[go: up one dir, main page]

PL178132B1 - Koniugat polimeryczny zawierający pochodne kamptotecyny, sposób jego wytwarzania, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna, 20-0-acyloaminowa pochodna kamptotecyny i sposób jej wytwarzania - Google Patents

Koniugat polimeryczny zawierający pochodne kamptotecyny, sposób jego wytwarzania, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna, 20-0-acyloaminowa pochodna kamptotecyny i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number
PL178132B1
PL178132B1 PL94309328A PL30932894A PL178132B1 PL 178132 B1 PL178132 B1 PL 178132B1 PL 94309328 A PL94309328 A PL 94309328A PL 30932894 A PL30932894 A PL 30932894A PL 178132 B1 PL178132 B1 PL 178132B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phe
leu
gly
formula
group
Prior art date
Application number
PL94309328A
Other languages
English (en)
Other versions
PL309328A1 (en
Inventor
Francesco Angelucci
Antonino Suarato
Original Assignee
Pharmacia Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pharmacia Spa filed Critical Pharmacia Spa
Publication of PL309328A1 publication Critical patent/PL309328A1/xx
Publication of PL178132B1 publication Critical patent/PL178132B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
    • A61K47/65—Peptidic linkers, binders or spacers, e.g. peptidic enzyme-labile linkers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

1. K o n iu g a t p o lim e ry c zn y , z n a m ie n n y t y m , ze sklada sie z : (i) od 60 do 9 9 % m ol jednostek N-(2-hydroksypropylo)m eta- kryloiloamidowych o w zo rze 1, (ii) od 1 do 4 0 % m ol jednostek 20-O -(N-m etakryloiloglicyloaminoacylo)-karnptotecynowych o w z o - rze 2, w którym [ A ] oznacza grupe rozdzielajaca, posiadajaca odpow iednie................................. 5. Sposób w ytw arzania koniugatu polim erycznego, który sklada sie z : (i) od 60 do 9 9 % m ol jednostek N-{2-hydroksypropy- lo)metakiyloiloamidowych o w zo rze 1, (ii) od 1 do 4 0 % m ol jednostek 20-0-(N-m etakryloiloglicyloaminoacylo)-kamptotecynowych o w zorze 2 , w któr y m [ A ] oznacza grupe rozdzielajaca, posiadajaca odpowiednie grupy koncowe, am inow a i .............................................oraz (iii) o d 0 do 10 % mol jednostek N-metakryloiloglicynowych lub N-(2 -hydro ksypro pylo )m e takrylo ilo glicyno a m ido w ych o w z o r z e 3 , w k tó rym Z ozn ac za grupe h y d ro k s y lo w a lub grupe o w zo rz e - N H - C H 2- C H ( O H ) - C H 3 , z n a m ie n n y t y m , ze 2 0 -0 -a c y lo a - m in o w a p o cho dna k a m p to te cyn y o w z o r z e 7 , w k tó ry m [ A ] i O - C P T m a ja ........................... 6. 2 0 - 0 - A c y lo a m in o w a pochodna kam pto te cyny o w zo rze 7 , w k tó ry m grupa ro zd zie la ja ca [ A ] jest w y b ra n a sposród grup takich ja k A l a - G l y , P h e - G l y , P h e -P h e , L e u - G l y , V a l - A l a , P h e -A la , L e u -P h e , L e u - A l a , P h e - L e u - G ly , P h e -P h e -L e u , L e u - - L e u - G l y , P h e -T y r -A la , P h e -G ly -P h e , P h e -P h e -G ly i P h e -L e u -G ly -P h e albo grupa ro zd zie la ja c a [ A ] stanow i grupe o w z o rz e - N H - Y - C O - , w któ rym Y o zn a c za grupe C 3 - 6 - alkilo w a o lancuchu prostym lub ro zg a le zio n y m , albo [ A ] oznacza grupe o w zo rze A l a - G l y - N H - Y - C O - , P h e - G l y - N H - Y - C O - , P h e -P h e -N H -Y -C O -, L e u - G l y - N H - Y - C O - , V a l - A l a - N H - Y - C O - , P h e - A l a - N H - Y - C O - , L e u - P h e - N H - Y - C O - , L e u - A l a - N H - Y - C O - , P h e - L e u - G l y - N H - Y - C O - , P h e - P h e - L e u - N H - Y - C O - , L e u - L e u - G l y - N H - Y - - C O - , P h e - T y r - A l a - N H - Y - C O - , P h e - G l y - P h e - N H - Y - C O - , P h e - P h e - G l y - N H - Y - C O - lu b P h e - L e u - G l y - P h e - N H - Y - C O - , w których to w zo ra ch Y m a w y z e j podane zn a c ze n ie , a O - C P T ozn ac za reszte kam ptotecyny o w z o rz e 6 , w k tó ry m R 1 o zn ac za w odór albo grupe 9 -(am inow a). 7 . Spo sób w y tw a r z a n ia 2 0 -0 -a c y lo a m in o w e j pochodnej k a m p to te c y n y o w z o r z e 7 , w k tó rym grupa rozdzielajaca [ A ] jest w ybrana sposród grup takich ja k A l a - G l y , P h e -G l y , P h e -P h e , L e u - G l y , V a l - A l a , P h e - A la , L e u -P h e , L e u - A l a , P h e -L e - u - G l y , P h e -P h e -L e u , L e u - L e u - G l y , P h e - T y r - A la , P h e -G ly -P h e , P h e -P h e -G ly i P h e -L e u -G ly -P h e , albo g ru pa..................................... w których to w zo ra ch Y m a w y ze j podane zn a c ze n ie , a O - C P T o zn a c za reszte kam p to te cyn y o w z o r z e 6, w k tó ry m R 1 o zn a c za w o d ó r albo grupe 9 -(a m in o w a ), z n a m ie n n y t y m , ze kondensuje sie kam ptotecyne z N -za b e zp ie c zo n a -a m in o -a c y lo w a po- c h odn ao w zo rze 8, w k tó ry m [ A ] m a zn a cze n ie w y ze j podane, R 3 o zn a c za grupe za b e zp ie c za ja c a grupe a m in o w a ,............................. 8. K o m p o zy c ja farm aceutyczna, zaw ierajaca farm aceutycznie dopu szczalny ro zcie n c za ln ik lub nosnik i skladnik c z y n n y , z n a m ie n n a t y m , ze ja k o skladnik c z y n n y za w ie ra kon iuga t p o lim e ryc zn y , k tó ry sklada sie z : (i) od 60 do 9 9 % m ol jednostek N -(2 -h yd ro k sypro p yIo )m e ta k rylo ilo a m id o w yc h o w z o rz e 1 , (ii) od 1 do 4 0 % m o l je d n o s te k ............................................................................ PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest rozpuszczalny w wodzie koniugat polimeryczny zawierający pochodne kamptotecyny, o aktywności przeciwnowotworowej, sposób jego wytwarzania, zawierające go kompozycje farmaceutyczne, 20-0-acyloaminowa pochodna kamptotecyny i sposób jej wytwarzania.
178 132
Kamptotecyna jest alkaloidem wyodrębnionym z liści i kory Camptotheca acuminata. Znane są także inne analogi kamptotecyny, i otrzymano je na drodze półsyntetycznej z kamptotecyny, albo na drodze syntezy totalnej. Patrz: J. Am. Chem. Soc., 94(10), 3631 (1972); J. Chem. Soc. D. (7), 404, (1970); US-A-4981969 (1 stycznia 1991); US-A-5049668 (17 września 1991).
Kamptotecyna ma strukturę pentacykliczną, stanowiącą układ skondensowanych pierścieni tworzących pierścień chinoliny (pierścienie A i B), (pierścień pirolidyny) (pierścień C), pierścień pirydolu (pierścień D) i grupowanie a-hydroksy-p-laktonu (pierścień E). Kamptotecyna i szereg jej pochodnych podstawionych w pierścieniu A wykazuje aktywność przeciwnowotworową skierowaną przeciw rozmaitym liniom guzów litych, włączając w to linie komórek opornych wobec dostępnych klinicznie środków chemoterapeutycznych [patrz: J. Clin. Pharmacol., 30, 770 (1990); Cancer Chemother. Pharmacol., 28.192 (1991)].
Kamptotecyna, jak również większość jej pochodnych jest praktycznie nierozpuszczalna w zarobkach odpowiednich do podawania pozajelitowego, a to z powodu słabo zasadowego charakteru chinonowego atomu azotu. W zamiarze solubilizacji kamptotecyny, proponuje się rozmaite rozpuszczalne w wodzie proleki, takie jak pochodna 20-O-fosforanowa lub 20-O-acyloaminowa, które mogą ulegać protonowaniu działaniem kwasów mineralnych, co w rezultacie umożliwia uzyskanie przez nie rozpuszczalności w wodzie. Patrz: US-A-4943579 (24 lipca 1990). Podawaniu tych leków towarzyszą toksyczne działania uboczne, w tym hematologiczne i żołądkowo-jelitowe. Dokonano licznych usiłowań zmierzających do polepszenia wskaźnika terapeutycznego kamptotecyny poprzez modyfikację jej budowy.
Wynalazek niniejszy dotyczy polimerycznych koniugatów kamptotecyny, które są rozpuszczalne w wodzie i przejawiają aktywność przeciwnowotworową in vivo, a także zmniejszoną toksyczność. Bardziej szczegółowo, wynalazek dotyczy koniugatu polimerycznego, oznaczonego w niniejszym opisie jako A, który składa się z: (i) od 60 do 99% mol jednostek N-(2-hydroksypropylo)metakryloiloamidowych o wzorze 1, (ii) od 1 do 40% mol jednostek 20-O-(N-metd<ryloiloglicyloaminoacylo)kamptotecynowych o wzorze 2, w którym [A] oznacza grupę rozdzielającą, posiadającą odpowiednie grupy końcowe, aminową i karbonylową, rozdzielone co najmniej trzema atomami, a O-CPT oznacza resztę kamptotecyny o wzorze 6, w którym Rt oznacza wodór albo grupę hydroksylową, nitrową lub 9-(aminową), albo grupę metylenodioksylową związaną z dwoma sąsiednimi atomami węgla pierścienia A, przy czym grupa C-20 kamptotecyny jest związana z końcową grupą karbonylową grupy rozdzielającej [A], oraz (iii) od 0 do 10% mol jednostek N-metakryloiloglicynowych lub N-(2-hydroksypropylo)metakryloiloglicynoamidowych o wzorze 3, w którym Z oznacza grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -NH-CH2-CH(OH)-CH3.
Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania polimerycznego koniugatu powyżej zdefiniowanego, polegającego na tym, że 20-O-acyloaminową pochodną kamptotecyny o wzorze 7, w którym [A] i O-CPT mają wyżej podane znaczenie, w ilości molowej od 0,4 do 0,01 w stosunku do polimeru, poddaje się reakcji z polimerem składającym się z: (i) od 60 do 99% mol jednostek N-(2-hydroksypropylo)metakryloiloamidowych o wzorze 1 i (ii) od 40 do 1% mol jednostek N-metakryloiloglicynowych o wzorze 4, w którym R2 oznacza (a) grupę aktywnego estru, takąjak grupa p-nitrofenoksylowa lub 2,4-dichlorofenoksylowa lub (b) grupę hydroksylową oraz ewentualnie zastępuje się pozostałe grupy aktywnego estru 1-amino-2propanolem.
Polimeryczny koniugat A zawiera jednostki N-(2-hydroksypropylo)metakryloiloamidowe o wzorze 1 w ilości wynoszącej 60% mol lub więcej, na przykład co najmniej 80% mol lub co najmniej 85% mol. Jednostki te mogą występować w ilości od 91 do 98% mol. Koniugat może także zawierać od 1 do 40% mol jednostek 20-O-(N-metakryloiloglicyloaminoacylo)kamptotecynowych o wzorze 2, na przykład od 1 do 20% mol jednostek tego rodzaju. Koniugat może zawierać od 1 do 8% mol, na przykład od 2 do 6% mol, takich jednostek.
Długość grupy rozdzielającej [A] może wynosić od trzech do dwunastu, na przykład od sześciu do dziewięciu atomów. Typowo grupa ta jest wrażliwa na hydrolizę wewnątrzkomórkową.
178 132
Korzystnie jest ona odporna na hydrolizę zewnątrzkomórkową. Grupę rozdzielającą może stanowić grupa peptydowa o długości na przykład od 1 do 4 albo od 2 do 4 reszt peptydowych. Tak więc, grupa rozdzielająca może być di-, tri lub tetrapeptydem.
Korzystnie grupa rozdzielająca [A] jest wybrana spośród takich grup jak Ala-Gly, PheGly, Phe-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly i Phe-Leu-Gly-Phe. Alternatywnie, grupa rozdzielająca [A] stanowi grupę o wzorze -NH-Y-CO-, w którym Y oznacza grupę C3.6-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, taka jak grupa o wzorze -(CH2)n-, w którym n oznacza 3,4, 5 lub 6.
Alternatywnie grupą rozdzielającą [A] jest grupa o wzorze Ala-Gly-NH-Y-CO-, PheGly-NH-Y-CO-, Phe-Phe-NH-Y-CO-, Leu-Gly-NH-Y-CO-, Val-Ala-NH-Y-CO-, Phe-Ala-NH-Y-CO-, Leu-Phe-NH-Y-CO-, Leu-Ala-NH-Y-CO-, Phe-Leu-Gly-NH-Y-CO-, Phe-Phe-Leu-NH-Y-CO-, Leu-Leu-Gly-NH-Y-CO-, Phe-Tyr-Ala-NH-Y-CO-, Phe-Gly-Phe-NH-Y-CO-, Phe-Phe-Gly-NH-Y-CO- lub Phe-Leu-Gly-Phe-NH-Y-CO-, -w których to wzorach Y ma wyżej podane znaczenie.
Resztę kamptotecyny oznacza się skrótowo O-CPT. Kamptotecyna może występować jako taka, albo w postaci jej analogu, takiego jak analog A-pierścieniowy. Takim jak A-pierścieniowym jest więc kamptotecyna podstawiona w pierścieniu A. Kamptotecyna może występować w swej naturalnej postaci S lub w postaci R, albo jako mieszanina postaci R i S (mieszanina racemiczna). Stosowane reszty kamptotecyny O-CPT przedstawiają wzory 5 i 6, w których R1 oznacza na przykład wodór, grupę hydroksylową, nitrową lub aminową, albo grupę metylenodioksylową związaną z dwoma sąsiednimi atomami węgla pierścienia A.
Korzystnie Ri oznacza wodór, grupę 9-, 1θ-, 11- lub 12-hydroksylową, grupę 9- lub 10-nitrową, grupę 9- lub 10-aminowąlub grupę 10,11-metylenodioksylową. Korzystniejsze są reszty kamptotecyny o wzorze 6.
Korzystnie jednostki o wzorze 2 obecne są w ilości wynoszącej od 1 do 10% mol, takiej jak 1 do 5% mol. Także korzystnie zawartość kamptotecyny wynosi od 1 do 10% (wag/wag), korzystniej od 4 do 8% (wag/wag), w przeliczeniu na ciężar koniugatu polimerycznego.
Wynalazek dotyczy także 20-O-acyloaminowej pochodnej kamptotecyny o wzorze 7, w którym grupa rozdzielająca [A] jest wybrana spośród grup takich jak Ala-Gly, Phe-Gly, PhePhe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly i Phe-Leu-Gly-Phe, albo grupa rozdzielająca [A] stanowi grupę o wzorze -NH-Y-CO-, w którym Y oznacza grupę C3_6-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, albo [A] oznacza grupę o wzorze Ala-Gly-NH-Y-CO-, PheGly-NH-Y-CO-, Phe-Phe-NH-Y-CO-, Leu-Gly-NH-Y-CO-, Val-Ala-NH-Y-CO-, Phe-Ala-NH-Y-CO-, Leu-Phe-NH-Y-CO-, Leu-Ala-NH-Y-CO-, Phe-Leu-Gly-NH-Y-CO-, Phe-Phe-Leu-NH-Y-CO-, Leu-Leu-Gly-NH-Y-CO-, Phe-Tyr-Ala-NH-Y-CO-, Phe-Gly-Phe-NH-Y-CO-, Phe-Phe-Gly-NH-Y-CO- lub Phe-Leu-Gly-Phe-NH-Y-CO-, w których to wzorach Y ma wyżej podane znaczenie, a O-CPT oznacza resztę kamptotecyny o wzorze 6, w którym R1 oznacza wodór albo grupę 9-(aminową). Wynalazek niniejszy dotyczy również sposobu wytwarzania 20-O-acyloaminowej pochodnej kamptotecyny o wzorze 7, polegający na tym, że kondensuje się kamptotecynę z N-zabezpieczoną-aminoacylową pochodną o wzorze 8, w którym [A] ma wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, taką jak t-Boc, CBZ, FMOC, grupa trifenylosililowa, grupa difenylometylenowa lub grupa trifenylometylowa, a P oznacza resztę aktywnego estru, taką_ jak grupa p-nitrofenoksylowa, w obecności środka aktywującego, takiego jak 4-dimetyloaminopirydyna, w wyniku czego otrzymuje się N-zabezpieczony-20-0-(acyloaminowy) związek o wzorze 9, w którym R3, [A] i O-CPT mają wyżej podane znaczenie, po czym z wytworzonego związku usuwa się grupę N-zabezpieczającą.
Wytwarzanie związków o wzorze 8 odbywa się zgodnie z typowymi metodami syntezy znanymi z piśmiennictwa. Do odpowiednich N-zabezpieczonych-aminoacylowych pochodnych o wzorze 8 należą: ester p-nitrofenylowy N-trifenylometylo-L-fenyloalanylo-L-leucyloglicylu (8a), ester p-nitrofenylowy N-trifenylometylo-glicylo-L-leucyloglicylu (8b) i ester
178 132 p-nitrofenylowy 6-N-trifenylometyloheksanoilu (8c). Niektóre pochodne o wzorze 8 i sposoby ich wytwarzania opisane są także w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym nr PCT/EP94/01100.
I tak, na przykład, kamptotecynę można poddać reakcji z N-zabezpieczoną-aminoacylową pochodną o wzorze 8, użytą w nadmiarze molowym, na przykład pięciokrotnym, lub większym, nadmiarze molowym, zwłaszcza z dwoma równoważnikami molowymi, w środowisku bezwodnego rozpuszczalnika, takiego jak bezwodny dimetyloformamid lub sulfotlenek dimetylowy, w obecności środka aktywującego, takiego jak 4-dimetyloaminopirydyna. W ten sposób, zabezpieczony aminokwas zostaje wprowadzony do cząsteczki kamptotecyny w pozycji C-20. Reakcję przeprowadzić można, typowo, w ciągu 8-24 godzin. Reakcję typowo prowadzi się w temperaturze od 15 do 40°C. Należy zauważyć, że przy prowadzeniu reakcji w tych warunkach, 9-amino kamptotecyna regiospecyficznie reaguje w pozycji C-20-hydroksy, w wyniku słabej zasadowości grupy 9-amino wej.
Grupę zabezpieczającą grupę aminową o symbolu R3 usuwa się przy użyciu stosowanego środka odblokowującego, w wyniku czego otrzymuje się 20-0-acyloaminową pochodną kamptotecyny o wzorze 7. Odblokowanie uzyskuje się przez podziałanie słabym kwasem, na przykład przez podziałanie kwasem octowym, albo na drodze redukcji. W takim przypadku zastosować można hydrogenolizę.
Kondensację 20-0-acyloaminowej pochodnej kamptotecyny o wzorze 7 z polimerem złożonym zasadniczo z 60 do 99% mol jednostek N-(2-hydroksypropylo)metakryloiloamidowych o wzorze 1 i od 40 do 1%o mol jednostek N-metakryloiloamidowych o wzorze 4, wraz z ewentualnie następującym po tym zastąpieniem pozostałych grup aktywnego estru, przeprowadza się w warunkach umożliwiających zachowanie charakteru wiązania między ugrupowaniami kamptotecyny a grupami rozdzielającymi [A], jak również wiązań występujących w koniugacie.
Polimery złożone zasadniczo z od 60 do 99% mol jednostek N-(2-hydroksypropylo)metakryloiloamidowych o wzorze 1 i od 40 do 1%o mol jednostek N-metakryloiloglicynowych o wzorze 4, wytwarza się za pomocą kopolimeryzacji N-(2-hydroksypropylo)metakryloamidu z pochodnymi N-metakiyloiloglicyny lub aktywnego estru N-metakryloiloglicyny, jak to opisano w Makromol. Chem., 178. 2159 (1977). R2 może oznaczać grupę fenylooksylową, podstawioną w pierścieniu fenylowym jedną lub więcej niż jedną grupą odciągającą elektrony. Do przykładowych, stosowanych w tym przypadku grup odciągających elektrony należy grupa nitrowa (-NO2) i chlorowiec. R2 korzystnie oznacza grupę opuszczającą o wzorze 10, w którym L oznacza grupę odciągającą elektrony, na przykład grupę -NO2 lub chlorowiec, taki jak fluor lub chlor, a m oznacza liczbę całkowitą od 1 do 5, typowo od 1 do 3, a korzystnie 1 lub 2. Korzystnie, R2 oznacza grupę p-nitrofenoksylową lub grupę 2,4-dichlorofenoksylową.
Korzystnie, reakcję między polimerem, w którego wzorze R2 oznacza (a) resztę aktywnego estru, a związkiem o wzorze 7, zmierzającą do wytworzenia koniugatu polimerycznego według wynalazku, przeprowadza się w środowisku bezwodnego, polarnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak dimetyloformamid lub sulfotlenek dimetylowy. Reakcję przeprowadza się, typowo, w czasie od 8 do 24 godzin. Reakcję typowo prowadzi się w temperaturze od 15 do 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w ciągu 15 godzin. Następnie, można przeprowadzić aminolizę pozostałego aktywnego estru w obecności 1-amino-2-propanolu, w temperaturze pokojowej, w ciągu od 0,5 do 1 godziny. Koniugat, stosownie, wytrąca się acetonem, rozpuszcza w etanolu i ponownie wytrąca acetonem.
W innym rozwiązaniu, dla otrzymania koniugatu polimerycznego według wynalazku, reakcję polimeru, w którego wzorze R2 oznacza grupę hydroksylową (b), ze związkiem o wzorze 7 przeprowadza się w środowisku bezwodnego rozpuszczalnika polarnego, takiego jak dimetyloformamid lub sulfotlenek dimetylowy, w obecności środka kondensującego, takiego jak 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-1,2-dihydrochinolina. Typowo, reakcję przeprowadzić można w czasie od 8 do 12 godzin. Reakcję przeprowadza się, typowo, w temperaturze od
178 132 do 30°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, w ciągu 15 godzin. Następnie, utworzony koniugat można wytrącić acetonem, po czym rozpuścić w etanolu i ponownie wytrącić acetonem.
I tak, na przykład, polimer, w którego wzorze R2 oznacza resztę aktywnego estru (a), użyty w stężeniu 15% (wag/obj), w środowisku bezwodnego sulfotlenku dimetylowego, poddaje się reakcji z 20-O-aminoacylową pochodną kamptotecyny o wzorze 7, użytą w stężeniu 3% (wag/obj), w temperaturze pokojowej, w ciągu 15 godzin. Następnie dodaje się 0,1% (wag/obj) 1-amino-2-propanolu, po czym mieszaninę reakcyjną utrzymuje się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Utworzony koniugat można następnie wytrącić acetonem, a potem rozpuścić w bezwodnym etanolu, w stężeniu 10% (wag/obj), i znów wytrącić acetonem, w wyniku czego otrzymuje się obojętny koniugat kamptotecyny według wynalazku.
W jeszcze innym przykładowym rozwiązaniu, polimer, w którego wzorze R2 oznacza grupę hydroksylową (b), użyty w stężeniu 15% (wag/obj), w środowisku bezwodnego sulfotlenku dimetylowego, poddaje się reakcji z 20-0-aminoacylową pochodną kamptotecyny o wzorze 7, użytą w stężeniu 3% (wag/obj), w obecności 2-etoksy-1-etoksykarbonylo-l,2-dihydrochinoliny, w stężeniu 1,3% (wag/obj), w temperaturze pokojowej, w ciągu 15 godzin. Następnie wprowadza się aceton w celu spowodowania wytrącenia się utworzonego koniugatu, po czym otrzymany osad rozpuszcza się w bezwodnym etanolu, w stężeniu 10% (wag/obj) i ponownie powoduje się wytrącenie się koniugatu przez wprowadzenie acetonu, w wyniku czego otrzymuje się koniugat polimeryczny według wynalazku.
Zawartość aktywnego leku, takiego jak kamptotecyna lub jej analogi A-pierścieniowe, w koniugatach polimerycznych według wynalazku oznacza się metodą HPLC lub metodą spektroskopii absorpcyjnej.
Koniugaty polimeryczne kamptotecyny i jej analogów A-pierścieniowych, opisane w niniejszym wynalazku, odznaczają się polepszoną rozpuszczalnością w wodzie i zmniejszoną toksycznością. Koniugaty te wykazują dobrą rozpuszczalność w wodzie i zgodność biologiczną i uwalniają kamptotecyny w osoczu lub po internalizacji do komórek w rezultacie rozszczepienia enzymatycznego.
Aktywność biologiczna
Kopolimer N-(2-hydroksypropylo)metakryloamidu, 20-O-JNf-metakiyloiloglicylo-L-fenyloalanylo-L-leucyloglicylo] kamptotecyny i N-(2-hydroksypropylo)metakryloiloglicynoamidu (A2) poddano badaniu na myszach nagich z wszczepionym rakiem okrężnicy HT29 (tabela 1) i na myszach z wczesnym i zaawansowanym mysim mięsakiem siateczkowokomórkowym M5976 (tabele 2 i 3) w porównaniu z wolnąkamptotecyną (CPT).
We wszystkich doświadczeniach zaobserwowano uderzająco wyższą, w porównaniu z kamptotecyną, aktywność pochodnej kamptotecyny związanej z polimerem (A2). Godne uwagi są przypadki wyleczenia myszy w doświadczeniu z zastosowaniem raka okrężnicy HT29.
Aktywność przeciwnowotworową zbadano z zachowaniem takiego samego schematu leczenia dla A2 i CPT.
Należy zauważyć, że stwierdzono bardzo dobrą rozpuszczalność w wodzie kamptotecyn związanej z polimerem (A2). Rozpuszczano ją w wodnym roztworze soli i podawano dożylnie, natomiast CPT rozpuszczano w mieszaninie wody i Tween 80.
Przygotowanie i podawanie leku
Związek A2 rozpuszczono w wodzie destylowanej bezpośrednio przez użyciem i stężenie oznaczano metodą spektrofotometryczną przy 370 nm (E 1% 57,18).
Kamptotecynę (CPT) rozpuszczono w wodzie jałowej z dodatkiem 10% Tween.
Lek podawano dożylnie w objętości 10 ml/kg masy ciała. Myszom kontrolnym podawano wodę jałową.
Nowotwory
Rak okrężnicy HT29 wszczepiano podskórnie atymicznym myszom Swiss/nu z zastosowaniem 15-20 mg homogenatu rakowego.
178 132
Mysi mięsak siateczkowokomórkowy M5076 utrzymywano w kolejnych pasażach domięśniowych podskórnie zgodnym myszom C57B1/6 w ilości 5 x 105 komórek/mysz.
Wszystkie zwierzęta pochodziły w Charles River Calco, Como, Włochy. Użyto 10 myszy/grupę w przypadku myszy typowych i 8 myszy/grupę w przypadku myszy atymicznych.
Typowe myszy ważyły po 20 do 22 g. Przetrzymywano je w typowych warunkach laboratoryjnych. Całą hodowlę okresowo sprawdzano pod względem nieobecności przeciwciał przeciw zestawowi patogentów, włączając w to zapalenie wątroby mysie, wirusa Sendai i Mycoplasma pulmonis.
Ocena aktywności przeciwnowotworowej i toksyczności
Wzrost guza oceniano przez pomiar przy użyciu przyrządu do mierzenia średnicy i grubości, a ciężar guza określano metodą Gerana i in. [patrz: Cancer Chem. Rep., część 3, 3 (2) wyd. 3, str. 1 - 103 (1972)]. Aktywność przeciwnowotworową wyrażano jako procent zahamowania wzrostu nowotworu (% T/I) z zastosowaniem następującego wzoru:
średni ciężar guza u myszy leczonych średni ciężar guza u myszy kontrolnych
Średnie wydłużenie czasu przeżycia (T/C %) obliczono z zastosowaniem następującego wzoru:
średni czas przeżycia myszy leczonych średni czas przeżycia myszy kontrolnych xl00
Myszy wyleczone są to te myszy, u których po zakończeniu doświadczenia nie stwierdzono obecności nowotworu.
Toksyczność oceniano na podstawie zmniejszenia masy ciała oraz na podstawie wyników oględzin makroskopowych podczas sekcji zwłok, głównie w sensie zmniejszenia wielkości śledziony i wątroby.
Tabela 1
Porównanie skierowanej przeciw rakowi okrężnicy HT29 aktywności przeciwnowotworowej związku A2 i kamptotecyny (CPT)
Związek Dawka(l) mg/kg Schemat leczenia % zahamowania wzrostu nowotworu tox(2) Myszy wyleczone)
A2 7,5 i.v. q4dx6 96 0/18 3/18
CPT 7,5 i.v. q4dx6 83 0/10 0/10
(1) Wyrażono jako równoważnik CPT.
(2) Liczba zatruć śmiertelnych w stosunku do ogólnej liczby myszy.
(3) Myszy bez nowotworu po upływie 90 dni od wszczepienia nowotworu.
178 132
Tabela 2
Porównanie skierowanej przeciw wczesnemu mysiemu mięsakowi siateczkowokomórkowemu M5076 aktywności przeciwnowotworowej związku A2 i kamptotecyny (CPT)
Związek Dawka0* mg/kg Schemat leczenia % zahamowania wzrostu nowotworu0* T/C % TOX(2)
A2 7,5 i.v. 1,6,9 100 171 0,10
CPT 7,5 i,p. 1,6,9 100 165 0,10
(1) Wyrażono jako równoważnik CPT.
(2)
Liczba zatruć śmiertelnych w stosunku do ogólnej liczby myszy.
(3) % zahamowania wzrostu nowotworu oszacowano po upływie tygodnia od ostatniego podania leku.
Tabela 3
Porównanie skierowanej przeciw zaawansowanemu mysiemu mięsakowi siateczkowokomórkowemu M5076 aktywności przeciwnowotworowej związku A2 i kamptotecyny (CPT).
Schemat leczenia: i.v. w dniu 16,20,24,28,3135.
Związek Dawka(0 mg/kg % zahamowania wzrostu nowotworu0* T/C % tox°)
A2 10,0 80 174 0,10
15,0 95 183 0,10
CPT 7,5 72 173 . 0,10
(1) Wyrażono jako równoważnik CPT.
Liczba zatruć śmiertelnych w stosunku do ogólnej liczby myszy.
(3) % zahamowania wzrostu nowotworu oszacowano w dniu 34.
Toksyczność
Dokonano porównania toksyczności kopolimeru N-(2-hydroksypropylo)metakryloamidu, 20-O-[N-metakryloiloglicylo-L-fenyloalanylo-L-leucyloglicylo] kamptotecyny i N-(2-hydroksypropylo)metakryloiloglicynoamidu (A2) i kamptotecyny (CPT) na zdrowych myszach C57B1/F, przy podawaniu dożylnym.
Otrzymano następujące wartości LDI0 (1) i LD50 (2) dla myszy C57B1/F:
Związek LD,0 mg/kg LD 50 mg/kg
A2 129 151 .
CPT 16,9 43,4
(1) LDio. dawka śmiertelna dla 10% badanych myszy.
(2)
LD50: dawka śmiertelna dla 50% badanych myszy.
Niska toksyczność omawianej pochodnej kamptotecyny, a mianowicie kamptotecyny związanej z polimerem (A2), umożliwia podawanie wyższych dawek leku i uzyskiwanie równoważnych lub nawet lepszych wyników niż w przypadku samej kamptotecyny.
Kamptotecyny związane z polimerami wykazują aktywność przeciwnowotworową. Hamują one aktywność topoizomerazy I. Są one użyteczne, zwłaszcza w leczeniu białaczki oraz nowotworów okrężnicy i odbytnicy.
178 132
Tak więc, ludzi i zwierzęta można leczyć sposobem polegającym na podawaniu im, w ilości skutecznej, koniugatu polimerycznego według wynalazku. Dzięki temu można polepszyć stan chorego człowieka lub zwierzęcia.
Przystosowany do tego zakres dawkowania zależeć będzie od drogi podawania oraz od wieku, masy ciała i stanu pacjenta poddawanego leczeniu. Koniugaty polimeryczne typowo podaje się drogą pozajelitową, na przykład domięśniowo, dożylnie lub w jednej dużej dawce metodą wlewu. Stosowany zakres dawkowania wynosi od 1 do 1000 mg równoważnika kamptotecyny na m2 powierzchni ciała, na przykład od 10 do 50 mg/m2.
Koniugaty polimeryczne można formułować w postać kompozycji farmaceutycznej łącznie z farmaceutycznie dopuszczalnym nośnikiem lub rozcieńczalnikiem. Typowo, koniugaty polimeryczne formułuje się do podawania pozajelitowego, na przykład przez rozpuszczenie w wodzie do wstrzykiwań lub w roztworze fizjologicznym.
Wynalazek objaśniają następujące przykłady, nie ograniczające zakresu wynalazku. W całym tekście niniejszego opisu reszty aminokwasowe podawane są w kodzie trójliterowym, według zaleceń podanych w Eur. J. Biochem., 138,9 -37 (1984).
Stabilność koniugatów polimerycznych w osoczu mysim lub ludzkim oszacowano w sposób następujący.
Do 1 ml osocza mysiego lub ludzkiego wprowadza się, w różnym stężeniu, koniugat polimeryczny według wynalazku A i w odpowiednim czasie (24, 48, 72 i 96 godzina) pobiera się 100 pl próbki i przechowuje je w temperaturze -70°C do dalszego wykorzystania.
Każdą próbkę ekstrahowano za pomocą dodania 100 pl 0,25 M kwasu fosforowego, 500 pl CH3CN i 700 pl octanu etylu i energicznego wytrząsania w ciągu 20 minut w temperaturze 4°C. Po upływie tego czasu próbkę wirowano przy 15000 x g w ciągu 10 minut, po czym supernatant oddziela się. Do pozostałości dodano 300 pl CH3CN i 500 pl wirowano przy 15000 x g w ciągu 10 minut. Supernatant oddzielono. Fazy organiczne połączono i doparowano przy użyciu wirówki wysokopróżniowej. Próbkę wydobyto przez wprowadzenie 500 pl mieszaniny CH3OH/H2O o pH 2 (70/30 obj/obj) i wstrzyknięto do aparatu HPLC w celu oznaczenia całkowitej procentowej zawartości leku.
Układ HPLC
Kolumna, : |B3ondapak C10 (Waters), 3,9 x 300 mm
Szybkość przepływu : 1,5 ml/min
Detektor : Spectrophotometer Fluorescence 650-40 (Perkin Elmer); emisja 434 nm (szczelina 5); wzbudzenie 370 nm (szczelina 5).
Wtrysk : 10 μΐ
Faza ruchoma : 51,5% C^LT30^L), 47,5% wody, 1% kwzau fosforowego.
Przykład I. Ester p-nitrofenylowy 6-N-trifenylometyloheksanoilu o wzorze 8c.
Do zawiesiny 6,5 g (50 mmoli) kwasu 6-aminoheksanowego w mieszaninie 75 ml suchego chloroformu i 15 ml suchego acetonitrylu dodano 6,3 ml (50 mmoli) chlorku trimetylosililu i całość ogrzewano pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 godzin przy energicznym mieszaniu. Następnie, mieszaninę ochłodzono i kolejno dodano 13,7 ml (100 mmoli) trietyloaminy i 14 g (50 mmoli) chlorku trifenylornetylu w postaci roztworu w 100 ml suchego chloroformu. Mieszaninę pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej, po czym dodano 10 ml metanolu i mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zebrano 200 ml zimnego 5% wodnego roztworu kwasu cytrynowego, po czym poddano ekstrakcji 200 ml octanu etylu. Fazę organiczną oddzielono i poddano ekstrakcji 200 ml zimnego, 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodowego. Fazę wodną oddzielono, oziębiono lodem, doprowadzono do pH 5 przy użyciu kwasu octowego i poddano ekstrakcji 2 razy po 100 ml octanu etylu. Rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku
178 132 czego, po krystalizacji z octanu etylu, otrzymano 16 g kwasu 6-N-trifenylometyloheksanowego. Związek ten rozpuszczonego w 150 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i poddano reakcji z 5,6 g (400 mmolami) p-nitrofenolu i 8,4 g (40 mmolami) dicykloheksylokarbodiimidu, w temperaturze 0°C, w ciągu godziny, przy mieszaniu, a następnie w temperaturze 8°C przez noc. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono, oziębiano w temperaturze 0°C w ciągu 2 godzin i znów przesączono. W końcu, rozpuszczalnik organiczny usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość poddano krystalizacji z eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymano 16,4 g związku tytułowego.
Chromatografia cienkowarstwowa (TLC):
Płytki powleczone Kieselgel F245 (Merck), elucja układem eter dietylowy/n-heksan (1:1 obj/obj); Rf= 0,6. FD-MS: m/z [M+H]+ 495.
‘H-NMR (90 MHz, CDC^) δ: 1,1 - 1,9 (m, 6H); 2 - 2,5 (m, 4H); 5,7 - 5,9 (m, 2H, NH, -COOH); 7,2 - 7,7 (m, 15 H).
Przykład II. 20-O-(6-Aminoheksanoilo)kamptotecynao wzorze 7a.
0,7 g (2 mmole) kamptotecyny (wzór 6, Rj = H) rozpuszczono w 100 ml suchego sulfotlenku dimetylowego, po czym dodano 2 g (4 mmole) estru p-nitrofenylowego 6-N-trifenylometyloheksanoilu o wzorze 8c, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie 1 i 0,24 g (2 mmole) 4-dimetyloaminopirydyny. Mieszaninę reakcyjną przetrzymano w temperaturze pokojowej w ciągu 48 godzin, po czym rozcieńczono 400 ml chloroformu i przemyto 3 razy po 100 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, osuszono bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono do niewielkiej objętości pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt surowy poddano chromatografii rzutowej na kolumnie kwasu krzemowego, przy użyciu do elucji chloroformu, w wyniku czego otrzymano 0,6 g 20-O-(6-N-trifenylometyloheksanoilo)kamptotecyny.
Chromatografia cienkowarstwowa:
Płytki powleczone Kieselgel F245 (Merck), elucja układem chloroform/metanol (95:5 obj/obj); Rf = 0,4.
N-zabezpieczoną pochodną zadano 10 ml 95% kwasu trifluorooctowego i poddawano jego działaniu w temperaturze pokojowej w ciągu 50 minut. Po usunięciu kwasu pod zmniejszonym ciśnieniem, związek tytułowy o wzorze 7a zebrano przy pomocy eteru dietylowego. Wydajność: 0,4 g.
Chromatografia cienkowarstwowa:
Płytki powleczone Kieselgel F245 (Merck), elucja układem chlorek metylenu/metanol/kwas octowy/woda (80:20:7:3), Rf = 0,6. FD-MS: m/z [M+H]+ 462.
Przykład II. 20-O-(L-Fenyloalanylo-L-leucyloglicylo)kamptotecyna o wzorze 7b.
W 50 ml suchego sulfotlenku dimetylowego rozpuszczono 1,4 g (2 mmole) estru p-nitrofenylowego N-trifenylometylo-L-fenyloalanylo-L-leucyloglicyny o wzorze 8a, wytworzonego sposobem opisanym poprzednio w zgłoszeniu patentowym Zjednoczonego Królestwa nr 9309663.4, 0,35 g (1 mmol) kaptotecyny (wzór 6a, Rj = H) i 0,12 g (1 mmol) 4-dimetyloaminopirydyny, po czym całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 godzin. Następnie, mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 400 ml chloroformu i przemyto 3 razy po 100 ml wody. Fazę organiczną oddzielono, osuszono bezwodnym siarczanem sodowym i zatężono do niewielkiej objętości pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt surowy poddano chromatografii rzutowej na kolumnie kwasu krzemowego, przy użyciu do elucji mieszaniny chloroformu i metanolu (99,5/0,5 obj/obj). Frakcje zawierające N-zabezpieczoną pochodną związku tytułowego połączono, zatężono do sucha i rozpuszczono w 30 ml 75% wodnego roztworu kwasu octowego. Po przetrzymaniu w temperaturze pokojowej w ciągu godziny do mieszaniny reakcyjnej dodano stały wodorowęglan sodowy aż do uzyskania pH 7, po czym przeprowadzono ekstrakcję chloroformem użytym w ilości 400 ml. Po usunięciu rozpuszczalnika organicznego, związek tytułowy poddano krystalizacji z eteru dietylowego, w wyniku czego otrzymano 0,16 g pożądanego związku o wzorze 7b.
178 132
Chromatografia cienkowarstwowa
Płytki powleczone Kieselgel F245 (Merck), elucja układem chloroform/metanol (9:1 obj/obj), Rf= 0,35. FD-MS: m/z [M+H]+ 667.
’H-NMR (400 MHz, CDC13) δ:
0,81 (d, J = 6,5 Hz, 3H, δ-Leu); 0,82 (d, J = 6,6 Hz, 3H, δ-Leu); 0,98 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH3-CH2); 1,25 (m, 1H, β-Leu); 1,39 (m, 1H, -Leu); 1,56 (m, 1H, β'-Leu); 1,98 (dd, J = 6,4 Hz, J = 13,5 Hz, 1H, β-Phe); 2,1 - 2,4 (m, 2H, CH2CH3); 2,48 (d, J = 7,0 Hz, 1H, NH-Phe); 2,77 (dd, J = 4,7 Hz, J = 13,5 Hz, 1H, β'-Phe); 3,41 (m, 1H, α-Phe); 4,0 - 4,3 (m, 3H, α-Gly + α-Gly + α-Leu); 5,20 - 5,27 (podw. d, J = 19,9 Hz, 2H, 5-CH2); 5,41 - 5,68 (podw. d, J = 17,3 Hz, 2H, 17-CH2); 6,35 (t, J = 5,3 Hz, 1H, NH-Gly); 6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H, NH-Leu); 6,8 -7,3 (m, 21 H, 4 x (C^) + 14-H).
Przykład IV. 9-Amino-20-0-(L-fenyloalanylo-L-leucyloglicylo)kamptotecyna o wzorze 7c.
1,14 g (2 mmole) estru p-nitrofenylowego N-trifenylometylo-L-fenyloalanylo-L-leucyloglicyny o wzorze 8a, 0,363 g (1 mmol) 9-aminokamptotecyny (wzór 6, Rj = NH2) i 0,12 g (1 mmol) 4-dimetyloaminopirydyny poddano reakcji w 20 ml suchego sulfotlenku dimetylowego, w temperaturze pokojowej, sposobem opisanym w przykładzie III, w wyniku czego otrzymano 0,31 g tytułowego związku o wzorze 7c.
Chromatografia cienkowarstwowa:
Płytki powleczone Kieselgel F245 (Merck), elucja układem chloroform/metanol (9:1 obj/obj), Rf = 0,2. FD-MS: m/z [M+H]+ 682.
’H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:
0,82 (d, J = 6,5 Hz, 6H, δ-Leu + δ'-Leu); 1,00 (t, J = 7,6 Hz, 3H, CH2CH3); 1,25 (m, 1H, β-Leu); 1,41 (m, 1H, -Leu); 1,59 (m, 1H, β'-Leu); 1,99 (dd, J = 6,2 Hz, J = 13,5 Hz, 1H, β-Phe); 2,1 - 2,4 (m, 2H, CH2CH3); 2,47 (d, J = 6,5 Hz, 1H, NH-Phe); 2,79 (dd, J = 4,7 Hz, J = 13,5 Hz, 1H, β'-Phe); 3,43 (m, 1H, α-Phe); 4,0 - 4,3 (m, 5H, 9-NH2 + α-Leu + α-Gly + α-Gly); 5,04 - 5,15 (podw. d, J = 19,9 Hz, 2H, CH2); 5,39 - 5,66 (podw. d, J = 17,0 Hz, 2H, 17-CH2); 6,44 (t, J = 5,3 Hz, 1H, NH-Gly); 6,81 (d, J = 7,6 Hz, 1H, NH-Leu); 6,85 (m, 3H, 10-H + wzór 11 -); 7,0 -7,4 (m, 19 H, 3 x (C^) + wzór 12- + 14-H); 7,51 (m, 1H, 11-H).
Przykład V. Kopolimer Al o wzorze 13, N-(2-hydroksypropylo)metakryloamidu, 20-O-[N-metakryloiloglicylo-(6-aminoheksanoilo)]kamptotecyny i N-(2-hydroksypropylo)metakryloiloglicynoamidu (A1: x = 96, y = 3, z = 1).
0,15 g kopolimeru N-(2-hydroksypropylo)metakryloamidu i estru p-nitrofenylowego N-metakryloiloglicyny, wytworzonego sposobem opisanym w Makromol. Chem., 178. 2159 (1977), zawierającego 2,7 x 103 równoważników estru p-nitrofenylowego, poddano reakcji z 18 mg 20-O-(6-aminoheksanoilo)kamptotecyny o wzorze 7c, wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie II, w 1 ml suchego sulfotlenku dimetylowego, w temperaturze pokojowej, w ciągu 18 godzin, a następnie z 2 pl 1-amino-2-propanolu, w temperaturze pokojowej, w ciągu godziny. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodano 70 ml acetonu. Utworzony osad zebrano, rozpuszczono w 5 ml bezwodnego etanolu i powtórnie wytrącono acetonem użytym w ilości 50 ml, w wyniku czego otrzymano 0,14 g tytułowego koniugatu Al, zawierającego 5% (wag/wag) kamptotecyny.
Stwierdzono, że po 120 godzinach inkubacji w warunkach kontaktu z osoczem, koniugat Al uwolnił 10% kamptotecyny.
Przykład VI. Kopolimer A2 o wzorze 14, N-(2-hydroksypropylo)metakryloamidu, 20-O-[N-metakiyloiloglicylo-L-fenyloalanylo-L-leucyloglicylo]kamptotecyny i N-(2-hydroksypropylo)metakryloiloglicynoamidu (A2: x = 96, y = 2,2, z = 1,8).
0,15 g kopolimeru N-(2-hydroksypropylo)metakryloamidu estru p-nitrofenylowego N-metakryloiloglicyny, zawierającego 2,7 x 103 równoważników estru p-nitrofenylowego, poddano reakcji z 20 mg 20-O-(glicylo-L-leucylo-L-fenyloalanylo)kamptotecyny o wzorze 7b, wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie III, w 1 ml suchego sulfotlenku dimetylowego,
178 132 a następnie z 1-amino-2-propanolem, sposobem opisanym w przykładzie VI, w wyniku czego otrzymano 0,14 g tytułowego koniugatu A2, zawierającego 4,8% wag/wag kamptotecyny.
Stwierdzono, że po 60 godzinach inkubacji w warunkach kontaktu z osoczem, koniugat A4 uwolnił 10% kamptotecyny.
Przykład VlI. Kopolimer A3 o wzorze 15, N-(2-hydroksypropylo)metakryloamidu, 9-amino-20-0-[N-metakryloiloglicylo-L-fenyloalanylo-L-leucyloglicylo]kamptotecyny i N-^-hydroksypropy^metakryloiloglicynoamidu (A3: x = 96, y = 3, z = 1).
Tytułowy koniugat wytworzono za pomocą poddania 0,15 g kopolimeru N-(2-hydroksypropylo)metakryloamidu i estru p-nitrofenylowego N-metakryloiloglicyny, zawierającego 2,7 x 103 równoważników estru p-nitrofenylowego, reakcji z 20 mg 9-amino-20-O-(glicylo-L-leucylo-L-fenyloalanylo)kamptotecyny o wzorze 7c, wytworzonej sposobem opisanym w przykładzie IV, w 1 ml suchego sulfotlenku dimetylowego, a następnie z 1 -amino-2-propanolem, sposobem opisanym w przykładzie V. Otrzymano 0,14 g tytułowego koniugatu A3, zawierającego 6,3% wag/wag 9-amino-kamptotecyny.
Stwierdzono, że po 50 godzinach inkubacji w warunkach kontaktu z osoczem, koniugat A3 uwolnił 10% kamptotecyny.
Przykład VIII. Kompozycja farmaceutyczna
Preparaty związanej z polimerem kamptotecyny wytwarza się w następujący sposób:
Odpowiednie proporcje składników podano w mg na fiolkę.
A2 1000 mg (ekwiwalent ok. 50 mg kamptotecyny)
Laktoza 500 mg
Polisorbat 80 10 mg
Woda do iniekcji qs do 20 ml
Laktozę, polisorbat 80 i A2 kolejno rozpuszcza się, mieszając w wodzie do iniekcji, odpowietrzonej za pomocą azotu (około 80% całkowitej potrzebnej ilości wody). Otrzymany roztwór uzupełnia się wodą do żądanej objętości. Następnie roztwór przesącza się w warunkach sterylnych przez mikroporowatą membranę 0,22 pm. Otrzymany roztwór w ilości po 20 ml aseptycznie umieszcza się w bezbarwnych szklanych fiolkach typ I o pojemności 50 - 57 ml.
178 132
CH2 ch3-c-co-nh-ch2-choh-ch3
Wzór 1
CH2
CHyC-CO-Gly-[A]—O-CPT i
Wzór 2
CH2
CH3-C-CO-Gly-Z l
Wzór 3
178 132 ch2
CH3-C-CO-Gly-R2
Wzdr 4
Wzdr 5
Wzdr 6
178 132
HIA1-0-CPT
Wzór 7
Wzór 7&
Wzór 7c
178 132
R3-[A]-P Wzór 8 (C6H5)3C-NH(CH2)sC0-0C6H4pN02 Wzór 8 c
R3-[A]-[O-CPT]
Wzór 9
m
Wzór 10
© H u
Wzór 11 Wzór 12
ęn3 ęH3 CH3
(CH2-C-)x- -ICH2-C-],- -(CH2-C-)z-
co CO co
NH 1 | Gly | Gly 1
ch2 NH 1 NH |
CHOH | c,h2
ch3 ćo CHOH
00© | ch3
Ο
Wzór 13
178 132 ęH3 (CH2-C-)xco
NH
CH2
ch3 (CH2-C-)yco
Gly
I
Phe
CH3 (CH2-C-)zco
Gly
NH
CH2
CHOH
CH3
178 132 ch3 (CH2-C-)xco
NH
CH?
CHOH ch3 (CH?-C-)V C I !
CO
Gly
Phe i
Leu
CH3
-(ch2-c-)zco
Gly
NH
CH2
CHOH
CH3
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (8)

Zastrzeżenia patentowe
1. Koniugat polimeryczny, znamienny tym, że składa się z: (i) od 60 do 99% mol jednostek N-(2-hydroksypropylo)metakryloiloamidowych o wzorze 1, (ii) od 1 do 40% mol jednostek 20-0-(N-metakiyloiloglicyloam!noacylo)-kamptotecynowych o wzorze 2, w którym [A] oznacza grupę rozdzielającą, posiadającą odpowiednie grupy końcowe, aminową i karbonylową rozdzielone co najmniej trzema atomami, a O-CPT oznacza resztę kamptotecyny o wzorze 6, w którym R, oznacza wodór albo grupę hydroksylową nitrową lub 9-(aminową), albo grupę metylenodioksylową związaną z dwoma sąsiednimi atomami węgla pierścienia A, przy czym grupa C-20-hydroksylowa kamptotecyny jest związana z końcową grupą karbonylową grupy rozdzielającej [A], oraz (iii) od 0 do 10% mol jednostek N-metakryloiloglicynowych lub N-(2-hydroksypropylo)metakryloiloglicynoamidowych o wzorze 3, w którym Z oznacza grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -NH-CH2-CH(OH)-CH3.
2,4-dichlorofenoksylowa lub (b) grupę hydroksylową oraz ewentualnie zastępuje się pozostałe grupy aktywnego estru l-amino-2-propanolem.
2. Koniugat według zastrz. 1, znamienny tym, że grupa rozdzielająca [A] jest wybrana spośród grup takich jak Ala-Gly, Phe-Gly, Phe-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly i Phe-Leu-Gly-Phe, albo grupa rozdzielająca [A] stanowi grupę o wzorze -NH-Y-CO-, w którym Y oznacza grupę C3_6-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, albo [A] oznacza grupę o wzorze Ala-Gly-NH-Y-CO-, Phe-Gly-NH-Y-CO-, Phe-Phe-NH-Y-CO-, LeuGły-NH-Y-CCO, Val-Ala-NH-Y-CO-, Phe-Ala-NH-Y-CO-, Leu-Phe-NH-Y-CO-, Leu-Ala-NH-Y-CO-, Phe-Leu-Gly-NH-Y-CO-, Phe-Phe-Leu-NH-Y-CO-, Leu-Leu-Gly-NH-Y-CO-, Phe-Tyr-AlaNH-Y-CO-, Phe-Gly-Phe-NH-Y-CO-, Phe-Phe-Gly-NH-Y-CO-, lub Phe-Leu-Gly-Phe-NH-Y-CO-, w których to wzorach Y ma wyżej podane znaczenie.
3. Koniugat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera jednostki o wzorze 2 w ilości od 1 do 10% mol.
4. Koniugat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że zawiera kamptotecynę w ilości od 1 do 10% wagowych.
5. Sposób wytwarzania koniugatu polimerycznego, który składa się z: (i) od 60 do 99% mol jednostek N-(2-hydroksypropylo)metakryloiloamidowych o wzorze 1, (ii) od 1 do 40% mol jednostek 20-0^-(Ni-^ni^1alry^l^oiloglicyloaminoacylo)-kamptot^;ynowych o wzorze 2, w którym [A] oznacza grupę rozdz^^^<yjącą posiadającą odpowiednie grupy końcowe, aminową i karbonylowaą rozdzielone co najmniej trzema atomami, a O-CPT oznacza resztę kamptotecyny o wzorze 6, w którym R, oznacza wodór albo grupę hydroksylową nitrową lub 9-(aminową), albo grupę metylenodioksylową związaną z dwoma sąsiednimi atomami węgla pierścienia A, przy czym grupa C-20-hydroksylowa kamptotecyny jest związana z końcową grupą karbonylową grupy rozdzielającej [A], oraz (iii) od 0 do 1(0% mol jednostek N-metakryloiloglicynowych lub N-(2-hydroksypropylo)metakkrloilogllcyno&midowych o wzorze 3, w którym Z oznacza grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -NH-CH2-CH(OH)-CH3, znamienny tym, że 20-0-acyloaminową pochodną kamptotecyny o wzorze 7, w którym [A] i O-CPT mają znaczenie wyżej podane, w ilości molowej od 0,4 do 0,01 w stosunku do polimeru, poddaje się reakcji z polimerem złożonym z: (i) od 60 do 99% mol jednostek N-(2-hydroksypropylo)metakryloiloamidowych o wzorze 1 i (ii) od 40 do 1% mol jednostek N-metakryloiloglicyny o wzorze 4, w którym R2 oznacza (a) grupę aktywnego estru, taką jak grupa p-nitrofenoksylowa lub
178 132
6. 20-0-Acyloaminowa pochodna kamptotecyny o wzorze 7, w którym grupa rozdzielająca [A] jest wybrana spośród grup takich jak Ala-Gly, Phe-Gly, Phe-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly i Phe-Leu-Gly-Phe albo grupa rozdzielająca [A] stanowi grupę o wzorze -NH-Y-CO-, w którym Y oznacza grupę C3_6-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, albo [A] oznacza grupę o wzorze Ala-Gly-NH-Y-CO-, Phe-Gly-NH-Y-CO-, Phe-Phe-NH-Y-Co-, Leu-Gly-NH-Y-CO-, Val-Ala-NH-Y-CO-, Phe-Ala-NH-Y-CO-, Leu-Phe-NH-Y-CO-, Leu-Ala-NH-Y-CO-, Phe-Leu-Gly-NH-Y-CO-, Phe-Phe-Leu-NH-Y-CO-, Leu-Leu-Gly-NH-Y-CO-, Phe-Tyr-Ala-NH-Y-CO-, Phe-Gly-Phe-NH-Y-CO-, Phe-Phe-Gly-NH-Y-CO- lub Phe-Leu-Gly-Phe-NH-Y-CO-, w których to wzorach Y ma wyżej podane znaczenie, a O-CPT oznacza resztę kamptotecyny o wzorze 6, w którym R, oznacza wodór albo grupę 9-(aminową).
7. Sposób wytwarzania 20-0-acyloaminowej pochodnej kamptotecyny o wzorze 7, w którym grupa rozdzielająca [A] jest wybrana spośród grup takich jak Ala-Gly, Phe-Gly, Phe-Phe, Leu-Gly, Val-Ala, Phe-Ala, Leu-Phe, Leu-Ala, Phe-Leu-Gly, Phe-Phe-Leu, Leu-Leu-Gly, Phe-Tyr-Ala, Phe-Gly-Phe, Phe-Phe-Gly i Phe-Leu-Gly-Phe, albo grupa rozdzielająca [A] stanowi grupę o wzorze -NH-Y-CO-, w którym Y oznacza grupę C3_6-alkilową o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, albo [A] oznacza grupę o wzorze Ala-Gly-NH-Y-CO-, PheGly-NH-Y-CO-, Phe-Phe-NH-Y-CO-, Leu-Gly-NH-Y-CO-, Val-Ala-NH-Y-CO-, Phe-Ala-NH-Y-CO-, Leu-Phe-NH-Y-CO-, Leu-Ala-NH-Y-CO-, Phe-Leu-Gly-NH-Y-CO-, Phe-Phe-Leu-NH-Y-CO-, Leu-Leu-Gly-NH-Y-CO-, Phe-Tyr-Ala-NH-Y-CO-, Phe-Gly-Phe-NH-Y-CO-, Phe-Phe-Gly-NH-Y-CO- lub Phe-Leu-Gly-Phe-NH-Y-CO-, w których to wzorach Y ma wyżej podane znaczenie, a O-CPT oznacza resztę kamptotecyny o wzorze 6, w którym R, oznacza wodór albo grupę 9-(aminową), znamienny tym, że kondensuje się kamptotecynę z N-zabezpieczoną-amino-acylową pochodną o wzorze 8, w którym [A] ma znaczenie wyżej podane, R3 oznacza grupę zabezpieczającą grupę aminową, a P oznacza grupę p-nitrofenoksylową, w obecności środka aktywującego, takiego jak 4-dimetyloaminopirydyna w wyniku czego otrzymuje się N-zabezpieczony-2O-0-(acyloaminowy) związek o wzorze 9, w którym R3, [A] i O-CPT mają wyżej podane znaczenie, po czym usuwa się grupę zabezpieczającą z wytworzonego związku.
8. Kompozycja farmaceutyczna, zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik lub nośnik i składnik czynny, znamienna tym, że jako składnik czynny zawiera koniugat polimeryczny, który składa się z: (i) od 60 do 99% mol jednostek N-(2-hydroksypropylo)metakryloiloamidowych o wzorze 1, (ii) od 1 do 40% mol jednostek 20-O-(N-metakryloiloglicyloaminoacylo)-kamptotecynowych o wzorze 2, w którym [A] oznacza grupę rozdzielaaącą, posiadającą odpowiednie grupy końcowe, aminową i karbonylową, rozdzielone co najmniej trzema atomami, a O-CPT oznacza resztę kamptotecyny o wzorze 6, w którym R, oznacza wodór albo grupę hydroksylową, nitrową lub 9-(aminową), albo grupę metylenodioksylową związaną z dwoma sąsiednimi atomami węgla pierścienia A, przy czym grupa C-20-hydroksylowa kamptotecyny jest związana z końcową grupą karbonylową grupy rozdzielającej [A], oraz (iii) od 0 do 10% mol jednostek N-metakryloiloglicynowych lub N-(2-hydroksypropylo)metakryloiloglicynoamidowych o wzorze 3, w którym Z oznacza grupę hydroksylową lub grupę o wzorze -NH-CH2-CH(OH)-CH3.
* * *
PL94309328A 1993-10-08 1994-09-21 Koniugat polimeryczny zawierający pochodne kamptotecyny, sposób jego wytwarzania, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna, 20-0-acyloaminowa pochodna kamptotecyny i sposób jej wytwarzania PL178132B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB939320781A GB9320781D0 (en) 1993-10-08 1993-10-08 Polymer-bound camptothecin derivatives
PCT/EP1994/003154 WO1995010304A1 (en) 1993-10-08 1994-09-21 Polymer-bound camptothecin derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL309328A1 PL309328A1 (en) 1995-10-02
PL178132B1 true PL178132B1 (pl) 2000-03-31

Family

ID=10743226

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94309328A PL178132B1 (pl) 1993-10-08 1994-09-21 Koniugat polimeryczny zawierający pochodne kamptotecyny, sposób jego wytwarzania, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna, 20-0-acyloaminowa pochodna kamptotecyny i sposób jej wytwarzania

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5773522A (pl)
EP (1) EP0673258B1 (pl)
JP (1) JPH08504217A (pl)
KR (1) KR100359005B1 (pl)
CN (1) CN1138565C (pl)
AT (1) ATE239507T1 (pl)
AU (1) AU679788B2 (pl)
CA (1) CA2150132A1 (pl)
DE (1) DE69432627T2 (pl)
DK (1) DK0673258T3 (pl)
ES (1) ES2198421T3 (pl)
FI (1) FI952746A7 (pl)
GB (1) GB9320781D0 (pl)
HU (1) HU215588B (pl)
IL (1) IL111173A (pl)
MY (1) MY116624A (pl)
NZ (1) NZ273952A (pl)
PL (1) PL178132B1 (pl)
PT (1) PT673258E (pl)
RU (1) RU2149646C1 (pl)
TW (1) TW316905B (pl)
UA (1) UA42706C2 (pl)
WO (1) WO1995010304A1 (pl)
ZA (1) ZA947823B (pl)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5880131A (en) * 1993-10-20 1999-03-09 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5965566A (en) * 1993-10-20 1999-10-12 Enzon, Inc. High molecular weight polymer-based prodrugs
US5646159A (en) * 1994-07-20 1997-07-08 Research Triangle Institute Water-soluble esters of camptothecin compounds
DE19512484A1 (de) 1995-04-04 1996-10-17 Bayer Ag Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika
SG50747A1 (en) 1995-08-02 1998-07-20 Tanabe Seiyaku Co Comptothecin derivatives
CA2192725C (en) * 1995-12-28 2004-04-20 Kenji Tsujihara Camptothecin derivatives
US6441025B2 (en) * 1996-03-12 2002-08-27 Pg-Txl Company, L.P. Water soluble paclitaxel derivatives
ATE210673T1 (de) * 1996-09-30 2001-12-15 Bayer Ag Glycokonjugate von modifizierten camptothecin- derivaten (20-o-verknüpfung)
DE19640969A1 (de) * 1996-10-04 1998-04-16 Bayer Ag 20-0-verknüpfte Glycokonjugate von Camptothecin
ID23424A (id) 1997-05-14 2000-04-20 Bayer Ag Glikokonjugat dari 20(s)-kamptotesin
GB9721070D0 (en) * 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Bioactive derivatives of camptothecin
GB9721069D0 (en) * 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6153655A (en) 1998-04-17 2000-11-28 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
GB9915180D0 (en) * 1999-06-29 1999-09-01 Pharmacia & Upjohn Spa Antitumour compound
WO2001024763A2 (en) 1999-10-01 2001-04-12 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US20030054977A1 (en) * 1999-10-12 2003-03-20 Cell Therapeutics, Inc. Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates
WO2001036002A1 (en) * 1999-11-17 2001-05-25 School Of Pharmacy, University Of London Conjugates of hpma copolymer and ellipticin
US20020077290A1 (en) * 2000-03-17 2002-06-20 Rama Bhatt Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation
GB0008928D0 (en) * 2000-04-11 2000-05-31 Pharmacia & Upjohn Spa A method of administering an antitumour compound
US6350756B1 (en) 2001-01-18 2002-02-26 California Pacific Medical Center Camptothecin derivatives
US6855720B2 (en) 2001-03-01 2005-02-15 California Pacific Medical Center Nitrogen-based camptothecin derivatives
US6403604B1 (en) 2001-03-01 2002-06-11 California Pacific Medical Center Nitrogen-based camptothecin derivatives
WO2003033525A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-24 Debio Recherche Pharmacuetique S.A. Amino-substituted camptothecin polymer derivatives and use of the same for the manufacture of a medicament
AU2003243380A1 (en) 2002-06-03 2003-12-19 California Pacific Medical Center Nitrogen-based homo-camptothecin derivatives
ITPD20050242A1 (it) * 2005-08-03 2007-02-04 Fidia Farmaceutici Bioconiugati antitumorali dell'acido ialuronico o dei suoi derivati, ottenibili per coniugazione chimica diretta o indiretta, e loro impiego in campo farmaceutico
US7875602B2 (en) 2005-10-21 2011-01-25 Sutter West Bay Hospitals Camptothecin derivatives as chemoradiosensitizing agents
CN101265331B (zh) * 2007-03-12 2010-10-13 中国科学院化学研究所 Peg改性phpma材料及其制备方法
US9895449B2 (en) 2010-05-25 2018-02-20 Syndevrx, Inc. Polymer-conjugated MetAP2 inhibitors, and therapeutic methods of use thereof
EP2576638B1 (en) 2010-05-25 2020-12-23 Syndevrx, Inc. Polymer-conjugated metap2 inhibitors, and therapeutic methods of use thereof
MX371095B (es) 2013-04-10 2020-01-16 Syndevrx Inc Inhibidores de metionina aminopeptidasa-2 y metodos de tratamiento de la obesidad.
US10011671B2 (en) 2013-08-26 2018-07-03 Japan Science And Technology Agency Adhesive
KR20250127347A (ko) 2015-12-10 2025-08-26 신데브알엑스, 인크. 푸마길롤 유도체 및 그의 다형체
CN108697807B (zh) 2016-01-11 2021-11-26 辛德弗雷克斯公司 代谢功能障碍引起的肿瘤的治疗
CN121513211A (zh) 2018-10-26 2026-02-13 辛德弗雷克斯公司 Metap2抑制剂的生物标志物及其应用

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4943579A (en) * 1987-10-06 1990-07-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Water soluble prodrugs of camptothecin
GB9200247D0 (en) * 1992-01-07 1992-02-26 Erba Carlo Spa Pharmaceutical compositions containing polymer derivative-bound anthracycline glycosides and a method for their preparation
US5258453A (en) * 1992-01-21 1993-11-02 University Of Utah Drug delivery system for the simultaneous delivery of drugs activatable by enzymes and light
GB9213077D0 (en) * 1992-06-19 1992-08-05 Erba Carlo Spa Polymerbound taxol derivatives
GB9309663D0 (en) * 1993-05-11 1993-06-23 Erba Carlo Spa Biologically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
EP0673258B1 (en) 2003-05-07
CN1115564A (zh) 1996-01-24
HU215588B (hu) 1999-01-28
KR100359005B1 (ko) 2003-04-26
US5773522A (en) 1998-06-30
RU2149646C1 (ru) 2000-05-27
AU679788B2 (en) 1997-07-10
DE69432627D1 (en) 2003-06-12
CA2150132A1 (en) 1995-04-20
FI952746A0 (fi) 1995-06-05
JPH08504217A (ja) 1996-05-07
DK0673258T3 (da) 2003-08-25
UA42706C2 (uk) 2001-11-15
HUT71678A (en) 1996-01-29
IL111173A (en) 1998-10-30
NZ273952A (en) 1996-10-28
MY116624A (en) 2004-03-31
GB9320781D0 (en) 1993-12-01
DE69432627T2 (de) 2004-03-25
RU95112841A (ru) 1997-06-27
ES2198421T3 (es) 2004-02-01
FI952746A7 (fi) 1995-06-05
ZA947823B (en) 1995-07-03
IL111173A0 (en) 1994-12-29
PL309328A1 (en) 1995-10-02
HU9502084D0 (en) 1995-09-28
AU7783694A (en) 1995-05-04
PT673258E (pt) 2003-09-30
ATE239507T1 (de) 2003-05-15
EP0673258A1 (en) 1995-09-27
WO1995010304A1 (en) 1995-04-20
CN1138565C (zh) 2004-02-18
TW316905B (pl) 1997-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL178132B1 (pl) Koniugat polimeryczny zawierający pochodne kamptotecyny, sposób jego wytwarzania, zawierająca go kompozycja farmaceutyczna, 20-0-acyloaminowa pochodna kamptotecyny i sposób jej wytwarzania
ES2488841T3 (es) Derivados de alto peso molecular de camptotecinas
KR100559068B1 (ko) 캄프토테신 유도체, 이의 중합체성 복합체, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
EP1118336A2 (en) Somatostatin analogs to specific delivery of anti-tumor drugs into tumor cells
US6376617B1 (en) Bioactive derivatives of camptothecin
US20030195152A1 (en) Polymeric conjugates of antitumor agents
FI112602B (fi) Menetelmä biologisesti aktiivisten polymeerisitoutuneiden antrasykliinien valmistamiseksi
EP2405944B1 (en) Prodrugs
송수창 et al. Synthesis and antitumor activity of poly (organophosphazene)/doxorubicin conjugates
JPH0597682A (ja) 制ガン作用を有する高分子化合物

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070921