PL111945B1 - Process for preparing novel n-substituted n-/2-/2-furyl/-ethyl/-2-propynylamines - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania no¬ wych N-podstawionych N- [2- (2-furylo)-2-propynyloamin o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja kazdora¬ zowo atom wodoru albo grupe C^-alkilowa i R3 oznacza grupe 2-propynylowa b*az ich soli i optycznie czynnych antypod.Zwiazki o wzorze ogólnym 1 sa nowe. Ich farmakolo¬ giczne dzialanie jest podobne do dzialania fenyloetyloamin opisanego w J. Pharmacol. 72, 265 (1941). Jednakze otrzymane sposobem wedlug wynalazku N-podstawione 2- (2-furyloetylo)-aminy o w orze ogólnym 1 nie wykazuja niepozadanego dzialania emfetaniny, ale hamuja w sposób nieoczekiwany selektywnie manoaminooksydaze. Tego rodzaju hamujace dzialanie zostalo juz stwierdzone dla kilku strukturalnie podobnych zwiazków otrzymanych sposobem wedlug wynalazku i opisane w Biochemical Pharmacoiogy 18, 1447 (1969); Br. J. Pharmacology 45, 490 (1972).Jednak opisane tam zwiazki hamuja glównie utlenianie 5-hydroksytryptaminy tylko- N-a-dwumetylo-N-/?-fenylo- etylo-N-propynyloamina stanowiaca przedmiot wczesniej-' szego patentu, a mianowicie brytyjskiego opisu patentowego nr 1031425, wykazuje podobne dzialanie hamujace na utle¬ nianie benzyloaminy, Br J. Pharmacology 45, 490 (1972).Nowe zwiazki o wzorze ogólnym 1 wykazuja bardzo ko¬ rzystne dzialanie farmakologiczne.Zwiazki o wzorze ogólnym 1, otrzymuje sie w ten spo¬ sób, ze ewentualnie racemiczne albo optycznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie kondensuje sie z formaldehydem i ace- 10 15 20 25 30 tylenem, i ewentualnie rozdziela sie otrzymana mieszanine racemiczna na optyczne antypody i/albo otrzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza w sól, albo z soli uwalnia.Zwiazki o wzorze ogólnym 2 poddaje sie reakcji z for¬ maldehydem i acetylenem w wysokowrzacycn eterach, jak eter butylowy albo dioksan, w obecnosci acetylenku miedziawego. Temperatura reakcji wynosi korzystnie 80—150°C. Reakcje mozna na przyklad prowadzic w ten sposób, ze 2-(2-furylo)-etyloamine o wzorze ogólnym 2 rozpuszcza sie w dioksanie, do tego roztworu dodaje sie acetylenek miedzowy albo zwiazek tworzacy acetylenek miedziowy; przy mieszaniu i ogrzewaniu przepuszcza sie przez mieszanine reakcyjna acetylenu. Wytworzony zwiazek o wzorze ogólnym 1 izoluje sie w zwykly sposób.Otrzymany produkt o wzorze ogólnym 1, bedacy trzecio¬ rzedowa zasada, gdy Jl2 oznacza grupe alkilowa, korzystnie mozna oczyscic przez acylowanie pozostalosci. Acyluja sie przy tym nieprzereagowane, drugorzedowe zasady, przez co sa nierozpuszczalne w rozcienczonych kwasach. Wy¬ tworzone trzeciorzedowe zasady mozna wtedy przez ekstrakcje rozcienczonymi kwasami izolowac w czystej postaci.Acylowanie mozna na przyklad prowadzic w podwyz¬ szonej temperaturze bezwodnikiem kwasu octowego albo chlorkiem benzoilu i lugiem. Acetylowana mieszanine reakcyjna ekstrahuje sie zimnym, rozcienczonym kwasem solnym, ekstrakt kwasu solnego alkalizuje sie, a trzecio¬ rzedowa zasade ekstrahuje sie rozpuszczalnikiem. Ekstrakt nastepnie zateza sie, pozostalosc destyluje, a' zasade 111 945111 945 3 ewentualnie przeprowadza sie w*organiczna albo nieorga¬ niczna sól.Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalazku mozna przeprowadzic w sole z biologicznie korzystnymi albo obojetnymi kwasami, zwlaszcza w przypadkach, gdy oczyszczanie zwiazków nastepuje przez sole, z których nastepnie uwalnia sie je. Do tworzenia soli nadaja sie kwasy nieorganiczne, na przyklad kwas solny, siarkowy albo fosforowy i kwasy organiczne, na przyklad kwas maleinowy, mlekowy, cytrynowy, askrobinowy itd.Zwiazki te o wzorze ogólnym 1, w których R1 oznacza grupe alkilowa zawieraja chiralny atom wegla i sa optycznie czynne. Optycznie czynne izomery mozna otrzymywac przez rozdzial racemicznych zwiazków o wzorze ogólnym 1 na ich optyczne antypody, albo jesli wychodzi sie z optycznie czynnych zwiazków o wzorze ogólnym 2. Farmakologiczne dzialanie zwiazków o wzorze 1 przedstawiono ponizej.Utlenianie benzyloaminy w watrobie zostaje zahamowane o 79% na przyklad przy uzyciu N-metylo-N- [2- (furylo-2)e- tylo] -2-propyloaminy in vivo w dawce 6,25 mg/kg, podczas gdy przy takiej samej dawce hamowanie utleniania tyra- miny wynosi tylko 44%, N-metylo-N-[l-metylo-2-(2-fu- rylo)-etylo] -2-propynyloamina zastosowana w dawce 5 mg/kg hamuje utlenianie enzyloaminy w mózgu o 53%, a utlenianie 5-hydroksytryptaminy tylko o 2%. Uzyta w takiej samej dawce 1-N-metylo-N- [ (l-metylo-2-fenylo)- etylo] -2-propynyloamina w mózgu hamuje utlenianie benzyloaminy o 80%, a utlenianie 5-hydroksytryptaminy o 15% W przypadku dawki 10 mg/kg pochodna fenylowa hamuje utlenianie benzyloaminy w watrobie o 78% a 5- hydroksytryptarniny o 56%.Z powyzszych danych widac, ze przy hamowaniu mono- aminooksydazy pochodne furanowe wykazuja- bardziej selektywne dzialanie niz znane pochodne fenylowe. Przy badaniach in vitro selektywnosc jest jeszcze bardziej wyrazna. Równiez antagonistyczne reserpinowe dzialanie przeciwdepresyjne pochodnych furanowych jest silniejsze niz analogicznych zwiazków fenylowych. Pochodne fura¬ nowe wykazuja mniejsza toksycznosc niz odpowiednie pochodne fenylowe.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wzgle¬ dnie ich sole przerabia sie w znany sposób na preparaty lecznicze. W celu wytworzenia preparatów leczniczych nowe zwiazki miesza sie na przyklad z cieklymi albo stalymi rozcienczalnikami, nosnikami i substancjami pomocniczymi, jak srodkami smarujacymi, substancjami zapachowymi, 10 15 20 25 30 35 40 konserwujacymi itd. i w znany sposób nadaje im postac srodków leczniczych do bezposredniego stosowania z taka, jak tabletki, drazetki, kapsulki, mikrokapsulki, czopki, mieszanki w postaci proszków, wodne-suspencje, roztwory itd. Preparaty lecznicze stosuje sie glównie doustnie ipozajelitowo.Sposób wedlug wynalazku objasniaja ponizsze przyklady, nie ograniczajac jego zakresu.Przyklad I. Do roztworu 13,9 g (0,1 mola) N- metylo-N-[l-metylo-2-(furylo-2)-etylo]-aminy w 80 ml dioksanu dodaje sie 6 g paraformaldehydu i 1 g chlorku miedziawego. Nastepnie przy mieszaniu w ciagu 30 godzin wprowadza sie do roztworu acetylen, potem saczy i prze¬ sacz zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w benzenie, roztwór przemywa woda, suszy nad weglanem potasowym i zateza.Pozostalosc destyluje sie pod zmniejszonym cisnieniem i otrzymuje 6,8 g N-metylo- [l-metylo-2- (furylo-2 (-etylo] - 2-propynyloaminy o temperaturze wrzenia 114—116°C/ /2660 Pa n^: M910.Przyklad II. Wytworzona w sposób opisany w przy¬ kladzie I N-metylo-N- [l-metylo-2-(furylo-2)-etylo] -2-pro- pynyloamine poddaje sie reakcji z kwasem dwubenzoilo-D- winowym. Temperatura topnienia otrzymanej soli, po przekrystalizowaniu z chloroformu, wynosi 170—172 °C.Przyklad III. D- (+)-N-metylo- [l-metylo-2- (fu¬ rylo-2)] -etyloamine poddaje sie reakcji, w sposób oisany w przykladzie I, z bromkiem propargilowym. (-)-N-metylo- -N-[l- metylo-2- (furylo-2-)-etylo]-2-propynyloamine o- trzymuje sie z taka sama wydajnoscia. [a]2D = -l,2°° n2D°= 1,4892 ( + )-antypode wytwarza sie analogicznie + 1,2° r i20 [«1d n2D° = 1,4891 Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych N- [2-(2- -furylo)-etylo] -2-propynyloamin o wzorze ogólnym 1, w którym R1 i R2 oznaczaja kazdorazowo atom wodoru albo grupe C1-C4-alkilowa i R3 oznacza grupe 2-propynylo- wa, oraz ich soli i optycznie czynnych antypodów, znamien¬ ny tym, ze ewentualnie racemiczne albo optycznie czynne zwiazki o wzorze ogólnym 2, w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji kondensacji z formal¬ dehydem i acetylenem i ewentualnie rozdziela sie otrzymana mieszanine racemiczna na optyczne antypody i/albo o- trzymane zwiazki o wzorze 1 przeprowadza w sól, albo z soliuwalnia.R1 R." Cl-U— CH — N — R" R< CWo—CW—NH WZdR 1 WZ0R 2 LDP Z-d 2 w Pab., Z. 883/1400/81, n. 90+20 egz.Cena 45 zl PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.