PL177506B1 - Sposób wytwarzania 5H-dibenz [b,f] azepinokarbonamidu-5 - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania 5H-dibenz[b,f]azepinokarbonamidu-5 drogą reakcji iminostylbenu, znamienny tym, że iminostylben poddaje się reakcji z cyjanianami litowcowymi w środowisku kwasu octowego, mieszaniny kwas octowy-woda lub mieszaniny kwas octowy-alkohol.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 5H-dibenz-[b,f]azepinokarbonamidu-5. Substancja ta jest w terapii wprowadzona pod nazwą handlową karbamazepina (Carbamazepin). Wykazuje ona cenne właściwości fizjologiczne. Karbamazepina służy do leczenia wielu schorzeń ośrodkowego układu nerwowego.

Dla zsyntetyzowania karbamazepiny znanych jest wiele sposobów. I tak można karbamazepinę wytwarzać drogą:

- reakcji iminostylbenu z fosgenem, prowadzącej do chlorku kwasu 5H-dibenzo[b,f]azepinokarboksylowego-5, i następnego dodawania amoniaku, prowadzącego do ewentualnie wyodrębnionego związku lub też do otrzymanej mieszaniny reakcyjnej (opisy US-PS nr 2948718, DD-PS nr nr 297962 i 298508 oraz EP nr 423679); albo

- reakcji 10,11-dihydro-5H-dibenzo[b,f]azepiny kolejno z fosgnem, 1,3-dwubromo-5,5-dwumetylohydantoiną, węglanem potasowym i amoniakiem; albo

- reakcji iminostylbenu z izocyjanienem acylu, prowadzącej do 5H-dibenzo[b,f]azepino-(N-acylokabonamidu-5), i następnej hydrolizy (opis DE-OS nr 2307174); albo

- reakcji jodowodorku 5-(mtyloizotiokarbamoilo)-5H-dibenzo[b,f]azepiny z alkaliami (opis DE-OS nr 2637666); albo

- kwasowej lub zasadowej hydrolizy 5-cyjano-5H-dibenzo[b,f]azepiny (opis EP nr 029409).

Te znane sposoby wykazują szereg niedogodności. I tak np. w przypadku wielu ze wspomnianych sposobów niezbędne jest stosowanie silnie toksycznego fosgenu bądź chlorowcocyjanu. W przypadku syntezy według opisu DE-OS nr 2307174 potrzeba nietrwałych i trudno dostępnych izocyjanianów azylu. W przypadku wytwarzania według opisu DE-OS nr 2637666 jako produkt uboczny powstaje trujący metanotiol.

Karbamazepinę można ponadto wytwarzać droga:

- reakcji iminostylbenu z kwasem cyjanowym w środowisku organicznego rozpuszczalnika lub mieszaniny rozpuszczalnikowej w obecności środka kwaśnego (opis EP nr 277095). Ten środek kwaśny w reakcji uczestniczy tylko katalitycznie i służy do podwyższenia szybkości przereagowania iminostylbenu i kwasu cyjanowego. Kwas cyjanowy, potrzebny w reakcji, wprowadza się w postaci gazowej do mieszaniny reakcyjnej, można go jednakże otrzymywać też

177 506 na drodze traktowania kwasem soli kwasu cyjanowego. Ponieważ kwas cyjanowy wchodzi w niepożądane reakcje uboczne z wodą, alkoholami i aminami, reakcja ta zachodzi w możliwie dokładnie dotrzymywanych warunkach aprotonowych, tzn. w możliwie bezwodnym, bezalkoholowym i bezaminowym roztworze organicznym i wobec wykluczenia dostępu pary wodnej.

Warunki te utrudniają całościowe prowadzenie reakcji i wymagają dodatkowego nakładu materiałowego i technicznego.

Celem wynalazku jest opracowanie łatwo poddającego się technicznej manipulacji sposobu wytwarzania karbamazepiny, który nie wykazywałby uprzednio omówionych niedogodności.

Osiąga się ten cel za pomocą sposobu wytwarzania karbamazepiny drogą reakcji iminostylbenu, który polega według wynalazku na tym, że iminostylben poddaje się reakcji z cyjanianami litowcowymi w środowisku kwasu octowego, mieszaniny kwas octowy-woda lub mieszaniny kwas octowy-alkohol.

Reakcję iminostylbenu z cyjanianem litowcowym, takim jak cyjanian sodowy lub potasowy, można prowadzić w temperaturze od 20°C do około 100°C.

Korzystna postać wykonania sposobu według wynalazku polega na tym, że w temperaturze 60°C do mieszanej zawiesiny iminostylbenu w mieszaninie kwasu octowego stopniowo dodaje się cyjanian litowcowy, przy czym nadmiar cyjanianu, w odniesieniu do iminostylbenu, wynosi około 50% molowych.

Zgodnie ze sposobem według wynalazku może zawartość wody w mieszaninie kwas octowy-woda wynosić co najwyżej 20% wagowych.

Jeśli reakcja według wynalazku następuje w mieszaninie kwas octowy-alkohol, to może być zawarte co najwyżej 10% wagowych alkoholu.

W reakcji tej korzystnie stosuje się alkohole, takie jak metanol i etanol.

Stopniowe dodawanie cyjanianu litowcowego może następować drogą dodawania porcji substancji stałej. Bardziej korzystne jest jednak wkraplanie wodnego roztworu tego cyjanianu litowcowego, zwłaszcza wtedy, gdy stosuje stosuje się łatwo rozpuszczalny w wodzie cyjanian potasowy. Dzięki możliwości wkraplania roztworu wodnego cyjanianu litowcowego można sposób według wynalazku przeprowadzać szczególnie łatwo pod względem technicznym.

Mieszaninę rozpuszczalnikową, stosowaną w reakcji iminostylbenu z cyjanianem litowcowym, można po jej oddestylowaniu z mieszaniny reakcyjnej stosować w dalszych reakcjach według wynalazku.

Wynik sposobu według wynalazku był pod wieloma względami zaskakujący.

Z literatury fachowej wiadomo wprawdzie, że liczne aromatyczne aminy pierwszorzędowe można w roztworze woda-kwas octowy przeprowadzić na drodze reakcji z cyjanianami litowcowymi w stosowane pochodne mocznikowe. Przy tym dla przykładu u Kurzer_a (Org. Synth. Coli. tom IV, strona 49) prowadzi się postępowanie w mieszaninie kwas octowy-woda w stosunku od 1:10 do 1:1. W tych warunkach reakcyjnych jednakże nie udaje się reakcja iminostylbenu, czyli drugorzędowej dwuaryloaminy, z cyjanianami litowcowymi.

Po pierwsze iminostylben wykazuje bardzo nikłą zasadowość w porównaniu z poprzednio wspomnianymi aromatycznymi zasadami pierwszorzędowymi, a po drugie iminostylben w kwasie octowym ma znacznie mniejszą rozpuszczalność niż te aminy. Po dodaniu wody jak i alkoholu obniża się ta słaba rozpuszczalność jeszcze bardziej.

Według wywodów w opisie EP nr 277095 musiałby fachowiec nawet przyjąć, że już ślady wody, takie jakie znajdują się w powietrzu, wywierają negatywny wpływ bądź uniemożliwiają żądaną reakcję.

Za nie dające się przewidzieć należy zatem przyjąć to, że reakcja iminostylbenu z cyjanianem litowcowym w mieszaninach kwasu octowego o co najwyżej 20% wagowych wody, w odniesieniu do całej ilości rozpuszczalnika, zachodzi łatwo i z bardzo wysoką lub wysoką wydajnością

Również nieoczekiwaną była wysoka wydajność, otrzymana sposobem według wynalazku w reakcji w środowisku mieszanin kwas octowy-alkohol.

177 506

Jako zaleta okazało się właśnie prowadzenie sposobem według wynalazku reakcji w środowisku mieszanin kwasu octowego, przy czym uzyskuje się bardzo wysoką wydajność w obecności 5-10% wody lub alkoholu w tych mieszaninach.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku.

Przykład I. Mieszaną zawiesinę 100giminostylbenuw 1000 ml kwasu octowego ogrzewa się do temperatury 60°C. Następnie w ciągu 160 minut wkrapla się w 11 porcjach 54 g 90% cyjanianu sodowego. W toku reakcji iminostylben przechodzi prawie całkowicie do roztworu, nim zacznie wykrystalizowywać karbamazepina. Po zakończonym dodawaniu cyjanianu sodowego mieszaninę nadal miesza się w ciągu 20 minut w temperaturze 60°C.

Następnie całość chłodzi się do temperatury 18-20°C i miesza w ciągu 2 godzin w tej temperaturze.

Wtrąconą karbamazepinę odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa za pomocą60 ml bezwodnego kwasu octowego i suszy. Otrzymuje się 107,8 g (87,9% wydajności teoretycznej) produktu o temperaturze topnienia (tt.) 193-194°C.

Z ługu macierzystego pod ;próżnią wytworzoną za pomocą strumieniowej pompki wodnej oddestylowuje się kwas octowy. Z otrzymanej pozostałości wodą wymywa się octan sodowy, odsącza się karbamazepinę pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy i przekrystalizowuje ja z toulenu. Tą drogą otrzymuje się dalszą porcję 9,8 g (8,0% wydajności teoretycznej) karbamazepiny o tt. 191-193°C. Oznacza to całkowitą wydajność równą 95,9%.

Przykład II. Zawiesinę 100 g imminostylbenu w mieszaninie 900 ml bezwodnego kwasu octowego i 100 ml wody mieszając ogrzewa się do temperatury 60°C. Następnie w ciągu 2,75 godziny dodaje się w 16. porcjach 58,3 g 90% cyjanianu sodowego. Po 2 godzinach trwania reakcji ogrzewa się krótkotrwale do temperatury 80°C, w celu przeprowadzenia małych ilości nierozpuszczalnego iminostylbenu do roztworu.

Po zakończonym dodawaniu cyjanianu sodowego mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 18-20°C i w ciągu 0,5 godziny miesza się w tej temperaturze. Wytraconąkarbamazepinę odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa za pomocą70 ml bezwodnego kwasu octowego i suszy. Otrzymuje się 110,1 g (89,8% wydajności teoretycznej) produktu o tt. 191-195°C.

Z ługu macierzystego oddestylowuje się rozpuszczalnik otrzymanej pozostałości wodą wymywa się octan sodowy, odsącza się karbamazepinę pod zmniejszonym ciśnieniem i przekrystalizowuje jąz toluenu. Tą drogą otrzymuje się dalszą porcję 5g (4,1% wydajności teoretycznej) karbamazepiny o tt. 188-190°C. Oznacza to całkowitą wydajność równą 93,9%.

Przykład III. Zawiesinę 30 g iminostylbenu w mieszaninie 225 ml kwasu octowego i 45 ml wody mieszając ogrzewa się do temperatury 60°C. Następnie w ciągu 2,75 godziny dodaje się w 16: porcjach 17,5 g 90% cyjanianu sodowego. Po 1,5 godziny trwania reakcji ogrzewa się krótkotrwale do temperatury 80°C, w celu przeprowadzenia małych ilości nierozpuszczalnego iminostylbenu do roztworu.

Po zakończonym dodawaniu cyjanianu sodowego mieszaninę reakcyjną utrzymuje się jeszcze w ciągu 10 minut w temperaturze 60°C. Następnie chłodzi się do temperatury 18-20°C i w ciągu 1 godziny miesza w tej temperaturze. Wytrąconą karbamazepinę odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa za pomocą 20 ml mieszaniny kwas octowy-woda (6:1) i suszy. Otrzymuje się 32,9 g (89,2% wydajności teoretycznej) produktu o tt. 191-195°C.

Z ługu macierzystego bez reszty oddestylowuje się rozpuszczalnik. Z otrzymanej pozostałości wodą wymywa się octan sodowy, odsącza się karbamazepinę pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy i przekrystalizowuje ją z toluenu. Tą drogą otrzymuje się dalsząporcję 1,8 g (4,8% wydajności teoretycznej) karbamazepiny o tt. 191-193°C. Oznacza to całkowitą wydajność równą 94%.

Przykład IV. Zawiesinę 60 mg iminostylbenu w 600 ml kwasu octowego mieszając ogrzewa się do temperatury 60°C. Następnie sporządza się roztwór z 40 g 98% cyjanianu potasowego i z 66 ml wody i wkrapla do całości w ciągu 2 godzin. W toku reakcji ogrzewa się krótko177 506 trwale mieszaninę reakcyjną do temperatury 80°C, w celu przeprowadzenia nierozpuszczonego iminostylbenu do roztworu.

Po zakończonym dodawaniu cyjanianu potasowego mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury pokojowej, wytrąconąkarbamazepinę odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i suszy. Otrzymuje się 33 g (89,9% wydajności teoretycznej) produktu o tt. 190-193°C. Po obróbce ługu macierzystego, analogicznej do przykładu III, otrzymuje się dalszą porcję 3,3 g produktu. Tym samym łączna wydajność odpowiada 93,2% wydajności teoretycznej.

Przykłady. Mieszaną zawiesinę 100 g iminostylbenu w mieszaninie 1000 ml kwasu octowego i 150 ml wody mieszając ogrzewa się do temperatury 60°C. Następnie w ciągu 5 godzin dodaje się w 13. porcjach 60,8 g 98% cyjanianu potasowego.

Po zakończonym dodawaniu cyjanianu potasowego mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze w ciągu 30 minut i następnie chłodzi się do temperatury 18-20°C. Wytrącone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa za pomocą60 ml kwasu octowego i 400 ml wody i suszy. Otrzymuje się 11,2 g (90,9% wydajności teoretycznej) produktu o tt. 191 -193°C.

Z ługu macierzystego oddestylowuje się rozpuszczalnik, a z pozostałości wodą wymywa się octan potasowy. Karbamazepinę odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa wodą, przekrystalizowuje ją z toluenu i suszy. Ta drogą otrzymuje się dalszą porcję 7,5 g (6,1% wydajności teoretycznej) karbamazepiny o tt. 190-192°C. Oznacza to łączną wydajność równą 97%.

P rz y k ła d VI . 3 kg iminostylbenu ogrzewaiię w mieszaninie 28,5 ittra kwasu octoweoo i

1,5 litra wody w warunkach mieszrnir do temperatury 60°C.

W ciągu około 2 godzin dodaje się 1,66 kg 98% cyjanianu sodowego, całość chłodzi się do temperatury 15°C, szarżę nadal w ciągu 2 godzin utrzymuje się w temperaturze 20-15°C, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa za pomocą2 litrów kwasu octowego i suszy. Otrzymuje się 3,39 kg (92,5% wydajności teoretycznej) produktu o tt. 190-192°C. Po oddestylowaniu 22 litrów kwasu octowego i po dodaniu 10 litrów wody do pozostałości, po krótkotrwałym mieszaniu, odsączaniu pod zmniejszonym ciśnieniem, przemyciu za pomocą 5 litrów wody i po suszeniu otrzymuje się dals^iąporcję 0,280 kg produktu, który po przekrysSalizowaais z toluenu daje w rezultacie 0,23 kg (6,3% wydajności teoretycznej) substancji o tt. 191 -194°C. Łączna wydajność wynosi 98,8%.

Przykład VII. 30 g iminostylbenu mieszając ogrzewa się w 360 ml kwasu octowego i 50 ml etanolu do temperatury 60°C i w ciągu 1,5 godziny w tej temperaturze dodaje się 20 g 98% cyjanianu sodowego. Całość krótkotrwale ogrzewa się do temperatury 80°C, miesza jeszcze w ciągu 1 godziny w temperaturze 60°C i chłodzi do temperatury 15°C, odsącza pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa za pomocą 20 ml kwasu octowego i suszy. Otrzymuje się 29,4 g (80,3% wydajności teoretycznej) produktu o tt. 189-192°C. Po dodaniu 1 g cyjanianu sodowego do ługu macierzystego, zatężeniu ługu macierzystego, dodaniu wody do pozostałości i po przekrysSzlirowzniu z toluenu wysuszonego produktu otrzymuje się dalsząporcję 4,9 g (13,4% wydajności teoretycznej) karbamazepiny o tt. 190-193°C. Łączna wydajność wynosi 93,7%.

ΙΊΊ 506

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz Cena 2,00 zł.

Claims (7)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania 5H-dibenz[b,f]azepinokarbonamidu-5 drogą reakcji iminostylbenu, znamienny tym,, że iminostylben poddaje się reakcji z cyjanianami litowcowymi w środowisku kwasu octowego, mieszaniny kwas octowy-woda lub mieszaniny kwas octowy-alkohol.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę kwas octowy-woda, zawierającą co najwyżej 20% wagowych wody.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się mieszaninę kwas octowy-alkohol, zawierającą co najwyżej 10^o% wagowych alkoholu.
4. 4. Sposób według zastrz. 1 albo 3, znamienny tym, że jako alkohole stosuje się metanol lub etanol.
5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że do mieszaniny reakcyjnej stopniowo dodaje się cyjaniany litowcowe.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że dodaje się cyjaniany litowcowe w roztworze wodnym.
7. 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako cyjaniany litowcowe stosuje się cyjanian sodowy lub potasowy.