LV14256B - Ierīce un paņēmiens porainu implantu piesūcināšanai un/vai pārklāšanai ar substancēm - Google Patents

Description

Izgudrojums attiecas uz medicīnas nozari un ir pielietojams porainu implantu impregnēšanai un/vai pārklāšanai ar nepieciešamajām farmaceitiskajām substancēm vai biosaderīgiem un biodegradējamiem polimēriem retinājumā. Ierīce un paņēmiens ir realizējami secīgi trīs tehnoloģiskās stadijās: sterilizācija, vakuumēšana, piesūcināšana un/vai pārklāšana. Tas nodrošina procesa multifunkcionalitāti, ekonomisku un efektīvu piesūcināšanas un/vai pārklāšanas procesu, kā arī ļauj saglabāt sterilitāti visa procesa gaitā.

Ir zināmi japāņu zinātnieku pētījumu rezultāti ķīmijterapijas aģentu impregnēšanai porainos hidroksilapatīta keramikas blokos (2x2x2 cm) [lj. Pētījumu rezultāti apliecina vispārīgās retinājumā pielietošanas iespējas konkrēta materiāla impregnēšanas procesā, bet tajā netiek pielietota regulējama piesūcinošās farmaceitiskās substances padeve, kā arī ierīces konstrukcija nav piemērojama piesūcināšanai secīgi ar vienu vai vairākām impregnējošām substancēm, saglabājot procesa sterilitāti. Bez tam ar impregnējošu farmaceitisko šķīdumu paraugs tiek pilnībā pārklāts, pirms tiek veikta vakuumēšana, tā apgrūtinot gaisa izplūdi no vaļējām porām.

Ir zināms arī antibiotiku fiksācijas paņēmiens porainos implantos [2]. Atbilstoši šim paņēmienam implanta poru piesūcināšana ar antibiotikām notiek implanta kapilāro spēku ietekmē. Implantu, kas izgatavots galvenokārt no titāna niķelīda, piesūcināšanas kontroli īsteno ar svēršanu. Ar šo paņēmienu gaisu no vaļējām porām pirms piesūcināšanas izspiež pakāpeniski tādā veidā, ka piesūcināmo implantu tikai daļēji iegremdē gelā tā, lai ar to būtu pārsegtas % implanta augstuma. Šī paņēmiena trūkumi: ar to nevar nodrošināt regulējamu piesūcināšanas pakāpi, kā arī nevar secīgi piesūcināt un/vai pārklāt ar vairākām substancēm, saglabājot procesu sterilitāti. Paņēmiens ir laikietilpīgs un piemērojams galvenokārt tikai titāna niķelīda piesūcināšanai ar antibiotikām, iepriekš pagatavojot sterilu antibiotiku un izšķīdināta lielmolekulāra savienojuma, piemēram, želatīna, gelu.

Ir zināma arī ierīce un paņēmiens porainu implantu vakuuma infūzijai [3]. Ar šo ierīci un paņēmienu nevar nodrošināt secīgi impregnējošās un/vai pārklājušās substances padevi. Konstruktīvi tā nav piemērojama regulējamai impregnējošās substances padevei. Bez tam tā ir vienreizējas lietošanas ierīce un nav ekonomiska no ekspluatācijas viedokļa.

Ar nevienu no zināmajām ierīcēm un paņēmieniem [1-3] nevar realizēt secīgu un regulējamu implantu impregnēšanu un/vai pārklāšanu ar nepieciešamajām substancēm, (polimēriem un citiem aģentiem), jo konstruktīvi tās nav piemērotas šādu funkciju nodrošināšanai, vienlaikus saglabājot procesa sterilitāti. Tās ir tehniski sarežģītas ekspluatācijā un nav ekonomiskas.

Par prototipu ir izvēlēta ierīce un paņēmiens porainu kaulu materiālu piesūcināšanai, kas patentēta Šveicē [4]. Ar šo ierīci un paņēmienu kaulu materiālu vakuumēšana un piesūcināšana tiek realizēta speciālas konstrukcijas iekārtā ar medicīniskās šļirces palīdzību. Tas nerada iespēju regulēt retinājumu, kas savukārt nenodrošina optimālu un efektīvu implanta impregnēšanu un/vai pārklāšanu un procesa rezultatīvu kontroli. Ierīces trūkums ir nepieciešamība izgatavot speciālu konstrukciju - elastīgu atsperi, ar kuru fiksē piesūcināmo implantu. Tas apgrūtina ierīces ekspluatāciju praksē, jo implanta piesūcināšanu iespējams veikt, pārvietojot atsperi. Paņēmiens nenodrošina impregnēšanas procesa multifunkcionalitāti, tai skaitā granulveida paraugu piesūcināšanu.

Izgudrojuma mērķis ir izstrādāt impregnēšanas ierīces vienkāršotu tehnoloģisko konstrukciju, paplašināt tās pielietojamības iespējas, nodrošināt multifukncionalitāti, secīgi impregnējot un/vai pārklājot implantu ar nepieciešamajām farmaceitiskajām un citām substancēm vajadzīgajā daudzumā un saglabājot procesa sterilitāti, kā arī nodrošināt ekonomisku medikamentu izmantošanu.

Piedāvātā izgudrojuma mērķis tiek sasniegts, izstrādājot un komplektējot ierīci (l.zīm.) porainu implantu impregnēšanai un/vai pārklāšanai ar farmaceitiskajām un citām nepieciešamajām substancēm, kuras īstenošanas variants ietver piesūcināšanas un/vai pārklāšanas vakuumtrauku 1, kas ir hermētiski noslēgts ar vāku 2, caur kuru traukā ir ievadīta graduēta cilindriska pilināmā piltuve 3 ar noslēdzošo krānu 4 regulējamai impregnējošo un/vai pārklājošo aģentu 5 padevei. Piesūcināšanas vakuumtrauka 1 sānu malā ir izveidota atvere 6, caur kuru ar hermētisku slēģu pievieno vakuumsūkni 7, (piemēram, firmas KNF vakuumsūknis, kas ražots Vācijā) ar manometru 8. Vakuumsūknis ir pievienots piesūcināšanas vakuumtraukam ar teflona vai silikona caurules 9 palīdzību, retinājuma regulēšanu veic ar regulējošu ventili 10.

Piesūcināšanas vakuumtrauka lieluma izvēle ir atkarīga no nepieciešamā implanta 11 izmēriem. Ja nepieciešams impregnēt un/vai pārklāt neliela izmēra implantus, kuru garums nepārsniedz 5 cm, augstums 5 cm un platums 5 cm, vai granulveida implantus, tad piesūcināšanas vakuumtrauka ievieto piemērotu mazāka izmēra trauku 12, kura izmērus izvēlas atbilstoši piesūcināmā un/vai pārklājamā implanta izmēriem. Tas sekmē ekonomisku un lietderīgu impregnējošo un/vai pārklājušo substanču izmantošanu.

Ierīces komplektēšanai ir izmantotas rūpnieciski ražotas sastāvdaļas, kas izgatavotas no ķīmiski un termiski izturīga materiāla, piemēram, stikla, kas ļauj novērot piesūcināšanas procesu vizuāli. Salīdzinot ar prototipu, ierīce ietver tehnoloģiski saistītas funkcionālas sastāvdaļas, tā ir vienkārši nokomplektējama un ar graduētas pilināmās piltuves palīdzību ir iespējams ievadīt regulējamu nepieciešamā impregnējošā un/vai pārklājošā šķidruma daudzumu, kas atkarīgs no implanta piesūcināšanas un/vai pārklāšanas mērķa, lai nodrošinātu procesa efektivitāti un ekonomisku reaģentu izlietojumu.

Piesūcināšanas mērķis ir novērst infekcijas riskus, veicināt kaulaudu un implanta biosaderību, novērst toksiskas vai alerģiskas reakcijas.

Lai tehnoloģiski īstenotu multifunkcionālu variantu, izmantojot iepriekš aprakstīto ierīci, piedāvātais paņēmiens porainu implantu ar porainību 1-95% (ieteicamā porainība 3070%) impregnēšanai ar farmaceitiskajām substancēm ir realizējams secīgi trīs stadijās:

- pirmajā stadijā veic ierices komplektējošo sastāvdaļu (izņemot vakuumsūkni) un implanta sterilizāciju atbilstoši ķirurģijas prasībām (paaugstināta temperatūra, ķīmiskie reaģenti, tvaiks, spiediens u.c.);

- otrajā stadijā veic implanta, kas ievietots nokomplektētas ierices piesūcināšanas vakuumtraukā, vakuumēšanu ar mērķi izsūknēt gaisu no vaļējām, savstarpēji saistītām mikroporām;

- trešajā stadijā, atgriežot pilināmās piltuves krānu, implantu pakāpeniski pārklāj ar nepieciešamo impregnējamā un/vai pārklājamā šķīduma daudzumu, kas atkarīgs no vēlamās piesūcināšanas un/vai pārklāšanas pakāpes, kā arī no implanta un farmaceitiskās piesūcinošās substances fizikāli ķīmiskajām īpašībām.

Implanta piesūcināšanu var veikt secīgi ar vairākām substancēm, tā nodrošinot paņēmiena multifunkcionalitāti. Mainot retinājumu, izturēšanas laiku retinājumā bez piesūcinošās substances un ar to, eksperimentāli nosaka impregnējamā šķīduma daudzumu un procesa efektivitāti.

Piesūcināšanai ir izmantojami implanti, piemēram, uz kalcija fosfāta keramikas un stikla keramikas bāzes ar porainību l-95%>. Impregnēšanai ir izmantojami šķīdumi, kas gatavoti injekcijām un ir sterilizēti, t.i., šķīdumi ampulās. Kā impregnējošās substances var pielietot medikamentus, suspensijas, emulsijas u.c. bioloģiskus šķidrumus vai šķīdumus. To izvēles nepieciešamību nosaka ķirurģiskā procesa specifika un prasības.

Lai noteiktu vakuumēšanas procesa optimālos parametrus un izvērtētu tā efektivitāti, piesūcināšanas procesā tika veikti eksperimentāli pētījumi, kā implantus izmantojot keramiku uz kalcija fosfāta bāzes ar porainību 44% un kā piesūcinošās substances izmantojot destilētu ūdeni, 2% lidokaīna hidrohlorīda šķīdumu injekcijām (ražotājs - GRINDEX, LATVIJA) un gentamicīna šķīdumu injekcijām (ražotājs - KRKA, SLOVĒNIJA). Piesūcināšanas pakāpes raksturošanai (izvērtējumam) impregnētās vielas masas daudzums implanta vaļējās porās tika salīdzināts ar implantu porainību. Impregnētās substances daudzums implantā tika aprēķināts kā piesūcināta implanta masas un implanta sākotnējās masas starpības attiecība pret implanta sākotnējo masu pēc formulas:

100%, zn₀ kurā m_impr. ir impregnētās substances masa, un Am ir starpība starp piesūcināta implanta masu un sākotnējo masu m₀.

Eksperimentāli tika pārbaudīta arī implantu vakuumēšanas laika (pirms un pēc impregnējošās un/vai pārklājošās substances padeves) ietekme uz piesūcināšanas procesu, kā arī tika izvērtēta vakuumēšanas procesa efektivitāte impregnēšanas un/vai pārklāšanas procesa laikā.

Pie implanta porainības 44%, nepielietojot implanta iepriekšējo vakuumēšanu, impregnētās substances (destilēts ūdens) masas daudzums implantā pēc 10 min. izturēšanas šķīdumā sasniedza 32%. Turpretī, pielietojot 600 mbar retinājumu pirms impregnējošās substances padeves, ir iespējams sasniegt 41-42% piesūcināšanu ar impregnējošo substanci, bet pie 500 mbar spiediena - 35% piesūcināšanu. Variējot ar retinājumu, ir iespējams nodrošināt vēlamo vaļējo poru atgaisošanu un regulējamu impregnējošās vielas daudzumu implantā.

Pētījumi pierādīja, ka atkarībā no implanta porainības un piesūcināšanas tehnoloģiskajiem parametriem (spiediena, vakuumēšanas laika) ir iespējams nodrošināt regulējamu impregnētās substances daudzumu implantā un pilnīgu vai daļēju vaļējo poru aizpildīšanu. Impregnētās vielas daudzums implantā ir atkarīgs arī no piesūcināšanas substances fizikāli-ķīmiskajām īpašībām (virsmas spraiguma, viskozitātes, blīvuma u.c.).

Ja kā piesūcinošās substances izmanto lidokaīna hidrohlorīda un gentamicīna šķīdumus, bet kā implantus izmanto keramiku uz hidroksilapatīta bāzes ar porainību 44%, tad optimālo impregnējošās vielas daudzumu implantā ir iespējams nodrošināt, implanta vakuumēšanu veicot pie retinājuma 600 mbar ar izturēšanas laiku 15 min. bez impregnējošās substances, pēc tam implantu izturot 5 min. retinājuma režīmā ar impregnējošo substanci un pēc tam to papildus izturot vēl 20 minūtes bez retinājuma. Pie šādiem impregnēšanas procesa parametriem ir iespējams sasniegt implanta vaļējo poru pilnīgu piesūcināšanu.

Eksperimentāli tika pierādīts, ka, mainot piesūcināšanas procesa parametrus (spiedienu, vakuumēšanas laiku pirms un pēc impregnējošās substances pievienošanas) var nodrošināt regulējamu un kontrolētu nepieciešamās farmaceitiskās substances ievadīšanu implantā.

Šajā izgudrojumā piedāvātā ierīce un paņēmiens atšķiras no zināmajām ierīcēm un paņēmieniem, kuri ir piemērojami tikai implantu piesūcināšanai ar farmaceitiskām substancēm, arī ar to, ka tiek realizēta ne tikai implantu piesūcināšana, bet arī to virsmas pārklāšana, piemēram, ar biosaderīgiem un biodegradabliem polimēriem. Biokeramisko pamatņu pārklāšanas mērķis ir nodrošināt pakāpenisku, kontrolētu zāļu izdalīšanos no piesūcinātajiem implantiem. Pārklājumu izveidei tika izmantoti:

- polivinilspirts ar raksturojumu: 1) Mw=6 kDa, 80 mol % hydrolyzed, Lot. Nr.558575, Cat. Nr.22225, Polyscience; 2) Mw=25 kDa, 98 mol % hydrolyzed, Lot. Nr.560524, Cat. Nr.4397, Polyscience;

- polilaktāts ar raksturojumu: Biomer L9000 PLLA Biodegradable Polymer, Mw 200 kDa, Polyscience un

- polikaprolaktons ar raksturojumu: Mw=43-50 kDa, Lot. Nr.541261, Cat Nr. 19561, Polyscience.

Implantu pārklāšana, izmantojot iekārtu saskaņā ar šo izgudrojumu, ir realizējama sekojoši: iekārtā ievieto trauku ar polimēra šķīdumu un biokeramisko implantu, kas iepriekš ir piesūcināts ar lidokaīna vai gentamicīna šķīdumu; ūdens šķīduma gadījumā vakuumē 10 min. pie 600 mbar retinājuma, bet metilēnhlorīda šķīdumu gadījumā vakuumē 10 min. pie 400 mbar retinājuma.

Salīdzinot polimēru pārklājumus uz biokeramiskajām pamatnēm, izmantojot optiskās mikroskopijas metodi, tika konstatēts, ka polimēra pārklājuma slāņa biezums ir atkarīgs no polimēra veida un tā koncentrācijas. Polivinilspirta maksimālais pārklājuma slāņa biezums (24 pm) veidojas, ja tā koncentrācija ir 40%. Samazinoties koncentrācijai, samazinās arī pārklājuma slāņa biezums. Izmantojot kā biokeramikas pamatņu pārklājošās substances polilaktātu vai polikaprolaktonu, pārklājumi uz virsmas veidojas, ja šķīdumu koncentrācija ir 10%. Palielinot polimēru šķīdumu koncentrāciju, palielinās uz biokeramiskām pamatnēm pārklājošā polimēra daudzums.

Izvērtējot eksperimentālo pētījumu rezultātus par biodegradablu pārklājumu ietekmi uz piesūcinošo farmaceitisko substanču izdalīšanās laiku, ir pamats secināt, ka tie nodrošina pakāpenisku, ilglaicīgu un kontrolējamu zāļu izdalīšanos. Ja pētījumiem izmanto implantus, kuru virsma nav pārklāta ar biosaderīgiem un biodegradabliem polimēriem, tad, piemēram, ar no lidokaīna hidrohlorīdu piesūcinātiem paraugiem intensīva zāļu izdalīšanās notiek jau pirmo trīs stundu laikā un izdalītā lidokaīna daudzums sasniedz 90% no ievadītā. Ja keramiskās pamatnes virsma ir pārklāta ar 15% polivinilspirta šķīdumu (25 kDz), tad pēc trijām stundām konstatējamais izdalītā lidokaīna hidrohlorida daudzums nepārsniedz 60%. No visiem pētītājiem preparātiem visefektīvāk lidokaīna izdalīšanos palēnina polilaktāta pārklājums. Maksimālais lidokaīna daudzums (0,8mg) izdalās pēc 4 stundām. Pielietojot pārklāšanai pārējos polimērus - polivinilspirtu un polikaprolaktonu - maksimālais lidokaīna daudzums, kas izdalās no implanta, ir konstatējams jau pēc 30 minūtēm.

Pētījumi pierādīja biokeramisko pamatņu pārklāšanas efektivitāti, lai nodrošinātu kontrolējamu un palēninātu zāļu izdalīšanos no piesūcinātā implanta. Zāļu izdalīšanās efektivitāte ir atkarīga no pārklāšanai izmatotā polimēra veida un tā koncentrācijas.

Biokeramiskie implanti, kas tika sagatavoti saskaņā ar šo izgudrojumu, tos impregnējot un pārklājot ar 30% polivinilspirta ūdens šķīdumu, 20% polilaktāta metilēnhlorīdā šķīdumu un 20% polikaprolaktona metilēnhlorīdā šķīdumu, ir nodoti implantēšanai in vivo eksperimenta dzīvniekiem (trušiem).

Izmantotie informācijas avoti:

1. Itokazy M., Esaki M., Jamamoto K., Tanemori T., Kasai T. Local drug delivery system using ceramies: vacuum method for impregnating a chemotherapeutic aģent into a porous hydroxyapatite block.:// Journal of materiāls science: Materials in medicine, 10,1999,p.249-252.

2. Ea3apoB A.IO., OcuHņeB B. Μ., ΕεκετοΒ E.H., IīaTeHT Pocchh No.2330685, Int.cl. A61L 27/06; A61L27/52; A61L 27/54 (2006.01.)

3. William F., Mc Kay Device and method for the vacuum infusion of a porous medical implant. United States pat., No. US 2006/0135938A1, Int.cl. A561M 31/00, 2006.01.

4. Horger Flavio, Stoll Thierry. Device for impregnating a porous hone replacement material. Pat. Zūrich (CH), No. WO 2005/118017A1, Int.cl. A61L 27/56, 15.12.2005.

Claims (2)

1. PRETENZIJAS

   1. Ierīce porainu implantu impregnēšanai un/vai pārklāšanai ar nepieciešamajām substancēm (medikamenti, suspensijas, emulsijas, polimēri u.c.) retinājumā, kura satur hermētiski noslēgtu piesūcināšanas un/vai pārklāšanas vakuumtrauku, atšķirīga ar to, ka ierīce ir aprīkota ar graduētu pilināmo piltuvi un vakuumsūkni, kas ir hermētiski savienoti ar minēto vakuumtrauku un tajā nodrošina maināmu un kontrolējamu retinājumu procesa gaitā.
2. 2. Paņēmiens porainu implantu piesūcināšanai un/vai pārklāšanai, kas tehnoloģiski sekmē gaisa izspiešanu no implanta vaļējām porām un tā piesūcināšanu ar nepieciešamajām substancēm, atšķirīgs ar to, ka, lai nodrošinātu regulējamu un kontrolējamu implantā esošo vaļējo mikroporu atgaisošanu retinājumā un ekonomisku un efektīvu impregnējošās un/vai pārklājošās substances izmantošanu, secīgi īsteno 1. punktā definētās ierīces (izņemot vakuumsūkni) un implanta sterilizāciju ar tai sekojošu implanta vakuumēšanu un implanta impregnēšanu un/vai tā pārklāšanu ar nepieciešamajām substancēm, saglabājot procesa sterilitāti.