PL179600B1 - Sposób wytwarzania (S)-(+)-N,N-dwumetylo-3-(1-naftoksy)-3-(2-tienylo)propyloaminy i (S)-(+)-N,N-dwumetylo-3-(1-naftoksy)-3-(2-tienylo)propyloamina w postaci fosforanu PL PL PL PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania (S)-(+)-N,N-dwumetylo-3-(1-naftoksy)-3-(2-tienylo)propyloaminy i (S)-(+)-N,N-dwumetylo-3-(1-naftoksy)-3-(2-tienylo)propyloamina w postaci fosforanu PL PL PL PL PL PLInfo
- Publication number
- PL179600B1 PL179600B1 PL94305326A PL30532694A PL179600B1 PL 179600 B1 PL179600 B1 PL 179600B1 PL 94305326 A PL94305326 A PL 94305326A PL 30532694 A PL30532694 A PL 30532694A PL 179600 B1 PL179600 B1 PL 179600B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethyl
- thienyl
- naphthoxy
- propylamine
- mixture
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania (S)-(+)-N,N-dwumetylo-3-(1-naftoksy-3-(2-tienylo)-propylo- aminy, znamienny tym, ze a) poddaje sie reakcji (S)-(-)-N,N-dwumetylo-3-(2-tienylo)-3-hy- droksypropyloamine z 1 równowaznikiem wodorku sodowego w temperaturze od 1 0 °C do 35°C od 5 do 60 minut w rozpuszczalniku wybranym sposród dwumetylosulfotlenku, dwumetyloformamidu lub pirydyny z wytworzeniem pierwszego roztworu anionowego, a na- stepnie b) wytworzony pierwszy roztwór anionowy poddaje sie reakcji z od 0,05 do 1,0 rów- nowaznika zwiazku potasowego wybranego sposród benzoesanu potasowego lub octanu potasowego mieszajac do wytworzenia drugiego roztworu anionowego, po czym c) wytwo- rzony drugi roztwór anionowy poddaje sie reakcji z od 1,01 do 1,25 równowaznika fluorona- ftalenu w temperaturze od 40° do 75°C w ciagu od 1 do 5 godzin, ewentualnie produkt reakcji wyodrebnia sie w postaci fosforanu. PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania (S)-(+)-N,N-dwumetylo-3-(1-naftoksy)-3-(2-tienylo)propyloaminy i (S)-(+)-N,N-dwumetylo-3-(1 maftoksyjC-ę+icnylojprapyloamina w postaci fosforanu. Związek ten jest ważnym związkiem pośrednim w procesie wytwarzania (+)-N-metylo-3-(1-naftoksy)-3-(2-tienylo)propyloaminy w postaci chlorowodorku, znanego pod nazwą duloxetine.
Duloxetine jest to środek farmaceutyczny, który jest obecnie badany jako środek przeciwdepresyjny. Związek ten hamuje wychwyt zarówno norepinetryny jak i serotoniny i obecnie poddawany jest badaniom klinicznym. Związek ten ujawniono w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 5 023 269 i 4 956 388. Syntezę tego związku szczegółowo omówili Deeterttnni,TetrahedronLetters,31 (49), 7101-7104 (1990). Sposób wytwarzania tego związku ilustruje schemat przedstawiony na rysunku. Jest to związek otrzymany w etapie D, gdy ma postać chlorowodorku.
Zgodny z wynalazkiem sposób wytwarzania (S)-(+)-N,N-dwumetylo-3-( 1 -naftoksy)-3-(2-tienylo)propyloaminy polega na tym, że a) poddaje się reakcji (S)-(-)-N,N-dwumetylo-3-(2-tienylo)-3-hydroksypropyloaminę z 1 równoważnikiem wodorku sodowego w temperaturze od 1()°C do 35°C od 5 do 60 minut w rozpuszczalniku wybranym spośród dwumetylosulfotlenku, dwumetyloformamidu lub pirydyny z wytworzeniem pierwszego roztworu anionowego, a następnie b) wytworzony pierwszy roztwór anionowy poddaje się reakcji z od 0,05 do 1,0 równoważnika związku potasowego wybranego spośród benzoesanu potasowego lub octanu potasowego mieszając do wytworzenia drugiego roztworu anionowego, po czym c) wytworzony drugi roztwór
179 600 anionowy poddaje się reakcji z od 1,01 do 1,25 równoważnika fluoronaftalenu w temperaturze od 40° do 75°C w ciągu od 1do 5 godzin, ewentualnie produkt reakcji wyodrębnia się w postaci fosforanu.
Korzystnie jako związek potasowy stosuje się benzoesan potasowy.
Korzystnie w sposobie według wynalazku wytworzoną (S)-(+)-N,N-dwumetylo-3(1-naftoksy)-3-(2-tienylo)-propyloaminę ewentualnie przeprowadza się w sól fosforową poddając reakcji w octanie etylu z 1 równoważnikiem kwasu fosforowego w temperaturze 25°C ochładzając mieszaninę reakcyjną do 0°C w ciągu 1 godziny.
Przedmiotem wynalazku jest również (S)-(+)-N,N-dwumetylo-3-(1-naftoksy)-3-(2-tienylo)propyloamina w postaci fosforanu.
Sposób według wynalazku zapewnia lepsze warunki dla przeprowadzenia etapu C, przy czym w tym etapie szybciej i z większą wydajnością otrzymuje się produkt o lepszej wydajności niż dotychczas było możliwe.
Wynalazek zapewnia również szczególnie użyteczną sól, w postaci której wyodrębnia się związek pośredni.
W sposobie według wynalazku jako rozpuszczalnik korzystnie stosuje się dwumetylosulfotlenek. Oprócz dwumetylosulfotlenku można również stosować inne rozpuszczalniki, takie jak dwumetyloformamid, pirydyna itp. Reakcję można skutecznie przeprowadzić przy niezwykle wysokim stężeniu, takim jak stężenie 0,5-1,0 molowe, korzystnie 0,6-0,9 molowe. Jednakże stężenie nie ma znaczącego wpływu na szybkość i wydajność procesu, o ile oczywiście nie przekroczy się granicy rozpuszczalności.
Według wynalazku prowadzi się asymetryczny proces wytwarzania określonego enancjomeru, będącego produktem otrzymanym w etapie C na schemacie przedstawionym na rysunku. Jest to enancjomer (S)-(+) i takie określenie stosuje się w całym opisie. Związkiem wyjściowym w sposobie według wynalazku jest odpowiednia hydroksypropyloamina w postaci enancjomeru (S)-(-). ,
Kolejność i sposób łączenia reagentów nie są ważne i mogą się zmieniać. Reagenty można dodawać do mieszaniny reakcyjnej jako substancje stałe, względnie można je rozpuszczać indywidualnie i łączyć jako roztwory. Poza tym, każdy z reagentów można rozpuszczać wraz z innym reagentem i takie roztwory łączyć w dowolnej kolejności.
W sposobie według wynalazku opisanym szczegółowo poniżej postępuje się tak, że związek wyjściowy i wodorek sodowy rozpuszcza się, następnie dodaje się związek potasu, po czym dodaje się fluoronaftalen.
Gdy związek wyjściowy został rozpuszczony, korzystnie w temperaturze otoczenia, takiej jak temperatura od 10° do 35°C, do roztworu dodaje się wodorek sodowy. Wodorek sodowy dodaje się w ilości równomolowej w stosunku do ilości związku wyjściowego. Nie stwierdzono szczególnej korzyści przy stosowaniu nadmiaru wodorku sodowego. Mieszaninę reakcyjnąmiesza się przez pewien okres czasu, np. od 5 do 60 minut, po czym łączy się z benzoesanem potasowym lub octanem potasowym i 1-fluoronaftalenem.
Potrzebnajest tylko niewielka ilość związku potasu, wynosząca od 0,05 do 1 równoważnika.
Zazwyczaj najkorzystniejsze wyniki uzyskuje się stosując tylko 0,1 - 0,3 równoważnika związku potasu. Stosowanie większej ilości nie ma niekorzystnego wpływu, z wyjątkiem tego, że powoduje wzrost kosztów.
Po dodaniu związku potasu mieszaninę reakcyjną miesza się przez pewien czas, a następnie dodaje się 1-fluoronaftalen. Korzystnie można stosować niewielki nadmiar 1-fluoronaftalenu, wynoszący np. 1 - 25% w celu zapewnienia zużycia droższego tiofenowego związku wyjściowego.
Po dodaniu fluoronaftalenu, mieszaninę reakcyjną korzystnie ogrzewa się do temperatury 45 - 70°C, a najkorzystniej do 60 - 65°C i mieszaninę reakcyjnąmiesza się przez krótki okres czasu, np. przez 1 - 5 godzin, najkorzystniej 1,5-4 godzin.
179 600
Żądany produkt następnie wyodrębnia się drogą ekstrakcji i filtracji, po czym w razie potrzeby produkt można korzystnie przeprowadzić w fosforan drogą reakcji z kwasem fosforowym w rozpuszczalniku organicznym, takim jak octan etylu.
Zaletą sposobu według wynalazku okazało się to, że można wytworzyć żądany produkt z wydajnością rzędu 95%, przy bardzo niskim stopniu racemizacji, w krótkim okresie czasu, jak to opisano powyżej. Zgodnie z poprzednimi sposobami, w wyniku procesu trwającego dłużej niż dzień otrzymywano produkt o gorszej czystości.
Produkt wytworzony sposobem według wynalazku, dwumetylo-związek, przeprowadza się w duloxetine przez demetylowanie, z wytworzeniem jednometylo-pochodnej, którą przeprowadza się w chlorowodorek. Wytwarzanie tego chlorowodorku ilustruje przykład IV.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady.
..Przykład I
Wytwarzanie fosforanu (S)-(+)-N,N-dwumetylo-3-( 1-naftoksy)-3-(2-tienylo)propyloaminy
W 80 ml dwumetylosulfotlenku w 25°C rozpuszczono 13,5 g (S)-(-)-N,N-dwumetylo-3hydroksy-3-(2-tienylo)propyloaminy. Do roztworu powoli dodano 3 g wodorku sodowego w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym, w trakcie intensywnego mieszania. Po mieszaniu przez 15 minut, dodano 1,17 g benzoesanu potasowego i mieszanie kontynuowano w przybliżeniu w stałej temperaturze przez jeszcze 15 minut. Następnie do mieszaniny reakcyjnej powoli dodano 12,8 g 1-fluoronaftalenu i po zakończeniu dodawania mieszaninę ogrzano i mieszano jąprzez 2,5 godziny w temperaturze 60 - 65°C. Mieszaninę powoli wlano do 190 ml zimnej wody i roztwór doprowadzono do pH 4,8 dodając kwas octowy. Mieszaninę doprowadzono do temperatury 25°C, dodano 75 ml heksanu i mieszanie kontynuowano przez 10 minut. Warstwy rozdzielono, fazę wodną zmieszano z 75 ml heksanu i rozdzielono fazy. Fazę wodną doprowadzono do pH 10,2 dodając wodny roztwór wodorotlenku sodowego, po czym dodano 75 ml octanu etylu. Mieszaninę mieszano przez 15 minut w 25°C i dwufazowąmieszaninę przesączono pod próżniąprzy użyciu warstwy pomocniczego materiału filtracyjnego. Pozwolono by fazy przesączu rozdzieliły się i fazę wodną wyekstrahowano 75 ml octanu etylu. Ekstrakt połączono z warstwą octanu etylu uzyskaną uprzednio i mieszaninę przemyto 100 ml wody. Warstwę organicznąmieszano w 25°C i wkroplono do niej 7 g 85% kwasu fosforowego. Po zakończeniu wkraplania mieszaninę mieszano przez 20 minut, po czym ochłodzono do 0°C i mieszano w tej temperaturze przez 1 godzinę. Zawiesinę przesączono i substancję stałą przemyto trzy razy po 20 ml zimnego octanu etylu. Substancję stalą wysuszono w 60°C. Otrzymano 24,19 g związku tytułowego w postaci białej substancji stałej o czystości 98,1%. Wydajność skorygowana 79,6%, 91% EE.
Produkt uzyskany w tym przykładzie poddano analizie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej, stosując przyrząd Spectra Physics SP 8800 wyposażony w integrstor SP 4400 i detektor Spectroflow 757, nastawiony na 230 nm, o czułości 0,5 jednostki absorbancji; czas pracy filtra wynosił 1 sekundę. Stosowano kolumnę Dupont Zorbax Rx C8,4,6 mm 25 cm. Jako eluent stosowano mieszaninę 70% acetonitrylu i 30% 0,01 m buforu fosforanowego o pH 6, szybkość przepływu wynosiła 1,0 ml/minutę, a objętość wstrzyknięta wynosiła 20 mikrolitrów. Przygotowano próbki rozcieńczając 0,1 - 0,3 g mieszaniny reakcyjnej lub ekstraktu do 50 ml przy użyciu mieszaniny 1 : 1 acetonitrylu i wody. Produkt wyeluowano po 13 - 17 minutach, związek wyjściowy po 6 - 8 minutach, fluoronaftalen po 5 - 6 minutach, dwumetylosulfotlenek po 2 - 3 minutach, a benzoesan potasowy po 2 - 2,5 minuty.
Gdy miała być przeprowadzono próba chiralna, to samo urządzenie nastawiono na 280 nm i czułość 0,1 jednostki absorbancji i stosowano kolumnę Chiracel OD. W próbach chiralnych jako eluent stosowano mieszaninę 2% izopropanolu, 0,2% dwuetyloaminy i 97,8% heksanu. Stosowano taki sam skład wstrzykiwania i przepływu. .Przygotowano próbki rozcieńczając 0,1 0,3 g mieszaniny reakcyjnej lub ekstraktu do 5 ml dwuchlorometanem, przemywając mieszaninę około 5 ml wody i susząc fazę organiczną nad siarczanem sodowym. Uzyskany roztwór przesączono i rozcieńczono do 25 ml eluentem. Żądany enancjomer wyeluowano po 5 - 5,5 minuty, niepożądany enancjomer po 6 - 6,5 minuty i fluoronaftalen po 3 - 4 minutach.
179 600
Przykład II
Wytwarzanie (S)-(+)-N,N-dw^imeitylo-3-^(1-naftoksy)-3-(2-tienylo)propyloaminy
W 8 ml dwumetylosulfotlenku rozpuszczono w temperaturze otoczenia 1,60 g (S)-(-)-N,N-dwumetylo-3-hydroksy-3-(2-tienylo)propyloaminy. Do roztworu dodano 0,35 g wodorku sodowego w postaci 60% dyspersji w oleju mineralnym, w trakcie intensywnego mieszania. Po mieszaniu przez 30 minut, dodano 0,28 g benzoesanu potasowego i mieszanie kontynuowano przez 10 minut. Następnie do mieszaniny dodano 1,52 g 1 -fluoronaftalenu i mieszaninę mieszano w 50°C przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną powoli wlano do 30 ml zimnej wody i roztwór doprowadzono do pH 4,8 dodając kwas octowy. Po dodaniu 15 ml heksanu mieszaninę mieszano przez 10 minut i rozdzielono warstwy. Fazę wodną zmieszano z 15 ml heksanu i rozdzielono fazy. Fazę wodną doprowadzono do pH 12,5 dodając wodny roztwór wodorotlenku sodowego, po czym dodano 15 ml octanu etylu. Mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 10 minut i rozdzielono warstwy. Fazę wodną wyekstrahowano 15 ml octanu etylu, ekstrakty organiczne połączono, przemyto 30 ml wody i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, a uzyskany czerwono-brązowy olej rozpuszczono w minimalnej ilości mieszaniny 1 : 1 octanu etylu i heksanu. Roztwór przepuszczono przez warstwę żelu krzemionkowego, stosując jako eluent mieszaninę octanu etylu, heksanu, metanolu i wodorotlenku amonowego, 47 :47 : 5,8 : 0,2. Frakcję zawierającą produkt odparowano pod próżnią i otrzymano 2,3 g żądanego produktu w postaci bursztynowego oleju.
Przykład III
Wytwarzanie (S)-(-)-N,N-dwumetylo-3-hydroksy-3-(2-tienylo)propyloaminy
Mieszaninę 8,18 g 2-acetylotiofenu, 6,66 g chlorowodorku dwumetyloaminy, 2,9 g paraformaldehydu i 0,31 g stężonego kwasu solnego refluksowano i mieszano przez 6 godzin. Następnie mieszaninę ochłodzono do 0°C i mieszano ją przez 1 godzinę. Zawiesinę przesączono, a substancję stałą przemyto zimnym etanolem. Przemytą substancję stałą wysuszono przez 16 godzin w 50°C i otrzymano 12,5 g chlorowodorku ketonu 2-tienylowo-2-dwumetyloaminoetylowego w postaci białej substancji stałej. 120 g tego produktu pośredniego zmieszano z 40 ml etanolu w temperaturze otoczenia i roztwór zalkalizowano do uzyskania wartości pH 11 -12 powoli dodając wodorotlenek sodowy. Po dodaniu 1,03 g borowodorku sodowego mieszaninę mieszano w temperaturze otoczenia przez 4 godziny. Następnie dodano 7,5 ml acetonu i mieszaninę mieszano przez 20 minut. Mieszaninę zatężono przez odparowanie, a do uzyskanej białej zawiesiny dodano 120 ml eteru metylowo-t-butylowego. Mieszaninę zakwaszono do pH 1 - 1,5 dodając stężony kwas solny i roztwór mieszano przez 10 minut. Następnie zalkalizowano go do pH 12 powoli dodając wodorotlenek sodowy. Warstwy rozdzielono, fazę wodną wyekstrahowano 30 ml eteru metylowo-t-butylowego, fazy organiczne połączono i przemyto raz 50 ml wody. Fazę organiczną zatężono przez odparowanie do 118 ml i ogrzano do 50°C.
W oddzielnym naczyniu, 4,18 g kwasu (S)-(+)-migdałowego rozpuszczono w 12 ml w 50°C i uzyskany roztwór powoli dodano do roztworu otrzymanego uprzednio. Powstałą zawiesinę refluksowano i mieszano przez 45 minut, po czym ochłodzono ją do temperatury otoczenia, mieszano przez 1 godzinę i przesączono. Substancję stałą przemyto eterem metylowo-t-butylowym, po czym wysuszono pod próżniąw 50°C. Otrzymano 7,29 g soli żądanego produktu i kwasu migdałowego. Wolną aminę wyodrębniono przez rozpuszczenie produktu w wodzie, zalkalizowanie wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym i odparowanie w celu usunięcia rozpuszczalnika.
Przykład IV
Wytwarzanie chlorowodorku (S)-(+)-N-metylo-3-( 1 -naftoksy--3-(2-tienylo)propyloaminy g produktu z przykładu I w mieszaninie 40 ml toluenu i 40 ml wody mieszano w 40°C i dodano 2,5 ml 30% roztworu wodorotlenku amonowego. Mieszaninę mieszano przez 10 minut w stałej temperaturze i rozdzielono warstwy. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono. Przesącz zatężono pod próżnią do połowy objętości i ogrzano do 55°C. Następnie dodano doń 0,16 g dwuizopropyloetyloaminy, po czym wkroplono 2,39 g chloromrówczanu fenylu. Mieszaninę mieszano w 55°C przez 1,25 godziny i następnie
179 600 dodano 50 ml 1% wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego. Mieszaninę mieszano przez 10 minut w 40 - 50°C i rozdzielono fazy. Fazę organiczną dwukrotnie przemyto 0,5 n roztworem kwasu solnego i następnie 1%o wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Przemytą fazą organicznąpodzielono na połowę. Jednączęść odparowano pod próżnią i do pozostałości dodano 26 ml dwumetylosulfotlenku. Mieszaninę ogrzano do 45°C i wkroplono do niej 1 g wodorotlenku sodowego i 6 ml wody. Mieszanine mieszano przez 18 godzin w 50°C, rozcieńczono ją 17 ml wody i zakwaszono do pH 5,0 - 5,5 dodając kwas octowy. Po dodaniu 20 ml heksanu mieszaninę mieszano przez 10 minut i rozdzielono fazy. Fazę wodnązalkalizowano do pH 10.5 dodając 50% wodny roztwór wodorotlenku sodowego, po czym dodano 17 ml octanu etylu. Po mieszaniu przez 10 minut, fazy rozdzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano 17 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą i zatężono pod próżnią do 10 ml. Do pozostałości dodano 0,46 g stężonego kwasu solnego, kryształ zaszczepiający i 10 ml octanu etylu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut i roztwór zatężono pod próżnią do 10 ml. Pozostałość mieszano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia i przez 1 godzinę w 0°C, po czym powstałą zawiesinę przesączono. Substancję stałą przemyto zimnym octanem etylu. Otrzymano 1,32 g żądanego produktu, to jest duloxetine, w postaci substancji stałej o czystości 99,8%.
179 600
179 600
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.
Cena 2,00 zł.
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania (S)-(+)-N.N-dwaimetylo-3y'1-naftoksy-3-(2-tienylo)-piOpyloaminy, znamienny tym, że a) poddaje się reakcji (S)-(-)-N,N-dwumetylo-3-(2-tienylo)-3-hydroksypropyloaminę z 1 równoważnikiem wodorku sodowego w temperaturze od 10°C do 35°C od 5 do 60 minut w rozpuszczalniku wybranym spośród dwumetylosulfotlenku, dwumetyloformamidu lub pirydyny z wytworzeniem pierwszego roztworu anionowego, a następnie b) wytworzony pierwszy roztwór anionowy poddaje się reakcji z od 0,05 do 1,0 równoważnika związku potasowego wybranego spośród benzoesanu potasowego lub octanu potasowego mieszając do wytworzenia drugiego roztworu anionowego, po czym c) wytworzony drugi roztwór anionowy poddaje się reakcjizod 1,01 do 1,25 równoważnika fluoronaftalenu w temperaturze od 40° do75°Cwciąguod 1 do 5 godzin, ewentualnie produkt reakcji wyodrębnia się w postaci fosforanu.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik stosuje się dwumetylosulfotlenek.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako związek potasowy stosuje się benzoesan potasowy.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wytworzoną (S)-(+)-N,N-dwumetylo-3(1-naftoksy)-3-(2-tienylo)-propyloaminę ewentualnie przeprowadza się w sól fosforową poddając reakcji w octanie etylu z 1 równoważnikiem kwasu fosforowego w temperaturze 25°C ochładzając mieszaninę reakcyjną do 0°C w ciągu 1 godziny.
- 5. (S)-(+)-N,N-dwumetylo-3-(1-naftoksy)-3-(2-tienylo)propyloamina w postaci fosforanu.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/135,032 US5362886A (en) | 1993-10-12 | 1993-10-12 | Asymmetric synthesis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL305326A1 PL305326A1 (en) | 1995-04-18 |
| PL179600B1 true PL179600B1 (pl) | 2000-09-29 |
Family
ID=22466186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL94305326A PL179600B1 (pl) | 1993-10-12 | 1994-10-06 | Sposób wytwarzania (S)-(+)-N,N-dwumetylo-3-(1-naftoksy)-3-(2-tienylo)propyloaminy i (S)-(+)-N,N-dwumetylo-3-(1-naftoksy)-3-(2-tienylo)propyloamina w postaci fosforanu PL PL PL PL PL PL |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5362886A (pl) |
| EP (1) | EP0650965B1 (pl) |
| JP (1) | JP3644986B2 (pl) |
| KR (1) | KR100334585B1 (pl) |
| CN (1) | CN1067681C (pl) |
| AT (1) | ATE199084T1 (pl) |
| AU (1) | AU685494B2 (pl) |
| BR (1) | BR9404045A (pl) |
| CA (1) | CA2133899C (pl) |
| CO (1) | CO4290349A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ286122B6 (pl) |
| DE (1) | DE69426663T2 (pl) |
| DK (1) | DK0650965T3 (pl) |
| ES (1) | ES2153850T3 (pl) |
| FI (1) | FI944773L (pl) |
| GR (1) | GR3035715T3 (pl) |
| HU (2) | HU68943D0 (pl) |
| IL (1) | IL111188A (pl) |
| MY (1) | MY112254A (pl) |
| NO (1) | NO301758B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ264633A (pl) |
| PE (1) | PE18595A1 (pl) |
| PH (1) | PH31595A (pl) |
| PL (1) | PL179600B1 (pl) |
| PT (1) | PT650965E (pl) |
| RU (1) | RU2127269C1 (pl) |
| SI (1) | SI0650965T1 (pl) |
| TW (1) | TW381090B (pl) |
| YU (1) | YU49027B (pl) |
| ZA (1) | ZA947839B (pl) |
Families Citing this family (100)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5508276A (en) * | 1994-07-18 | 1996-04-16 | Eli Lilly And Company | Duloxetine enteric pellets |
| US5910319A (en) | 1997-05-29 | 1999-06-08 | Eli Lilly And Company | Fluoxetine enteric pellets and methods for their preparation and use |
| US6199021B1 (en) | 1997-10-15 | 2001-03-06 | Cc Kinetics, Inc. | Method and apparatus for measuring power output of one powering a chain driven vehicle |
| EP1171417B1 (en) * | 1999-04-09 | 2005-11-09 | Eli Lilly And Company | Methods for preparing 3-aryloxy-3-arylpropylamines and intermediates thereof |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| JP2005053781A (ja) * | 2001-08-27 | 2005-03-03 | Nagase & Co Ltd | 光学活性な３−（ｎ−メチルアミノ）−１−（２−チエニル）−プロパン−１−オールの製造方法 |
| US20040249170A1 (en) * | 2002-01-24 | 2004-12-09 | Alfio Borghese | Process for preparing an intermediate useful for the asymmetric synthesis of duloxetine |
| EP1486493A4 (en) * | 2002-03-19 | 2007-04-04 | Mitsubishi Chem Corp | 3-HYDROXY-3- (2-THIENYL) PROPIONIC ACID AMID COMPOUND, METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF AND METHOD FOR PRODUCING A 3-AMINO-1- (2-THIENYL) -1-PROPANOL COMPOUND THEREFOR |
| US7659409B2 (en) | 2002-03-19 | 2010-02-09 | Mitsubishi Chemical Corporation | 3-Hydroxy-3-(2-thienyl) propionamides and production method thereof, and production method of 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanols using the same |
| DE10212301A1 (de) | 2002-03-20 | 2003-10-02 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von Aryl-aminopropanolen |
| JPWO2003097632A1 (ja) * | 2002-05-20 | 2005-09-15 | 三菱レイヨン株式会社 | プロパノールアミン誘導体、及び３−ｎ−メチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−プロパノールの製造方法、並びにプロパノールアミン誘導体の製造方法 |
| FR2841899A1 (fr) * | 2002-07-05 | 2004-01-09 | Ppg Sipsy | Procede de resolution asymetrique d'un racemique faisant intervenir l'acide diprogulique et utilisation dudit acide comme agent de resolution asymetrique |
| EP1852415B1 (en) * | 2002-07-09 | 2009-10-07 | Lonza Ag | Process for the preparation of N-monosubstituted beta-amino alcohols |
| JP4546242B2 (ja) | 2002-07-09 | 2010-09-15 | ロンザ アーゲー | Ｎ−モノ置換β−アミノアルコールの製造方法 |
| AU2003253036A1 (en) * | 2002-07-09 | 2004-01-23 | Lonza Ag | Process for the preparation of optically active 3-n-methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol |
| DE10235206A1 (de) * | 2002-08-01 | 2004-02-19 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von (S)-3-Methylmino-1-(thien-2-yl)propan-1-ol |
| CN1332958C (zh) * | 2002-08-06 | 2007-08-22 | 住友精化株式会社 | N－单烷基－3－羟基－3－(2－噻吩基)丙胺的制造方法及制造中间体 |
| DE10237246B3 (de) * | 2002-08-14 | 2004-01-22 | Consortium für elektrochemische Industrie GmbH | (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol-(-)-2,3,4,6-Di-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäuresalz, Verfahren zu dessen Herstellung, dessen Verwendung sowie ein Verfahren zur Enantiomerenanreicherung von (S)-3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-propanol |
| CN100526290C (zh) * | 2002-08-27 | 2009-08-12 | 默克专利股份有限公司 | 氨基醇的对映选择性氢化方法 |
| GB0221438D0 (en) * | 2002-09-16 | 2002-10-23 | Avecia Ltd | Processes and compounds |
| WO2004031168A2 (en) * | 2002-10-07 | 2004-04-15 | Lonza Ag | Processes and intermediates for the preparation of optically active 3-amino-1-(2-thienyl)-1-propanol derivatives |
| US20040235925A1 (en) * | 2002-12-17 | 2004-11-25 | Pharmacia Corporation | Method for the treatment, prevention, or inhibition of a CNS disorder and/or pain and inflammation using a combination of duloxetine, venlafaxine or atomoxetine and a cyclooxygenase-2 selective inhibitor and compositions thereof |
| GB0229583D0 (en) * | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cipla Ltd | A process for preparing duloxetine and intermediates for use therein |
| DE10302595A1 (de) * | 2003-01-22 | 2004-07-29 | Basf Ag | 3-Methylamino-1-(2-thienyl)-1-proganon, seine Herstellung und Verwendung |
| WO2005019199A1 (en) * | 2003-08-25 | 2005-03-03 | Hetero Drugs Limited | Amorphous duloxetine hydrochloride |
| DE10345772A1 (de) * | 2003-10-01 | 2005-04-21 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von 3-Methylamino-1-(thien-2-yl)-propan-1-ol |
| DE102004004719A1 (de) * | 2004-01-29 | 2005-08-18 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinen Aminoalkoholen |
| CA2556891C (en) * | 2004-02-19 | 2012-12-18 | Lonza Ag | Process for the preparation of enantiomerically pure 1-substituted-3-aminoalcohols |
| US20050197503A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the preparation of N-alkyl-N-methyl-3-hydroxy-3-(2-thienyl)-propylamines |
| CN1300137C (zh) * | 2004-03-31 | 2007-02-14 | 上海医药工业研究院 | (s)－(+)－n,n－二甲基－3－(1－萘氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法 |
| DE102004022686A1 (de) | 2004-05-05 | 2005-11-24 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole |
| GB0410470D0 (en) * | 2004-05-11 | 2004-06-16 | Cipla Ltd | Pharmaceutical compound and polymorphs thereof |
| CZ297555B6 (cs) * | 2004-10-26 | 2007-02-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
| CZ297560B6 (cs) * | 2004-10-26 | 2007-02-07 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (duloxetinu) |
| US20060194869A1 (en) * | 2004-12-23 | 2006-08-31 | Santiago Ini | Process for preparing pharmaceutically acceptable salts of duloxetine and intermediates thereof |
| WO2006081515A2 (en) * | 2005-01-27 | 2006-08-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Duloxetine hydrochloride polymorphs |
| US7399871B2 (en) * | 2005-03-08 | 2008-07-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of (S)-(+)-N,N-dimethyl-3-(1-naphthalenyloxy)-3-(2-thienyl)propanamine oxalate and the preparation thereof |
| CA2599475A1 (en) * | 2005-03-14 | 2006-09-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pure duloxetine hydrochloride |
| WO2006126213A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Matrix Laboratories Ltd | An improved process for the preparation of duloxetine |
| CN100364986C (zh) * | 2005-07-14 | 2008-01-30 | 上海艾力斯医药科技有限公司 | S－(+)－n,n－二甲基－3－(1－萘基氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法 |
| ES2387061T3 (es) | 2005-08-19 | 2012-09-12 | Sumitomo Seika Chemicals Co., Ltd. | (E)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina y procedimiento para su producción y (E,Z)-N-monoalquil-3-oxo-3-(2-tienil)propenamina y procedimiento para su producción |
| EP1838692A2 (en) * | 2005-09-22 | 2007-10-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Dnt-maleate and methods of preparation thereof |
| US20080207923A1 (en) * | 2005-09-22 | 2008-08-28 | Santiago Ini | Pure DNT-maleate and methods of preparation thereof |
| PL2450041T3 (pl) | 2005-10-12 | 2019-02-28 | Unimed Pharmaceuticals, Llc | Ulepszony żel zawierający testosteron do zastosowania do leczenia hipogonadyzmu |
| EP1863782A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-12-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | 2-(n-methyl-propanamine)-3-(2-naphtol) thiophene, an imputity of duloxetine hydrochloride |
| US20090093645A1 (en) * | 2005-12-12 | 2009-04-09 | Medichem S.A. | Synthesis and preparations of duloxetine salts |
| CN1304360C (zh) * | 2005-12-12 | 2007-03-14 | 天津大学 | N,n－二甲基－3－羟基－3－芳基丙胺的制备方法 |
| DE102005062661A1 (de) * | 2005-12-23 | 2007-08-16 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktivem (1S)-3-Chlor-(-thien-2-yl)-propan-1-ol |
| DE102005062662A1 (de) | 2005-12-23 | 2007-06-28 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Alkohole |
| CZ299270B6 (cs) * | 2006-01-04 | 2008-06-04 | Zentiva, A. S. | Zpusob výroby hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
| US8362279B2 (en) | 2006-01-06 | 2013-01-29 | Msn Laboratories Limited | Process for pure duloxetine hydrochloride |
| US7538232B2 (en) | 2006-01-19 | 2009-05-26 | Eli Lilly And Company | Process for the asymmetric synthesis of duloxetine |
| WO2007086948A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-08-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dnt-fumarate and methods of preparation thereof |
| WO2007084193A1 (en) * | 2006-01-23 | 2007-07-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Dnt-succinate and methods of preparation thereof |
| MX2007011676A (es) * | 2006-01-23 | 2007-11-15 | Teva Pharma | Dnt-bencensulfonato y metodos de preparacion de el. |
| US20070238883A1 (en) * | 2006-02-13 | 2007-10-11 | Santiago Ini | Process for the preparation of(s)-(+)-N,N-dimethyl-3-(1-Naphthalenyloxy)-3-(2-Thienyl)propanamine, A duloxetine intermediate |
| EP1820800A1 (en) | 2006-02-17 | 2007-08-22 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Crystalline forms of duloxetine hydrochloride and processes for their preparation |
| WO2007098250A2 (en) * | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of (s)-(-)-n,n-dimethyl-3-(2-thienyl)-3-hydroxypropanamine, a duloxetine intermediate |
| EP1826204A1 (en) | 2006-02-28 | 2007-08-29 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Process for obtaining enantiomers of duloxetine precursors |
| WO2007123900A2 (en) * | 2006-04-17 | 2007-11-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Enantiomers of n,n-dimethyl-3-(2-thienyl)-3-hydroxypropanamine borane as intermediates in the synthesis of duloxetine |
| PT1857451E (pt) * | 2006-05-05 | 2010-10-25 | Fidia Farmaceutici | Processo para a preparação de uma substância intermédia útil para a síntese assimétrica da (+)duloxetina |
| EP2016066A4 (en) * | 2006-05-10 | 2010-11-24 | Reddys Lab Ltd Dr | PROCESS FOR PREPARING DULOXETINE |
| ITMI20060984A1 (it) * | 2006-05-18 | 2007-11-19 | Dipharma Spa | Procedimento per la preparazione di arilossipropilammine |
| US20080027128A1 (en) * | 2006-05-23 | 2008-01-31 | Santiago Ini | Duloxetine HCL polymorphs |
| CN101454306A (zh) * | 2006-05-31 | 2009-06-10 | 特瓦制药工业有限公司 | 制备度洛西汀和它的中间体的方法 |
| GB0612508D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Arrow Int Ltd | Crystalline duloxetine hydrochloride |
| GB0612506D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Arrow Int Ltd | Crystalline duloxetine hydrochloride |
| GB0612509D0 (en) * | 2006-06-23 | 2006-08-02 | Arrow Int Ltd | Crystalline duloxetine hydrochloride |
| US20100280093A1 (en) * | 2006-07-03 | 2010-11-04 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation enantiomerically pure salts of n-methyl-3-(1-naphthaleneoxy)-3-(2-thienyl)propanamine |
| US20100261775A1 (en) * | 2006-07-03 | 2010-10-14 | Sujoy Biswas | Polymorphic form of duloxetine hydrochloride |
| CZ300116B6 (cs) * | 2006-12-05 | 2009-02-11 | Zentiva, A. S. | Zpusob cištení hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu |
| WO2008077645A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Synthon B.V. | Process for making duloxetine and related compounds |
| WO2008081476A2 (en) * | 2006-12-29 | 2008-07-10 | Cadila Healthcare Limited | Process for preparing duloxetine hydrochloride |
| WO2008093360A2 (en) * | 2007-01-31 | 2008-08-07 | Usv Limited | A process for preparation of (s)-(+)-n-methyl-3(1-naphthyloxy)-3(2-thienyl)propylamine hydrochloride |
| EP2132192B1 (en) * | 2007-03-05 | 2013-04-24 | Lupin Limited | Novel process for preparation of duloxetine hydrochloride |
| KR20100028559A (ko) * | 2007-05-18 | 2010-03-12 | 시플라 리미티드 | 데스메틸시탈로프람을 경유한 에스시탈로프람의 제조방법, 상기 ｓ-이성체의 광학분리 및 메틸화 |
| CL2008002032A1 (es) * | 2007-07-13 | 2009-01-23 | Synthon Bv | Forma de dosis farmaceutica que posee una pluralidad de pellets, cada pellet comprende, un nucleo de pellet con un diametro de 600 a 1000 micrometros, capa de farmaco que comprende duloxetina o una sal y aglutinante de preferencia metil celulosa, una capa de separacion y una capa de recubrimiento enterico; proceso de preparacion |
| EP2060559A1 (en) | 2007-11-19 | 2009-05-20 | Cadila Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of enantiomerically pure 3-hydroxy-3-arylpropylamines and their optical stereoisomers |
| US20100267968A1 (en) * | 2007-12-26 | 2010-10-21 | Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited | Method for the preparation of duloxetine hydrochloride |
| CA2712282A1 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Alphapharm Pty Ltd | Delayed release pharmaceutical composition of duloxetine |
| US8278463B2 (en) * | 2008-04-04 | 2012-10-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pure duloxetine hydrochloride |
| JP5543958B2 (ja) * | 2008-04-11 | 2014-07-09 | ウェルズ ファーゴ バンク ナショナル アソシエイション | オリゴマー−アリールオキシ置換プロパンアミンコンジュゲート |
| WO2009130708A2 (en) * | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Shodhana Laboratories Limited | Preparation of duloxetine and its salts |
| US20110230666A1 (en) * | 2008-06-03 | 2011-09-22 | Shodhana Laboratories Limited | process for the separation of enantiomerically pure compounds |
| EP2133072A1 (en) | 2008-06-13 | 2009-12-16 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Gastro-resistant pharmaceutical oral compositions comprising duloxetine or its pharmaceutically acceptable derivatives |
| EP2329013B1 (en) | 2008-08-27 | 2015-10-28 | Codexis, Inc. | Ketoreductase polypeptides for the production of a 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine |
| US8288141B2 (en) | 2008-08-27 | 2012-10-16 | Codexis, Inc. | Ketoreductase polypeptides for the production of 3-aryl-3-hydroxypropanamine from a 3-aryl-3-ketopropanamine |
| WO2010079404A2 (en) * | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Alembic Limited | An improved process for the preparation of duloxetine and salts thereof |
| US20120095239A1 (en) * | 2009-03-13 | 2012-04-19 | Alembic Pharmaceuticals Limited | A process for the preparation of duloxetine hydrochloride |
| CZ304602B6 (cs) | 2009-09-02 | 2014-07-30 | Zentiva, K. S. | Způsob krystalizace hydrochloridu (S)-N-methyl-3-(1-naftyloxy)-3-(2-thienyl)propylaminu (hydrochloridu duloxetinu) |
| WO2011033366A2 (en) | 2009-09-16 | 2011-03-24 | Jubilant Life Sciences Limited | Process for the preparation of duloxetine hydrochloride and its precursors |
| WO2011077443A1 (en) * | 2009-12-22 | 2011-06-30 | Biocon Limited | An improved process for the preparation of duloxetine hydrochloride |
| EP2558455B1 (en) * | 2010-04-13 | 2017-08-09 | KRKA, D.D., Novo Mesto | Synthesis of duloxetine and/or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| US20130053579A1 (en) | 2010-05-18 | 2013-02-28 | Arch Pharmalabs Limited | Process for the preparation of n-methyl-o-aryloxy propanamine derivatives and pharmaceutically acceptable salt thereof |
| US9859510B2 (en) | 2015-05-15 | 2018-01-02 | Universal Display Corporation | Organic electroluminescent materials and devices |
| US11011709B2 (en) | 2016-10-07 | 2021-05-18 | Universal Display Corporation | Organic electroluminescent materials and devices |
| CN120168489A (zh) | 2018-10-11 | 2025-06-20 | 萨尼菲特治疗有限公司 | 用于治疗异位钙化的肌醇磷酸酯类 |
| EP4015494A1 (en) | 2020-12-15 | 2022-06-22 | Sanifit Therapeutics S.A. | Processes for the preparation of soluble salts of inositol phosphates |
| CN114163415B (zh) * | 2021-12-01 | 2023-03-03 | 珠海润都制药股份有限公司 | 一种盐酸度洛西汀中间体的制备方法 |
| CN115286613B (zh) * | 2022-10-08 | 2023-01-31 | 潍坊市海欣药业有限公司 | 一种盐酸度洛西汀的制备方法 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4558164A (en) * | 1984-08-06 | 1985-12-10 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Production of dinitrodiphenyl ether |
| KR880007433A (ko) * | 1986-12-22 | 1988-08-27 | 메리 앤 터커 | 3-아릴옥시-3-치환된 프로판아민 |
| US4956388A (en) * | 1986-12-22 | 1990-09-11 | Eli Lilly And Company | 3-aryloxy-3-substituted propanamines |
| JPS6416778A (en) * | 1987-07-09 | 1989-01-20 | Tanabe Seiyaku Co | Thiophene derivative |
| JPH02145581A (ja) * | 1988-10-11 | 1990-06-05 | Lonza Ag | 置換チエニルエチルアミンとその製造方法 |
| FI81083C (fi) * | 1989-03-03 | 1990-09-10 | Orion Yhtymae Oy | Ett foerbaettrat foerfarande foer framstaellning av n-metyl-3-(p-trifluormetylfenoxi)-3-fenylpropylamin hydroklorid. |
| JP2707148B2 (ja) * | 1990-04-20 | 1998-01-28 | チッソ株式会社 | 光学活性フルオキセチンの製造方法とこの方法に使用する化合物 |
| US5068451A (en) * | 1990-05-04 | 1991-11-26 | National Science Council | Production of 3-phenoxy propanal derivatives |
| IL98108A0 (en) * | 1990-05-17 | 1992-06-21 | Lilly Co Eli | Chiral synthesis of 1-aryl-3-aminopropan-1-ols |
| CA2053997A1 (en) * | 1991-03-15 | 1992-09-16 | Jeffrey S. Stults | Method for ether formation |
| DE4123253A1 (de) * | 1991-07-15 | 1993-01-21 | Schneider Manfred Prof Dr | Verfahren zur enzymatischen racematspaltung halogenierter arylalkanole |
| HU9202128D0 (en) * | 1992-06-26 | 1992-10-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Method for producing n-methyl-(3-phenyl-3-(4-[trifluoro-methyl])-phenooxi-)-amine |
-
1993
- 1993-10-12 US US08/135,032 patent/US5362886A/en not_active Expired - Lifetime
-
1994
- 1994-07-18 US US08/276,233 patent/US5491243A/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-06 NZ NZ264633A patent/NZ264633A/en unknown
- 1994-10-06 IL IL111188A patent/IL111188A/en not_active IP Right Cessation
- 1994-10-06 PL PL94305326A patent/PL179600B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1994-10-06 ZA ZA947839A patent/ZA947839B/xx unknown
- 1994-10-06 RU RU94035996A patent/RU2127269C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1994-10-06 CZ CZ19942465A patent/CZ286122B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-10-06 TW TW083109271A patent/TW381090B/zh not_active IP Right Cessation
- 1994-10-06 PE PE1994252259A patent/PE18595A1/es not_active Application Discontinuation
- 1994-10-07 DE DE69426663T patent/DE69426663T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-07 ES ES94307394T patent/ES2153850T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-07 CA CA002133899A patent/CA2133899C/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-07 EP EP94307394A patent/EP0650965B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1994-10-07 AT AT94307394T patent/ATE199084T1/de active
- 1994-10-07 PT PT94307394T patent/PT650965E/pt unknown
- 1994-10-07 SI SI9430360T patent/SI0650965T1/xx unknown
- 1994-10-07 DK DK94307394T patent/DK0650965T3/da active
- 1994-10-10 AU AU75720/94A patent/AU685494B2/en not_active Ceased
- 1994-10-10 NO NO943825A patent/NO301758B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-10-10 BR BR9404045A patent/BR9404045A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-10-10 CO CO94046175A patent/CO4290349A1/es unknown
- 1994-10-11 CN CN94117015A patent/CN1067681C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-11 KR KR1019940025935A patent/KR100334585B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-11 YU YU59194A patent/YU49027B/sh unknown
- 1994-10-11 PH PH49162A patent/PH31595A/en unknown
- 1994-10-11 MY MYPI94002696A patent/MY112254A/en unknown
- 1994-10-11 FI FI944773A patent/FI944773L/fi unknown
- 1994-10-11 HU HU0000514A patent/HU68943D0/hu unknown
- 1994-10-11 JP JP24527994A patent/JP3644986B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-10-11 HU HU9402936A patent/HU220673B1/hu not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-06 GR GR20010400566T patent/GR3035715T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL179600B1 (pl) | Sposób wytwarzania (S)-(+)-N,N-dwumetylo-3-(1-naftoksy)-3-(2-tienylo)propyloaminy i (S)-(+)-N,N-dwumetylo-3-(1-naftoksy)-3-(2-tienylo)propyloamina w postaci fosforanu PL PL PL PL PL PL | |
| JPH04226948A (ja) | １−アリール−３−アミノプロパン−１−オール類のキラル合成 | |
| US20050038281A1 (en) | Preparation of chiral amino-nitriles | |
| CN103923058B (zh) | 一种合成维兰特罗中间体及其盐的方法 | |
| CN114539077B (zh) | 一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法 | |
| CN107098866A (zh) | 药物Lesinurad轴手性对映体的拆分方法 | |
| Qi et al. | Novel chiral C1-1′, 2′, 3′, 4′-tetrahydro-1, 1′-bisisoquinolines: synthesis, resolution, and applications in catalytic enantioselective reactions | |
| Bálint et al. | Resolution of the flumequine intermediate 6-fluoro-2-methyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroquinoline | |
| SU455533A3 (ru) | Способ получени производных 4-хлор-5-сульфамоилантраниловой кислоты | |
| JP2002510699A (ja) | ホスフィンリガンドの調製 | |
| CN103102280B (zh) | 光学纯1-(α-氨基苄基)-2-萘酚的制备方法 | |
| CN106966937A (zh) | 二芳基硒醚类衍生物及其制备方法 | |
| CN100364986C (zh) | S－(+)－n,n－二甲基－3－(1－萘基氧基)－3－(2－噻吩基)丙胺的制备方法 | |
| JPH0395138A (ja) | ３―メチルヘプタン酸の光学分割法 | |
| CN119320376A (zh) | 一种氯吡格雷中间体(s)-2-(2-氯苯基)-2-(2-噻吩乙胺基)乙酸甲酯盐酸盐的制备方法 | |
| WO1990000543A1 (en) | Aminoacetonitrile derivatives | |
| KR101675440B1 (ko) | 광학 활성 3-클로로-1-아릴프로판-1-올 유도체로부터 3-아미노-1-아릴프로판-1-올 유도체의 제조방법 | |
| CN117551150A (zh) | 一种艾托格列净的合成方法 | |
| CN111606923A (zh) | 一种外消旋氯吡格雷的合成方法 | |
| JPS61221184A (ja) | ２−（２−チエニル）−エチルアミンの製造方法 | |
| JPS6259254A (ja) | ε−グアニジノカプロン酸・Ｐ−エトキシカルボニルフエニルエステルの製造法 | |
| CN107043341A (zh) | 二芳基硫醚类衍生物及其制备方法 | |
| WO2000078715A1 (en) | Synthesis of a novel paramagnetic amino acid derivative (epm-5) for labelling chemical and biological macromolecules | |
| JPH01299278A (ja) | ベンゾチアゾロン類の製造方法 | |
| CS266560B2 (en) | Metho of sorbinile preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20051006 |