drogi pozajelitowej, na przykład dawka do podawania dożylnego wynosi zazwyczaj na przykład 0,01-10 mg/kg wagi ciała dziennie. W przypadku korzystnych i szczególnie korzystnych związków według wynalazku na ogół stosuje się niższe dawki, na przykład dawka dzienna wynosi 0,1-10 mg/kg wagi ciała dziennie. Na ogół korzystna dawka do podawania doustnego lub pozajelitowego wynosi 0,01-10 mg/kg wagi ciała dziennie.
Chociaż związki o wzorze I są przede wszystkim cenne jako środki lecznicze lub profilaktyczne do stosowania w organizmach ciepłokrwistych włącznie z człowiekiem, to nadają się one również do stosowania, jeśli to pożądane, do wywoływania działania przeciwkrzepliwego, na przykład w czasie przechowywania ex vivo całej krwi albo w przypadku testów biologicznych dla związków o właściwościach przeciwkrzepliwych.
Związki według wynalazku można podawać w terapii samodzielnej albo można je stosować w połączeniu z innymi środkami farmakologicznie czynnymi, takimi jak środki rozpuszczające skrzeplinę, na przykład aktywator plazminogenu tkankowego albo jego pochodne albo streptokinaza. Związki według wynalazku można też podawać na przykład wraz ze znanymi inhibitorami agregacji płytek (na przykład aspiryna, antagonista tromboksanu albo inhibitor syntazy tromboksanowej), znanymi środkami hipolipidemicznymi albo znanymi środkami przeciw nadciśnieniu.
189 703
Wynalazek jest bliżej przedstawiony w następujących przykładach, w których, jeśli nie podano inaczej, to:
(i) odparowanie prowadzi się drogą odparowania rotacyjnego w próżni, a obróbkę prowadzi się po odsączeniu pozostałych stałych składników;
(ii) operacje prowadzi się w temperaturze pokojowej, to jest w zakresie 18-25°C i w atmosferze gazu obojętnego, takiego jak argon;
(iii) chromatografię kolumnową (metodą szybką) i średniociśnieniowcą chromatografię cieczową (MPLC) prowadzi się na ogół na żelu krzemionkowym Merck Kieselgel (Art. 9385) albo na żelu krzemionkowym z odwróconą fazą Merck Lichroprep RP-18 (Art. 9303) uzyskanym z firmy E. Merck, Darmstadt, Niemcy; wysokociśnieniową chromatografię cieczową. (HPLC) prowadzi się na preparatywnej kolumnie z odwróconą fazą Dynamax C-18 60A;
(iv) wydajności podane są tylko dla ilustracji i nie muszą być najwyższymi do uzyskania;
(v) produkty końcowe o wzorze I wykazują zadowalającą mikroanalizę i ich budowa jest potwierdzona za pomocą magnetycznego rezonansu jądrowego (NMR) oraz technik widma masowego; jeśli nie podano inaczej, to stosuje się roztwory CD3SOCD3 produktów końcowych o wzorze I do określania danych widma NMR, wartości przesunięcia chemicznego mierzy się na skali delta; stosuje się następujące skróty: s singlet; d dublet; t triplet; q kwartet; m multiplet;
(vi) związki pośrednie nie zostały na ogół w pełni scharakteryzowane, a stopień czystości określono za pomocą chromatografii cienkowarstwowej, za pomocą analizy w podczerwieni (IR) albo analizy NMR;
(vii) temperaturę topnienia określa się, stosując automatyczne urządzenie do określania temperatury topnienia Mettler SP62 albo urządzenie z łaźnia olejową; temperaturę topnienia produktów końcowych o wzorze I określano na ogół po krystalizacji z konwencjonalnych rozpuszczalników organicznych, takich jak etanol, metanol, aceton, eter lub heksan, samych lub w mieszaninie; i (viii) stosuje się następujące skróty:
DMF N,N-dimetyloformamid
EtOAc octan etylu
DMSO sulfotlenek dimetylowy
Przykład 1. 4-(4-Pirymidynylo)-benzoesan metylu (0,41 g, 1,9 mmoli) miesza się w temperaturze pokojowej z etanolem (20 ml) i 2N wodnym NaOH (20 ml) w ciągu 1 godziny. Dodaje się 2N wodny HC1 aż do wytracenia osadu. Uzyskana zawiesinę zatęża się w próżni i poddaje destylacji azeotropowej z toluenem. Dodaje się chlorek tionylu (100 ml) i DMF (1 kropla) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnica zwrotną w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i dwukrotnie poddaje destylacji azeotropowej z dichlorometanem, otrzymując chlorek 4-(4-pirymidynylo)-benzoilu. Chlorek kwasowy zawiesza się w dichlorometanie (100 ml) i dodaje chlorowodorek 1-(6-bromonaft-2-ylosulfonylo)-piperazyny (0,545 g, 1,5 mmoli) w postaci stałej w dwóch porcjach, a następnie wprowadza się trietyloaminę (2,2 ml, 15 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym zatęża w próżni. Otrzymany osad rozdziela się pomiędzy octan etylu (100 ml) i wodę (2 x 100 ml). Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża w próżni, otrzymując czarny olej, który poddaje się chromatografii (SiO2, 40%, 50%, 60% octan etylu/heksan), otrzymując 1-(6-bromonaft-2-ylosulfonylo)-4-[4-(4-pirymidynylo)-benzoilo]-piperazynę w postaci białej substancji stałej.
tjzntmt? roso mu? rvN4cn_ri,\ ολ η 1» r™ /im χ=ί λ n ί «ί nnm ιχι ι^ΐ’χι,ν w* ν/ xtxx.xxj^ νχκζ -/,iw yxxx^ ~rxx.y, w ρ/^χχχ (m,4H), 8=7,49 ppm (d,2H), 8=7,83 ppm (m,2H), 8=8,10 ppm (dd,1H), 8=8,14 do 8,23 ppm (m,4H), 8=8,43 ppm (d,1H), 8=8,49 ppm (s,1H), 8=8,89 ppm (d,1H), 8=9,26 ppm (s,1H); MS (M+H)+ 536.
4-(4-pirymidynylo)-benzoesan metylu wytwarza się w sposób następujący:
(a) 4(3H)-Pirymidon i7,00 7,00,8 nunoli) ogrzewa seę pod chlodnicązwco tnąw chi orku tionylu (50 ml) i DMF (3 ml) w ciągu 1 godziny. Jeżeli nie powstaje klarowny roztwór, to dodaje się dalszą porcję chlorku tionylu (50 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą, zwrotną, w ciągu dalszej godziny. Mieszaninę reakcyjną, zatęża się w próżni. Dodaje
189 703 się eter (500 ml) i skrobie się aż do wytrącenia osadu. Uzyskany żółty osad odsącza się i przemywa eterem. W przesączu powstaje osad. Osad ten odsącza się, otrzymując 4-chloropirymidynę w postaci bladobrązowej substancji stałej (4,97 g);
1H-NMR (250 MHz, DMSO-de) δ=6,62 ppm (d,1H), 8=8,07 ppm (dd,1H), 8=9,11 ppm (s,1H); MS (M+H)' 115.
(b) Kwas 4-karboksybenzeno-borowodorowy (10,22 g, 61,2 mmoli) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotna, przez noc w metanolu (70 ml) ze stężonym kwasem siarkowym (0,5 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym zatęża w próżni. Otrzymany olej rozdziela się pomiędzy octan etylu (200 ml) i wodę (200 ml). Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża w próżni, otrzymując odpowiedni ester metylowy w postaci białej substancji stałej (9,85 g);
1H-NMR (250 MHz, DMSO-de) δ=3,85 ppm (s,3H), 8=7,89 ppm (s,4H), 8=8,19 ppm (s,2H); MS (M-H)' 179.
(c) 1,1'-Bis-(difenylofosfino)-ferrocen (2,48 g, 4,5 mmoli) i octan palladu (II) (1,0 g, 4,5 mmoli) miesza się w temperaturze 50°C w toluenie (25 ml) w atmosferze azotu w ciągu 30 minut, po czym pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Dodaje się ester metylowy kwasu borowodorowego z punktu (b) powyżej (2,2 g, 11,2 mmoli), chlorowodorek 4-chloropirymidyny z punktu (a) powyżej (1,69 g, 11,2 mmoli) i fluorek potasu (3,9 g, 67 mmoli), a następnie wodę (25 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez noc w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną rozdziela się pomiędzy octan etylu (100 ml) i wodę (100 ml), Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża w próżni, otrzymując czarny olej, który poddaje się chromatografii (SiO2, 100 % octanu etylu) i otrzymuje się 4-(4-pirymidynylo)-benzoesan metylu w postaci brązowej substancji stałej (1,17 g);
1H-NMR (250 MHz, DMSO-de) δ=3,91 ppm (s,3H), 8=8,13 & 8,36 ppm (dd,4H), 8=8,19 ppm (dd,1H), 8=8,94 ppm (d,1H), 8=9,32 ppm (d,1H); MS (M+H)+ 215.
Przykład 2. 4-(4-Pirymidynylo)-benzoesan metylu (0,72 g, 3,4 mmoli) miesza się w temperaturze pokojowej z etanolem (100 ml) i 2N wodnym NaOH (20 ml) w ciągu 1 godziny. Dodaje się 2N wodny HCl aż do wytrącenia osadu. Uzyskaną zawiesinę zatęża się w próżni i poddaje destylacji azeotropowej z toluenem. Dodaje się chlorek tionylu (100 ml) i DMF (1 kropla) i mieszaninę reakcyną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i poddaje destylacji azeotropowej z toluenem, otrzymując chlorek 4-(4-pirymidynylo)-benzoilu. Chlorek kwasowy zawiesza się w dichlorometanie (100 ml) i dodaje chlorowodorek 4-(6-chloronaft-2-ylosulfonylo)-2-metoksykarbonylopiperazyny (1,0 g, 2,7 mmoli) w postaci stałej w jednej porcji, a następnie wprowadza się trietyloaminę (3,8 ml, 27 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym zatęża w próżni. Otrzymany osad rozdziela się pomiędzy octan etylu (200 ml) i wodę (2 x 200 ml). Warstwę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, sączy i zatęża w próżni, otrzymując brunatny olej, który poddaje się chromatografii (SiO2, 100% octanu etylu), otrzymując 1-(6-chloronaft-2-ylosulfonylo)-3-metoksykarbonylo-4-[4-(4-pirymidynylo)-benzoilo]-piperazynę w postaci białawej substancji stałej. Osad ten ponownie poddaje się chromatografii (SiO2, 30%, 40%, 60%, 65% octan etylu/heksan), otrzymując białą krystaliczną substancję stalą (1,051 g);
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) 8=2,75 ppm (m,1H), δ=2,92 do 4,64 ppm & 5,35 ppm (m, 9H), 8=7,52 ppm (d, 2H), 8=7,73 ppm (dd, 1H), 8=7,80 ppm (dd, 1H), 8=8,10 ppm (dd, 1H), 8=8,14 do 8,31 ppm (m,5H), 8=8,51 ppm (d, 1H), 8=8,89 ppm (d, 1H), 5=8,89 ppm (d,1H), 8=9.26 ppm (s,1H); MS (M+H)+ 551.
Przykład 3. Kwas 4-(4-pirydylo)-benzoesowy (238 mg, 1,2 mmoli) zawiesza się w DMF (5 ml) wraz z trietyloaminą (0,17 ml, 1,2 mmoli). Mieszaninę reakcyną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut, po czym chłodzi do 5°C. Dodaje się karbonylodiimidazol (194 mg, 1,2 mmoli) i mieszaninę reakcyjną pozostawia do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się chlorowodorek 4-(6-bromonaft-2-ylosulfonylo)-piperazyny (470 mg, 1,2 mmoli) w postaci stałej w jednej porcji i mieszaninę reakcyną miesza się przez 2 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się octanem etylu (50 ml) i przemywa dwukrotnie nasyconym wodnym roz14
189 703 tworem wodorowęglanu sodu (2 x 50 ml). Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża w próżni. Otrzymany osad poddaje się chromatografii (S1O2, 2%, 4%, 6%, 8%, 10% metanoi/octan etylu) i otrzymuje się 1-(6-0rrmrnaft-2-ylosulfonylo)-4-|.4-(4-piIy'·dylo)Oenzoilo]-piperazynę w postaci białej substancji stałej (90 mg);
1H-NMR (DMsO-d6) δ=3,07 ppm (s,4H), 8-3,59 ppm (s,4H), 8=7,27 & 7,46 ppm (dd,4H), 8=7,18 & 8,64 ppm (dd,4H), 8=7,34 ppm (m,2H), 8=8,17 ppm (dd,2H), 5=8,39 ppm (d,1H), 8=8,47 ppm (s,1H); MS (M+H)+ 536.
Kwas 4-(4-pirydylo)-ben^oesowy wytwarza się w sposób następujący:
a) Kwas 4-cyjanofenylo0rrowodorowy (1,49 g, 10 mmoli), chlorowodorek 4-bromopirydyny (1,97 g, 10 mmoli), 10% pallad na węglu (322 mg) i bezwodny węglan sodu (2,15 g, 20 mmoli) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w mieszaninie etanolu (12 ml) i wody (3 ml) przez noc w atmosferze argonu. Mieszaninę reakcyjną sączy się przez ziemię okrzemkową, po czym zatęża w próżni. Otrzymany biały osad rozdziela się pomiędzy octan etylu (3 x 100 ml) i wodę (100 ml). Połączone warstwy organiczne suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża w próżni. Uzyskaną substancję stałą poddaję się chromatografii (SiO2, 50%, 60%, 70%, 80% octan etylu/izoheksan), otrzymując 4-(4-pIrydylo)-benzrnitryl w postaci krystalicznej białej substancji stałej (1,60 g);
H-NMR (DMSO-dó) δ=7,77 ppm (dd,2H), 5=7,99 ppm (m,4H), 8=8,69 ppm (dd,2H); MS (M+H)+ 181.
b) 4-(4-Pirydylo)-benzonitryl (0,5 g, 2,8 mmoli) rozpuszcza się w stężonym kwasie siarkowym (10 ml) i ogrzewa się przez noc w temperaturze 110°C. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym wprowadza do wody z lodem. Dodaje się pastylki wodorotlenku sodu aż do utworzenia osadu. Osad ten odsącza się, otrzymując 4-(4-pirydylo)-0enzamid w postaci białej substancji stałej (0,40 g);
H-NMR (DMSO-d6) δ=7,77 ppm (d,2H), 5=7,89 ppm (d,2H), δ=8,02 ppm (d,2H), δ=8,65 ppm (br s, 2H); MS (M+H)+ 199.
c) 4-(4-Pirydylo)-benzamid (0,35 g, 1,8 mmoli) zawiesza się w etanolu (5 ml). Dodaje się 10% wagowo/wagowy wodny roztwór wodorotlenku sodu i mieszaninę reakcyjna ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin, po czym pozostawia do ochłodzenia do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną doprowadza się do pH 7 za pomocą stężonego kwasu siarkowego. Wytrącony biały osad odsącza się i otrzymuje się kwas 4-(4-pirydylr)-0enzoesowy (238 mg).
Przykład 4. Kwas 4-(4-pirydylo)-0enzresrwy (199 mg, 1 mmol) zawiesza się w DMF (5 ml) i dodaje się trietyloaminę (0,14 ml, 1 mmol). Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut, po czym chłodzi do 5°C. Dodaje się karbonylodiimidazol (162 mg, 1 mmol) i mieszaninę reakcyjną, pozostawia do powolnego ogrzania do temperatury pokojowej w ciągu 1 godziny. Następnie dodaje się chlorowodorek l-(6-bromonaft^-ylosulfonyloj-piperazyny (393 mg, 1 mmol) w postaci stałej w jednej porcji i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym zatęża w próżni. Surowy produkt rozpuszcza się w octanie etylu (50 ml) i przemywa wodnym roztworem wodorowęglanu sodu (2 x 50 ml). Warstwę organiczną suszy się nad MgSO4, sączy i zatęża w próżni. Otrzymany białawy osad poddaję się chromatografii (SiO2, 100% EtOAc) i otrzymuje się 1-(6-bromonaft-2-ylosulfrnylo)-4-[4-(2-pirydylr)-be^oilr]-piperazynę w postaci białej substancji stałej (92 mg);
1H-NMR (DMSO-de) δ=3,09 ppm (s,4H), 5=3,62 ppm (s,4H), δ=7,37 (t,1H), 5=7,51 do 7,99 ppm (m,4H), 5=7,42 i 8,08 ppm (dd,4H), δ=8,17 ppm (dd,2H), 5=8,40 ppm (d,1H), δ=8 47 pnm (s.1Hϊ δ=8.66 ppm (dd.1H): MS IM+RU 536,
Przykład 5. 1-(6-Chlrronaft-2-ylosulfonylr)-4-(4-jrdrbenzoilo)-pinerazynę (920 mg,
1,7 mmoli), 3-pirydylrborowodorek dietylowy (250 mg, 1,7 mmoli), bromek tetrabutyloamoniowy (110 mg, 0,34 mmola), tetrakIs-(trifenylrfosflno)-pallad (0) (69 mg, 0,06 mmola) i wodorotlenek potasu (286 mg, 5,1 mmoli) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w bezwodnym tetrahydroftiranie (100 ml) w ciągu 2 godzin w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym zatęża w próżni. Uzyskany osad poddaje się szybkiej chromatografii (SiO2, 100% CH2CI2, 50% EtOAc/heksan, 100% EtOAc), otrzymując olej. Olej ten rozpuszcza się w EtOAc (100 ml) i przemywa nasyconym
189 703 roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml). Warstwę EtOAc oddziela się, suszy nad MgSO^ sączy i zatęża w próżni, otrzymując białawą pianę, którą rozciera się z heksanem. Otrzymany osad poddaje się chromatografii (SiO2, 40%, 50%, 60%, 70% EtOAc/heksan), otrzymując 1-(6-chlerenaft-2-ylesulfonyle)-4-[4-(3-pirzdylo)-benzoilo]-piperazynę w postaci białej substancji stałej (322,4 mg);
1H-NMR (DMSO-dó) δ=3,1 ppm (s,4H), 6=3,6ppm (s,4H), 5=7,46ppm (d,2H), δ=7,5 do 7, 67ppm (m,lH), δ=7,70 do 7,79ppm (m,3H), δ=7,83ppm (dd,1H), δ=8,09ppm (dt,1H), δ=8,15ppm do 8,31ppm (m,3H), δ=8,5oppm (s,1H), δ=8,60ppm (dd,1H), δ=8,90ppm (d,1H); MS (M+H)+ 492.
1-(6-Chleronaft-2-zlorulfonzle)-4-(4-jedobepzyle)-piperazznę wytwarza się w sposób następujący:
1-(6-Chloronaft-2-ylesulfonylo)-piperazypę (0,65 g, 2,1 mmoli) rozpuszcza się w dichlorometanie (50 ml) i dodaje trietyloaminę (2,9 ml, 21 mmoli) w temperaturze pokojowej. Dodaje się chlorek 4-jodebenzoilu (0,56 g, 2,1 mmoli) w postaci stałej w jednej porcji i mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyną zatęża się w próżni, po czym rozdziela się pomiędzy EtOAc (100 ml) i nasycony roztwór wodorowęglanu sodu (100 ml). Warstwę EtOAc oddziela się, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża w próżni. Otrzymany biały osad poddaje się chromatografii (S1O2, 50% EtOAc/heksan), otrzymując 1 -(6-chloronaft-2-ylesulfonylo)-4-(4-jedobenzoilo)-piperazzpę w postaci białej substancji stałej (0,97 g);
1H-NMR (DMSO-dó) δ=3,05ppm (s,4H), δ=3,53ppm (s,4H), δ=7,11ppm & 7,74ppm (dd,4H), δ=7,65 do 7,84ppm (m,2H), δ=8,10ppm do 8,28ppm (m,3H), δ=8,47ppm (s,1H); Ms (M+H)+ 540.
Przykład 6. 4-(2-Metyle-4-(3-pirzdylo)-benzoilo)-piperazznę (0,41 g, 1,5 mmoli) rozpuszcza się w dichlorometanie (50 ml) w temperaturze pokojowej. Dodaje się chlorek 6-chleropaftalenesulfonylu (0,38 g, 1,5 mmoli) i trietylepminę (1 ml, 7,5 mmoli) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni. Surowy produkt rozpuszcza się w EtOAc (100 ml) i przemywa nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu (100 ml). Warstwę EtOAc oddziela się, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża w próżni. Uzyskaną substancję stałą poddaje się chromatografii (S1O2, 50%, 60%, EtOAc/heksan), otrzymując 1-(6-chlerenaft-2-ylosulfonylo)-4-[2-metylo-4-(3-pirydyle)-benzoilo]-piperazypę w postaci białej substancji stałej (508,4 mg);
1H-NMR (DMSO-dó) δ=2,15ppm (s,3H), δ=2,94 do 3,25ppm (m,6H), δ=3,78ppm (m,2H), δ=7,23ppm (d,1H), δ=7,44 do 7,62ppm (m,3H), δ=7,70ppm (dd,1H), δ=7,84ppm (dd,1H), δ=8,08ppm (m,1H), (pirydyl 5-H), δ=8,12 do 8,28ppm (m, 3H), δ=8,48ppm (s,1H), δ=8,59ppm (dd,1H), δ=8,88ppm (d,1H); MS (M+H)+ 506.
4-(2-Metyle-4-(3-pirydyle)-bepzeilo)-piperazypę wytwarza się w sposób następujący:
a) Kwas 4-bremo-2-metylobenzoesewy (11,55 g, 53,7 mmoli) zawiesza się w chlorku tionylu (40 ml). Dodaje się 1 kroplę DMF i uzyskaną mieszaninę miesza się w temperaturze 69°C aż do zakończenia wydzielania gazu. Mieszaninę reakcyjną zatęża się w próżni i dwukrotnie poddaje destylacji azeotropowej z toluenem. Otrzymany olej rozpuszcza się w dichlorometanie (100 ml) i chłodzi do 5°C. Dodaje się porcjami 1-piperazypokarbokrylpp t-butylowy (10,0 g, 53,7 mmoli) w ciągu 1 godziny, a następnie trietyloaminę (37,5 ml, 260 mmoli). Mieszaninę reakcyjną miesza się przez noc w temperaturze pokojowej, po czym zatęża się w próżni. Surowy produkt rozpuszcza się w octanie etylu (750 ml) i przemywa wodnym 2N roztworem wodorotlenku sodu, a następnie solanką. Warstwę organiczną suszy się nad MgSCU, sączy i zatęża w próżni, otrzymując brunatny olej. Produkt ten krystalizuje się z EtOAc/hekspnu, przy czym otrzymuje się beżowe kryształy (9,01 g);
H-NMR (DMSO-dó) δ=1,40ppm (s,9H), δ=2,20ppm (s,3H), δ=3,10ppm (m,2H), δ=3,26ppm (m,2H), ó=3,41ppm (m,2H), δ=3,62ppm (s,2H), δ=7,15ppm (d,1H), S=7,44ppm (dd,1H), δ=7,52ppm (d,1H); MS (M+H)+383.
b) Produkt z powyższego punktu a) (3,83 g, 10 mmoli), 3-pirydyloborowoderek dietylowy (1,47 g, 10 mmoli), bromek tetrabutyloamoniowy (0,65 g, 2 mmole), tetrakis-(trifenyleferfme)-pallad(0) (0,40 g, 0,35 mmola) i wodorotlenek potasu (1,68 g, 30 mmoli) ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w bezwodnym tetrahydrofuranie (75 ml) w ciągu 2 godzin w atmosfe16
189 703 rze azotu. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się do ochłodzenia do temperatury pokojowej, po czym rozdziela pomiędzy EtOAc (250 ml) i wodę (2 x 500 ml). Warstwę EtOAc oddziela się, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża w próżni. Otrzymany olej poddaje się szybkiej chromatografii (SiO2, 100% EtOAc), otrzymując 4-[2-metylc-4-(3-pirydyio)-benzoiio]-pipera.rynckarboksylan t-butylowy w postaci brązowej substancji stałej (1,78 g);
1H-NMR (DMSO-d6) δ=1,41 ppm (s,9H), ó=2,60ppm (s,3H), δ=3, 17ppm (m,2H), δ=3,27ppm (m,2H), δ=3,44ppm (m,2H), δ=3, 66ppm (s,2H), δ=7, 61ppm (d,1H), δ=7,49ppm (dd,1H), δ=7,59ρpm (dd,1H), δ=7,61ppm (s,1H), δ=8,08ppm (m,1H), δ=8,58ppm (dd, 1H), δ=8,90ppm (d,1H); MS (Ν+Π)'*382.
c) ProduPr z powyżsoego punktu u) (1, 66 g1 6,6 5 nunoim mozpusocza sżę za sięWon^cne^tanie (50 ml) w temperaturze pokojowej. Dodaje się kwas trifiporccctcwy (10 ml) i mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zatęża się w próżni, po czym rozdziela pomiędzy EtOAc i 2N roztwór wodorotlenku sodu. Warstwę EtOAc oddziela się, suszy nad MgSO4, sączy i zatęża w próżni, otrzymując 4-[2-metyio-4-(3-pirydylc)-benzoiio]-piperarynę w postaci bezbarwnego oleju (410 g).
Przykład 7. Roztwór kwasu 4-(4-pirydylc)-benzcesowego (398 mg), hydroksybenzctriazolu (338 mg) i dicy0lche0sylo0arbcdiimidu (453 mg) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, po czym dodaje się 1-(6-chlorcnaft-2 -ylosulfcnylo)-piperazynę (621 mg) do uzyzskania białej zawiesiny i miesza się dalej w temperaturze pokojowej w ciągu dalszych 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną sączy siię, aprzesącz, w próżni, otrzymując pianę, którą częściowo oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii przy 3 psi (21 kPa) na żelu krzemicn0cwym (Merck ART 9385), eluując za pomocą 2,5% objętościowo/objętościowo metanolu w dichlorometanie z dodatkiem 0,1% SG 0,88 roztworu amoniaku. Otrzymuje się białą pianę (473 mg). Część tej piany (110 mg) oczyszcza się drogą preparatywnej HPLC na kolumnie Dynamax® C-18 60A, eluując 0,1% kwasem trifluorccctcwym w wodnym acetonitrylu za pomocą gradientu 30%-70% acetonitrylu. Roztwór suszy się przez wymrażanie, otrzymując białą pianę. Otrzymuje się 1-)6-chlcrcnaft-2-ylosulfcnylo)-4-[4-(4-pirydylo)-benyoilc]-piperazynę w postaci trifluorocctanu (83,5 mg) o temperaturze topnienia 175-176°C;
H-NMR (250 MHz, DMSO-d6 przy 373°K) δ = 3,17 (t,4H), 3,47 (t,4H), 7,47 (d,2H) 7,62-7,86 (m,6H), 8,08-8,48 (m,3H), 8,43 (s,1H), 8,66 (d,2H) ppm; MS: m/z 492/494 (M+Hf (1 Cl model).
Przykład 8. Kwt^^ 4-(2-metylo-4-pirydylor-ber):oeeowy (62 mg), 1-(6-bromonaft-2-ylcsplfonylo)-piperazynę (94 mg) i chlorowodorek i-p-dimetyioaminoptOpyio)®-etylckarbcdiimidu (61 mg) rozpuszcza się w DMF (2,5 ml) i otrzymany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Nadmiar DMF usuwa się w próżni, dodaje wodę (10 ml) i wytrącony osad odsącza się, przemywa dokładnie zimną wodą i suszy nad P2O5. Otrzymaną stałą substancję oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii przy 3 psi (21 kPa) na żelu krzemionkowym (Merck ART 9385), eluując 2,5% objętcściowo/cbjętościcwo metanolem w dichlorometanie. Otrzymuje się 1-(6-bromonaft-2-ylcsplfonylc)-4-[4-(2-metylo-4-pirydy1or-bemΌilopiperazynę (99 mg) o temperaturze topnienia 204-205°C;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-de) δ= 2,48 (s,3H), 3,03 (s,4H), 3,57 (szeroki s, 4H), 7,46 (t,3H), 7,56 (s,1H), 7,77 (d,2H), 7,83 (d,2H), 8,17 (q,2H), 8,42 (s,1H), 8,48 (d,2H) ppm; MS: m/z 550/552 (M+H)+ (1 Br model).
Kwas 4-(2-metylo-4-pirydylo)-benrcesowy wytwarza się w sposób następujący: a) Azotyn rcoanlyloam' (o,w g)d9 daj coię powo li do roztwocy worui nobnnzceearu etyniu (4,95 g) w 2 -pikolinie (100 ml) w temperaturze pokojowej. Otrzymaną mieszaninę ogrzewa w tpmnPrf3titr7P 1 nr7P7 9 σηΗ7ΐην ηπ Ρ7λττη nodmior 0_r\iVr>1inxz η ci rura ci£* w w t- »· v wxxx^z wx νχννχχ Łj W X w W *-«· V ^xjxxxy f XX* XXXXKXXXXXVXX 4* j WUM-HU Οΐγ łł otrzymując czarny olej. Tak otrzymaną mieszaninę izomerów oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii przy 3 psi (21 kPa) na żelu krzemionkowym (Merck Art. 9385), eluując 25% cbjętcściowc/cbjętościowo octanem etylu w izcheOtanie. Otrzymuje się 4-(2-metylo-4- pirydylo)-benycesan etylu (0,2 g) w postaci brązowej żywicy o czystości wystarczającej do dalszej reakcji;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-ds) δ = 1,32 (t,3H), 2,53 (s,3H), 4,33 (q, 2H), 7,52 (d,1H), 7,61 (s,1H), 7,92 (d, 2H), 8,05 (d,2H), 8,52 (d, 1H) ppm; MS: m/z 242 (M+H)+.
189 703
b) 4-(2-Mct2-^^4tyip^/4-/p)r-dei’^zob;^;^nee^,a^ (eyl m1) rozgu szcza się za metanolu (7Ó nil) i 1,0 M NaOH (3,75 ml) i ogrzewa się w temperaturze 60°C przez 3 godziny. Uzyskaną mieszaninę redukuje się do małej objętości, po czym dodaje się wodę (10 ml), roztwór zobojętnia do pH 7 za pomocą 1,0 M HCl, otrzymany osad odsącza się i suszy nad P2O5, otrzymując kwas 4-(2-metylz-4-piryd8lo)-benzoesowy w postaci jasnobrązowej substancji stałej (73 mg) o temperaturze topnienia 293-294°C;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 2,52 (s,3H), 7,53 (d,1H), 7,62 (s,1H), 7,89 (d,2H), 8,04 (d,2H), 8,52 (d,lH) ppm; MS: mJz 214 (M+H)+
Przykład 9. Kwas 4-(4-plrydaz8nylo)-benzzesow8 (300 mg), 1-(6-bromznaft-2-ylosulfonyloj-piperazynę (484 mg) i chlorowodorek 1-(3-dimetyloami7Opropylo)-3-etylzkarbodiimidu (317 mg) rozpuszcza się w DMF (7,5 ml) i uzyskany roztwór miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin. Dodaje się wodę (50 ml) i utworzony osad odsącza się, przemywa dokładnie zimną wodą i suszy nad P2O5. Otrzymuje się 1 -^-bromonaft^-ylosulfzn8lo)-4-[4-(4-pirydazy7ylzU-be7zzilz]-piperaz87ę (535 mg) o temperaturze topnienia 128-130°C;
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6 przy 373°K) δ = 3,12 (s,4H), 3,57 (s,4H), 7,48 (d,2H), 7,80 (m,2H), 7,89 (d,2H), 7,94 (m,1H), 8 14 (d,2H), 8,39 (s,lH), 8,46 (s,lH), 9,26 (d,lK), 9,58 (s,lH) ppm; MS: m/z 537/539 (M+H) f (1 Br model).
Kwas 4-(4-plrydazy7ylo)-benzzesow8 wytwarza się w sposób następujący:
a) Roztwór azotynu sodu (1,44 g) w wodzie (3,0 ml) wprowadza się powoli, mieszając, do roztworu 4-ami7zbe7zoesa7u etylu (3,3 g) w 48% kwasie fluoroborowym (9,4 ml) w temperaturze 0°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się dalej w temperaturze 0°C w ciągu 0,5 godziny, po czym sączy się i przemywa zimnym kwasem fluoroborowym (5,0 ml), następnie etanolem i wreszcie eterem dietylowym. Tak otrzymany (4-diazo7iztetrafluzrobzra7z)-benzoesa7 etylu (4,60 g) miesza się na sucho z octanem potasu (3,40 g) i eterem 18-koronow8mc6 (0,23 g), po czym traktuje się pirydazyną (25 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszanina szybko staje się czarna z wydzielaniem gazowego azotu. Miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 16 godzin, po czym nadmiar pirydazyny usuwa się w próżni i otrzymaną. czarną pozostałość rozpuszcza się w octanie etylu (50 ml) i przemywa wodą (50 ml). Warstwę organiczną suszy się (MgSO4) i zatęża do czarnej pozostałości. Tak otrzymaną mieszaninę izomerów oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii na żelu krzemionkowym Merck ART 9385, eluując octanem etylu i otrzymuje się 4c(4-pirydaz87ylo)-benzoesan etylu (1,04 g) o temperaturze topnienia 110-112°C;
1H-NMR (300 MHz, CDCh) δ = 1,42 (t,3H), 4,43 (q,2H), 7,68 (dxd,1H), 7,75 (d,2H), 8,22 (d,2H), 9,28 (d, 1H), 9,50 (d,1H) ppm; MS: m/z 229 (M+H)+.
b) 4-(4-Pir8dazy7ylo)-be7zoesan etylu (580 mg) rozpuszcza się w metanolu (12,5 ml) i 1,0 M NaOH (12,7 ml) i ogrzewa się do temperatury 60°C w ciągu 4 godzin. Otrzymaną mieszaninę zatęża się do niewielkiej objętości, po czym dodaje się wodę (25 ml), roztwór zobojętnia do pH 7 za pomocą 1,0 M HCl, otrzymany osad odsącza się i suszy nad P2O5, otrzymując kwas 4c(4-plrydazy7ylo)-be7zzesowy w postaci jasnobrązOwej susbtancji stałej (503 mg) o temperaturze topnienia >330°C;
H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ = 8,05 (m,5H), 9,32 (d,1H), 9,67 (s,1H) ppm; MS: m/z 201 (M+H)+.
Przykład 10. Chlorek 6-bromz7aft-2-ylosulfznylu (470 mg) wprowadza się w jednej porcji do mieszaniny 1-[2-metoksykarbzn8lo-4-(4-pirydylo)-benzollo]-piperazy7y (500 mg) i trietyloaminy (311 mg) w dichlorometanie (5 ml) w temperaturze pokojowej. Po upływie 10 minut mieszaninę zatęża się w próżni, a otrzymaną pzostatość oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii przy 3 psi (21 kPa) na żelu krzemionkowym (Merck ART 9385), eluując najpierw dichlorometanem, potem 1 % i 2% objętościowych metanolu w dichlorometanie. Otrzymuje się 1c(6-bromo7afic2cylzsulfz7ylz)-4-[2-metzksyckarbz7yloc4c(4cpirydylz)-be7zoilz]-plperaz87ę (866 mg) w postaci piany;
1H-NMR (250 MHz, CDCI3) δ = 3,03 (t,2H), 3,27 (t,2H), 3,34 (t,2H), 3,56 (s,3H), 3,94 (szeroki s, 2H), 7,32 (d,1H), 7,48 (dxd,2H), 7,70-7,82 (m, 3H), 7,86 (d, 1H), 7,92 (d,1H), 8,13 (d,1H), 8,24 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,7 (dxd,2H) ppm; MS: m/z 594/596 (M+H)+ (1 Br model).
189 703
1-[2-Metoksykarbonylo-4-(4-pirydylo)-benzoilo]-piperazynę wytwarza się w sposób następujący:
Roztwór t-butyloksykarbonylopiperazyny (14,4 g) w chloroformie (20 ml) wkrapla się do roztworu bezwodnika 4-bromoftalowego (17,5 g) w chloroformie (50 ml) w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 60°C w ciągu 1 godziny, po czym zatęża w próżni, otrzymując olej. Otrzymuje się mieszaninę izomerów (31,9 g) (o wzorach strukturalnych „C” i „D”).
Do roztworu mieszaniny izomerów kwasów (C+D) w acetonie (60 ml) dodaje się węglan potasu (10,7 g) i siarczan dimetylu (9,71 g) i mieszaninę miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór zawierający estry (E+F) sączy się i przesącz zatęża się w próżni, otrzymując żywicę (33,0 g), którą oczyszcza się za pomocą preparatywnej HPLC z zastosowaniem żelu krzemionkowego PhaseSep NP Silica, 15-35 (im, 60A i eluuje się za pomocą 25%-50% objętościowych octanu etylu w izoheksanie. Otrzymuje się produkt o strukturze „E” (12,86 g), wolniej wędrujący izomer o temperaturze topnienia 131-132°C;
1H-NMR (400 MHz, CDCh) δ = 1,46 (s,9H), 3,14 (t,2H), 3,36 (szeroki s,2H), 3,56 (szeroki s,2H), 3,77 (szeroki s,2H), 3,89 (s,3H), 7,16 (d,1H), 7,71 (dxd,1H), 8,17 (d,1H) ppm; MS: m/z 427/429 (M+H)+ (1 Br model).
Roztwór produktu o strukturze „E” (4,27 g) w bezwodnym DMF (40 ml) odtlenia się przez przepuszczanie argonu przez 5 minut, a następnie dodaje się tetrakis-trifenylofosfmopallad(O) (1,15 g), dichlorek bis-trifenylofosfinopalladu (0,70 g) i tlenek srebra(I) (2,32 g) 1 mieszaninę miesza się przez 5 minut w temperaturze 100°C, po czym dodaje się wodorek trimetylo-(4-pirydylo)cyny (3,63 g) i ogrzewa się dalej w temperaturze 100°C w ciągu 15 minut. Mieszaninę pozostawia się do ochłodzenia i miesza w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin, po czym sączy przez ziemię okrzemkową i zatęża w próżni, uzyskując czarną pozostałość, którą miesza się z 1,0 M fluorkiem potasu (20 ml) przez 1 godzinę, po ___+____λο __1^.,. rw-on \ ~---... ;
νζ,γιη cKaLidiiujc ΰΐφ uwaiicm ctyiu a ilu). au&Ąy όΐφ aąuĄy 1 uzyskując czarny olej, który częściowo oczyszcza się drogą szybkiej chromatografii przy 3 psi (21 kPa) na żelu krzemionkowym (Merck Art 9385), eluując za pomocą 25% i 50% objętościowych octanu etylu w izoheksanie, a następnie 2% i 4% objętościowych metanolu w dichlorometanie. W wyniku końcowego oczyszczania za pomocą BIOTAGE® P45 MPLC, eluując za pomocą octanu etylu przy 10 psi (69 kPa) otrzymuje się l-t-butoksykarbonylo-4-[2-metoksykar-bonylo-4-(4-pirydylo)-benzoilo]-piperazynę (1,94 g) o temperaturze topnienia
144-146°C;
189 703
H-NMR (300 MHz, CDCh) δ = 1,46 (s,9H), 3,20 (t,2H), 3,39 (m,2H), 3,60 (m,2H), 3,81 (m,2H), 3,93 (s,3H), 7,42 (d,lH), 7,52 (d,2H), 7,84 (dxd,lH), 8,3 (d,lH) , 8,73 (d,2H) ppm; MS: m/z 370 (M+H)+.
2,2 M roztwór chlorowodoru w eterze dietylowym (2,9 ml) wprowadza się do roztworu produktu o strukturze „B” (1,05 g) w dichlorometanie (10 ml) i mieszaninę miesza się przez 4 godziny w temperaturze pokojowej. Roztwór znad osadu dekantuje się, a pozostałą żywicę rozciera się z eterem dietylowym, otrzymując białą substancję staką, którą traktuje się nasy-conym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu, po czym ekstrahuje octanem etylu (3 x 10 ml). Połączone ekstrakty organiczne suszy się (MgSOą), sączy i zatęża, otrzymując l-[2-metoksykarbonylo-4-(4-pirydylo)-benzoilo]-piperazynę (500 mg) w postaci białej piany;
1H-NMR (250 MHz, DMSO-d6) δ= 2,45 (m,2H), 2,62 (m,2H), 2,90 (m,2H), 3,39 (m,2H), 3,68 (s,3H), 7,33 (d,1H), 7,62 (dxd,2H), 7,93 (dxd,1H), 8,10 (d,1H), 8,53 (dxd,2H) ppm; MS: m/z 326 (M+H)+.
Przykład 11. Do zawiesiny kwasu 4-(4-piiydylo)-benzoesowego (sól sodowa) (190 mg, 0,86 mmola) w dichlorometanie (10 ml) wprowadza się, mieszając, chlorek oksalilu (0,2 ml, 2,3 mmoli) i DMF (ilość katalityczna). Miesza się w ciągu 2 godzin, dodaje dalszą ilość chlorku oksalilu (0,2 ml, 2,3 mmoli) i DMF (ilość katalityczna) i zawiesinę miesza dalej przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość po wysuszeniu zawiesza się w dichlorometanie (20 ml) i traktuje 2-(hydrolis;y^i^'t^^^)-^^-^(^-b^omonaft-2-ylosulfonylo)-piperazyną (300 mg, 0,78 mmola) i trietyloaminą (0,36 ml, 2,5 mmoli). Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym rozcieńcza dichlorometanem (20 ml) i wodą (20 ml). Wytrąca się obfity osad, który odsącza się, suszy i przekrystalizowuje z octanu etylu (10 ml), otrzymując 1-(6-brombnaft-2-ylosulfonylo)-3-(hydroksymetylo)-4-[4-(4-pirydylb)-bsnzoilo]-pipsrazynę w postaci bezbarwnej substancji stałej (250 mg);
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ=3-4ppm (szeroki, 9H), 8=7,2ppm (d,2H), 8=7,7ppm (d,2H), 8=7,8ppm (m,4H), 8=8,2ppm (t,2H), 8=8,4ppm (s,1H), δ=8,45ppm (s,1H), δ=8,6ppm (d,2H), obecne są tez sygnały związane z octanem etylu (1 równoważnik molowy); MS: (M+H)+ 566/568 (1 Br model);
Analiza dla C27H4gBrN3SO4:
znaleziono: C) 56,8 H 4,9 N 6,3% obliczono: C56,9 H 4,9 N 6,4%
3-(Hydroksymetylo)-4-(6-bromonaft-2-ylosulfonylo)-piperazynę wytwarza się w sposób następujący:
Monooctan 3-(hydroksymetylo)-piperazyny (1,1 g, 6,25 mmoli) i trietyloaminę (2,2 ml, 2,5 równoważmków) miesza, się w )emperaturze pokojowej w di^F^looorm^t^r^i^ )50 mil) zawiesinę traktuje chlorkiem 5-bromonaft-2-ylosulfonylu (2,0 g, 6,5 mmoli). Mieszaninę mieizα się przez noc, po czym rozcieńcza dichlorometanem (50 ml). Roztwór przemywa się kolejno wo^^ nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i solanką. Po wysuszeniu (bibuła PS) i odparowaniu otrzymuje się bezbarwną pianę (1 g). Pianę tę poddaje się chromatografii (SiO2, dichlorometan:mstanol 19:1 objętość/objętość), otrzymując 2-5hydroksymetylo)-4-(6-bromonaft-2-ylosulfonylo)-piperazynę w postaci bezbarwnej piany (670 mg), którą stosuje się dalej bez dodatkowego oczyszczania;
kH-NMR (300 MHz, CDCh) 8=2,3ppm (t,1H), δ=2,5ppm (dt,1H), S=2,9-3,1ppm (m,3H), δ=3,5ppm (dd,1H), δ=3,5ppm (m,3H), δ=7,5-8,0ppm (m,4H), δ=8,1ρρηι (s^H), δ=8,3ppm (s,1H); MS (M+H)+ 385/387 (1 Br model).
Przykład 12. Do zawiesiny kwasu 4-(4-pirydylo)-benzoesowsgb (133 mg, 0,67 mmola) w dimetyloformamidzie (5 mil wnrowadza ęie mieęzaiae koleino hydrat 1-Hvdrokęvbenzo--------------------— - “Z Γ* C? ~~ ~~ JA) ~ J ' J ~ triazolu (108 mg, 0,8 mmola), chlorowodorek 1-(3-dimetylbaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (153 mg, 0,8 mmola) i 1-55-chlorobeneofurrn-2-ylosulfonylo)-piperazynę (201 mg, 0,67 mmola). Miesza się przez noc, po czym rozpuszczalnik usuwa się w próżni, a pozostałość poddaje chromatografii (żel krzemionkowy Merck Art 9385, eluowanie za pomocą dichlorometanu zawierającego 2% objętościowych metanolu) i otrzymuje się l-(5-chlorobenzofurrn-2-ylosulfonylo)-4-[4-(4-pirydylo)-benzoilo]-pipsrazynę w postaci bezbarwnej substancji stałej (40 mg);
189 703
1H-NM.R (CDCb) 8=3,2-3,4ppm (szeroki s, 4H), δ=3,6-4,0phm (szeroki s, 4H) 8=7,35ppm (s,1H), ó=7,5ppm (m,6H), 8=7,7ppm (m,3H), 8=8,7ppm (d,2H); MS (M+Hj* 482/484.
1-(5-ChlorobeczofuracL-2-ylosulfonolo)-piherazocę wytwarza się w sposób następujący:
Roztwór piperazyny (1,15 g, 13,4 mmoli) i Metyloaminy (4,7 ml, 46,5 mmoli) w dichlorometanie (30 ml), mieszając, chłodzi się do ~5°C i dodaje roztwór chlorku 5-chlorobeczo(1,69 g, 7,8 mmoli) w dichlorometanie (10 ml). Miesza się w ciągu minut, po czym mieszaninę reakcyjna pozostawia się do ogrzania do temperatury pokojowej, mieszając, w ciągu 2 godzin. Do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę i warstwę organiczną oddziela się, przemywa wodą (dwukrotnie), solanką (raz), po czym suszy się (MgSO4), sączy i odparowuje, otrzymując żółtą żywicę. Żywicę tę poddaje się chromatografii (żel krzemioCkowo Merck Art 9385, eluowanie za pomocą dichlorometanu zawierającego wzrastające ilości metanolu, do 10 % objętościowych) i otrzymuje się żółtą substancję stałą, z której po roztarciu z eterem dietylowym otrzymuje się 5-chlorobeczofurac-2-ylosulfonylo-piperazonę w postaci bezbarwnej substancji stałej (1,11 g), którą stosuje się dalej bez dodatkowego oczyszczania;
II-N.MR (CDCb) δ=2,8-3,0hpm (t,4H), δ=3,2-3,4phm (t,4H), 8=7,3ppm (s, 1H), 8=7,45ppm (dd,2H), 8=7,7ppm (s,1H); MS (M+H)+ 301/303.
Wyjściowy chlorek 5-chlorobeczofurac-2-olgsulfocolu wytwarza się w sposób opisany w europejskim zgłoszeniu patentowym 0355827 (Mochida, pochodne hydantoiny).
Przykład 13. Dalsze przykłady przedstawione są w tabeli 1.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Pochodne hejet^rocę/y^lic^cr^ei Chamyące cc.yyinik Xa o wzorze I
    Α-Β-ΧR u~\ 2
    N N-X-Q
    W (I) w którym:
    A oznacza grupę pirydylową, pirymidynyiową, iub pirydazylową, ewentualnie podstawioną przez grupę Ci-4-aikiiową, atom chlorowca, grupę okso, cyjanową lub aminową;
    B oznacza pierścień fenylenowy ewentualnie podstawiony przez grupę Ci-4-alkilową, Ci-4-alkoksylową, Ci-4-alkoksykarbonylową, CON[(Ci-4-alkilo)OH]2;
    X1 oznacza grupę CO;
    Ra i Rb są. niezależnie wybrane z grupy obejmującej atom wodoru; grupę hydroksy-C0-;-alkilową, okso, i Cr4-alkoksykarbonylową;
    X2 oznacza grupę SO2;
    Q oznacza grupę naftylową, fenylową, styrylową, lub benzcfurancwą, ewentualnie podstawiona przez atom chlorowca; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  2. 2. Pochodne o wzorze I według zastrz. 1, w których A oznacza grupę 4-pirymidynylową lub 4-pirydylcwą.
  3. 3. Pochodne o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w których B oznacza grupę parafenylencwą.
  4. 4. Pochodne o wzorze I według zastrz. 1 albo 2, w których oba Ra i RI oznaczają atom wodoru.
  5. 5. Pochodne o wzorze I według zastrz. 3, w których oba Ra i Rb cznaczajίι atom wodoru.
  6. 6. Pochodna o wzorze I wybrana z grupy obejmującej: 1-(6-brcmorlaft-2-yiosulfcnyio)-4-[4-(4-piry^nidynylc)-benzoilo]-piperazyrn^;
    1 -(6-bromcna:ft-2-ylosulfonylo)-4-[4-(4-pirydazynylc)-benzoilo]-piperazynę; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  7. 7. Pochodna o wzorze I stanowiąca:
    l-(6-chlorcnaft-2-ylcsulfonylo)-4-[4-(4-pirydylo)-benrcilc]-piperarynę; oraz jej farmaceutycznie dopuszczalne sole.
  8. 8. Pochodna o wzorze I według zastrz. 1 do stosowania w terapii medycznej.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca składnik czynny oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera pochodną o wzorze I określoną w zastrz. 1.
  10. 10. Zastosowanie pochodnej o wzorze I określonej w zastrz. 1 do wytwarzania środków leczniczych o działaniu hamującym czynnik Xa.
  11. 11. Sposób wytwarzania związków o wzorze I określonych w zastrz. 1, znamienny tym, że (a) w przypadku wytwarzania związków o wzorze I, w którym X1 oznacza CO, poddaje się reakcji, korzystnie w obecności odpowiedniej zasady, aminę o wzorze II:
    189 703 z kwasem o wzorze III:
    Ra
    FY 2
    Η·Ν N-X~Q
    Ą?
    (II)
    A-B-COOH (HI) albo z jego reaktywna pochodną;
    (b) reakcji poddaje się związek o wzorze VII:
    Ra L 2
    -Β-Χ-Ν N-X-Q (VII) w którym Z oznacza grupę odszczepialną, z aktywowaną pochodną pierścienia A;
    (c) wytwarza się pierścień A w związkach o wzorze VII, w którym Z oznacza grupę funkcyjną zdolną do cyklizacji;
    (d) prowadzi się reakcję związku o wzorze VIII:
    Ra
    X Y\
    Α-Β-Χ-Ν NH (VIII) ze związkiem o wzorze IX:
    Z-X2-Q (IX) w którym Z oznacza grupę odszczepialną;
    (e) prowadzi się spszęgamę atomu azotu pierścienra piper;p>piowego z (g, wytwarzając w ten sposób grupę >N-X2-Q oraz stosuje się metody opisane w wcripptach (a), (b) i (d) dla wytwarzania grupy B-X’-N<, przy czym otrzymuje się pochodne o wzorze I.
PL97333241A 1996-11-08 1997-11-04 Pochodne heterocykliczne hamujące czynnik Xa, ichzastosowanie, sposób ich wytwarzania i kompozycjeje zawierające PL189703B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9623283.0A GB9623283D0 (en) 1996-11-08 1996-11-08 Heterocyclic derivatives
GBGB9715893.5A GB9715893D0 (en) 1997-07-29 1997-07-29 Heterocyclic derivatives
PCT/GB1997/003033 WO1998021188A1 (en) 1996-11-08 1997-11-04 HETEROCYCLE DERIVATIVES WHICH INHIBIT FACTOR Xa

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL333241A1 PL333241A1 (en) 1999-11-22
PL189703B1 true PL189703B1 (pl) 2005-09-30

Family

ID=26310361

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97333241A PL189703B1 (pl) 1996-11-08 1997-11-04 Pochodne heterocykliczne hamujące czynnik Xa, ichzastosowanie, sposób ich wytwarzania i kompozycjeje zawierające

Country Status (28)

Country Link
US (2) US6300330B1 (pl)
EP (2) EP1358909A1 (pl)
JP (1) JP2001504113A (pl)
KR (1) KR20000053128A (pl)
CN (1) CN1220682C (pl)
AT (1) ATE258167T1 (pl)
AU (1) AU731929B2 (pl)
BG (1) BG64258B1 (pl)
BR (1) BR9712672A (pl)
CA (1) CA2266890A1 (pl)
CZ (1) CZ296342B6 (pl)
DE (1) DE69727308T2 (pl)
DK (1) DK0937048T3 (pl)
ES (1) ES2213208T3 (pl)
HU (1) HUP0001098A3 (pl)
IL (1) IL129706A (pl)
MY (1) MY124122A (pl)
NO (1) NO312894B1 (pl)
NZ (1) NZ334710A (pl)
PL (1) PL189703B1 (pl)
PT (1) PT937048E (pl)
RU (2) RU2213732C2 (pl)
SK (1) SK284665B6 (pl)
TR (1) TR199901006T2 (pl)
TW (1) TW458968B (pl)
UA (1) UA56197C2 (pl)
WO (1) WO1998021188A1 (pl)
YU (1) YU20999A (pl)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL115420A0 (en) 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
EP0880501A1 (en) 1996-02-02 1998-12-02 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні
US6391880B1 (en) 1997-02-13 2002-05-21 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
AU5999698A (en) 1997-02-13 1998-09-08 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as oxido-squalene cyclase inhibitors
US6359134B1 (en) 1997-05-30 2002-03-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sulfonamide derivatives, their production and use
GB9715894D0 (en) 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9715895D0 (en) * 1997-07-29 1997-10-01 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
DK1031563T3 (da) * 1997-09-30 2006-05-08 Daiichi Seiyaku Co Sulfonylderivater
AP2000001889A0 (en) * 1998-01-27 2000-09-30 Aventis Pharm Prod Inc Substituted ozoazaheterocyclyl factor Xa inhibitors.
AU2298899A (en) 1998-02-05 1999-08-23 Takeda Chemical Industries Ltd. Sulfonamide derivatives, process for producing the same and utilization thereof
GB9809349D0 (en) 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
GB9809350D0 (en) * 1998-05-02 1998-07-01 Zeneca Ltd Novel salt
CN1133634C (zh) 1998-05-02 2004-01-07 阿斯特拉曾尼卡有限公司 抑制因子Xa的杂环衍生物
AU5196399A (en) * 1998-08-11 2000-03-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel sulfonyl derivatives
WO2000039102A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 Du Pont Pharmaceuticals Company THROMBIN OR FACTOR Xa INHIBITORS
GB9902989D0 (en) * 1999-02-11 1999-03-31 Zeneca Ltd Heterocyclic derivatives
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
GB9914342D0 (en) * 1999-06-19 1999-08-18 Zeneca Ltd Compound
US6723722B1 (en) 1999-06-22 2004-04-20 Takeda Chemical Industries, Ltd. Acylhydrazine derivatives, their production and use
GB9917344D0 (en) * 1999-07-24 1999-09-22 Zeneca Ltd Novel salt
JP4829449B2 (ja) * 1999-07-28 2011-12-07 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド 置換オキソアザヘテロシクリル化合物
TWI288745B (en) 2000-04-05 2007-10-21 Daiichi Seiyaku Co Ethylenediamine derivatives
GB0012448D0 (en) * 2000-05-24 2000-07-12 Astrazeneca Ab New process
BR0107282A (pt) * 2000-09-29 2004-07-06 Cor Therapeutics Inc Composto, composição farmacêutica e métodos para prevenir ou tratar uma condição em um mamìfero e para inibir a coagulação de amostras biológicas
CA2426009C (en) 2000-11-02 2008-10-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Cholesterol lowering benzo[b]thiophenes and benzo[d]isothiazoles
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
MXPA03005601A (es) 2000-12-22 2004-12-02 Axys Pharm Inc Nuevos compuestos y composiciones como inhibidores de catepsina.
WO2003000657A1 (en) * 2001-06-20 2003-01-03 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Diamine derivatives
CA2460947A1 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o-carbamate-11,12-lacto-ketolide antimicrobials
US6977256B2 (en) 2001-11-14 2005-12-20 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
AU2002346475A1 (en) 2001-12-05 2003-06-23 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 6-o-acyl ketolide derivatives of erythromycine useful as antibacterials
PL374971A1 (pl) * 2002-08-09 2005-11-14 Transtech Pharma, Inc. Związki arolo-i heteroarylowe oraz sposoby modulowania krzepnięcia
DK1569912T3 (en) 2002-12-03 2015-06-29 Pharmacyclics Inc 2- (2-hydroxybiphenyl-3-yl) -1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor VIIa inhibitors.
WO2004058715A1 (ja) * 2002-12-25 2004-07-15 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. ジアミン誘導体
US7501538B2 (en) * 2003-08-08 2009-03-10 Transtech Pharma, Inc. Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use
US7208601B2 (en) * 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
EP1858853A2 (en) * 2005-02-24 2007-11-28 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel pyridine derivatives as potassium ion channel openers
WO2007008145A1 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Astrazeneca Ab Heterocyclic sulfonamide derivatives as inhibitors of factor xa
JP4987324B2 (ja) * 2006-03-03 2012-07-25 エヌ・イーケムキャット株式会社 炭素−炭素結合の生成方法
GB0813142D0 (en) 2008-07-17 2008-08-27 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20220380478A1 (en) 2019-07-01 2022-12-01 Tonix Pharma Holdings Limited Anti-cd154 antibodies and uses thereof
EP4274587A1 (en) 2021-01-06 2023-11-15 Tonix Pharma Limited Methods of inducing immune tolerance with modified anti-cd154 antibodies
WO2025248134A1 (en) 2024-05-31 2025-12-04 Tonix Pharma Limited Treatment methods comprising administration of modified cd154 antibodies

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT340933B (de) 1973-08-20 1978-01-10 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur herstellung neuer pyrimidinderivate und ihrer saureadditionssalze
US4167567A (en) 1978-05-05 1979-09-11 The Upjohn Company Antihypertensive 4-aminoquinolines
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
SE8203887D0 (sv) 1982-06-23 1982-06-23 Kabivitrum Ab Nya trombininhiberande foreningar
DE3246932A1 (de) 1982-12-16 1984-06-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Substituierte 5h-pyrimido(5,4-b)indole
FR2557570B1 (fr) 1984-01-04 1986-04-18 Adir Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US4840963A (en) 1984-03-14 1989-06-20 Merck & Co., Inc. 2-Sulfamoyl-1H-indole derivatives for the treatment of elevated intraocular pressure
GB8601160D0 (en) 1986-01-17 1986-02-19 Fujisawa Pharmaceutical Co Heterocyclic compounds
GB8603120D0 (en) 1986-02-07 1986-03-12 Pfizer Ltd Anti-dysrhythmia agents
GB8609630D0 (en) 1986-04-19 1986-05-21 Pfizer Ltd Anti-arrhythmia agents
SU1486061A3 (ru) * 1987-03-26 1989-06-07 Mitsubishi Chem Ind Способ получения производных пиридазинона или их солей
GB8710494D0 (en) 1987-05-02 1987-06-03 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
JPH0696575B2 (ja) 1987-09-17 1994-11-30 三菱化成株式会社 ４−アミノピリジン誘導体及びその酸付加塩
US4871721A (en) 1988-01-11 1989-10-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing squalene synthetase inhibitors
GB8817315D0 (en) 1988-07-20 1988-08-24 Pfizer Ltd Triazole antifungal agents
GB8819307D0 (en) 1988-08-13 1988-09-14 Pfizer Ltd Antiarrhythmic agents
DE3905364A1 (de) 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
IL94805A (en) * 1989-06-28 1994-04-12 Ciba Geigy Ag (Arylsulfonamido- and pyridyl- or imidazolyl-)-substituted carboxylic acids, processfor their preparation and pharmaceutical compositions containing them
IE64358B1 (en) 1989-07-18 1995-07-26 Ici Plc Diaryl ether heterocycles
US5032604A (en) 1989-12-08 1991-07-16 Merck & Co., Inc. Class III antiarrhythmic agents
DE3943225A1 (de) 1989-12-23 1991-06-27 Schering Ag Neue ss-carboline, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
CA2073776A1 (en) 1990-11-15 1992-05-16 Joerg Stuerzebecher Meta-substituted phenyl alanine derivatives
DE4036552C1 (pl) 1990-11-16 1992-02-06 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim, De
EP0495750A3 (en) 1991-01-14 1992-09-16 Ciba-Geigy Ag Heterocyclic hydroxylamine
IT1245712B (it) 1991-04-09 1994-10-14 Boehringer Mannheim Italia Ammine eterocicliche utili terapia dell'asma e dell'infiammazione delle vie aeree
FR2676054B1 (fr) 1991-05-03 1993-09-03 Sanofi Elf Nouveaux composes n-alkylenepiperidino et leurs enantiomeres, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
WO1993000342A1 (en) 1991-06-21 1993-01-07 Boehringer Mannheim Italia S.P.A. 2-amino-4-aryl-thiazoles with antiasthmatic and anti-inflammatory activities on the respiratory tract
WO1993006085A1 (en) 1991-09-19 1993-04-01 Smithkline Beecham Corporation Pyridine compounds for treating leukotriene-related diseases
PH31294A (en) 1992-02-13 1998-07-06 Thomae Gmbh Dr K Benzimidazolyl derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and process for preparing them.
HU211995B (en) 1992-06-30 1996-01-29 Gyogyszerkutato Intezet Process to prepare novel benzoyl amino acid derivs. and pharmaceutical compns. contg.them
US5371091A (en) 1992-08-31 1994-12-06 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic amine thrombin inhibitors
FR2697252B1 (fr) 1992-10-28 1994-12-09 Fournier Ind & Sante Dérivés de 1,2,3,5,6,7,8,8a-octahydro-5,5,8a-triméthyl-(8abeta)-6-isoquinolineamine, leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique.
DE4243858A1 (de) 1992-12-23 1994-06-30 Thomae Gmbh Dr K Aminosäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5332822A (en) 1992-12-24 1994-07-26 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaromatic and thioheteroaromatic substituted sulfonamide thrombin inhibitors
US5364865A (en) 1992-12-30 1994-11-15 Sterling Winthrop Inc. Phenoxy- and phenoxyalkyl-piperidines as antiviral agents
DE4302485A1 (de) 1993-01-29 1994-08-04 Merck Patent Gmbh Piperazinderivate
CZ245994A3 (en) 1993-02-10 1995-10-18 Pentapharm Ag Piperazides of substituted phenylalanine derivatives as thrombin inhibitors
DE4306506A1 (de) 1993-03-03 1994-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-Alkylaminopyridine - Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
TW257757B (pl) 1993-03-03 1995-09-21 Boehringer Mannheim Gmbh
DE4306873A1 (de) 1993-03-05 1994-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue 4-Aminopyridine-Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
WO1994022835A2 (en) 1993-03-29 1994-10-13 Zeneca Limited Heterocyclic compounds as platelet aggregation inhibitors
SK120895A3 (en) 1993-03-29 1996-06-05 Zeneca Ltd Pyridine derivatives, process for preparing the same and intermediate products in this process and pharmaceutical compositions containing them
US5681954A (en) 1993-05-14 1997-10-28 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
AU3107795A (en) 1994-08-09 1996-03-07 Pentapharm Ag Inhibitors of the benzamidine type
IL115420A0 (en) * 1994-09-26 1995-12-31 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
WO1996019223A1 (en) 1994-12-22 1996-06-27 Smithkline Beecham Corporation Fibrinogen receptor antagonists
JPH10511357A (ja) 1994-12-22 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション フィブリノゲン受容体拮抗物質
DE19504367A1 (de) * 1995-02-10 1996-08-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue Pyridin- bzw. Pyridazinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
IL117149A0 (en) 1995-02-23 1996-06-18 Schering Corp Muscarinic antagonists
US5856326A (en) 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
IT1282797B1 (it) 1995-04-21 1998-03-31 Colla Paolo Pirril-(indolil)-aril-sulfoni e relativo processo di produzione ed impiego nella terapia delle infezioni da virus dell'aids
GB9516709D0 (en) 1995-08-15 1995-10-18 Zeneca Ltd Medicament
EP0880501A1 (en) 1996-02-02 1998-12-02 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) * 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
WO1997030971A1 (en) * 1996-02-22 1997-08-28 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company M-AMIDINO PHENYL ANALOGS AS FACTOR Xa INHIBITORS
DE69718177T2 (de) 1996-08-14 2003-10-23 Astrazeneca Ab, Soedertaelje Substituierte pyrimidinderivate und ihre pharmazeutische anwendung
UA56197C2 (uk) 1996-11-08 2003-05-15 Зенека Лімітед Гетероциклічні похідні

Also Published As

Publication number Publication date
RU2213732C2 (ru) 2003-10-10
HUP0001098A3 (en) 2002-03-28
BR9712672A (pt) 1999-10-26
EP0937048B1 (en) 2004-01-21
SK61399A3 (en) 2000-02-14
DE69727308T2 (de) 2004-11-18
NO312894B1 (no) 2002-07-15
CZ296342B6 (cs) 2006-02-15
AU731929B2 (en) 2001-04-05
EP1358909A1 (en) 2003-11-05
RU2003115094A (ru) 2004-12-10
BG64258B1 (bg) 2004-07-30
MY124122A (en) 2006-06-30
WO1998021188A1 (en) 1998-05-22
ATE258167T1 (de) 2004-02-15
EP0937048A1 (en) 1999-08-25
BG103430A (en) 2000-07-31
US6300330B1 (en) 2001-10-09
NO992230D0 (no) 1999-05-07
YU20999A (sh) 2002-03-18
IL129706A (en) 2004-09-27
PT937048E (pt) 2004-05-31
NO992230L (no) 1999-05-07
SK284665B6 (sk) 2005-08-04
TW458968B (en) 2001-10-11
PL333241A1 (en) 1999-11-22
AU4874897A (en) 1998-06-03
HUP0001098A2 (hu) 2001-06-28
IL129706A0 (en) 2000-02-29
UA56197C2 (uk) 2003-05-15
US20030195203A1 (en) 2003-10-16
DK0937048T3 (da) 2004-04-19
ES2213208T3 (es) 2004-08-16
CA2266890A1 (en) 1998-05-22
US6936610B2 (en) 2005-08-30
CZ163499A3 (cs) 1999-08-11
DE69727308D1 (de) 2004-02-26
NZ334710A (en) 2000-11-24
TR199901006T2 (xx) 1999-08-23
CN1220682C (zh) 2005-09-28
KR20000053128A (ko) 2000-08-25
CN1235597A (zh) 1999-11-17
JP2001504113A (ja) 2001-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL189703B1 (pl) Pochodne heterocykliczne hamujące czynnik Xa, ichzastosowanie, sposób ich wytwarzania i kompozycjeje zawierające
EP1000033B1 (en) Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa
US7173025B1 (en) Aminoheterocyclic derivatives as antithrombotic or anticoagulant agents
AU754453B2 (en) Heterocyclic derivatives which inhibit factor Xa
US6395731B1 (en) Heterocyclic derivatives which inhibit Factor Xa
AU757738B2 (en) Heterocyclic derivatives as inhibitors of Factor Xa
MXPA99003712A (en) HETEROCYCLE DERIVATIVES WHICH INHIBIT FACTOR Xa
HK1058769A (en) Heteroaryl-phenyl derivatives as factor xa inhibitors for use as antithrombotic and anticoagulant agents
HK1060125A (en) Heterocyclic factor xa inhibitors
MXPA01008067A (es) Derivados heterociclicos como inhibidores del factor xa
MXPA00000505A (en) Heterocyclic derivatives which inhibit factor xa

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20061104