PL188801B1 - Nowe sulfonamidy i zawierające je preparaty farmaceutyczne - Google Patents
Nowe sulfonamidy i zawierające je preparaty farmaceutyczneInfo
- Publication number
- PL188801B1 PL188801B1 PL95320941A PL32094195A PL188801B1 PL 188801 B1 PL188801 B1 PL 188801B1 PL 95320941 A PL95320941 A PL 95320941A PL 32094195 A PL32094195 A PL 32094195A PL 188801 B1 PL188801 B1 PL 188801B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methoxyphenoxy
- pyridin
- pyrimidin
- hydroxyethoxy
- tetrazol
- Prior art date
Links
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 title claims abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 71
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 13
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 claims abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims abstract description 5
- -1 methylsulfenyl group Chemical group 0.000 claims description 208
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 12
- OUCYWJAACMAXQD-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=N1 OUCYWJAACMAXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- XYDHSCZUHCZWHJ-UHFFFAOYSA-N 5-methylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 XYDHSCZUHCZWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 5
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 5
- HXAZFIXWZPERHB-UHFFFAOYSA-N 5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonic acid Chemical compound CC(C)C1=CC=C(S(O)(=O)=O)N=C1 HXAZFIXWZPERHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 3
- NZBHBMWOKBFMAW-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)=NC(OCCO)=C1OC1=CC=CC=C1OC NZBHBMWOKBFMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-methylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=N1 LFWCJABOXHSRGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 3
- FTNJQNQLEGKTGD-ZFJHNFROSA-N 1,3-benzodioxole Chemical group C1O[13C]=2[13CH]=[13CH][13CH]=[13CH][13C]=2O1 FTNJQNQLEGKTGD-ZFJHNFROSA-N 0.000 claims description 2
- WOZCSRYOBKSMBL-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 WOZCSRYOBKSMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NJXRDIFLORYXNI-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 NJXRDIFLORYXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 2
- UKDSUPWSXLYLQP-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UKDSUPWSXLYLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-5-propan-2-ylpyridine-2-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)C)C=N1 TUYWTLTWNJOZNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- JIBMEFUIGPATLZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-4-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1OCO2 JIBMEFUIGPATLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 MSFQEZBRFPAFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- RWIVKELYZQOGEK-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-(3-cyanophenyl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(C=CC=2)C#N)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 RWIVKELYZQOGEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPMMXOJNBRQSRV-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-6-(2-hydroxyethoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1 HPMMXOJNBRQSRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 claims 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 claims 1
- CHHVXKFLFYXUDI-UHFFFAOYSA-N [6-(benzenesulfonamido)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl] N-ethyl-N-pyridin-2-ylcarbamoperoxoate Chemical compound C(C)N(C(OOC1=NC(=NC(=C1OC1=C(C=CC=C1)OC)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1)C1=CC(=NC=C1)C1=NN=NN1)=O)C1=NC=CC=C1 CHHVXKFLFYXUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims 1
- UUIRIJJVXNTIBK-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-1,3-benzodioxole-5-sulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(OCO2)C2=C1 UUIRIJJVXNTIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N pyridine-3-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CN=C1 DVECLMOWYVDJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- RUEMLKUMKKDJTF-UHFFFAOYSA-N (2z)-n-diazoniopyridine-2-carboximidate Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)C1=CC=CC=N1 RUEMLKUMKKDJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- WAZRBGCDCZBPNI-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C#N)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 WAZRBGCDCZBPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100033902 Endothelin-1 Human genes 0.000 description 3
- 101800004490 Endothelin-1 Proteins 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 150000001411 amidrazones Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- FSISZPWQLFHTPZ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole-5-carbonyl azide Chemical compound [N-]=[N+]=NC(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 FSISZPWQLFHTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBPFWIJMZIWNMQ-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-(4-cyanophenyl)-5-(2-methoxyphenoxy)-6-(2-phenylmethoxyethoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=CC(=CC=2)C#N)OCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 VBPFWIJMZIWNMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKJMXQQLHKEACI-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-2-(3-cyanophenyl)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=C(C=CC=2)C#N)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 OKJMXQQLHKEACI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYDZEZNYRFJCSA-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butylbenzenesulfonamide Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 KYDZEZNYRFJCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000010180 Endothelin receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050001739 Endothelin receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N dichlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)(Cl)Cl PXBRQCKWGAHEHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N nitroxyl Chemical compound O=N ODUCDPQEXGNKDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N oxalonitrile Chemical group N#CC#N JMANVNJQNLATNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- TZFXPXHQMKMWGE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxol-5-ylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=C2OCOC2=C1 TZFXPXHQMKMWGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDTQPCDYALZBTD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxole-4-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=COCO1 LDTQPCDYALZBTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RECMXJOGNNTEBG-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxyethanol Chemical compound CC(O)OCC1=CC=CC=C1 RECMXJOGNNTEBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDRHDDKIYMTMHI-UHFFFAOYSA-N 1-phenylmethoxyethanol;sodium Chemical compound [Na].CC(O)OCC1=CC=CC=C1 JDRHDDKIYMTMHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQWXEEDCMLEVHU-UHFFFAOYSA-N 2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridine Chemical class N1=CC=CC=C1C1=NNN=N1 LQWXEEDCMLEVHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUUPAXHBJVYQGF-UHFFFAOYSA-N 2-[6-amino-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2H-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]oxyethanol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(N)N=C(C=2C=C(N=CC=2)C2=NNN=N2)N=C1OCCO MUUPAXHBJVYQGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASQUQUOEFDHYGP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanolate Chemical compound COCC[O-] ASQUQUOEFDHYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KMZDGFFJSARATI-UHFFFAOYSA-N 3-[5-(2-methoxyphenoxy)-4,6-dioxo-1h-pyrimidin-2-yl]benzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1C(=O)N=C(C=2C=C(C=CC=2)C#N)NC1=O KMZDGFFJSARATI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SONSBILOEJLDCH-UHFFFAOYSA-N 3-cyanobenzamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 SONSBILOEJLDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXDIUKVBLZILAZ-UHFFFAOYSA-N 4-[4-amino-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-2-yl]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(N)N=C(C=2C=C(N=CC=2)C#N)N=C1OCCO RXDIUKVBLZILAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWRNHBUDZZRGAL-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[2-(6-cyanopyridin-2-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=C(C=CC=2)C#N)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 OWRNHBUDZZRGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQFJZINWNXWSC-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[5-(2-chloro-5-methoxyphenoxy)-2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(OC=2C(=NC(=NC=2NS(=O)(=O)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=2C=C(N=CC=2)C#N)OCCO)=C1 NRQFJZINWNXWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJKZCTLLFAYXSU-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[6-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-2-yl]pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=C(C=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 HJKZCTLLFAYXSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVIAENLKEPCIKM-UHFFFAOYSA-N 4-tert-butyl-n-[6-chloro-5-(2-methoxyphenoxy)-2-(1-oxidopyridin-1-ium-4-yl)pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC1=C(Cl)N=C(C=2C=C[N+]([O-])=CC=2)N=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 JVIAENLKEPCIKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- NEIKQCRMGCIPBL-UHFFFAOYSA-N COC(C=CC=C1)=C1OC(C(N)=NC(C1=CC(C2=NN=NN2)=NC=C1)=N1)=C1OCCO.OS(C(C=C1)=CC2=C1OCO2)(=O)=O Chemical compound COC(C=CC=C1)=C1OC(C(N)=NC(C1=CC(C2=NN=NN2)=NC=C1)=N1)=C1OCCO.OS(C(C=C1)=CC2=C1OCO2)(=O)=O NEIKQCRMGCIPBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005230 Leg Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229910021380 Manganese Chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L Manganese chloride Chemical compound Cl[Mn]Cl GLFNIEUTAYBVOC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000032851 Subarachnoid Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- YWGNFOZBGVQOKF-UHFFFAOYSA-N [Na+].[Na+].C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)[NH-].C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)[NH-] Chemical compound [Na+].[Na+].C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)[NH-].C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)[NH-] YWGNFOZBGVQOKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002376 aorta thoracic Anatomy 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- BHXFKXOIODIUJO-UHFFFAOYSA-N benzene-1,4-dicarbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=C(C#N)C=C1 BHXFKXOIODIUJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Substances N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- PLQVNWHRQIGIKW-UHFFFAOYSA-O carbamimidoylazanium;azide Chemical compound [N-]=[N+]=[N-].NC(N)=[NH2+] PLQVNWHRQIGIKW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 1
- STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O STORWMDPIHOSMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOXUSPIFBCWPHJ-UHFFFAOYSA-N diazidoamine Chemical compound [N-]=[N+]=NNN=[N+]=[N-] MOXUSPIFBCWPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019404 dichlorodifluoromethane Nutrition 0.000 description 1
- QPUXZGQASDDLMQ-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-(2-methoxyphenoxy)propanedioate Chemical compound CCOC(=O)C(C(=O)OCC)OC1=CC=CC=C1OC QPUXZGQASDDLMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N dipicolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=N1 WJJMNDUMQPNECX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- NWJKPSLXLQLUTC-UHFFFAOYSA-N ethane-1,2-diol;sodium Chemical compound [Na].OCCO NWJKPSLXLQLUTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002169 ethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- KQEDHQBKCPFYND-UHFFFAOYSA-N ethyl n-(1,3-benzodioxol-5-yl)carbamate Chemical compound CCOC(=O)NC1=CC=C2OCOC2=C1 KQEDHQBKCPFYND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N isophthalonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC(C#N)=C1 LAQPNDIUHRHNCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011565 manganese chloride Substances 0.000 description 1
- 235000002867 manganese chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- GYZKCMRPFJRTKQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-3,4-dimethoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(N=CC=2)C#N)=NC(OCCO)=C1OC1=CC=CC=C1OC GYZKCMRPFJRTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLPBOPFGLGUZMN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(N=CC=2)C#N)=NC(OCCO)=C1OC1=CC=CC=C1OC NLPBOPFGLGUZMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FNMAQJQQWOBFAW-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-cyanopyridin-4-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)pyrimidin-4-yl]-4-methylbenzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C#N)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FNMAQJQQWOBFAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDEQVSSOIDIBRF-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]-4-methoxybenzenesulfonamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC(C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)=NC(OCCO)=C1OC1=CC=CC=C1OC HDEQVSSOIDIBRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINSBYCECDCCDT-UHFFFAOYSA-N n-[6-(2-hydroxyethoxy)-5-(2-methoxyphenoxy)-2-[2-(2h-tetrazol-5-yl)pyridin-4-yl]pyrimidin-4-yl]benzenesulfonamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2C=C(N=CC=2)C=2NN=NN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QINSBYCECDCCDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 1
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003169 placental effect Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- CBFZWGRQXZYRRR-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1=CC=NC=C1 CBFZWGRQXZYRRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229910052701 rubidium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 1
- 238000011706 wistar kyoto rat Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. N owe sulfonamidy o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupe fenylowa ewentualnie podstawiona grupa (C1-C4) alkilowa, metoksy- lowa lub metylosulfenylowa, albo grupe pirydy- lowa ewentualnie podstawiona grupa (C1-C4) alkilowa, albo grupe 1,3-benzodioksolowa; R oznacza grupe tetrazolilowa lub cy- janowa; R3 oznacza grupe -OCH2CH2OH, -O C6H4O C2H5 lub -Cl; R4 oznacza atom wodoru, grupe metoksy- lowa, lub atom chloru; R5, R6, R8 oznaczaja atom wodoru; R7 oznacza atom wodoru lub grupe me- toksylowa; oraz A i B oznaczaja CH, lub jeden z symboli A lub B oznacza atom azotu, a drugi CH; i farmaceutycznie dopuszczalne sole zwiazków o wzorze 1. WZÓR 1 PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe sulfonamidy, które mogą być stosowane jako leki, oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne. W szczególności przedmiotem wynalazku są nowe sulfonamidy o wzorze ł, w którym
R1 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C4) alkilową, metoksylową lub metylosulfenylową albo grupę pirydylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C4) alkilową, albo grupę 1,3-benzodioksolową;
Rroznacza grupę tetrazolilową lub cyjanową;
R3 oznacza grupę -OCH2CH2OH, -OC6H4OC2H5 lub -Cl;
R4 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, lub atom chloru;
R5, R6, R8 oznaczają atom wodoru;
R7 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową;
oraz A i B oznaczają CH, lub jeden z symboli A lub B oznacza atom azotu, a drugi CH; i farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1.
Grupy (C1-C4) alkilowe mogę mieć łańcuchy proste lub rozgałęzione. Przykładami takich grup alkilowych są grupy metylowa, etylowa, propylowa, izopropylowa, butylowa, secbutylowa i tert-butylowa.
Korzystna grupa związków o wzorze 1 zawiera takie związki, w których A i B oznaczają CH albo w których jeden z symboli A lub B oznacza atom azotu. Korzystnie też A oznacza atom azotu, a B oznacza CH.
R2 oznacza korzystnie resztę tetrazolilową.
R1 oznacza korzystnie resztę fenylową, mono- bądź dwupodstawioną grupą (C1-C4) alkilową, metoksylową lub metylosulfenylową, albo resztę pirydylową monopodstawioną grupą (C1-C4) alkilową, zaś R3 oznacza -OCH2CH2OH.
188 801
Wśród tych związków na szczególne zainteresowanie zasługują takie związki, w których R4 oznacza grupę metoksylową, a R5, R6, R7, R8 oznaczają atom wodoru; lub R4 oznacza atom chloru, R~ oznacza grupę metoksylową. a R5, R6 i r8 oznaczają atom wodoru.
Szczególnie korzystne indywidualne związki według wynalazku stanowią:
6-(2-hydroksye1^c^l^:^}')-^^-^(2^-^m^e^^c^ks^jienoksy)-2-(:2-1H-tet^r^az^ol-^^-l^c^p^^d^j^-4-^ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu ó-metylopirydyno^-sulfonowego, i
6l(2lhydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2l(2-1Hltetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylopifydyno-2-sulfonowego.
Dalsze korzystne związki według wynalazku stanowią:
4-t-butylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-te1razol-5-iiopiiydynl4ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, pirydynró-ylokarbaminian 2-[(>(4-t-butylofenylosulfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1 H-tetrazOl-5-ilopnydyrn-4-ylo)-piiymidyn-4-yloksy]-etylu,
N-[6l(2-hydroksyetoksy)-5l(2lmetoksyfenoksy)l2-(2-1H-tetrazol-5-ilop^ydynl4-ylo)lpiryl midyn-4-yio]-4-metylobenzenosuifonamid,
N-[6-(2-hy<d[Όksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tettazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pitymidyn-4-ylo]-4-metoksybenzenosulfonamid,
N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2lfenoksymetoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-4-metylosulfmrylobenzenosulfonamid kwasu 1,3-benzodioksolo-5-suifonowego,
N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopifydyn-4-ylo)pirymidyn-4-ylo]-3,4-dimetoksybenzenosulfonamid,
4-t-butyk)-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5ik)pirydyn-4-yko]-piry'm.idyn-4-yk)]-benzenosulfonamid,
4-t-butylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilo)-pirydyn^-yloEpirymidyn^-yloj-benzenosulfonamid, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[5-(2lmetokst'fenoksy)-6-enyiosulfonyk)ćm^mo-2-(2-1H-tetraz.oi-5-ilopiry'dyIl-4-ylo)lpirymidyn-4-yloksy]-etyiu, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylofenylosulfonyloamino)-2-(2-1 Hltetrazol-5-ilopirydyn-4-yl0)-piIymiidym-4-yloksy]-etylu,
1.3- benzodioksol-5-ilokarbamiman. 2-[5-(2-metoksyfenoksy')-6)-(4-mety'lofeny'losulfony'loamino)-2-(2-lH-tetrazol-5lilo-pirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloksy]-etylu, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metyloίenylosulfonyioamino)-2-(2-114-te traz.ol-5-i)opiyytiyn-2-y)o)-pirymidyn-4-yIoksy]-etylu.
1.3- benzodioksol-5-iiokarbaminian 2l[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-(4lmetylofenylosulfonyloamino)-2-(2-1 H-tetrazol-5-ik)piry'dyn-4-ydo)-pirymidyn-4-yloksy]-etylu, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[5l(2-fenoksymetoksy)-6-(4-metyΊofenyk)sulίonyloammo)2-(2-1 H-tetraz))k5lίk)pii'ydyrl-4-ylO)-pirymidyn-4-ylc)ksy]-etylU, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[6-(l,3-bezodiolcsol-5-ilosul-fonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazo]-5-ilopirydyτ--4-ylo)-pirymidyn-4-yloksy]-etyΊu,
1,3 -benzodioksol-5 -ilokarbaminian 2-[6-(1,3-bezodiokso--5 -ilosulfonyloamino)-5-(2-fenoksymetoksy)-2-(2 -1 H-tetrazok 5--l)opirydyn-4-y)o--piyyτnidyn-4-y)oksyl -etylu,
N-[6-(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-iiopirydyn-4-ylo)pifymidyn-4-ylo] -4-t-butyk)benzenosulfonamid, i
6l(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tettazol-5-ilopitydyn-4-ylo)-amid kwasu 5-metylopifydyno-2-sulfonowego.
Dalsze korzystne związki według wynalazku stanowią:
4-t-butyk)-N-[2l(3-cyjano-enyio)-6-(2-hydroksyetoksyj-5-(2-metoksyfenoksy)-pitymkiyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, pitydyn-2-ylokarbaminian 2-[6-(4-t-bueylofenylosulfonylo)-5-(2-meeoksyfenoksy)-2(3-1 H-tetrazio-^-i0-feny)θ)-pitymidyn-4-ylokst,j-είγίνι,
N-[6-(2-benzyloksyeeoksy)-2-(3-cyjanofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pit·ymidyn-4-ylo]-4-t-butylobenzenosulfonamid,
4lt-butylo-N-[2-(4lCyjanofenyio)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidynl4-ylo]-benzenosulfonamid, i
188 801
N-[6-(2-benzyloksyetoksy)-2-(4-cyjanofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]4-t-butylobenzenosulfonamid.
Inny korzystny związek według wynalazku stanowi:
4-t-butylo-N-[2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid.
Dalsze korzystne związki według wynalazku stanowią:
N - [6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2 - m et o k sy fen ok sy)-2 - (1 -oksppiryyyn-4-ylo)-pirmniyyn-4 -ylo] -benzenosulfonamid,
N-[6l(2-hydro0syetoksy)l5-(2lmetoksyfeno0sy)-2-(1-oksypirydynl4-ylo)-pirymidsy-4-ylo] l4-metylobeyzeyosulfoyamid,
Nl[6-(2-hydroksyeto0sy)l5-(2-meto0syfeyoksy)-2-(1-oksypirydyy-4lylo)lpirymidyn-4 lylo]-4-metylosulfayylobenzeyosulfonamid,
6l(2-hydro0kseto0sy)-5l(2-meto0kyfeno0ky)-2-(l4-0kypirydsn-4lylo)lpirsmidyyl4-yloamίd kwasu 1,3lbenzodioOsolo-5-sulfonowego,
N- [6l(2lhydroksyeto0sy)l5l(2-metoksyfeno0sy)-2-( 1 -oksypirydsyl-4-ylo)-pirymidyn-4a -ylo]-3,4lyimeto0sybeyzeyosulfoyamid,
6l(2-hydro0sS''eto0ky)l5-(2-meto0syfeyo0sy)l2-(1-okkypiryyynl4-ylo)lpirymids’n-4lyloamiy kwasu pirydyno-S-sulfonowego,
6l(2-hydro0syetokky)-5l(2lmetokksfeno0ky)-2-(l4-0kypirsdyy-4-ylo)lpHymidyy-4-yloamid kwasu 5-metylopirydynOl2lSulfoyowego,
6l(2lhydro0syeto0ky)-5l(2-metoksyfeyoksy)-2-(1-okkspirydsn-4-ylo)-pirsmidyy4-lyloamid kwasu 5lizopropylopirydyyo-2lSulfoyowego,
4- tlbutylOlN-[5-(2lChloro-5-metoksyfeyoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(1-oksypirydyyl4-ylo)lpirymidyyl4-ylo]-benzeyosulfoyamid,
5l(2-chloro-5lmetokssf'eno0ky)l6-(2-hyyro0kyetoksy)-2-{1-oksypirydss^-4-ylo)-pirymidsyl4-yloamid kwasu 1,3lbeyzodioksolo-4lSulfonowego, i
5- (2-chlorOl5lmeto0syfeyo0sy)l6-(2-hydro0kyeto0sy)-2-(1-o0sypirydsyl4-ylo)-pirsmiyyy-4-yloamid kwasu 5lizopropylo-pirydynol2lsulfonowego.
Związki o wzorze 1 wytwarza się w procesie, w którym:
a) związek o wzorze 2, w którym R12 oznacza grupę 3- lub 4-cyjanofenylową lub Ntlenek 2- lub 4lpirydylu, Hal oznacza atom chlorowca, a pozostałe symbole mają znaczenie podane powyżej poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze MO-(CR2Rb)n-OR91, w którym M oznacza atom metalu alkalicznego, R?i oznacza atom wodoru, grupę arylową, niższą aryloalkilowąlub heterocykliczną, a Ra, Rb i n mają znaczenie podane powyżej; lub
b) związek o wzorze 3, w którym Ri 1 oznacza Ntttenek 2- libb 4-pisydylu, a poossaale symbole mają znaczenie podane powyżej poddaje się reakcji z cyjankiem trialkilosililu i z trialkiloaminą; lub
c) związek o wzorze 1, w którym r2 oznacza grupę cyjanową, a pozostałe symbole mają znaczenie podane powyżej poddaje się reakcji z azydkiem w obecności aprotonowego kwasu Lewisa; lub 7 y
d) związek o wzorze 1, w którym R oznacza grupę cyjanową, a pozostałe symbole mają znaczenie podane powyżej przekształca się za pomocą alkoholanu metalu alkalicznego, a następnie z hydrazyny w odpowiadający amidrazon, który traktuje się azotynem i kwasem; a następnie jeśli to pożądane, otrzymany związek o wzorze 1 przekształca się w sól.
Reakcje związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze MO(CR2Rb)nOR91 (wersja a) procesu) dogodnie prowadzi się jako rozpuszczalnik stosując odpowiadający temu związkowi glikol, na przykład glikol etylenowy gdy n=2, a Ra i Rb oznaczają atom wodoru. Jako metal alkaliczny M stosuje się korzystnie sód, a jako Hal korzystnie chlor. Reakcję dogodnie prowadzi się ogrzewając do na przykład 40-100°C. Zgodnie z tą wersją procesu otrzymano związki o wzorze 1, w którym iR oznacza gmp^ cyjmnową a A i B oznaczają CH; lub R2 oznacza atom wodoru, a jeden z symboli A lub B oznacza N-tlenek, a drugi oznacza CH i R2 oznacza resztę r91 o podanym wyżej znaczeniu, a pozostałe symbole mają podane znaczenie.
W procesie według wersji b) N-tlenek związku o wzorze 2 korzystnie reaguje z cyjankiem trimetylosililu i trietyloaminą. Reakcję dogodnie prowadzi się w acetonitrylu, utrzyma jąc mieszaninę reakcyjną w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Zgodnie z tą wersją
188 801 procesu otrzymano związki o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę cyjanową, jeden z symboli A lub B oznacza atom wodoru, a drugi oznacza CH, a pozostałe symbole mają znaczenie takie jak podane wyżej.
W reakcji według wersji c) procesu jako azydek może być użyty na przykład azydek sodowy, azydek guanidynowy lub azydek trimetylosililowy. Jako kwasu Lewisa można użyć soli amonowej, na przykład chlorku amonu. Reakcję można prowadzić w aprotonowym, polarnym rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid lub sulfotlenek dimetylowy, dogodnie ogrzewając na przykład w temperaturze 60-100°C.
Reakcja związku o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę cyjanową z hydrazyną według wersji d) procesu przebiega przez iminoeter, z którego otrzymuje się amidrazon, to znaczy otrzymuje się związek któremu odpowiada wzór 1, w którym R2=CH(NH)NHNH2, wraz z nadmiarową hydrazyną. Amidrazon przekształca się przez nitrozowanie w iminoazydek, który samorzutnie ulega cyklizacji do tetrazolu. Według wersji c) i d) procesu otrzymano związek o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupę tetrazolilową, a pozostałe symbole mają podane znaczenie.
Związek o wzorze 1 zawierający grupę karboksylową lub tetrazolilową znanym sposobem przekształca się w użyteczne farmaceutycznie sole, na przykład sole metali alkalicznych takie jak sole sodu i potasu, lub sole metali ziem alkalicznych takie jak sole wapnia i magnezu lub sole z aminami lub monoetanoloaminami.
Związki, których używa się jako substancji wyjściowych, w przypadku gdy są one nieznane, lub ich synteza nie jest opisana dalej, otrzymuje się analogicznie do znanych metod lub metod opisanych poniżej.
Opisane powyżej związki o wzorze 1 są inhibitorami receptorów endoteliny. Z tego powodu używane mogą być w leczeniu chorób związanych z aktywnością endoteliny, zwłaszcza chorób krążenia takich jak nadciśnienie, niedokrwienie, skurcze naczyń krwionośnych i dusznica bolesna.
Aktywność hamującą związków o wzorze 1 na receptory endoteliny można wykazać stosując procedury testowe opisane poniżej:
I: Zahamowanie wiązania endoteliny z rekombinowanymi receptorami ETa
Sklonowano cDNA kodujący ludzkie receptory ETA ludzkiego łożyska (M. Adachi, Y. -Y. Yang, Y. Furuichi i C. Miyamoto, BBRC 180, 1^*65-1272) i ekspresjonowano w układzie bakulowirus-komórki owadzie. Komórki owadzie zakażone bakulowirusem z 23litrowego fermentatora odwirowano (3000 x g, 15 minut, 4°C) 60 godzin po zakażeniu, ponownie zawieszono w buforze Tris (5 mM, pH 7,4,1 mM MgCL) i ponownie odwirowano. Po dalszym zawieszeniu i odwirowaniu, komórki zawieszono w 800 ml tego samego bufora i liofilizowano w -120 °C. Komórki uległy zniszczeniu podczas rozmrażania zawiesiny w tym buforze hipotonicznym. Po kolejnym cyklu liofilizacji/rozmrażania zawiesinę homogenizowano i odwirowano (25000 x g, 15 minut, 4°C). Po zawieszeniu w buforze Tris (75 mM, pH 7,4, 25 mM MgCĘ, 250 mM sacharozy) 1 ml porcje (zawartość białka około 3,5 mg/ml) przechowywano w -85°C.
Do testu wiązania, liofilizowane preparaty błon rozmrażano i, po odwirowaniu w 20°C i 25000 g przez 10 minut, ponownie zawieszano w buforze (50 mM Tris, pH 7,4, zawierający 25 mM MnCl2, 1 mM eDtA i 0,5% albuminę surowicy bydlęcej). 100 pl tej zawiesiny błon zawierającej 70 pg białka inkubowano z 50 pl 125I-endoteliny (aktywność właściwa 2200 Ci/mmol) w buforze testowym (25000 cpm, stężenie końcowe 20 pM) i 100 pl buforu testowego zawierającego różne stężenia badanego związku. Inkubację przeprowadzono w 20°C przez 2 godziny albo w 4°C przez 24 godziny. Rozdzielenie wolnego i związanego z błonami znakowanego ligandu przeprowadzono przez filtrowanie na filtrze z włókna szklanego. Aktywność hamującą związków o wzorze 1 oznaczoną tą procedurą, testową podano w tabeli 1 jako IC50, to jest stężenie [nM] potrzebne do zahamowania w 50% swoistego wiązania 1?5Iendoteliny.
188 801
| Tabela 1 | |
| Związek wg przykładu | IC50 [nM] |
| 4 | 6 |
| 29 | 4 |
| 35 | 2 |
| 36 | 8 |
| 40 | 8 |
| 41 | 1 |
II: Zahamowanie wywołanego endoteliną skurczu izolowanych pierścieni aorty szczura
Pierścienie o długości 5 mm wycięto z aorty piersiowej dorosłych szczurów WistarKyoto. Przez delikatne pocieranie wewnętrznej powierzchni usunięto śródbłonek. Każdy z pierścieni zanurzono w 10 ml roztworu Krebsa-Hanseleita w temperaturze 37°C, w izolowanej kąpieli z napowietrzaniem mieszaniną 95% O2 i 5% CO2. Mierzono skurcz izometryczny pierścieni. Pierścienie zostały rozciągnięte napięciem wstępnym równym 3 g. Po inkubacji przez 10 minut z badanym związkiem albo nośnikiem, dodawano kumulacyjne dawki endoteliny-1. Aktywność związku badanego oceniana była przez obserwację przesunięcia w prawo krzywej dawka-aktywność endoteliny-1 w obecności różnych stężeń antagonisty. Przesunięcie w prawo (albo stosunek dawek, ang. „dose ratio”; DR) odpowiadało ilorazowi wartości EC50 endoteliny-1 w obecności lub pod nieobecność antagonisty, z wartością EC50 odpowiadającą stężeniu endoteliny potrzebnemu do połowy maksymalnego skurczu.
Odpowiednia wartość pA2, która jest miarą aktywności badanego związku, została obliczona z użyciem programu komputerowego według następującego równania ze stosunku dawek DR dla poszczególnych krzywych dawka-aktywność.
pA2=log(DR-1 )-log(stężenie antagonisty)
EC50 endoteliny pod nieobecność badanego związku wynosiła 0,3 nM.
Wartości pA2 uzyskane dla związków o wzorze 1 podano w tabeli 2.
| Tabela 2 | |
| Związek wg przykładu | Stosunek dawek (przesunięcie w prawo) |
| 4 | 6 |
| 29 | 4 |
| 35 | 2 |
| 36 | 8 |
| 40 | 8 |
| 41 | 1 |
Na podstawie zdolności do zahamowania wiązania endoteliny, związki o wzorze 1 mogą być stosowane jako leki do leczenia chorób związanych ze skurczem naczyń, których częstość występowania rośnie. Przykładem takich chorób jest nadciśnienie, choroby naczyń wieńcowych, niewydolność serca, niedokrwienie nerek i mięśnia serca, niewydolność nerek, niedokrwienie mózgu, zawał mózgu, migrena, krwotok podpajęczynówkowy, zespół Raynaud'a, nadciśnienie płucne. Związki te mogą być również zastosowane w miażdżycy, zapobieganiu restenozie po balonikowaniu, stanach zapalnych, wrzodach żołądka i dwunastnicy, owrzodzeniach podudzi, posocznicy gram-ujemnej, wstrząsie, zapaleniu kłębków nerkowych, kolce nerkowej, jaskrze, astmie, w leczeniu i profilaktyce powikłań cukrzycowych,
188 801 a także powikłań przy stosowania cyklosporyny, jak również innych chorób związanych z aktywnością endoteliny'.
Zatem kolejnym przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, zwłaszcza do leczenia chorób związanych z aktywnością endoteliny, zwłaszcza chorób krążenia, takich jak nadciśnienie, niedokrwienie, skurcze naczyń krwionośnych i dusznica bolesna, zawierający środek aktywny w połączeniu ze znanymi nośnikami i dodatkami, który jako środek aktywny zawiera związek o wzorze 1 według wynalazku.
W szczególności, przedmiotem wynalazku jest preparat farmaceutyczny, zwłaszcza do leczenia chorób związanych z aktywnością endoteliny. zwłaszcza chorób krążenia, takich jak nadciśnienie, niedokrwienie, skurcze naczyń krwionośnych i dusznica bolesna, zawierający środek aktywny w połączeniu ze znanymi nośnikami i dodatkami, który jako środek aktywny zawiera związek o wzorze 1 wybrany z grupy obejmującej:
2-[6-(4-t-butylofenylosulfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-yloksy]-etylopirydyn-2-ylokarbaminian,
6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu l,3-ben-zodioksolo-5-sulfonowego,
N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo] -3,4-dimetoksybenzenosulfonamid,
6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego,
6-(2diydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilc>pirydyri--4--ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-iz.opropylopirydyno-2-sulłbnowego,
2-[5-(2-metoksy-fenoksy)-6-fenylosulfonyloamino-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydiyn-4yl^-pirymidyn^-yloksy] etylopirydyn-2-ylokarbamiman,
2-[5-(2-metoksyferoksy)-6-(4-metylcfenylosulfonyloamino)-2-(2-1H-tetrazcl-5-ilopir·ydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylcksy]-etylcpirydyn-2-ylokarbammian,
2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylosulfanylofenylosulfonyloarmno)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilcpirydyn-4-ylc]-pirymidyn-4-yloksy)-etylopirydyn-2-ylokarbaminian,
2-[6-(1,3-benzodicksol-5-ilosulfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazcl-5-ilopiryńyr-4-yko]-pirymidyr^-4-yloksy)-etykcpirydyn-2-ylokar'baπ^mian. i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Związki o wzorze 1 można podawać doustnie, doodbytniczo, pozajelitowe, na przykład dożylnie, domięśniowo, podskórnie, dokanałowo lub poprzezskórnie; lub podjęzykowo lub jako preparaty oftalmolcgiczne, albo w postaci aerozolu. Przykładami postaci do podawania są kapsułki, tabletki, zawiesiny lub roztwory do podawania doustnego, czopki, roztwory iniekcyjne, krople do oczu, maści lub roztwory do rozpylania.
Korzystnie stosuje się podawanie dożylne, domięśniowe lub doustne. Dawki, w których podaje się skuteczną ilość związków o wzorze 1, zależą od charakteru specyficznej substancji czynnej, od wieku i wymagań pacjenta i od sposobu podawania. Na ogół bierze się pod uwagę dawki około 0,-100 mg/kg wagi ciała dziennie. Preparaty zawierające związki o wzorze 1 mogą zawierać obojętne lub farmakodynamicznie aktywne dodatki. Tabletki lub granulaty mogą na przykład zawierać szereg substancji wiążących, wypełniaczy, nośników lub rozcieńczalników. Ciekłe preparaty mogą występować na przykład w postaci sterylnych roztworów mieszających się z wodą. Kapsułki, obok substancji czynnej, mogą zawierać wypełniacz lub środek zgęszcząjący. Ponadto można dodawać też substancje polepszające smak, jak również substancje zwykle stosowane jako środki konserwujące, stabilizujące, utrzymujące wilgoć i emulgujące, a także sole służące do zmiany ciśnienia osmotycznego, bufory i inne dodatki.
Wspomniane wyżej nośniki i rozcieńczalniki mogą składać się z substancji organicznych i nieorganicznych, jak na przykład woda, żelatyna, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, talk, guma arabska, glikole polialkilenowe i tym podobne. Należy zaznaczyć, że wszelkie substancje pomocnicze stosowane do wytwarzania preparatów muszą być nietoksyczne.
Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek. DMF oznacza dimetyloformamid, THF oznacza tetrahydrofuran, a EtOAc oznacza octan etylu.
188 801
Przykład odniesienia 1.
a) 200 ml dimetoksyetanu i 110,9 g 1-tlenku 4-[4-(4-t-butylofenylosulfonyloamino)-6khloro-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-2-ylo]-pirydyny dodaje się, wszystko na raz, do roztworu 23,80 g sodu w 660 ml glikolu etylenowego. Roztwór ogrzewa się w 90°C przez 20 godzin mieszając, następnie chłodzi, wlewa do 2500 ml H2O, po czym traktuje się CH3COOH do otrzymania wartości pH równej 5. Mieszaninę ekstrahuje się trzykrotnie EtOAc, fazę organiczną przemywa się H2O, suszy za pomocą Na2SO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystalizuje się z CH3CN, a następnie dwukrotnie z mieszaniny acetonu i CH3CN. W ten sposób otrzymuje się 1-tlenek 4-[4-(4-t-butylofenylosulfonyloamino)-6-(2hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksY)-piiymidyn-2-ylo]-pirydyny.
Wytwarzanie substancji wyjściowych:
b) 53,1 g 4-kyjanopirydyny (98%) dodaje się w jednej porcji do roztworu 1,15 g sodu w 200 ml bezwodnego MeOH. Po 6 godzinach, energicznie mieszając, dodaje się 29,5 g NH4C1. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej przez okres jednej doby. Następnie dodaje się 600 ml eteru, a wytrącony osad odsącza się stosując zmniejszone ciśnienie, po czym suszy w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. W ten sposób otrzymuje się chlorowodorek 4-aminopirydyny (temperatura rozkładu 245-247°C).
Przykład 2.
Roztwór 78,45 g 1-tlenku 4-[4-(4-t-butylofenylosulfonyloamino)-6-chloro-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-2-ylo]-pirydyny, 122,5 g cyjanku trimetylosiliu, 127,8 g trietyloaminy w 1200 ml CH3CN utrzymuje się w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin, a następnie odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałego oleju dolewa się do 1000 ml EtOAc i mieszaninę przemywa roztworem CH3COOH i H2O stosunku 9:1, a następnie wodą. Ekstrakty EtOAc suszy się za pomocą Na2SO4. Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość przenosi się do mieszaniny CH3CN i CF3COOH (20:1), w której wytrąca się krystaliczny osad. W ten sposób otrzymuje się 4-t-butylo-N-[2-(2cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 176-179°C.
Przykład 3.
Zawiesinę 50,0 g 4-t-butylo-N-[2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu, 46,33 g NH4Cl i 56,47 g NaN3 w 1600 ml DMF ogrzewa się do 70°C przez 24 godziny energicznie mieszając. Większość rozpuszczalnika oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszcza się w H2O, roztwór ekstrahuje cztery razy eterem przy wartości pH 6,5, a następnie traktując CH3COOH doprowadza się pH do wartości 4,5 i ekstrahuje EtOAc. Po zakończeniu, otrzymaną pozostałość traktuje się eterem i odsącza stosując zmniejszone ciśnienie. W ten sposób otrzymuje się 4-t-butylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, temperatura topnienia 225-227°C.
Przykład 4.
a) Do ogrzewanego w 90°C, mieszanego roztworu 46,Og 4-t-butylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu w 600 ml bezwodnego dioksanu przez 60 minut dodaje się kroplami zimny roztwór 22,0 g azydku 2-pirydylokarbonylu w 200 ml dioksanu. Po 4 godzinach rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, do pozostałości dodaje się 300 ml EtOAc i zostawia w pokojowej temperaturze na okres jednej doby. Krystaliczny osad odsącza się stosując zmniejszone ciśnienie i przemywa EtOAc. Po powtórnej rekrystalizacji z tetrahydrofuranu i EtOAc i wysuszeniu pod zmniejszonym ciśnieniem najpierw w 45°C przez 3 dni, a następnie w 65°C przez kolejne 2 dni otrzymuje się 2-[6-(4-t-butylofenylosulfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloksy]-etylopirydyn-2ylo-karbaminian, temperatura topnienia od 2ł4°C z bardzo powolnym rozkładem.
b) Używany jako substancja wyjściowa, azydek 2-pirydylokarbonylu wytwarza się w następujący sposób:
Do roztworu 53,9 g kwasu 2-pikolinowego w 330 ml bezwodnego DMF i 61,20 ml trietyloaminy dodaje się kroplami przez 30 minut w 10°C 99,7 ml azydku difenylofosforylu.
188 801
Po dwóch godzinach w temperaturze pokojowej roztwór w większej części odparowuje się w 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostały olej traktuje się 200 ml 5% roztworu wodorowęglanu sodu i wyczerpująco ekstrahuje eterem. Ekstrakty eterowe łączy się, suszy za pomocą MgSO4 i odparowuje pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały żółtawy olej chłodzi się w łaźni lodowej w 0-5°C i kryształy przemywa w -20° mieszaniną 1:1 eteru i heksanu. W ten sposób otrzymuje się azydek 2-pirydylokarbonylu w postaci bezbarwnych kryształów o temperaturze topnienia 39-41°C.
Przykład 5.
Do roztworu 47,8 g 2-[6-(4-t-butylo-fenylosulfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo>piiymidyn-4-yloksy]-etylopirydyn-2-ylołk»rbiMninianu w 500 ml bezwodnego THF dodaje się kroplami zimny roztwór 2,8 g sodu w 50 ml metanolu, po czym stopniowo wytrąca się osad, który po mieszaniu przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej odsącza się stosując zmniejszone ciśnienie, suszy się w 35°C w warunkach próżni przez 3 dni, a następnie w 50°C przez 2 dni. W ten sposób otrzymuje się sól bis-sodową temperatura rozkładu powyżej 250°C.
Przykład 6.
Tetrazol taki sam jak w przykładzie 3 otrzymuje się z takich samych substratów jak w przykładzie 3 w trzyetapowej reakcji przeprowadzanej w jednym naczyniu, w następujących warunkach:
2,4 ml 1,0 N roztworu metanolanu sodu dodaje się w pokojowej temperaturze do zawiesiny 1,15 g (2 mmol) 4-t-butylo-N-[2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu w 50 ml bezwodnego MeOH. Otrzymany klarowny żółtawy roztwór utrzymuje się w temperaturze 40°C przez 3 dni.
Do zawiesiny 302 g (4,4 mmola) H2N-NH2-HCl w 10 ml bezwodnego MeOH dodaje się powoli kroplami przez 30 minut w pokojowej temperaturze roztwór iminoeteru, na skutek czego stopniowo wytrąca się krystaliczny osad. Roztwór chłodzi się do 2°C i mieszając traktuje 15 ml 1,0N HCl. Do klarownego żółtawego roztworu (pH=1,7) dodaje się kroplami roztwór 800 mg (11,6 mmola) NaNO2 w 10 ml H2O w taki sposób, aby temperatura nie przekroczyła 5°C (pH 2,7). Po jednej godzinie dodaje się dalsze 2 ml 1N HCl i wówczas dodaje się roztwór 200 mg (2,9 mmola) NaNO2 w 2 ml H2O. Roztwór pozostawia się w temperaturze pokojowej na 2 godziny, następnie pod zmniejszonym ciśnieniem odparowuje się MeOH, a wytworzoną uprzednio zawiesinę ekstrahuje się za pomocą EtOAc. Połączone roztwory EtOAc najpierw przemywa się dwukrotnie H2O, a następnie ostrożnie ekstrahuje 0,5N roztworem NaHCOj i H2O. Połączone wodne (NaHCOa) roztwory ostrożnie traktuje się 3N HCl (do osiągnięcia pH=2), a zawiesinę ekstrahuje się, jak zwykle, EtAOc. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuje się krystaliczną pozostałość identyczną jak produkt otrzymany w przykładzie 3.
Przykład 7.
a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia la), z N-[6-chloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-tenrenosulfonamidu i glikolami sodu w glikolu etylenowym otrzymuje się N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, temperatura topnienia 110-112°C (z EtOAc)
Przykład 8.
a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z N-[6-chloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-4-metylobenzenosulfonamidu otrzymuje się N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)-pirymidyn_4_ylo]-4-metylobenzenosulfonamid, temperatura topnienia 172-173°C (z EtOAc).
Przykład 10.
a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z N-[6-chloro5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-4-metylosulfanylobenzenosulfonamidu otrzymuje się N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-4-metylosulfanylobenzenosulfonamid, temperatura topnienia 146150°C (z acetonitrylu).
188 801
Przykład 11.
a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z 6-chloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-( 1 -oksypirydy--4-ylo)-piymidyn4|--ylom-iidu kwasu 1,3-ben/o)dioksolo-5-sulfonowego otrzymuje się 6-(2-hddroksyetoksy)-5-(2-metoksdfenoksy)-2-(1-oksdyiIdddy-4-ylo)-yird^iydn-4-dloamid kwasu U-benzodioksolo^-sulfonowego, temperatura topnienia 174-175°C (z acetonitrylu)
Przykład 12.
a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z N-[6-chloro-5-(2-nmtoksyfeey(iksd)-2-(l-oksypi-ydyn-4dło--pirymidyn-4-ylo]-3.4-dimetoksγbeyzeyosulfoyamidu otrzymuje się N-[6-(2-hydroksdetoksy)-5-(2-metoksyfeyoksd)-2-(1-oksdyiryyyn-4-dlo)pirdmiyyy-4-ylo]-3,4-yimetoksdbeyzeyosulfoyamiy, temperatura topnienia 189-191°C (z EtOAc).
Przykład 14.
a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z 6-chloro-5(2-metoksdenoksd)-2-(1-oksdyiryddy-4-ylo)-pirsmiddn-4-yloamidu kwasu yirddyyo-3-sulfoyowego otrzymuje się 6-(2-hddroksyetoksy)-5-(2-metoksdfenoksy)-2-(1-oksspirydsy4--ylo)-pίrdmiddn-4-yloamiy kwasu pirdyyyo-3-sulfoyowego, temperatura topnienia 227-228°C (z EtOAc).
Przykład 15.
a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z 6-chloro-5-(2-metoksdfeyoksd)-2-(1 -oksypid;dyn-4-ylo)-piidmιiyyy-4-yloan·lidu kwasu 5-metylopirdyyyo-2-sulfonowego otrzymuje się 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksdfenoksy)-2-(1-oksdyirdddn-4-dlo)-pirymidyn-4-dloamid kwasu 5-metylopiryddno-2-sulfonowego, temperatura topnienia 188-190°C (z acetonitrylu).
Przykład 16.
a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z 6-chloro-5-(24netoksdfeyoksd)-2-( 1 -oksypisydyn-4-yio4-pidmlid\n-4^-yioam)du kwasu ^-ii^o-iro-^-l0^-iid4y^o-2-suIfoyowego otrzymuje się 6-(2-hddroksyetoksd)-5-(2-metoksdfenoksy)-2-(1-oksdyiryydy-4-dlo)-pirymiydn-4-dloamiy kwasu 5-izoproyylopiryddyo-2-sulfoyowego, temperatura topnienia 140-141°C z (EtOAc).
Przykład 17.
a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z 4-t-butylo-N-[6-chloro-5-(2-chloro)-5-metoksdfeyoksy)-2-(1-oksdyirddyy-4-ylo)-ρirdmiydn-4-dlo]-beyzenosulfonamidu otrzymuje się 4-t-butdlo-N-[5-(2-c.hloro-5-metoksyfeyoksy)-6-(2-hydrokss'et^oksy)-2-(1-oksyyirddd^-4-dlo)-yir^nid^-4-ylo]-beyzenosulfoyamid, temperatura topnienia 228-230°C (z EtOAc).
Przykład 18.
a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z 6-chloro-5-(2-chloro-5-metoksdfenoksy)-2-(1-oksyyiryddl·4--ylo)-pirymidyn-4-yloamiyu kwasu 1 D-benzodioksolo-4-sulfoyowego otrzymuje się 5-(2-c^loro-5-metoksyfeyoksd)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(1-oksspirddyy-4-ylo)-yirs-miyyy-4-yloanlid kwasu 1,3-beyzodioksolo-4-sulfonowego, temperatura topnienia 208-210°C (z EtOAc).
Przykład 19.
a) Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1a), z 6-chloro-(2chloro-5-metoksyfenoksy)-2-(1-oksdpiryddn-4-ylo)-pirdmidyy-4-dloamidu kwasu 5-izoyroyyloyiryddno-2-sulfonowego otrzymuje się 5-(2-chloro-5-metoksdfeyoksy)-6-(2-hydroksyetoksd)-2-(1-oksyyirddyy-4-dlo)-pirdmidsy-4-dloamid kwasu 5-iz;opropylopiryddno-2-sUlfonowego, temperatura topnienia 204-206°C.
Przykład 21.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z N-[2-(2-cyjayoyirydyy-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksdfeyoksd)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się N-[6-(2-hydroksdetoksd)-5-(2-ryetokssfyyoksd)-2-(2-1H-tetrazol-5-iliiyirdys'y-4-dlo)-piryIΏiddy-4-dlo]-benzenosulfoyamid w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 205-207°C z acetonitrylu.
188 801
Przykład 22.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z N-[2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-4-metylobenzenosulfonamidu otrzymuje się N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-ilopirydyn4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-4-metylobenzenosulfonamid w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 214-216°C z CH3CN.
Przykład 23.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z N-[2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-4-metoksybenzenosulfonamidu otrzymuje się N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-4-metoksybenzenosulfonamid w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 218-220°C z acetonitrylu.
Przykład 25.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z 2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-yloamidu kwasu 1,3-benzodioksolo-5-sulfonowego otrzymuje się 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu l,3-benzodioksolo-5-sulfonowego w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 227-229°C z CH3CN.
Przykład 26.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z N-[2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-3,4-dimetoksybenzenosulfonamidu otrzymuje się N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-3,4-dimetoksybenzenosulfonamid w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 224-225°C z acetonitrylu.
Przykład 29.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z 2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-yłoamidu kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego otrzymuje się 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 239-241 °C z CH3CN.
Przykład 30.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z 2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego otrzymuje się 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 198-200°Ć z acetonitrylu.
Przykład 31.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z 4-t-butylo-N-[5-(2-chloro-5metoksyfenoksy)-2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się 4-t-butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 170-172°C z CH3CN.
Przykład 34.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z 4-t-butylo-N-[2-(6-cyjanopirydyn-2-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu otrzymuje się 4-t-butylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-[6-(lH-tetrazol-5ilo)-pirydyn-2-ylo]-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 248-251°C (z rozkładem) z CH2CI2 + CH3CN.
Przykład 35.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, z N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu i azydku 2-pirydylokarbonylu otrzymuje się 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-fenylosulfonyloamino-214
188 801
-(2-1 H-teΐrίz:ol-5rilopiy4yn-4-yk))-piγmid\n-4-rdoksy]H3tyiopirγdyn-2-yillk£bróaminiarl w białej substancji.
Przykład 36.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, z N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1 H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-yio)-pirymidyn-4-yio] -4-metylobenzenosułfon amidu i azydku 2-pirydylokarbonylu otrzymuje się 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4metylofenylosulfonyloamino)-2-(2-1H-tetrazoi-5-iiopirydyn-4-ylo)-prrymrdyn-4-yloksy)-etyiopirydyn-2-ylo- karbaminian w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 224-225°C z CH3CN.
Przykład 37.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, z N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-piirymdy:l·4-yrol-4-metylobenzenosulfbnamidu i azydku 3,4-metylenodioksyfenylokarbonylu otrzymuje się 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylofenyiosulfonyloamino)-2-(2-lH-tetrazol-5-iloprrydyn-4-yio)-prrymrdyn-4-yloksy)-etylo-1,3-benzodioksol-5-ilokarbaminian o temperaturze topnienia 198-199°C z CH3CN.
Przykład 38.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, z N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetraz»l-5-iiopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-^-ylo]-4-metoksybenzenosuifonamidu i azydku 2-pirydylolokarbonylu otrzymuje się 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metoksyfenrlosuifonyloamino-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-yio)-pirymidyn-4-yloksy)-etyiopirydyn^-ylokarbaminian o temperaturze topnienia 224-225°C z EtOAc.
Przykład 39.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, z N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksrfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-rlop^ydrn-4-ylo)-prrrmrdyn-4-yio]-4-metoksybenzenosui.fonamidu i azydku SA-metylenodioksyfenylokarbonylu otrzymuje się 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metoksyfenylosulfonyloamino-2—2-lH-tetrazol-5-iiop^ydrn-4-rlo)-pirrmrdyn-4-rloksy)-etylo-1,3-benzodioksol-5-ilokarbaminian o temperaturze topnienia 198-200°C z EtOAc.
P r z y k ł ad 40.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, z N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-iiopirydyn-4-rlo)-pirymrdyn-4-ylo]4-metylosuifanylobenzenosulfonamidu i azydku 2-pirydylokarbonylu otrzymuje się 2-[5-(2-metokśyfenoksy)-6-(4-metylosuifanylofenylosulfonrloamino)-2-(2-1H-tetrazoi-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidrn-4-yioksy)-etylopirydyn-2-ylokarbaminran.
Przykład 41.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, z 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopiiydrm-4-ylo)-pirymidyn-4-yioamrdu kwasu 1,3-benzodioksolo-5-sulfonowego i azydku 2-prrydyiokarbonylu otrzymuje się 2-[6-(l,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloammo)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-rloprIydrn-4-yio)-pirymrdyn-4-yloksy)-etylopirydyn-2-ylokarbamiman o temperaturze topnienia 194-196°C z EtOAc.
Przykład 42.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 4, z 6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksyj-2-(2-1 H-tetrazol-5riloprIy'dr^^-4-ylo)-pirymidyn-4-yioamidu kwasu 1,3-benz.odioksolo-5-sulfonowego i azydku 3,4-metylenodioksyfenylokarbonylu otrzymuje się 2-[6-1,3-benzodioksoi-5-iiosulfonyioammo)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-iloprrydyn-4-ylo)-pilrymdyn-4-yloksy)-etylo-1,3-benzodioksoi-5-ilokarbaminian o temperaturze topnienia 187-188°C z EtOAc.
Przykład 55.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z N-[6-(2-benzyloksyetoksy)-2-(2-crjanopiiydyn-4-ylo)-5-(2-melokryfcnokry)-piΓm^idyn-4-ylo]-4-t-butylobenzenosU]fonamidu otrzymuje się N-[6-(2-benzyloksretoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-rlop^ydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-4-t-butylobenzenosulfonamid w 'postaci amorficznej, o temperaturze topnienia 173-175°C.
188 801
Przykład 56.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1, z soli sodowej benzyloksyetanolu 6-chloro-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyr-4-ylo)-piirγmdyn-4-yloamidu kwasu 5-metylopirydyno-2-sulforowego otrzymuje się [6-(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksy.fenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-amid, temperatura topnienia 206-208°C z CH3CN.
Przykład 57.
Ze związku otrzymanego w przykładzie 56 w reakcji z cyjankiem trimetylosililu, we wrzącej trietyloaminie, sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 2, otrzymuje się odpowiadający nitryl, N-[6-(2-benzyloksyetoksy)-2-(2-cyjanopirydyn-4-ylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-amid kwasu 5-metylopirydyn-2-ylosulfonowego. Z niego sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, otrzymuje się 6-(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo]-amid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego, temperatura topnienia 202-204°C z CH3CN.
Przykład 59.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie 3, z 4-izopropylo-N-[2-(2-cyjanopitydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-^2-metoksy-fenoksy)piΓyMkZγr--4-ylo]-lbe]ιrzenosUlfonαmidu otrzymuje się [6-(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-[2-(1H-tetrazol-5-ilo)-pirydyn-4-ylol-pirymidyn-4-ylo]-amid kwasu 5-izopropylopirydyn-2-ylosulfonowego o temperaturze topnienia 236-237°C z CH3CN.
P r z y k ł ad 64.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1, z 4-t-butylo-N-[6khloro-2-(3-kyJanofeIrylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-beerzenosulfbnamidu i soli sodowej glikolu etylenowego otrzymuje się 4-t-butylo-N-[2-(3-cyjanofenylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulforamid w postaci białej substancji o temperaturze topnienia 197-198°C z EtOAc.
Wytwarzanie substancji wyjściowych:
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1b) z 1,3-dicyjanobenzenu i metanolanu sodu w metanolu oraz chlorku amonu otrzymuje się chlorowodorek 3-cyjanobenzamidu a z niego w reakcji z (2-metoksyfenoksy)-malonianem dietylu otrzymuje się rac.-3-[5-(2-metoksyfenoksy)-4,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydropirymidyn-2-ylo]-benzonitryl w postaci białej substancji. Z tego związku w reakcji z PCh i POO3 otrzymuje się 3-[4,6-dichloro-5(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-2-ylo]-berzonitryl o temperaturze topnienia 155-156°C z EtOAc. W reakcji z solą potasową 4-t-butylobenzenosulfonamidu otrzymuje się 4-t-butylo-N-[6chloro-2-(3-cyjanofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid.
Przykład 67.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1 z 4-t-butylo-N-[6chloro-2-(3-cyjanofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu i soli sodowej benzyloksyetanolu otrzymuje się N-[6-(2-berzyloksyetoksy)-2-(3-kyjanofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-4-t-butyloberzenosulforamid w postaci substancji stałej o temperaturze topnienia 120-122°C z EtOAc.
Przykład 69.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykładzie odniesienia 1, z 4-t-butylo-N-[6-khloro-2-(3-cyjarofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzeerosulfonamidu soli sodowej glikolu etylenowego otrzymuje się 4-t-butylo-N-[2-(4-cyjanofcnylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-piry[nidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid w postaci jasnobrązowawej substancji o temperaturze topnienia 169-170°C z EtOAc.
Wytwarzanie substancji wyjściowych:
W reakcji 1,4-dicyjanobenzenu i metanolanu sodu w metanolu oraz chlorku amonu otrzymuje się chlorowodorek 4-kyjaroberzamid.yny, który używa się w następnym etapie bez uprzedniego oczyszczania, i w reakcji z (2-metoksyferoksy)-maloniarem dietylu otrzymuje się z niego rac.-4-f5-(2-metoksyfenoksy)-4,6-diokso-1,4,5,6-tetrahydropirymidyr-2-ylo]-benz.omtryl w postaci żółtej substancji o temperaturze topnienia większej niż 250°C. W reakcji tego związku z PCls i POO3 wytwarza się 4-[4,6-dichloro-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-216
188 801
-ylo]-benzonitryl w postaci brązowawej substancji o temperaturze topnienia 179-180°C EtOAc. Ostatecznie w reakcji z solą potasową 4-t-butylobenzenosulfonamidu wytwarza się 4-t-butyloN-[6-chloro-2-(4-cyjanofenyio)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-ben/,enosulfonamid.
Przykład 71.
Sposobem analogicznym do opisanego w przykład/ie odniesienia 1, z 4-t-butylo-N-[6chkκo-2-(4-cyialncfenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pίrymidyτ]-4-yllc]-benzenosιllfbnamidu z solą sodową benzyloksyetanolu otrzymuje się N-[6-(2-ben/yloksyetoksy)-2-(4-cyjanofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-4-t-butylobenzenosulfonamid o temperaturze topnienia 158-159°C ‘
Przykład 73.
a) Roztwór 2,1 g (3,4 mmola) 4-t-butylc-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamidu w 40 ml bezwodnego THF traktuje się 2 ml 1-(t-butylodimetylosililo)-imida/olu i mieszając ogrzewa do 50°C przez jedną godzinę. Roztwór odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rekrystalizuje się z chlorku metylenu i eteru izopropylowego. W ten sposób otrzymuje się 4-t-butylo-N-[6- [2-(t-butylodimetykcsilanykcksy)-etoksy]-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1 Httetnzoll-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid o temperaturze topnienia 237-239°C z rozkładem.
Przykład A.
Tabletki zawierające następujące składniki wytwarza się znanym sposobem:
Składniki
Związek o wzorze 1 Laktoza
Skrobia kukurydziana Talk
Stearynian magnezu
Na tabletkę 100- - 100,0 mg 125,0 mg 75 mg 4,0 mg 1,0 mg
Przykład. B.
Kapsułki zawierające następujące składniki wytwarza się znanym sposobem:
Składniki
Związek o wzorze 1 Laktoza
Skrobia kukurydziana Talk
Na kapsułkę 25,0 mg 150,0 mg 50,0 mg 5,0 mg
Przykład C.
Roztwory iniekcyjne mogą mieć następujący skład:
a) Związek o wzorze 1, na przykład disodowa sól 4-tlbutylOlNl[6-(2lhydroksyetoksy)l5l(2metoksyfenoksy)-2-(2-1 H-tefrazol-5-ilo)-pirydynl4lylo]-pirymidyn-4-ylo]benzenosulfonamid 3,0 mg
Żelatyna 150,0 mg
Woda do roztworów iniekcyjnych ad 1,0 ml
b) Związek o wzorze 1, na przykład disodowa sól 6-(2-hydtoksyetoksy)l5l(2-metoksyl fenoksy)-2-(2-1 H-tetrazol-5iiCo)-piyttllm-4-ylo)-pirymi(iynl4-yloamidu kwasu 5-metyloprydyno^-sulfonowego 5,0 mg
Żelatyna 150,0 mg
Woda do roztworów iniekcyjnych ad 1,0 ml
c) Związek o wzorze 1, na przykład disodowa sól 6-(2-hydroksyetoksyj-5-(2-metoksy’fenoksy)-2-(2-1H-tetr<azol-5-ilo)-pirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamidu kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego 5,0 mg
Żelatyna 150,0 mg
Woda do roztworów iniekcyjnych ad 1,0 ml
188 801
Przykład D.
500 mg związku o wzorze 1 rozprowadza się w 3,5 ml Myglyolu 812 i 0,08 g alkoholu benzylowego. Zawiesiną tą napełnia się zbiornik posiadający zawór do dozowania. Przez zawór do zbiornika wprowadza się pod ciśnieniem 5,0 g Freonu 12. Freon rozpuszcza się w mieszaninie Myglyolu i alkoholu benzylowego dzięki mieszaniu. Rozpylacz ten zawiera około 100 pojedynczych dawek, które można odrębnie podawać.
188 801
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Nowe sulfonamidy o wzorze 1, w którymR1 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną grupą (C1-C4) alkilową, metoksylową lub metylosulfenylową, albo grupę pirydylową ewentualnie podstawioną grupą (Ci-C^4) alkilowa. albo grupę 1,3-benzodioksolową;R oznacza grupę tetrazolilową lub cyjanową;R3 oznacza grupę -OCH2CH2OH, -OC6H4OC2H5 lub -Cl;R4 oznacza atom wodoru, grupę metoksylową, lub atom chloru;R5, R6, R8 oznaczają atom wodoru;R7 oznacza atom wodoru lub grupę metoksylową;oraz A i B oznaczają CH, lub jeden z symboli A lub B oznacza atom azotu, a drugi CH; i farmaceutycznie dopuszczalne sole związków o wzorze 1.
- 2. Związki według zastrz. 1, w których A i B oznaczają CH.
- 3. Związki według zastrz. 1, w których jeden z symboli A lub B oznacza atom azotu.
- 4. Związki według zastrz. 1, w których A oznacza atom azotu, a B oznacza CH.
- 5. Związki według zastrz. 1, w których R2 oznacza resztę tetrazolilową.
- 6. Związki według zastrz. 1, w których R1 oznacza resztę fenylową, mono- bądź dwupodstawioną grupą (C1-C4) alkilową, metoksylową lub metylosulfenylową, albo resztę pirydylową monopodstawioną grupą (C1-C4) alkilową zaś R3 oznacza -OCH2CII2OH.
- 7. Związki według zastrz 1, w których R4 oznacza grupę metoksylową a R5, r6, R7, r8 oznaczają atom wodoru; lub R4 oznacza atom chloru, R7 oznacza grupę metoksylową, a r5, r6 i r8 oznaczają atom wodoru.
- 8. Związki według zastrz. 1,6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego,6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego.
- 9. Związki według zastrz. 5,4-t-butylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[6-(4-t-butylofenylosułfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-111-tetraz.ol-5-ilopi rydy n-4-ylo)-pi iymiidyn-4-yloksy]-etylu,N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-ylo]-4-metylobenzenosulfonamid,N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1 H-tetraz»l-5-ilopbydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-4-metoksybenzenosulfonamid,N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-fenoksymetoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]4-metylosulfanylobenzenosulfonamid kwasu 1,3-benzodioksolo-5-sulfonowego,N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-ylo]-3,4-dimetoksybenzenosulfonamid,4-t-butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid,4-t-butylo-N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-[6-(1H-tetrazol-5-ilo)-pirydyn-2-ylo]-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-fenylosuifonyloamino-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloksy)-etylu, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylofenylosulfonyloamino)2-(2-1 H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-piIyΉlidyn-4-yloksy]-etylu,1,3-benzodioksol-5-ilokarbaminian 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylofenylosulfonyloammo)-2-(2-1H-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloksy]-etylu,188 801 pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylofenylosulfonyloamino)2-(2-ll!-tetrazol-5-ilopirydYn-2-ylo)-pirymidyn-4--yloksy]-etYlu,1.3- benzodioksol-5-ilokarbaminian 2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylofenylosulfonyloamino)-2-(2-1 H-tetrazol-5 -iiopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloksy]-etylu, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[5-(2-fenoksrmetoksy)-6-(4-metylofenylosuifonyloamrno)2-(2-1H I-tetraz,ol - 5-ilopi i-ydyr--4-ylo)-pi iymi dyn-4-yl ok sy] -etyl u, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[6-(1,3-bezodioksol-5-ilosulfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksrO-2-(2-1H-tetτazlli-5-ik)pirydyn-4-ylo)-pirymkiyn-4-yioksy]-etyiu,1.3- benzodioksol-5-rlokarbaminran 2-[6-(1,3-b^zo^i^i^^ol-5^il^s^lfonyloa^no)-5-(2-fenoksymetoksy)-2-(2-1H-tetrazol-5-rklpirydyn-4-ylo)-prrymrdr'n-4-r'ioksγ]-etylu,N-[6-(2-benzyloksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazoi-5-ilopirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-ylo]-4-t-butylobenzenosuifonamrd, [6-(2-benzyioksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-1H-tetrazoi-5-iioprrydyn-4-yio)amid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego.
- 10. Związki według zastrz. 1,4-t-butylo-N-[2-(3-cyjanofenylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulfonamid, pirydyn-2-ylokarbaminian 2-[6-(4-ΐ-butyiofenr'iosuilbnyio)-5-(2-metoksyfero)ksy)-2(3-1H-tetrazol-5-riofenrlo)-prrymirn-4-yloksy]-etrlu,N-[6-(2-benzyioksyetoksy)-2-(3-cyjanofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymrdyn-4-ylo]-4-t-butylobenzenosulfonamid,4-t-butylo-N-[2-(4-cyjaIlofenylo)-6-(2-hydroksyeΐoksy)-5-(2-metoksrfenoksy)-pirymrdrn-4-ylo] -benzenosulfonamid,N-[6-(2-benzyloksretoksy)-2-(4-cyjanofenylo)-5-(2-metoksyfenoksy)-pirymidrn-4-ylo]4-t-butylobenzenosuifonamrd,
- 11. Związek według zastrz. 2,4-t-butylo-N-[2-(2-cyranopirydyn-4-ylo)-6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)pirymidyn-4-ylo] -benzenosulfonamid.
- 12. Związki według zastrz. 1,N-[6-(24lrdroksyetoksr')-5-(2-metoksrfenoksy)-2-(1-oksyprrydyn-4-yk^)-prr·ymrdyιl-4-ylo]-benzenosulfonamid,N-[6-(2-hydrc>ksyetl)ksy)-5-(2-metoksyίenoksr-)-2-(1-oksyprrydyn-4-ykl)-pirrΊnrdr'n-4-ylo] -4-metylobenzenosulfonamid,N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(i-oksypirydyn-4-ylo)-pirymrdyn-4-yloj^-metylosulfanylobenzeno-sulfonamid,6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-yio)-prrymrdyn-4-yloamid kwasu 1,3-benzodioksolo-5 sulfonowego,N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-rlo]-3,4-drmetoksybenzenosulfonamid,6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirydrn-4-yło)-pirymidyn-4-yloamid kwasu pirydyno-3-sulfonowego,6-(2-hydroksyetoksy)-5 -(2-metoksyfenoksy)-2-( 1 oksypirydy^^-4-yio)-pirrmlidrτ--4-ylo;m^id kwasu 5 -metrlopirydrno-2-sulfonowego,6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(1-oksypirrdyn-4-ylo)-pirymrdyn-4-yloamrd kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego,4- t-butylo-N-[5-(2-chloro-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(1-oksypiiydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-ylo]-benzenosulionamid,5- (2-ehioro-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(1-oksypirydyn-4-ylo)-pirrmrdyn-4-yloamid kwasu 1,3-benzodioksolo-4-sulfonowego,5-(2-chkml-5-metoksyfenoksy)-6-(2-hydroksyetoksy)-2-(1-oksypiIydyn·4ł-ylo)-pilymidy^--4-yloamid kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego.
- 13. Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza do leczenia chorób związanych z aktywnością endoteliny, zwłaszcza chorób krążenia, takich jak nadciśnienie, niedokrwienie, skurcze naczyń krwionośnych i dusznica bolesna, zawierający środek aktywny w połączeniu ze znanymi no4188 801 śnikami i dodatkami, znamienny tym, że jako środek aktywny zawiera związek o wzorze 1 taki jak określono w zastrz. 1.
- 14. Preparat farmaceutyczny, zwłaszcza do leczenia chorób związanych z aktywnością endoteliny, zwłaszcza chorób krążenia, takich jak nadciśnienie, niedokrwienie, skurcze naczyń krwionośnych i dusznica bolesna, zawierający środek aktywny w połączeniu ze znanymi nośnikami i dodatkami, znamienny tym, że jako środek aktywny zawiera związek o wzorze 1 wybrany z grupy obejmującej:2-[6-(4-t-butylofenylosulfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-yloksy]-etylopirydyn-2-ylokarbaminian,6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamidkwasu l,3-benzodioksolo-5-sulfonowego,N-[6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopiiydyn-4-ylo)-piiymi-dyn-4-ylo] -3,4-dimetoksybenzenosulfonamid,6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-yło)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-metylopirydyno-2-sulfonowego,6-(2-hydroksyetoksy)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloamid kwasu 5-izopropylopirydyno-2-sulfonowego,2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-fenylosulfonyloamino-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)pirymidyn-4-yloksy]etylopirydyn-2-ylokarbaminian,2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylofenylosulfonyloamino)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloksy]-etylopirydyn-2-ylokarbaminian,2-[5-(2-metoksyfenoksy)-6-(4-metylosulfanylofenylosulfonyloamino)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilopirydyn-4-ylo)-pirymidyn-4-yloksy]-etylopirydyn-2-ylokarbaminian,2-[6-(l,3-benzodioksol-5-ilosulfonyloamino)-5-(2-metoksyfenoksy)-2-(2-lH-tetrazol-5-ilo-pirydyn-4-ylo]-pirymidyn-4-yloksy)-etylopirydyn-2-ylokarbaminian, i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH383794 | 1994-12-20 | ||
| PCT/EP1995/004843 WO1996019459A1 (en) | 1994-12-20 | 1995-12-08 | Novel sulfonamides |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL320941A1 PL320941A1 (en) | 1997-11-24 |
| PL188801B1 true PL188801B1 (pl) | 2005-04-29 |
Family
ID=4264545
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL95320941A PL188801B1 (pl) | 1994-12-20 | 1995-12-08 | Nowe sulfonamidy i zawierające je preparaty farmaceutyczne |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR002258A1 (pl) |
| CO (1) | CO4700288A1 (pl) |
| PE (1) | PE60196A1 (pl) |
| PL (1) | PL188801B1 (pl) |
| RU (1) | RU2151767C1 (pl) |
| TR (1) | TR199501608A2 (pl) |
| UY (1) | UY24121A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA9510622B (pl) |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU751007A1 (ru) * | 1979-02-05 | 1990-11-07 | Институт биохимии АН ЛитССР | 2- @ N-[4-(3,3-Диметилтриазено)-бензолсульфонил]-амидо @ -4,6-диметилпиримидин, про вл ющий противовоспалительное действие |
| TW270116B (pl) * | 1991-04-25 | 1996-02-11 | Hoffmann La Roche | |
| RU2086544C1 (ru) * | 1991-06-13 | 1997-08-10 | Хоффманн-Ля Рош АГ | Бензолсульфонамидные производные пиримидина или их соли, фармацевтическая композиция для лечения заболеваний, связанных с активностью эндотелина |
| TW287160B (pl) * | 1992-12-10 | 1996-10-01 | Hoffmann La Roche | |
| TW394761B (en) * | 1993-06-28 | 2000-06-21 | Hoffmann La Roche | Novel Sulfonylamino Pyrimidines |
| IL111959A (en) * | 1993-12-17 | 2000-07-16 | Tanabe Seiyaku Co | N-(polysubstituted pyrimidin-4-yl) benzenesulfonamide derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1995
- 1995-12-08 RU RU97112155A patent/RU2151767C1/ru active
- 1995-12-08 PL PL95320941A patent/PL188801B1/pl unknown
- 1995-12-13 ZA ZA9510622A patent/ZA9510622B/xx unknown
- 1995-12-18 PE PE28745295A patent/PE60196A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-12-18 AR ARP950100612A patent/AR002258A1/es unknown
- 1995-12-19 CO CO95060149A patent/CO4700288A1/es unknown
- 1995-12-19 UY UY24121A patent/UY24121A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-12-20 TR TR95/01608A patent/TR199501608A2/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CO4700288A1 (es) | 1998-12-29 |
| RU2151767C1 (ru) | 2000-06-27 |
| PL320941A1 (en) | 1997-11-24 |
| TR199501608A2 (tr) | 1996-07-21 |
| UY24121A1 (es) | 2000-12-29 |
| ZA9510622B (en) | 1996-06-20 |
| AR002258A1 (es) | 1998-03-11 |
| PE60196A1 (es) | 1996-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0799209B1 (en) | Sulfonamides | |
| KR100813384B1 (ko) | ＺＡＰ-70 및(또는) Ｓｙｋ 억제제로서의 2,4디(헤테로)-아릴아미노-피리미딘 유도체 | |
| KR100478797B1 (ko) | 엔도텔린 수용체 길항제로서의 4-(헤테로사이클릴설폰아미도)-6-메톡시-5-(2-메톡시페녹시)-2-페닐- 또는 -피리딜-피리미딘 | |
| SK280736B6 (sk) | Sulfonylaminopyridíny, spôsob ich výroby, použitie | |
| JP2003527303A (ja) | グリコーゲンシンターゼキナーゼ３のインヒビター | |
| WO2007067836A2 (en) | Substituted pyrazole compounds useful as soluble epoxide hydrolase inhibitors | |
| JP2755565B2 (ja) | 新規スルホンアミド類 | |
| JPH09110840A (ja) | 新規なスルホニルアミノピリミジン類 | |
| PL188801B1 (pl) | Nowe sulfonamidy i zawierające je preparaty farmaceutyczne | |
| PL185692B1 (pl) | Nowe sulfonamidy, sposób ich wytwarzania oraz zawierające je preparaty farmaceutyczne | |
| HK1001973B (en) | Sulfonamides | |
| MXPA97004587A (es) | Sulfonamidas novedosas | |
| NO327220B1 (no) | Alkansulfonamider, fremgangsmate for fremstilling av slike, disse forbindelsene for anvendelse som medikamenter for behandling av lidelser samt anvendelse for fremstilling av medikamenter for behandling av lidelser | |
| JP2002138083A (ja) | ビススルホンアミド |