Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych 9-/1t3-dwuacyloksy-2-propoksyme- tylo/-puryn o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R2 oznaczaja grupy o wzorze -C/O/R^, w któ¬ rym R' oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-19 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 2-9 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 2-19 atomach wegla, rodnik fenylowy, rodnik 1-adamantylowy, grupe 2-karboksyetylowa lub grupe karboksymetylowa, R** oznacza atom wo¬ doru, atom chlorowca* grupe tio, nizsza grupe alkilotio o 1-6 atomach wegla, grupe azydo, grupe o wzorze -NR9R , w którym R9 i R1 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze rodniki alkilowe o 1-6 atomach wegla, albo R** oznacza grupe o wzorze -NHC/O/R8, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-19 atomach wegla lub rodnik 1-adaman- tylowy, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca! nizsza grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, grupe azydo, grupe tio, nizsza grupe alkilotio o 1-6 atomach wegla, grupe o wzorze -NR-^R , w którym R* i R maja wyzej podane znaczenie, albo R6 oznacza grupe o wzorze -NHC/O/R , w którym R ma wyzej podane znaczenie i R* razem z R5 oznaczaja pojedyncze wia¬ zanie, albo R* oznacza atom wodoru, a R5 razem z R oznaczaja grupe keto. Przedmiotem wy¬ nalazku jest takze sposób wytwarzania addycyjnych soli zwiazków o wyzej opisanym wzorze 1 z kwasami, zwlaszcza soli farmakologicznie dopuszczalnych, jak równiez soli z metalami alkalicznymi* Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku maja wlasciwosci przeciwwirusowe i osadzo¬ ne na odpowiednich, nietoksycznych nosnikach stanowia cenne srodki do zwalczania zakazen wirusowych.Zakazenia wirusowe sa szeroko rozpowszechnione i maja wiele róznych objawów. Niektóre zakazenia wirusowe sa latwo zwalczane przez mechanizm samoobrony organizmu, ale gdy mecha¬ nizm ten jest oslabiony, wówczas zakazenie takie moga powodowac trwale szkody, np. slepote lub nawet smierc. Jedna z rodzin wirusów mogacych powodowac powazne zakazenia, jest grupa wirusów opryszczki*2 143 974 Znane leki, stosowane do zwalczania zakazen wirusowych, sa w wielu przypadkach niesku¬ teczne, albo sa skuteczne tylko wtedy, gdy podaje sie je w duzych ilosciach i/albo w spo¬ sób ciagly, co powoduje powazne objawy uboczne i/albo zatrucia* Srodki zawierajace nowe zwiazki, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, nie maja tych wad, gdyz sa skuteczne juz przy malych dawkach, co zmniejsza niebezpieczenstwo wystepowania objawów ubocznych i zatruc.Z opisu patentowego St.Zjedn*Am* nr 4 199 574 znane sa zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom siarki lub tlenu, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, azydo, tio, alkilotio, aminowa, alkiloamlaowa lub dwualkiloaminowa, R ozna¬ cza atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilotio, acyloaminowa, aminowa lub azydo, R oz¬ nacza atom wodoru, rodnik alkilowy o lancuchu prostym lub rozgalezionym', rodnik cykloalki- lowy, hydroksyalkilowy, benzyloksyalkilowy albo fenylowy, R* oznacza atom wodoru,rodnik hydroksylowy lub alkilowy, R5 oznacza atom wodoru, grupe hydroksylowa, aminowa, alkilowa, hydroksyalkilowa, benzyloksylowa, benzoiloksylowa, benzoiloksymetylowa, sulfamoiloksylowa, fosforanowa, karboksypropiamyloksylowa, grupe acyloksylowa o lancuchu prostym lub cykliczna, zawierajaca 1-8 atomów wegla, np* grupe acetoksylowa lub podstawiona grupe karbalnoilowa o wzorze -NHCO-Z, w którym Z oznacza rodnik alkilowy, arylowy lub aralkilowy, ewentualnie podstawiony jedna lub wieksza liczba grup sulfonylowych, aminowych lub karbamoilowych albo atomów chlorowca, a R oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, przy czym gdy X oznacza atom tlenu, R , R , R i R oznaczaja atomy wodoru, a TH? oznacza atom wodoru lub grupe hy¬ droksylowa, wówczas R nie oznacza grupy aminowej lub metyloaminowej • Z podanego wyzej opisu patentowego znane sa równiez sole zwiazków o wzorze 2* Zwiazki te oraz ich sole sa opisane jako majace wlasciwosci przeciwwirusowe* Patrz równiez Tetrahedron Letters, 21, 327-330 /1980/ oraz opisy patentowe St*Zjedn.Ara* nr nr 4 294 831 i 4 347 360.Zwiazki o wzorze 1 róznia sie swa budowa od znanych zwiazków o wzorze 2* W nizej poda¬ nym opisie i w zastrzezeniach, o ile nie podano inaczej, okreslenie "rodnik alkilowy" ozna¬ cza jednowartosciowy podstawnik w postaci rodnika o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawierajacego tylko atomy wegla i wodoru, bez wiazan nienasyconych i o 1-19 atomach wegla* Przykladami takich rodników alkilowych sa rodniki takie jak metylowy, etylowy, propylowy, izopropylowy, butylowy, izobutylowy, II-rzad.butylowy, Hl-rzed* butylowy, n-pentylowy, n-heksylowy i izoheksylowy, 2-«etylo-2-propylowy, n-oktylowy, n-decylowy, n-tetradecylowy i n-nonadecylowy* Okreslenie "nizszy rodnik alkilowy*1 oznacza rodniki takie jak wyzej opi¬ sane, ale zawierajace tylko 1-6 atomów wegla. Okreslenie "rodnik alkenylowy" oznacza jedno- wartosciowy podstawnik w postaci rodnika o lancuchu prostym lub rozgalezionym, zawieraja¬ cego tylko atomy wegla i wodoru oraz majacego co najmniej jedno podwójne wiazanie i zawie¬ rajacego 2-19 atomów wegla* Przykladami takich rodników sa rodniki takie jak propenylowy, pentenylowy, heptenyIowy, dodecenylowy, dodekadienylowy, pentadecenylowy i pentadekadie- nylowy* Okreslenie "rodnik 1-adamantylowy" oznacza rodnik o budowie pierscieniowej przed¬ stawionej wzorem 3« Okreslenie "nizsza grupa alkoksylowa" oznacza grupy o wzorze nizszy alkil-0, w którym "nizszy alkil" ma znaczenie podane wyzej dla nizszego rodnika alkilowego* Przykladami nizszych grup alkoksylowych sa grupy takie jak metoksylowa, etoksylowa, izobutoksylowa i n-heksylowa* Okreslenie "grupa alkoksyalkilowa" oznacza grupy o wzorze alkilo-O-alkilen. w którym rodnik alkilowy ma wyzej podane znaczenie, a rodnik alkilenowy jest dwuwartoscio- wym rodnikiem alkilowym* Przykladami grup alkoksyalkilowych sa grupy takie jak metoksy¬ nie tylowa, izopropoksymetylowa, n-oktanyloksymetylowa i etoksypropylowa* Okreslenie "nizsza grupa alkilotio" oznaoza grupy o wzorze nizszy alkil-S, w którym "nizszy alkil" ma znacze¬ nie podane wyzej dla nizszego rodnika alkilowego* Przykladami nizszych grup alkilotio sa grupy takie jak metylotio, n-propylotio i n-pentylotio.Grupa "tio" oznacza grupe o wzorze-SH,143 974 3 grupa "aminowa" oznacza grupe o wzorze -NHp* a grupa "azydo" oznacza grupe o wzorze No* Okreslenie "atom chlorowca" oznacza atom fluoru, chloru lub bromu, a okreslenie "grupa 2-karboksyetylowa" oznacza grupe o wzorze HOOCCHgCHg-* Okreslenie "farmakologicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami" oznacza takie sole, które maja biologiczne dzialanie i wlasciwosci wolnego zwiazku i które nie sa niepozadane ze wzgledów biologicznych lub innych* Kwasami odpowiednimi do wytwarzania takich soli sa kwasy nieorganiczne, np, takie jak kwas solny, bromowodorowy, siarkowy i fosforowy, a takze kwasy organiczne, np. kwas trójfluorooctowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy i p-toluenosulfonowy.Okreslenie "farmakologicznie dopuszczalne sole z metalami alkalicznymi" oznacza metaliczne sole wolnej grupy karboksylowej, znajdujacej sie w grupie karboksyety¬ lowej lub karboksyraetylowej* Przykladami metali alkalicznych sa tu sód-i potas* Gdy w zwiazkach o wzorze 1 R5 i R tworza razem grupe keto, wówczas zwiazki takie moga wystepowac w postaci tautomerów hydroksylowych* ale dla uproszczenia przyjmuje sie, ze grupa keto oznacza obie postacie tautomeryczne.Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe aminowa, R oznacza atom wodoru, a R^ razem z R oznacza grupe keto, zas R i R maja wyzej podane zna- czenie. Sa to zwiazki o wzorze 1a, w którym R i R maja wyzej podane znaczenie* Inna grupe zwiazków o korzystnych wlasciwosciach stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe aminowa, R oznacza atom wodoru, grupe tio lub grupe -4lH2* a R* razem z R^ stanowia pojedyncze wiazanie* Z obu tych grup podgrupe zwiazków o korzystnych wlasciwosciach stano- 12 7 7 wia te, w których R i R oznaczaja grupy o wzorze -C/O/R , przy czym R' korzystnie ozna¬ cza rodnik alkilowy o 1-5 atomach wegla, a zwlaszcza rodnik metylowy lub etylowy.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole przejawiaja silne dzialanie przeciwwirusowe przy podawaniu ich zwierzetom cieplokrwistym i zimnokrwistym, zwlaszcza ssakom, ptakom i rybom, a w szczególnosci ludziom* Na przyklad, zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja bardzo silne dzialanie przeciwko wirusom opryszczki Herpes Simplex I 1 II oraz wirusom pokrewnym, takim jak wirusy atakujace komórki zerne* wirus Epstein-Barr, wirus Zoster ospy wietrznej oraz wirusy powodujace zapalenia watroby* Szczególnie cenne wlasciwosci przeciwwirusowe wykazuja zwiazki o wzorze 1, w którym R i R oznaczaja grupy o wzorze -C/O/R', w którym R' oznacza rodnik etylowy* Zwiazki te sta¬ nowia dwuestry kwasu propionowego i sa rozpuszczalne w wodzie lepiej niz mozna tego ocze¬ kiwac na podstawie rozpuszczalnosci ich najblizszych homologów* Dzieki temu sa one latwe do podawania, zwlaszcza do podawania pozajelitowego* a poza tym sa one latwiej przyswa¬ jalne* srodki lecznicze, zarówno weterynaryjne jak i dla medycyny ludzkiej, zawierajace zwiazki o wzorze 1 i przeznaczone do zwalczania wirusów, wytwarza sie znanymi sposobami, przy uzy¬ ciu znanych rozcienczalników lub nosników* Zestawienie takich sposobów i stosowanych dodat¬ ków zawiera publikacja E.W.Martin'a w Remington#s Pharmaceutical Sciences /Mark Publ.CO., wydanie 15, 1975/* Przy wytwarzaniu srodków leczniczych zawierajacych zwiazki o wzo¬ rze 1 mozna tez stosowac lipozomy i postepowac znanymi metodami, np* opisanymi przez Szoka, P.Jr* i wspólpracowników w Ann* Rev*Blophys* Bioeng* 9* 467-506 /1980/, S.E.Schullery i wspólpracowników w Blochemlstry 19» 3919-3923 /1980 oraz przez G*Gregoriadin*a i wspólpracowników w Liposomes In Biological Systems, wyd* John Wiley and Sons /1980/. srodki zawierajace zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku mozna podawac pozaje- litowo, np* dozylnie podskórnie, dootrzewnowo i domiesniowo, a takze doustnie, miejscowo, doodbytniczo i donosowo* Doustnie lub pozajelitowo podaje sie te srodki w dawkach od okolo 0,1 do 300 mg, korzyst¬ nie 1,0-30 mg na 1 kg ciala ssaka, w przeliczeniu na zwiazek o wzorze 1 w postaci wolnej zasady* Przy podawaniu ludziom stosuje sie 1-5 dawek dziennie, stosujac dawki 1-500 mg* Do podawania doustnego stosuje sie srodki w postaci proszków lub granulatu, z dodatkiem roz¬ cienczalników i/albo substancji powierzchniowo-czynnyeh, np* w postaci ekstraktów, miesza¬ nin z woda lub syropów* Mozna tez stosowac srodki w postaci stalej lub w roztworach albo4 143 974 zawiesinach w rozcienczalnikach Innych niz woda, ewentualnie z dodatkiem substancji ulat¬ wiajacych wytwarzanie zawiesin* Srodki te mozna tez stosowac w postaci tabletek lub aero¬ zolu. Korzystnie stosuje sie tabletki lub granulaty, ewentualnie majace powloki. Zawartosc zwiazków o wzorze 1 w tych srodkach wynosi od 0,1 do 99* wagowych, a nawet do 99,9% wagowych.Korzystnie zawartosc ta wynosi 10-95% wagowych.Do podawania pozajelitowego stosuje sie preparaty w postaci kropel, np. przy zakazeniu oczu. przy czym preparaty takie stanowia roztwory wodne o zawartosci zwiazków o wzorze 1. wynoszacej okolo 0,1-10$, korzystnie 0,1-7% wagowych* Roztwory te moga zawierac przeciwutle- niacze, substancje buforujace i inne dodatki* Przy zakazeniach oczu i Innych tkanek zewnetrznych, np. ust lub skóry, srodki te mozna stosowac miejscowo w poBtaci masci, kremu, aerozolu lub proszku, korzystnie w postaci masci lub kremu, grodki w postaci masci moga zawierac zwiazki o wzorze 1 i rozpuszczalna w wodzie podstawe mascif zas w srodkach w postaci kremów jako podstawe stosuje sie np. olej w wodzie.Zawartosc zwiazków o wzorze 1 w takich preparatach wynosi okolo 0.1-10$, korzystnie 0,1-7$* a zwlaszcza okolo 3,0$ wagowo/objetosciowych. Zwiazki o wzorze 1 mozna tez stosowac metoda opóznionego wyzwalania, znana z opisu patentowego St.Zjedn.Am. nr 4 217 898.Przy podawaniu w postaci aerozolu substancja czynna znajduje sie w preparacie korzystnie silnie rozdrobniona w substancji czynnej powierzchniowo i w nosniku napedzajacym. Stezenie czynnej substancji wynosi 0,01-20$, korzystnie 0,04-1,0$ w stosunku wagowym. Substancje powierzchniowo czynne stosowane w takich srodkach powinny byc oczywiscie nietoksyczne i ko¬ rzystnie rozpuszczalne w nosniku. Przykladami takich substancji sa estry lub niepelne estry kwasów tluszczowych o 6-22 atomach wegla, takich jak kwas kapronowy, heptanokarboksylowy, laurynowy, palmitynowy, stearynowy, linolowy, linolenowy, oleostearynowy i olejowy, z ali¬ fatycznymi alkoholami wielowodorotlenowymi albo i ich cyklicznymi bezwodnikami, np. takimi jak glikol etylenowy, gliceryna, erytryt, arabit, mannit, sorbit, bezwodniki heksytowe po¬ chodzace z sorbitu i pochodne polioksyetylenowe lub polioksypropylenowe takich estrów.Uozna tez stosowac estry mieszane, np. mieszane albo naturalne glicerydy. Substancja powierz¬ chniowo czynna moze stanowic 0,1-20$, korzystnie 0,25$-5% wagowych preparatu. Jako nosniki napedzajace stosuje sie zwykle takie, które w warunkach otoczenia sa gazami, a pod zwie¬ kszonym cisnieniem sa skroplone. Odpowiednimi do tego celu sa nizsze alkany, zawierajace do 5 atomów wegla, np. butan 1 propan, a korzystnie alkany fluorowane lub fluorochlorowane, np. freon, llozna tez stosowac mieszaniny takich nosników. Pojemnik zaopatrzony w odpowiedni zawór wypelnia sie nosnikiem zawierajacym silnie rozdrobniony zwiazek o wzorze 1 oraz subs¬ tancje powierzchniowo czynna* Skladniki te utrzymuje sie w pojemniku pod zwiekszonym1 cisnie¬ niem i uwalnia przez otwarcie zaworu.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku sa przydatne do zwalczania schorzen wiru¬ sowych nie tylko u ludzi, ale równiez u zwierzat ssacych, ptaków i zwierzat zimnokrwistych.Zwiazki te dzialaja u zwierzat, np. na nastepujace wirusy z grupy Herpesvirus: wirus 1 wiewiórkowatych, wirus 1 swinek morskich, wirus 1 i wirus 2 bazanta /choroba Marek #a/, wirus 1 indyka, wirus 1 kaczki, wirus 1 ryby zebacza, wirusy 1,2 i 3 koni, wirusy 1,2,3 i 4 bydla, wirusy 112 swin, wirus 1 gryzoni, wirus 1 owiec, wirus 1 psów i wirus 1 kotów.Schorzenia wirusowe u ptactwa, np. chorobe Marek*a, zwalcza sie lub zapobiega takim chorobom, podajac ptakom znanymi sposobami, np. przez wstrzykiwanie, albo w wodzie do picia, srodki zawierajace zwiazki o wzorze 1.Ryby znajdujace sie w zbiornikach zamknietych, takich jak stawy lub akwaria, mozna chro¬ nic przed zakazeniami wirusowymi, takimi jak wirus zebacza, herpes virus salomones, wirus Nerka itp., przez podawanie zwiazków o wzorze 1 do wody w zbiorniku lub wraz z pokarmem.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, wytwarza sie dzialajac na zwiazek o wzorze 4, w którym R , R , R-* i R maja wyzej podane znaczenie, kompleksowym zwiazkiem dwucykloheksylokarbodwuimidu z kwasem karboksylowym.143974 5 Zgodnie z wynalazkiem, reakcje prowadzi sie w ten sposób, ze kwas karboksylowy w nadmia¬ rze dwucykloheksylokarbodwuimidu w stosunku molowym, dodaje sie do roztworu zwiazku wyjscio¬ wego w rozpuszczalniku, np. w dwumetyloformamidzie lub w dwumetyloacetamidzie i mieszajac utrzymuje w temperaturze 35-75°Cf korzystnie 40-60°C w ciagu 16-72, korzystnie 24-60 godzin.Wytracony dwuester odsacza sie* Otrzymane zwiazki o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w ich sole addycyjne z kwasami lub w sole z metalami alkalicznymi, albo otrzymane sole ad¬ dycyjne lub sole z metalami alkalicznymi, przeprowadza sie w wolne zwiazki o wzorze 1.Przyklad I. 9-/1,3-dwu-n-heksadekanoiloksy-2-propoksymetylo/guanina.Do 50 mg 9-/1f3-dwuhydroksy-2-propoksymetylo/guaniny w 5 ml N,N-dwumetylofonaamidu do¬ daje sie 290 mg dwucykloheksylokarbodwuimidu i 300 mg kwasu n-pentadekanokarboksylowego i miesza roztwór w temperaturze 50°C w ciagu 50 godzin, po czym wlewa do wody z lodem i trzy¬ krotnie ekstrahuje chlorkiem metylowym* Polaczone wyciagi odparowuje sie i pozostalosc oczyszcza na plytkach z zelu krzemionkowego, rozwijajac mieszanina metanolu z chlorkiem metylenu 1:9* Otrzymuje sie 140 mg zwiazku podanego w tytule przykladu, topniejacego w temperaturze 150-154°C.W sposób analogiczny do wyzej opisanego, stosujac odpowiednie kwasy karboksylowe i zwiaz¬ ki o wzorze 4f wytwarza sie nastepujace zwiazki: 9-/1f3-dwu-n-oktanoilok8y-2-propoksyme- tylo/-guanine o temperaturze topnienia 165-166°C, 9-/1|3-dwu-n-dekanoiloksy-2-propokay- metylo/-guanine o temperaturze topnienia 158-160°C, 9-/1,3-dwu-n-dodekanoiloksy-2-propo- ksymetylo/-guanine o temperaturze topnienia 162-164°C i 9-/1f3-dwu-n-tetradekanoiloksy-2- propoksymetylo/guanine o temperaturze topnienia 137-140°C* Przyklad II. Do roztworu 1,0 g 9-/1,3-dwu-n-oktanoiloksy-2-propoksymetylo/-gua- niny w 20 ml metanolu dodaje sie 3% roztwór chlorowodoru w metanolu, w ilosci 2 razy wiek¬ szej od wynikajacej z obliczen, stechiometrycznych, po czym dodaje sie eter dwuetylowy az do calkowitego wytracenia produktu* Osad odsacza sie, przemywa eterem, suszy na powietrzu i przekrystalizowuje, otrzymujac chlorowodorek 9-/1,3-dwu-n-oktanoiloksy-2-propoksymetylo/ guanlny.W podobny sposób mozna wszystkie zwiazki o wzorze 1 w postaci wolnych zasad przeprowa¬ dzac w sole addycyjne z kwasami, stosujac odpowiednie kwasy, jak np. kwas solny, bromowo- dorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, proplonowy, glikolowy, pirogronowy, szczawiowy, malo- nowy, bursztynowy, jablkowy, maleinowy, fumarowy, winowy, cytrynowy, benzoesowy, cynamonowy, migdalowy, me tanosulfonowy, atanosulfonowy i p-toluenosulfonowy.Przyklad III. Do zawiesiny 1,0 g chlorowodorku 9-/1,3-dwu-n-oktanoiloksy-2-pro- poksymetylo/guanlny w 50 ml eteru dodaje sie mieszajac rozcienczony wodny roztwór weglanu potasowego w ilosci dwukrotnie wiekszej od obliczonej stechiometrycznie i miesza sie az do calkowitego rozpuszczenia sie soli. Nastepnie oddziela sie warstwe eterowa, przemywa ja dwukrotnie woda, suszy nad MgSO. i odparowuje. Otrzymuje sie 9-/1,3-dwu-n-oktanoiloksy- -2-propoksymetylo/guanlne w postaci wolnej zasady.W podobny sposób wytwarza sie sole z metalami alkalicznymi dwuestrów o wzorze 1, zwlasz- 12 7 7 cza tych w których R i R oznaczaja grupy o wzorze -C/O/R , w którym R' oznacza rodnik 1-adamantylowy lub 2-metylo-2-propylowy* Przyklad IV. Silne dzialanie przeciwwirusowe zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku uwidoczniaja nizej opisane próby.Do prób przygotowuje sie wirus opryszczki zwyklej Herpes vlrus 2, szczep G, w kulturach komórek HEp-2. Wirus adsorbuje sie w ciagu 1 godziny, po czym na komórki naklada sie swieze srodowiska i prowadzi hodowle w temperaturze 35°C az do zakazenia wszystkich komórek. Nastep¬ nie zawiesine komórek zamraza sie w temperaturze -70°0, po czym odmraza i wiruje, w celu usuniecia resztek komórek. Z cieczy sporzadza sie próbki o okreslonych róznych stezeniach i próbki te przechowuje w temperaturze -70°C do dalszego uzytku* Odwirowana ciecz rozcien¬ czona w stosunku 10 '' daje w komórkach HBp-2 50% hodowle o stezeniu nieskutecznym /CCID50/, zas przy rozcienczeniu 10^f' stanowi dawke, która w przypadku myszy jest w 5Q# dawka smiertelna /LCcq/«6 143 974 Grupom po 20 sztuk samic myszy gatunku Swiss Webster, o masie ciala po 15-17 g, podawano dootrzewnowo 0,2 ml EldEM z zawartoscia 10 wspomnianych wyzej dawek LCcq* W celach porównaw¬ czych innym myszom podawano dawki 10"TiC[-q, aby móc stwierdzic dzialanie przeciwwirusowe.Po uplywie 6 godzin podawano myszom badane zwiazki. Myszom w grupach po 20 sztuk podawano te zwiazki podskórnie w roztworze w solance, stosujac badane zwiazki w ilosci 20 mg na 1 kg ciala myszy. Jednej grupie myszy podano sama solanke. Zabiegi te stosowano po uplywie 24, 48, 72 i 96 godzin od chwili zakazenia myszy wirusem. V badaniach stosowano zwiazki o wzo- 1 2 rze 1, w którym oba podstawniki R i R sa jednakowe i maja znaczenie podane w tablicy 1 ,R oznacza grupe NH2» R oznacza atom wodoru, ar iH razem oznaczaja grupe keto. W tab¬ licy tej podano wyniki prób, okreslone po uplywie 21 dni od zakazenia. Podany w tablicy nos¬ nik SSV jest nosnikiem wytwarzanym przez Syntex Inc., stosowanym przy wytwarzaniu zawiesin.Tablica 1 r 12 Podstawniki R i R we wzorze 1 dwuacetyloksy dwupropanoiloksy dwubutanoiloksy dwuheksanoiloksy dwu-2,2-dwumetylo- propanoiloksy dwu-1-adamantylo- karbonyloksy Dawka badanego srodka mg/kg 20 20 20 20 20 20 Przecietna liczba dni utrzymywania myszy przy zyciu przy podawaniu im nosnika SSV 8,6+1,0a/ 8,6+1,0 8,6+1,0 8,6+1,0 8,3+0,9 8,3+0,9 badanego zwiazku 11,7+2,8 12,1+1,5 13,6+4,3 13,4+5,6 12,5+4,4 14,7+2,1 a/ jedno typowe odchylenie.Wyniki podane w tablicy 1 swiadcza o tym, ze przez podanie badanych srodków zwieksza sie liczbe myszy utrzymanych przy zyciu, w porównaniu z liczba myszy, którym podano sam nosnik.Przyklad V. Grupom po 5 samców myszy Swiss Webster /Simonsen/ o masie ciala 1 2 po okolo 25 g podawano podskórnie zwiazki o wzorze 1, w którym oba podstawniki R i R maja znaczenie podane w tablicy 2, a R , R , r iR maja znaczenie podane w przykladzie IV.Zwiazki te podawano tylko raz i nastepnie obserwowano myszy w ciagu 21 dni. Nie stwierdzono zadnych przypadków smiertelnych przy dawkach podanych w tej tablicy. Zwiazki te nie dzialaja wiec toksycznie.143 974 7 Tablica 2 Podstawniki R1 i R2 we wzorze 1 dwu-2,2-dwumetylo- propanoiloksy dwu-1-adamantylo- karbonyloksy dwu-n-dekanoiloksy Próba kontrolna Dawka rag/kg 415 830 1660 3320 568 1136 2272 4544 497 994 1988 3976 - J i Liczba myszy 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Liczba przypadków smiertelnych 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ^50 3320 mg/kg 4544 mg/kg 3976 mg/kg Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych 9-/1 ,3-dwuacyloksy-2-propoksymetylo/-puryn o ogólnym wzorze 1f 12 7 7 w którym R i R oznaczaja grupy o wzorze -C/O/R , w którym rt oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-19 atomach wegla, grupe alkoksyalkilowa o 2-9 atomach wegla, rodnik alkenylowy o 2-19 atomach wegla, rodnik fenylowy, rodnik 1-adamantylowyf grupe 2-karboksyetylowa lub grupe karboksymetylowa, R*^ oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe tio, nizsza grupe alki- 9 10 9 10 lotio o 1-6 atomach weglat grupe azydo, grupe o wzorze -NR^R # w którym r iR sa jedna¬ kowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub nizsze grupy alkilowe o 1-6 atomach wegla, albo 3 8-8 R oznacza grupe o wzorze -NHC/O/R , w którym R oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-19 atomach wegla lub rodnik 1-adamantylowy, R oznacza atom wodoru, atom chlorowca, niz¬ sza grupe alkoksylowa o 1-6 atomach wegla, grupe azydo, grupe tio, nizsza grupe alkilotio o 1-6 atomach wegla, grupe o wzorze -NR R , w którym R^ i R maja wyzej podane znaczenie, albo grupe o wzorze -NHC/O/R , w którym R ma wyzej podane znaczenie, a RM R'' razem ozna¬ czaja pojedyncze wiazanie, albo R^" oznacza atom wodoru i R^ razem z R oznaczaja grupe keto, jak równiez soli tych zwiazków z metalami albo addycyjnych soli z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 4f w którym R , K f R3 iR maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z kompleksowym zwiazkiem dwucykloheksylokarbodwuimidu z kwasem karboksylowym, po czym otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentualnie przeprowadza sie w jego sól addycyjna z kwasem lub w sól z metalem alkalicznym, albo wytworzona sól addycyjna z kwasem lub sól z me¬ talem alkalicznym przeprowadza sie w wolny zwiazek o wzorze 1•H3 974 R5 R6 O^OCHCHzOR1 Wiór 1 CH20R2 O CHzOCHCHzOR^ Wzór 1a CH20R' CHXCHCH-R5 R6 R3R4 Wzór 2 Wzór 3 R5 R6 CH2OCHCH2OH "*ar4 CH20H CH20CHCH20Y Wzor4a CH2OR2 CH20CHCH20H Wzor 5 CH20H 9 H2NXJ CH20CHCH20R7 W7ór6 CH20R7 Pracownia Poligraficzna U? PRL. Naklad 100 Cena 220 zl PLThe subject of the invention is a process for the preparation of new 9- (1t3-diacyloxy-2-propoxymethyl) -purines of the general formula I, in which R1 and R2 represent groups of the formula -C / O / R2, in which R 'is hydrogen atom, alkyl group with 1-19 carbon atoms, alkoxyalkyl group with 2-9 carbon atoms, alkenyl radical with 2-19 carbon atoms, phenyl radical, 1-adamantyl radical, 2-carboxyethyl or carboxymethyl group, R ** is hydrogen atom, halogen atom, thio group, lower alkylthio group with 1 to 6 carbon atoms, azido group, group of formula -NR9R where R9 and R1 are the same or different and represent hydrogen atoms or lower alkyl radicals of 1-6 6 carbon atoms, or R ** is a group of the formula -NHC / O / R8, where R is hydrogen, an alkyl radical of 1-19 carbon atoms or 1-Adamanthyl radical, R is hydrogen, halogen! lower alkoxy group with 1-6 carbon atoms, azido group, thio group, lower alkylthio group with 1-6 carbon atoms, groups of formula -NR- ^ R where R * and R are as defined above, or R6 is group of the formula -NHC / O / R, in which R is as defined above and R * together with R5 is a single bond, or R * is hydrogen and R5 together with R is keto. The invention also relates to the preparation of acid addition salts of the compounds of formula I described above, in particular pharmacologically acceptable salts, as well as alkali metal salts. The compounds according to the invention have antiviral properties and are deposited on suitable, non-toxic carriers. Agents to combat viral infections. Viral infections are widespread and have many different symptoms. Some viral infections are easily combated by the body's self-defense mechanism, but when this mechanism is weakened, such infection can cause permanent damage, such as blindness or even death. One family of viruses that can cause serious infections is the herpes virus group * 2 143 974 Known drugs used to combat viral infections are in many cases ineffective, or are only effective when administered in large amounts and / or continuously, which causes severe side effects and / or poisoning * The novel compounds of the invention do not have these drawbacks, as they are effective even at low doses, which reduces the risk of side effects and poisoning. In U.S. Patent No. 4,199,574, compounds of the general formula 2 are known, in which X is a sulfur or oxygen atom, R is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, azido, thio, alkylthio, amino, alkylamyl or dialkylamino , R is hydrogen, halogen, alkylthio, acylamino, amino or azido, R is hydrogen, straight or branched chain alkyl, cycloalkyl, hydroxy yalkyl, benzyloxyalkyl or phenyl, R * is hydrogen, hydroxy or alkyl, R5 is hydrogen, hydroxyl, amino, alkyl, hydroxyalkyl, benzyloxy, benzoyloxy, benzoyloxymethyl, sulfamoyloxy, phosphate, carboxypropyl-chancetimyloxy or cycloalkyloxy , having 1-8 carbon atoms, e.g. an acetoxy group or a substituted carbaloyl group of the formula -NHCO-Z, wherein Z is an alkyl, aryl or aralkyl radical, optionally substituted with one or more sulfonyl, amine or carbamoyl groups or halogen atoms, and R represents a hydrogen atom or an alkyl radical, with the proviso that when X is oxygen, R, R, R and R are hydrogen, and TH? represents a hydrogen atom or a hydroxyl group, then R is not an amino or methylamino group. • The above-mentioned patent also describes the salts of the compounds of formula 2 * These compounds and their salts are described as having antiviral properties * See also Tetrahedron Letters, 21 , 327-330 / 1980 / and U.S. Patent Nos. 4,294,831 and 4,347,360. Compounds of formula 1 differ in their structure from the known compounds of formula 2 * In the description below and in the claims, Unless otherwise stated, the term "alkyl" means a straight-chain or branched monovalent substituent containing only carbon and hydrogen atoms, no unsaturated bonds and 1-19 carbon atoms. * Examples of such alkyl radicals are radicals such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, second-butyl, H1-row * butyl, n-pentyl, n-hexyl and isohexyl, 2- 'ethyl-2-propyl, n-octyl, n-decyl , n-tetradecyl and n-nonadecyl * The term "lower alkyl * 1" refers to radicals as described above but containing only 1-6 carbon atoms. The term "alkenyl" denotes a monovalent straight-chain or branched-chain substituent containing only carbon and hydrogen atoms and having at least one double bond and having 2-19 carbon atoms. such as propenyl, pentenyl, heptenyl, dodecenyl, dodecadienyl, pentadecenyl and pentadecadienyl. * The term "1-adamantyl radical" denotes a radical of ring structure represented by the formula 3 "Lower alkoxy" denotes lower-alkyl-0 groups, wherein "lower alkyl" is as defined above for a lower alkyl radical * Examples of lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy, isobutoxy and n-hexyl * The term "alkoxyalkyl" represents groups of the formula alkyl-O-alkylene. in which the alkyl radical is as defined above and the alkylene radical is a divalent alkyl radical * Examples of alkoxyalkyl groups are methyl methoxy, isopropoxymethyl, n-octanyloxymethyl and ethoxypropyl * The term "lower alkylthio" denotes the group represented by the following formula: S-alkyl, in which "lower alkyl" has the meaning given above for the lower alkyl radical. Examples of lower alkylthio groups are methylthio, n-propylthio and n-pentylthio. The group "thio" is defined as a group of the formula-SH The "amino" group means the group of the formula -NHp * and the "azido" group means the group of the formula No. * The term "halogen" means a fluorine, chlorine or bromine atom and the term "2-carboxyethyl" means a group of the formula HOOCCHgCHg- * The term "pharmacologically acceptable acid addition salts" means those salts which have the biological action and properties of the free compound and which are not biologically or otherwise undesirable * Suitable acids for the preparation of such salts are inorganic acids, e.g., hydrochloric, hydrobromic, sulfuric and phosphoric acids, and also organic acids, e.g., trifluoroacetic, methanesulfonic, ethanesulfonic and p-toluenesulfonic acids. The term "pharmacologically acceptable alkali metal salts" denotes the metallic salts of the free carboxyl group found in the carboxyethyl or carboxyraethyl group * Examples of alkali metals are sodium and potassium * When in the compounds of formula 1, R5 and R together form a keto group, then such compounds may exist in the form of hydroxyl tautomers * but for the sake of simplicity it is assumed that the keto group represents both tautomeric forms. The preferred properties have compounds of formula 1, in which R is amino, R is hydrogen and R ^ together with R is keto group, and R and R are the above-mentioned meaning. These are compounds of formula 1a, in which R and R have the meaning given above * Another group of compounds with preferred properties are compounds of formula I, in which R is amino, R is hydrogen, thio or -4lH2 * and R * together with R.sub.2 represent a single bond. * Of these two groups, a subgroup of compounds with preferred properties are those in which R.sup.and R.sub.re represent groups of the formula -C / O / R, with R 'preferably being an alkyl radical with 1-5 carbon atoms, in particular a methyl or ethyl radical The compounds of formula I and their pharmacologically acceptable salts exhibit strong antiviral activity when administered to warm-blooded and cold-blooded animals, especially mammals, birds and fish, and in particular humans * For example , the compounds according to the invention show very strong activity against Herpes Simplex I 1 II viruses and related viruses such as null cell viruses * Epstein-Barr virus, zoster pox virus and viruses causing hepatitis * Particularly valuable antiviral properties are shown by the compounds of formula 1, in which R and R are groups of the formula -C / O / R ', where R' is an ethyl radical * These compounds are diesters of propionic acid and are soluble in water better than can be expected based on the solubility of their nearest homologues * This makes them easy to administer, especially parenterally * and they are more easily digestible * medicines, both veterinary and for In human medicine, the compounds of formula I and intended to combat viruses are prepared by known methods, using known diluents or carriers. For a summary of such methods and additives used, see EWMartin's publication in Remington's Pharmaceutical Sciences / Mark Publ.CO., 15th edition, 1975 / * In the preparation of medicaments containing compounds of formula 1, liposomes can also be used and the known procedures can be followed. methods, e.g. * described by Szok, P.Jr * and colleagues at Ann * Rev * Blophys * Bioeng * 9 * 467-506 / 1980 /, SESchullery and associates at Blochemlstry 19 »3919-3923 / 1980 and by G * Gregoriadin * a and co-workers in Liposomes In Biological Systems, * John Wiley and Sons / 1980 /. The agents containing the compounds according to the invention can be administered parenterally, e.g. intravenously, subcutaneously, intraperitoneally and intramuscularly, and also orally, topically, rectally and nasally. * These agents are administered orally or parenterally in doses ranging from about 0.1 to 300 mg, preferably 1.0-30 mg per kg of mammalian body, based on the free base compound of formula I. * For human administration, 1-5 doses per day are used, using doses of 1-500 mg. * For oral administration, use is Agents in the form of powders or granules, with the addition of diluents and / or surfactants, e.g. in the form of extracts, mixtures with water or syrups * You can also use solids or solutions or suspensions in diluents Other than water, possibly with the addition of suspending agents. These agents may also be used in the form of tablets or aerosols. Preference is given to using tablets or granules, optionally having coatings. The content of the compounds of formula I in these agents is from 0.1 to 99% by weight and even up to 99.9% by weight. The content is preferably 10-95% by weight. Drop preparations are used for parenteral administration, e.g. eye contamination. such preparations are aqueous solutions with a content of compounds of formula 1 of about 0.1-10%, preferably 0.1-7% by weight * These solutions may contain antioxidants, buffering substances and other additives * In case of eye infections and To other external tissues, e.g. lips or skin, these agents can be applied topically in the form of an ointment, cream, spray or powder, preferably in the form of an ointment or cream, the ointment pellets can contain the compounds of formula I and the water-soluble ointment base in For example, an oil-in-water base is used in cream compositions. The content of the compounds of Formula 1 in such formulations is about 0.1-10 $, preferably 0.1-7 $ * and especially about 3.0 $ w / v. The compounds of formula 1 may also be used with the delayed release method known from US Patent No. No. 4,217,898. When administered in the form of an aerosol, the active ingredient is preferably finely divided in the formulation in the surface-active ingredient and in the propellant. The active ingredient concentration is 0.01-20%, preferably 0.04-1.0% by weight. The surfactants used in such compositions should, of course, be non-toxic and preferably soluble in the carrier. Examples of such substances are esters or incomplete esters of fatty acids with 6-22 carbon atoms, such as caproic acid, heptane carboxylic acid, lauric acid, palmitic acid, stearic acid, linoleic acid, linolenic acid, oleostearic acid, and oleic acid, with aliquot polyhydric alcohols or cyclic anhydrides thereof. for example, such as ethylene glycol, glycerin, erythritol, arabit, mannitol, sorbitol, hexitic anhydrides derived from sorbitol, and polyoxyethylene or polyoxypropylene derivatives of such esters. Mixed esters, for example mixed or natural glycerides, may also be used. The surfactant may be 0.1-20%, preferably 0.25% -5% by weight of the formulation. Usually used as propellants are those which are gaseous under ambient conditions and which are liquefied under increased pressure. Suitable for this purpose are lower alkanes with up to 5 carbon atoms, e.g. butane and propane, and preferably fluorinated or fluorochlorinated alkanes, e.g. freon, also mixtures of such carriers can be used. A container equipped with a suitable valve is filled with a carrier containing a finely divided compound of formula I and surfactants * These ingredients are kept in the container under an increased pressure and released by opening the valve. The compounds of the invention are useful in combating vortex diseases. Not only in humans, but also in mammals, birds and cold-blooded animals.These compounds are active in animals, for example against the following Herpesvirus: squirrel virus 1, guinea pig virus 1, virus 1 and bazanta virus 2 / disease Marek # a /, turkey virus 1, duck virus 1, zebra fish virus 1, equine viruses 1,2 and 3, bovine viruses 1,2,3 and 4, pig viruses 112, rodent virus 1, sheep virus 1, virus 1 canine and feline virus 1. Viral diseases in birds, e.g. Marek's disease *, are controlled or prevented by administering to birds by known methods, e.g. by injection or in drinking water, agents containing compounds of the formula (1) Fish in closed tanks, such as ponds or aquariums, can be prevented from viral contamination, such as zebra virus, herpes virus salomones, Kidney virus, etc., by administering compounds of formula I to the water in the tank or together with According to the invention, compounds of formula 1, wherein all symbols have the above meanings, are prepared by treating a compound of formula 4, wherein R, R, R- * and R have the above meaning, a complex dicyclohexylcarbodiimide compound with an acid 143974 5 According to the invention, the reactions are carried out by adding an excess molar ratio of the carboxylic acid to a solution of the starting compound in a solvent, for example dimethylformamide or dimethylacetamide, and keeping it at temperature while stirring. 35-75 ° C, preferably 40-60 ° C for 16-72, preferably 24-60 hours. The resulting diester is filtered off. they are converted into their acid addition or alkali metal salts, or the obtained alkali metal addition or addition salts, are converted into the free compounds of formula 1. EXAMPLE I. 9- (1,3-di-n-) hexadecanoyloxy-2-propoxymethyl guanine. To 50 mg of 9- (1f3-dihydroxy-2-propoxymethyl) guanine in 5 ml of N, N-dimethylphonaamide, 290 mg of dicyclohexylcarbodiimide and 300 mg of n-pentadecanecarboxylic acid at temperature are added and 50 ° C for 50 hours, then poured into ice-water and extracted three times with methyl chloride * The combined extracts are evaporated and the residue purified on silica gel plates, by developing a 1: 9 mixture of methanol and methylene chloride * 140 mg are obtained of the compound given in the example, melting at 150-154 ° C in a manner analogous to that described above, using the appropriate carboxylic acids and compounds of formula 4f the following compounds are prepared: 9- / 1f3-di-n-octanoyl-2-propoxime - tylo / -guanine o mp 165-166 ° C, 9- (1 | 3-di-n-decanoyloxy-2-propokaymethyl) -guanine with mp 158-160 ° C, 9- (1,3-di-n-dodecanoyloxy) -2-propoxymethyl-guanine, m.p. 162-164 ° C and 9- (1? -Di-n-tetradecanoyloxy-2-propoxymethyl) guanine, m.p. 137-140 ° C. Example II. To a solution of 1.0 g of 9- (1,3-di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl) guanine in 20 ml of methanol is added a 3% solution of hydrogen chloride in methanol in an amount twice the amount according to Stoichiometric calculation, then add diethyl ether until complete precipitation of the product * The precipitate is filtered off, washed with ether, dried in air and recrystallized to give 9- (1,3-di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl) guanol hydrochloride. All compounds of formula I can be converted into acid addition salts in the form of free bases in a similar manner using suitable acids, such as, for example, hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, acetic, proplonic, glycolic, pyruvic, oxalic acids, raspberry, amber, apple, maleic, fumaric, tartaric, lemon, benzoic, cinnamic, almond, methanesulfonic, atanesulfonic and p-toluenesulfonic. Example III. To a suspension of 1.0 g of 9- (1,3-di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl / guannine hydrochloride) in 50 ml of ether is added with stirring twice the amount of diluted aqueous potassium carbonate solution as calculated stoichiometrically and stirred until until the salt is completely dissolved. The ether layer is then separated, washed twice with water, and dried over MgSO. and evaporates. 9- (1,3-di-n-octanoyloxy-2-propoxymethyl) guanol is obtained as the free base. In a similar manner, alkali metal salts of the dieesters of the formula I are prepared, especially those in which R and R are groups of the formula -C / O / R, where R 'is 1-adamantyl or 2-methyl-2-propyl *. Example IV. The tests described below show the strong antiviral activity of the compounds according to the invention: Herpes vlrus 2 virus, strain G, is prepared for the tests in HEp-2 cell cultures. The virus is adsorbed within 1 hour, after which the cells are covered with fresh media and cultured at 35 ° C until all cells are infected. The cell suspension is then frozen at -70 ° C followed by thawing and centrifuging to remove cell debris. Samples of specific different concentrations are prepared from the liquid and these samples are stored at -70 ° C for further use * Centrifuged liquid diluted in the ratio of 10 '' gives 50% ineffective cultures in HBp-2 cells (CCID50), while at a dilution of 10 ^ f 'is the dose which in the case of mice is the lethal dose / LCcq / «6 143 974 Groups of 20 female Swiss Webster mice, weighing 15-17 g each, were administered intraperitoneally 0.2 ml EldEM with the contents of the above-mentioned 10 doses of LCcq * For comparative purposes, other mice were dosed with 10 "TiC [-q to determine antiviral activity. After 6 hours, mice were administered the test compounds. Mice in groups of 20 were treated with these compounds. subcutaneously in solution in saline, using the test compounds in the amount of 20 mg per 1 kg of the mouse body. One group of mice was given saline alone. These treatments were applied after 24, 48, 72 and 96 hours from the time the mice were infected with the virus. model 1 2 r with 1, wherein both R and R are the same and have the meaning given in Table 1, R is NH2. R is hydrogen, ar and H together are keto. The table shows the results of the tests, determined 21 days after the inoculation. The SSV carrier listed in the table is a carrier manufactured by Syntex Inc. and used in the preparation of suspensions. Table 1 R 12 The substituents R and R in formula 1 are diacetyloxy dipropanoyloxy dibutanoyloxy dihexanoyloxy di-2,2-dimethylpropanoyloxy di-1-adamanoyloxy. carbonyloxy Dose of test agent mg / kg 20 20 20 20 20 20 Average days in which mice were kept alive by administering them SSV carrier 8.6 + 1.0a / 8.6 + 1.0 8.6 + 1.0 8.6 +1.0 8.3 + 0.9 8.3 + 0.9 test compound 11.7 + 2.8 12.1 + 1.5 13.6 + 4.3 13.4 + 5.6 12, 5 + 4.4 14.7 + 2.1 a / one typical deviation The results in Table 1 show that by administering the test agents the number of mice kept alive is increased compared to the number of mice administered with the carrier alone Example 5 Groups of 5 male Swiss Webster (Simonsen) mice with a body weight of about 25 g each were administered subcutaneously with compounds of formula I, wherein both R and R have the meaning given in Table 2, and R, R, r and R have the meanings given in example IV these were administered only once and the mice were then observed for 21 days. No fatalities were reported at the doses given in this table. These compounds are therefore non-toxic. 143 974 7 Table 2 R1 and R2 substituents in formula 1: di-2,2-dimethyl-propanoyloxy di-1-adamantylcarbonyloxy di-n-decanoyloxy Control test Dose rag / kg 415 830 1660 3320 568 1136 2272 4544 497 994 1988 3976 - J i Number of mice 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 5 Number of fatalities 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 ^ 50 3320 mg / kg 4544 mg / kg 3976 mg / kg Claim Process for the preparation of new 9- (1,3-diacyloxy-2-propoxymethyl) purines of the general formula 1f 12 7 7 in which R and R represent groups of the formula -C / O / R, in where rt represents a hydrogen atom, an alkyl radical with 1-19 carbon atoms, an alkoxyalkyl group with 2-9 carbon atoms, an alkenyl radical with 2-19 carbon atoms, a phenyl radical, a 1-adamantyl radical, a 2-carboxyethyl group or a carboxymethyl group, R * is a hydrogen atom, a halogen atom, a thio group, a lower alkyl group of 1-6 carbon atoms, an azido group, a group of the formula -NR, R # where R and R are the same or different, and They have hydrogen atoms or lower alkyl groups with 1-6 carbon atoms, or 3 8-8 R is a group of the formula -NHC / O / R, in which R is a hydrogen atom, an alkyl radical of 1-19 carbon atoms or a radical 1- adamantyl, R is a hydrogen atom, a halogen atom, a lower alkoxy group of 1-6 carbon atoms, an azido group, a thio group, a lower alkylthio group of 1-6 carbon atoms, a group of the formula -NR R, in which R R are as defined above, or a group of formula -NHC / O / R, in which R is as defined above, and RM R "together represents a single bond, or R" "represents a hydrogen atom and R 5 together with R represent the keto group, as well as the salts of these metal compounds or acid addition salts, characterized in that a compound of formula IVf wherein R, K f R3 and R have the meaning given above is reacted with a complex compound of dicyclohexylcarbodiimide with a carboxylic acid, after whereby the obtained compound of formula I is optionally converted into an acid addition salt or an alkali metal salt thereof by a large number of either the acid addition salt or the alkali metal salt formed is converted to the free compound of formula 1. H3 974 R5 R6 OCHCHZOR1 Chip 1 CH20R2 O CHZOCHCHZOR Formula 1a CH20R 'CHXCHCH-R5 R6 R3R4 Formula 2 Formula 3 R5 R6 CH2OCHCH2OH "* ar4 CH20H CH20CHCH20Y Pattern4a CH2OR2 CH20CHCH20H Pattern 5 CH20H 9 H2NXJ CH20CHCH20R7 W7ór6 CH20R7 Printing workshop U? PRL. Mintage 100 Price PLN 220 PL