LU87312A1 - Pharmazeutische praeparate fuer die topische anwendung - Google Patents

Description

4 - 1 - 4-16635/+ /

Pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung

Die Erfindung betrifft neue antimikrobiell wirksame pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung. Spezifischer gesehen betrifft die Erfindung antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung auf der Basis, dass als antimikrobieller Wirkstoff eine Verbindung aus der Gruppe von Wirkstoffen, die in ihrem Molekül ein durch eine Niederalkylgruppe substituiertes Imidazol enthalten, in Kombination mit einer oder mehreren gegebenenfalls substituierter Benzoesäuren verwendet wird, wobei die Kombination in einer synergistischen antimikrobiellen Wirkung resultiert.

Die EP-A-0007595 beschreibt pharmazeutische Präparate, enthaltend den antimykotisch wirksamen Wirkstoff Clotrimazol (l-[(2-Chlorphenyl)di-phenylmethyl]-lH-imidazol), für die äusserliche Andwendung, insbesondere ein diesen Wirkstoff enthaltendes neues Gel, Creme oder auch flüssige Zubereitungen, die Crotamiton (N-Crotonyl-N-ethyl-o-toluidin) als Lösungsmittel enthalten.

Ferner beschreibt die EPA-0070525 pharmazeutische Präparate, enthaltend antimykotische Wirkstoffe, die ein Imidazolring im Molekül aufweisen, wie z.B. Miconazol, Econazol oder auch Isoconazol, welche in Crotamiton, Pfefferminzöl oder auch Methylsalicylat gelöst sind, wobei letztere auch pharmazeutische Wirkungen als Hautpräparate aufweisen, jedoch keines davon antimykotisch wirksam ist.

Als Ergebnis weiterer Untersuchungen, wie auch später in näheren Einzelheiten beschrieben, fand man überraschender- und unerwarteterweise, dass die Kombination, bestehend aus einem antimikrobillen Wirkstoff aus der « - 2 -

Gruppe von Wirkstoffen, die in ihrem Molekül ein durch eine Niederalkylgruppe substituiertes Imidazol enthalten, entsprechend einer Verbindung der Formel I

8—1!

V

CH a—(jJH—0—GH 2—* y—Rz (I) A/cl

I II

V

il

worin mindestens einer der Substituenten Ri, R2 und R3 ein Halogenatom, und die anderen Wasserstoff bedeuten, sowohl auch deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze oder entsprechend einer Verbindung der Formel II

·( )·—-j <CsH5>2 <n> • ·

1'—I

worin Ri, ein Halogenatom bedeutet, mit einer oder mehreren gegebenenfalls substituierten Benzoesäuren und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen in pharmazeutischen Präparaten für die topische Anwendung, eine ausserordentliche synergistische antimikrobielle Wirkung aufweist.

Gegebenenfalls substituierte Benzoesäuren sind solche, die ein oder mehrere Halogenatome, Hydroxyl- oder auch Niederalkoxygruppen als Substituent in verschiedenen Positionen des Benzolringes enthalten. Bevorzugt sind gegebenenfalls monosubstituierte Benzoesäuren, die den Substituenten in ortho-Stellung zur Carboxygruppe im Benzolring tragen.

Von besonderem Interesse in den obengenannten Kombinationen ist die Verwendung von o-Hydroxy-benzoesäure, Salicylsäure und/oder die unsubstituierte Benzoesäure.

Halogen ist Brom, Jod oder Fluor, insbesondere jedoch Chlor.

- 3 -

Niederalkoxy ist Aethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, oder tert-Butoxy, insbesondere Methoxy.

Die Kombination der obengenannten Wirkstoffe weist eine unerwartete synergistische antimikrobielle Wirkung der Einzelkomponenten auf.

Die Erfindung betrifft insbesondere antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung, bestehend aus der Kombination aus einer Verbindung der Formel I, worin mindestens einer der Substituenten Ri, R2 und R3 ein Chloratom und die übrigen Wasserstoff bedeuten, sowohl auch deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, wie z.B. Miconazol (Ri = R2 = Cl, R3 = H), Econazol (R2 = Cl, Ri a R3 = H) und Isoconazol (Ri = R3 = Cl, R2 = H) oder einer Verbindung der Formel II, worin Ri, ein Chloratom bedeutet, wie z.B. Clotrimazol und einer oder mehrerer gegebenenfalls substituierter Benzoesäuren und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.

Die Erfindung betrifft insbesondere jene topisch anwendbaren pharmazeutischen Präparate, die aufgrund des synergistischen Effektes besonders wirksame antimikrobielle Eigenschaften aufweisen, bestehend aus der Kombination aus Miconazol als Verbindung der Formel I, worin Ri und R2 ein Chloratom und R3 Wasserstoff bedeuten oder ein pharmazeutisch annehmbares Säureadditionssalz davon oder aus einer Verbindung der Formel II, in der Rij ein Chloratom bedeutet, Clotrimazol und Salizylsäure und/oder Benzoesäure und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder gegebenenfalls Hilfsstoffen.

Vorzugsweise betrifft die Erfindung jene besonders wirksamen topisch anwendbaren pharmazeutischen Präparate, die eine Kombination aus Micon-azolnitrat oder Clotrimazol und Salizylsäure und/oder Benzoesäure und gegebenenfalls übliche pharmazeutische Träger und/oder Hilfsstoffe enthalten.

Zur Herstellung von pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Verbindungen der Formel I kommen alle physiologisch verträglichen Säuren in Frage. Hierzu sollen die folgenden Säuren als Beispiele erwähnt , t - 4 - werden: Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. Chlorwasserstoffsäure und die Bromwasserstoffsäure, insbesondere die Chlorwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Anthranilsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salizylsäure oder auch p-Aminosalizylsäure, t Embonsäure, Methan-, Aethansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Aethy- lensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, 1,5-Naph-thalindisulfonsäure oder Sulfanilsäure, Methionin, Trypthophan, Lysin oder auch Arginin.

Die pharmazeutischen Präparate gemäss vorliegender Erfindung weisen antimikrobielle, insbesondere antimykotische und antibakterielle Eigenschaften auf. So sind sie z.B. wirksam gegen jene Mikroorganismen, die bei dermalen Verletzungen und Schädigungen auftreten, wie z.B. Tri-chophyton-Arten, beispielsweise Trichophyton mentagrophytes, Epiderma-phyton, beispielsweise Epidermaphyton floccosum, Microsporon, beispielsweise Microsporon felineum, Aspergillus-Arten, wie z.B. Aspergillus niger und Aspergillus funigatus, Hefepilze, wie Pytyrosporum-Arten, Candida-Arten, beispielsweise Candida albicans und grampositive Bakterien, wie z.B. Staphylococcus Arten, beispielsweise Staphylococcus aureus, Pseudo-monas aeruginosa, Propioni bacterium und Coryne bacterium acnes. Die Aufzählung dieser Mikroorganismen stellt keinesfalls eine Beschränkung der bekämpfbaren Keime dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.

Die erfindungsgemäss herstellbaren pharmazeutischen Präparate können als antimykotisch wirksame Mittel für die Behandlung durch Dermatophyten und Sprosspilze bedingte Infektionen der Haut, wie z.B. Dermatomykosen und Systemmycosen oder auch als antibakteriell wirksames Mittel, zur Behandlung von Akne, Schuppen und andere Hautleiden. Ferner weisen die erfindungsgemäss herstellbaren Kombinationen auch anti-pruritische Eigenschaften auf und können für die Behandlung von Pruritus-Erkrankungen verwendet werden.

< - 5 -

Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Präparate für die topische Anwendung enthalten neben den Kombinationen aus einer Verbindung der Formel I bzw. II und einer oder mehrerer gegebenenfalls substituierter Benzoesäuren auch pharmazeutisch annehmbare Träger- oder Hilfsstoffe. Die tägliche Dosis der aktiven Wirkstoffe richtet sich je nach Alter oder sonstigen individuellen Bedingungen des Patienten und auch der Art der Formulierung.

Als bevorzugte Konzentration der kombinierten Wirkstoffe in den formu-; lierten Präparaten gilt der Bereich von 0,01 - 10 % (Gewicht) für die durch Niederalkyl substituierten Imidazole der Formel I oder II, vorzugsweise 0,1-2 % (Gewicht) und 0,5-25 % (Gewicht) für die eine oder für mehrere gegebenenfalls substituierte Benzoesäuren, vorzugsweise jedoch 1-15 % (Gewicht).

Geeignete pharmazeutische Zubereitungen für die topische Anwendung sind an erster Stelle, Cremes, Salben und Gele, ferner Puder, Pasten, Lotions, Tinkturen, Schäume, Sprays, Aerosole, Lösungen und Balsame.

Cremes oder Lotions sind Oel-in-Wasser Emulsionen, die mehr als 50 % Wasser aufweisen. Als ölige Grundlage verwendet man in erster Linie Fettalkohole, z.B. Lauryl-, Cetyl- oder Stearylalkohol, Fettsäuren, z.B. Palmitin- oder Stearinsäure, flüssige bis feste Wachse, z.B. Isopropyl-myristat, Wollwachs oder Bienenwachs, und/oder Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaselin (Petrolatum) oder Paraffinöl. Als Emulgatoren kommen oberflächenaktive Substanzen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften in Frage, wie entsprechende nichtionische Emulgatoren, z.B. Fettsäureester von Polyalkoholen oder Ethylenoxidaddukte davon, wie Polyglycerinfettsäureester oder Polyoxyethylensorbitanfettsäureester (Tweens), ferner Polyoxy-ethylenfettalkoholether oder -fettsäureester, oder entsprechende ionische Emulgatoren, wie Alkalimetallsalze von Fettalkoholsulfaten, z.B. Natrium-laurylsulfat, Natriumcetylsulfat oder Natriumstearylsulfat, die man üblicherweise in Gegenwart von Fettalkoholen, z.B. Cetylalkohol oder Stearylalkohol, verwendet. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Mittel, welche die Austrocknung der Cremen verhindern, z.B. Polyalkohole, wie Glycerin, Sorbit, Propylenglykol und/oder Polyethylenglykole, ferner Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.

- 6 -

Salben oder Lotionen sind Wasser-in-Oel Emulsionen, die bis zu 70 %, vorzugsweise jedoch von etwa 20 % bis etwa 50 % Wasser oder wässrige Phase enthalten. Als Fettphase kommen in erster Linie Kohlenwasserstoffe, z.B. Vaseline, Paraffinöl und/oder Hartparaffine in Frage, die zur Verbesserung des Wasserbindungsvermögens vorzugsweise geeignete Hydroxy-verbindungen, wie Fettalkohole oder Ester davon, z.B. Cetylalkohol oder Wollwachsalkohole bzw. Wollwachs, enthalten. Emulgatoren sind entsprechende lipophile Substanzen, wie Sorbitanfettsäureester (Spans), z.B. Sorbitanoleat und/oder Sorbitanisostearat. Zusätze zur Wasserphase sind u.a. Feuchthaltungsmittel, wie Polyalkohole, z.B. Glycerin, Propylenglykol, Sorbit und/oder Polyethylenglykol, sowie Konservierungsmittel, Riechstoffe, etc.

Mikroemulsionen sind isotrope Systeme, deren Grundlage aus folgenden vier Komponenten besteht: Wasser, einem Emulgator, wie einem Tensid, z.B. Eumulgin, einem Lipid, wie einem unpolaren Oel, z.B. Paraffinöl, und einem Alkohol mit einer lipophilen Gruppe, z.B. 2-0ctyldodecanol. Wenn erwünscht, können die Mikroemulsionen mit anderen Zusatzmitteln versetzt werden.

Fettsalben sind wasserfrei und enthalten als Grundlage insbesondere Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffin, Vaseline und/oder flüssige Paraffine, ferner natürliches oder partialsynthetisches Fett, z.B. Kokosfettsäuretriglycerid, oder vorzugsweise gehärtete Oele, z.B. hydriertes Erdnussoder Rizinusöl, ferner Fettsäurepartialester des Glycerins, z.B. Glyce-rinmono- und -distearat, sowie z.B. die im Zusammenhang mit den Salben erwähnte, die Wasseraufnahmefähigkeit steigernden Fettalkohole, Emulgatoren und/oder Zusätze.

Bei den Gelen wird zwischen wässrigen, wasserfreien oder wasserarmen Gelen unterschieden, die aus quellbaren, gelbildenden Materialien bestehen. In erster Linie kommen transparente Hydrogele auf der Grundlage anorganischer oder organischer Makromoleküle zum Einsatz. Hochmolekulare anorganische Komponenten mit gelbildenden Eigenschaften sind überwiegend wasserhaltige Silikate, wie Aluminiumsilikate, z.B. Betonit, Magnesium-Aluminium-Silikate, z.B. Veegum, oder kolloidale Kieselsäure, z.B.

- 7 -

Aerosil. Als hochmolekulare organische Stoffe werden beispielsweise natürliche, halbsynthetische oder synthetische Makromoleküle verwendet. Natürliche und halbsynthetische Polymere leiten sich beispielsweise von Polysacchariden mit den unterschiedlichsten Kohlenhydratbausteinen ab, wie Cellulosen, Stärken, Tragant, arabisches Gummi, Agar-Agar, Gelatine, Alginsäure und deren Salze, z.B. Natriumalginat, und deren Derivate, wie Niederalkylcellulosen, z.B. Methyl- oder Ethylcellulosen, Carboxy- oder Hydroxyniederalkylcellulose, z.B. Carboxymethyl- oder Hydroxyethyl-cellulosen. Die Bausteine synthetischer, gelbildender Makromoleküle sind beispielsweise entsprechend substituierte ungesättigte Aliphate, wie Vinylalkohol, Vinylpyrrolidin, Acryl- oder Methacrylsäure. Als Beispiele für solche Polymere sind Polyvinylalkohol-Derivate, wie Polyviol, Polyvinylpyrrolidine, wie Kollidon, Polyacrylate bzw. Polymethacrylate, wie Rohagit S oder Eudispert, zu nennen. Den Gelen können übliche Zusatzmittel, wie Konservierungs- oder Riechstoffe, zugegeben werden.

Pasten sind Crèmes und Salben mit sekretabsorbierenden Puderbestandteilen, wie Metalloxiden, z.B. Titanoxid oder Zinkoxid, ferner Talk und/oder Aluminiumsilkate, welche die Aufgabe haben, vorhandene Feuchtigkeit oder Sekrete zu binden.

Schäume werden z.B. aus Druckbehältern verabreicht und sind in Aerosolform vorliegende flüssige Oel-in-Wasser-Emulsionen, wobei halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chlorfluorniederalkane, z.B. Dichlordifluormethan und Dichlortetrafluorethan, als Treibmittel verwendet werden. Als Oelphase verwendet man u.a. Kohlenwasserstoffe, z.B. Paraffinöl, Fettalkohole, z.B. Cetylalkohol, Fettsäureester, z.B. Isopropylmyristat, und/oder andere Wachse. Als Emulgatoren verwendet man u.a. Gemische von solchen mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, wie Polyoxyethylen-sorbitan-fettsäureester (Tweens), und solchen mit vorwiegend lipophilen Eigenschaften, wie Sorbitanfettsäureester (Spans). Dazu kommen die üblichen Zusätze, wie Konservierungsmittel, etc.

Tinkturen und Lösung weisen meistens eine äthanolische Grundlage auf, der gegebenenfalls Wasser zugesetzt wird und der u.a. Polyalkohole, z.B. Glycerin, Glykole, und/oder Polyethylenglykol, als Feuchthaltemittel zur Herabsetzung der Verdunstung, und rückfettende Substanzen, wie Fettsäure- - 8 - ester mit niedrigen Polyethylenglykolen, d.h. im wässrigen Gemisch lösliche, lipophile Substanzen als Ersatz für die der Haut mit dem Ethanol entzogenen Fettsubstanzen, und, falls notwendig, andere Hilfs-und Zusatzmittel beigegeben sind.

Die Herstellung der topisch verwendbaren pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, z.B. durch Lösen oder Suspendieren des Wirkstoffs in der Grundlage oder in einem Teil davon, falls notwendig. Bei Verabreichung des Wirkstoffs als Lösung wird dieser in der Regel vor der Emulgierung in einer der beiden Phasen gelöst; bei Verarbeitung als Suspension wird er nach der Emulgierung mit einem Teil der Grundlage vermischt und dann dem Rest der Formulierung beigegeben.

Die Ueberlegenheit der erfindungsgemäss herstellbaren und formulierten pharmazeutischen Präparate der besagten Kombination an Wirkstoffen beruht auf der synergistischen antimikrobiellen Wirkung der einzelnen Wirkstof fkomponenten.

Synergismus

Im Falle, dass verschiedene aktive Wirkstoffe in einer Formulierung addiert werden, können ihre Eigenschaften entgegenwirkend, additiv oder auch synergistisch wirksam sein. Der synergistische Effekt ist augenscheinlich der wünschenswerteste Effekt, da dieser einerseits niedere Dosierungen und andererseits eine Verbesserung der Aktivität über die der einzelnen Komponenten zulässt. Mit den verwendeten antimikrobiellen, insbesondere der antimykotisch wirksamen Verbindungen oder Kombinationen davon wird die Fähigkeit der Hemmung des Keimwachstums durch Messen der MIC (minimum inhibitory concentration) und Abtötungsrate an Hand der Messung der Hemmzone ermittelt.

Wenn der Ausdruck "Fractional Inhibitory Concentration (FIC)" (partielle Hemmkonzentration) als Bruch - 9 -

Minimale Hemmkonzentration (minimum hinhibitory concentration =MIC) der aktiven Komponenten im Kombinationsprodukt (der Test wird mit 2 oder 3 aktiven Komponenten in Lösung gleichzeitig ausgeführt) FIC = -

Minimale Hemmkonzentration (MIC) der einzelnen aktiven Komponente (der Test wird nur mit einer aktiven Komponente in Lösung ausgeführt) definiert wird, dann ist EFIC der Summe der ermittelten FIC-Werte gleichzusetzen, wenn keine Wechselwirkung der einzelnen Komponenten erfolgt. Anders ausgedrückt heisst es, liegt ein Synergismus vor, dann ist die Summe der ermittelten FIC-Werte der einzelnen Komponenten kleiner als die ermittelte Grösse EFIC für die Kombination der Wirkstoffe. Die ermittelte Grösse EFIC gibt Auskunft über die Stärke der Wechselwirkung einzelner Komponenten einer Kombination.

Die minimale Hemmkonzentration (minimum inhibitory concentration = MIC) Die minimale Hemmkonzentration (MIC) in pg/ml für Miconazol (Miconazol wird als Nitrat verwendet), Salizylsäure, Benzoesäure alleine oder in Kombination wird in der folgenden Tabelle 1 wiedergegeben, wogegen die zu den Resultaten führenden Methoden weiter unten beschrieben werden.

- 10 -

Tabelle 1

Keime MIC (pg/ml) Fractional SUMME

Miconazole S. B. Inhibitory Conc FIC

nitrate (FIC) (partielle Hemmkonzentration) C. albicans 4-8 1365 680 0.25 200 - 0.0625 + 0.146 = 0.2 0.5 - 200 0.125 + 0.294 = 0.389 0.25 100 100 . 0.063+0.07+0.15 = 0.28 1 2 3 4 5 mentagrophytes 1 - 670 310 2 0.5 200 - 0.5 + 0.3 = 0.8 3 0.06 - 200 0.06 + 0.65 = 0.71 4 0.06 25 200 0.06+0.04+0.65 = 0.75 0.25 200 50 0.25+0.3+0.16 = 0.71 5 aureus 4 - S « Salizylsäure, B = Benzoesäure

Die MIC-Werte entsprechen den Erwartungen. Die Werte für Miconazol zeigen eine gute Wirkung, wogegen für die Benzoe- bzw. Salizylsäure hohe Konzentrationen, bis zur Grenze der Löslichkeit, erforderlich sind, um einen MIC-Wert zu erzielen. Subkulturen aus Vertiefungen (wells) welche kein (Mikrober)Wachstum aufweisen, zeigten, dass eine Konzentration von - 11 -

Benzoesäure bei oder in der Nähe der MIC auch mikrobizid wirkten, während die Wirkung von Miconazol vornehmlich statisch war, wobei Neuwuchs von Mikroben auf den Subkulturen erfolgte.

Die ermittelten MIC-Werte von Kombinationen von Miconazol mit Salizylsäure oder Benzoesäure oder beiden zeigen höhere als nur additive Werte an antimikrobieller Wirkung. Die Wirkung beim Keim Candida albicans war für die Kombination der Wirkstoffe viel besser als man durch Addition der fraktionierten Hemmkonzentrationen (FIC) hätte erwarten müssen.

Es wurde dabei beobachtet, dass Konzentrationen, die beachtlich unter den MIC-Werten liegen eine signifikante Wirkung auf das Wachstum haben. Die hierbei gemachten Beobachtungen, dass die Einzelkomponenten alle zur antimikrobiellen Wirkung beitragen ist für das formulierte Produkt von Bedeutung, wo die Diffusion der einzelnen Produkte an sich begrenzt ist.

Die Methode der Bestimmung der vitro-Aktivitäten für Miconazol, Salicyl-säure und Benzoesäure bei den Keimen Candida albicans, Trichophyton mentagraphytes und Staphylococcus aureus wird wie unten folgt, beschrieben.

Die minimale Hemmkonzentration (minimum inhibitory concentration = MIC) 1. Inoculum C. albicans N.C.Y.C. 610, T. mentagrophytes N.C.P.F. 80 und S. aureus N.C.T.C. 8532 werden als Keime verwendet. C. albicans Keime werden über Nacht in SLM (Sabouraud Liquid Medium) bei einer Temperatur von 32° gezüchtet und das erhaltene Inoculum annähernd auf 2 x 105 Keime verdünnt basierend auf einer totalen Auszählung der Keime. T. mentagrophytes microconidia Keime werden auf einer 12 Tage alten Kultur, welche auf SDA (Sabouraud Dextrose Agar) bei einer Temperatur von 32° gezüchtet werden, entnommen und eine gewaschene wässrige Suspension im gefrorenen Zustand aufbewahrt. Die in-vitro Prüfung wird in entsprechender Verdünnung in SLM (Sabouraud Liquid Medium), als Nährmedium mit Keiminokula von 2 x 105 Keimen/ml Substrat ausgeführt, basierend auf einer totalen Auszählung der Keime. Eine bei einer Tempertur von 37° - 12 - (über Nacht) gezüchtete Kultur S. aureus in "Isotonic Sensittest-Broth" (ISB) als Nährmedium wird in einem Verhältnis 1 : 500 mit ISB verdünnt. Darauf folgt eine Bestimmung der lebenden Keime durch Zählung.

2. Lösungen

Durch Verdünnung auf das Doppelte werden Lösungen von Miconazol, Salizylsäure und/oder Benzoesäure in Fleischbrühe hergestellt. Bei höherer Konzentration von Salicylsäure und Benzoesäure wird die Konzentration an Wirkstoff in Lösung überprüft, in dem man eine gesättigte Lösung herstellt, welche durch einen 0,45 pm Membranfilter filtriert wird. Das anfallende Filtrat, welches verwendet wird, um eine Verdünnung auf das Doppelte für die MIC-BeStimmung zu erzielen, wird mittels HPLC (high pressure liquid chromatography = Hochdruckflüssigkeitschromatographie) analysiert, DMF (0,5 %) wird als Lösungsmittel für Miconazol verwendet und war in dieser Konzentration in allen Medien gegenwärtig.

3. In-vitro Prüfungsverfahren

Die MXC-Werte der einzelnen Wirkstoffe werden bestimmt, in dem 100 μΐ an Volumen grosse Vertiefungen (wells) in einer Microtiterplatte oculiert werden. Ein gleiches Volumen an Inoculum wird hinzugefügt und die Platten bei einer Temperatur von 32° bei beiden Pilzkeimen und bei einer Temperatur von 37° bei S. aureus bebrütet. Für die MIC-Werte werden Kombinationen von je 2 Verbindungen hergestellt und daraus jeweils in 3 verschiedenen benötigten Konzentrationen Lösungen und anschliessend werden 75 μΐ von jeder Verbindung und von jedem Inoculum den Vertiefungen (wells) der Mikrotiterplatte zugeführt und bebrütet, wie beschrieben. Ein aus drei Komponenten bestehendes System wird auch geprüft, wobei 50 μΐ Volumen zum Impfen der Platten verwendet werden.

Ergebnisse

Die Ergebnisse werden 24 Stunden nach dem Bebrüten (Inkubation) für C. albicans und S. aureus und 6-7 Tage für T. mentagraphytes abgelesen. Die Endpunkte werden visuel und durch Messung der "optischen Dichte" bestimmt, wobei ein vertikales Rasterphotometer bei 450 nm verwendet wird. Insbesondere ermöglicht die Ablesung der optischen Dichte die Wirkung der unterhalb der MIC-Werte liegenden Konzentrationen auf das Wachstum zu untersuchen.

- 13 -

Die antimikrobielle Wirkung von verschiedenen Creme-Formulierungen werden untersucht, indem man die Hemmzonen gemäss folgender Methoden abschätzt.

Messung der Hemmzonen (spread plate)

Annährend 1 x IO1* Keime/ml von jedem zu untersuchendem Keim auf der Oberfläche einer Agarplatte (SDA für Hefe- und Pilzkeime und TSA für Bakterien) inokuliert (geimpft) und 30 Minuten lang getrocknet. Vertiefungen (wells) werden in das Agar der Platte mit einem Korkbohrer der Number 3 eingelassen und diese werden mit ca. 100 mg Creme aufgefüllt.

Die Platten werden über Nacht (bei Pilzkeimen länger) bei einer Temperatur von 32° bebrütet und die Durchmesser der Hemmzonen gemessen (s. Tabelle).

Verwendete Keime; Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes, Staphy-lococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa.

Ein Vergleich aller Agar-Diffusionstests zeigt, dass die Kombination MSB (Miconazol + Salizylsäure + Benzoesäure) signifikant wirksamer ist als die anderen, nämlich Miconazol alleine oder die Kombination SB (Salizylsäure + Benzoesäure).

Zusammengefasste Ergebnisse der Creme-Formulierungen MSB = Creme enthält Miconazol, Salizylsäure und Benzoesäure, SB = Crème enthält Salizylsäure und Benzoesäure D = Daktarin® (2 % Miconazol) (Crème hergestellt von der Fa. Janssen Pharmaceuticals, Belgien) M = Miconazol 2 %.

- 14 -

Tabelle 2

Organismen (Keime) Creme Formulierungen

Hemmzonen (Durchmesser, mm)

MSB SB M D

C.albicans (NCYC610) (1) 27 17.7 9.2 17.2 (2) 33.7 24.7 16.7 39.8 (3) 29.3 * 11.3 24.0 T. mentagrophytes 55 38 30.5 43 NC0F80, pregerminated T. mentagrophytes (1) 54.3 52.5 37.8 43 NCPF80, microconidia (2) 49.0 55.3 45.3 40.8 (3) > 80 * 43.5 54 T. mentagrophytes ATCC 18748 52.3 50.3 41.8 37 (Spread Plate results) T. mentagrophytes 56 54.6 28 * C. albicans 24 20 15.6 * T. mentagrophytes 44.6 34.9 * 30.9 MSB v D und M ist signifikant bei 0,05 % (level) MSB v SB ist signifikant bei 2,5 % (level) * = nicht gemessen - 15 -

DiffusionsStudien

Die meisten pharmazeutischen Präparate bestehen aus der aktiven Wirksubstanz und den Hilfsstoffen und es ist damit äusserst wichtig, die Aktivität der Verbindung (Wirksubstanz) in der gewählten Formulierung zu prüfen. Für die topische Verwendbarkeit muss die Diffusion der Wirksubstanz bzw. Wirksubstanzen aus der Formulierung heraus ermittelt werden und zu diesem Zweck verwendet man den Plattendiffusionstest, um die Verwendbarkeit des Produktes zu prüfen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 3 wiedergegeben. Die Formulierungen 1 bis 7 enthalten alle die gleiche Basiszusammensetzung, die Wirksubstanzen sind jedoch verschieden. Die verwendeten Abkürzungen sind an sich von selbst verständlich, beispielsweise steht M2S3 für 2 % Miconazol und 3 % Salicylsäure. DJ steht für Daktarin® Janssen, AJ steht für Acnidazil® Janssen. Bei Durchsicht der Daten bemerkt man, dass bei den verwendeten Mikroorganismen (Keimen) durchschnittlich die Kombination aus Miconazol, Benzoesäure und Salizylsäure am geeignetesten ist. Es ist.zu bemerken, dass die Vergleiche aller Formulierungen zur gleichen Zeit ausgeführt worden sind, da Vergleiche an verschiedenen Tagen nicht die gleichen Ergebnisse liefern. Die relative Rangfolge bleibt an sich gleich.

Bestimmung der antimikrobiellen Aktivität einer Creme-Formulierung unter Verwendung einer Auswahl an Keimen

Tabelle 3

Keime Hemmzonen (Durchmesser mm= der Creme-Formulierung 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

M2S3 M2 S3B6 S3 B6 M2B6 M2S3B6 DJ AJ (C. albicans) 15.3 9.2 17.7 0 11.2 23 27 17.2 * (N.C.Y.C.610) T. mentagrophytes (N.C.P.F.80) 34 30.5 38 27.3 37.3 47.5 55 43 *

Pregerminated - 16 -

Keime Hemmzonen (Durchmesser mm = der Creme-Formulierungen 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9.

T. mentagrophytes (N.C.P.F.80) 31.5 37.8 52.5 22.5 42 51.3 54.3 43 1

Microconidia S. aureus 49.3 24.5 42.8 43.2 34.2 35 48.9 30.2 20.3 (N.C.T.C.6749 S.D.A.plates)

Ps.aeruginosa 11.8 0 21.3 14.3 14.8 16.7 20.8 12.7 0 (N.C.T.C.10332 S.D.A. plates) C. albicans 33.3 16.7 24.7 11.2 21.5 33.3 33.7 39.8 20.3 (N.C.Y.C.610) T. mentagrophytes 50.5 41.8 50.3 28.3 47.8 54.2 52.3 37 32 (A.T.C.C.18748) T. mentagrophytes 61.8 45.3 55.3 36.8 45.8 60.3 49.0 40.8 33 (N.C.P.F.80) ~ nicht gemessen M = Miconazol (%), B = Benzoesäure (%) S = Salicylsäure (%), DS = Daktarin® (Janssen), AJ = Acnidazol® (Janssen) - 17 -

Geprüfte Crème-Formulierungen (hergestellt und beschrieben in Beispielen 4-6)

Crème 1

Zusammensetzung %

Weichparaffin (weiss) 23,75

Propylenglykol 11,40

Cetostearylalkohol 23,75

Cetrimide 0,95

Methylparaben 0,025

Propylparaben 0,015

Wasser 35,15

Miconazolnitrat 2,00

Salizylsäure 3,00

Benzoesäure 0,00

Creme 2

Zusammensetzung %

Weichparaffin (weiss) 24,50

Propylenglykol 11,75

Cetostearylalkohol 24,50

Cetrimide 0,98

Methylparaben 0,025

Propylparaben 0,015

Wasser 36,25

Miconazolnitrat 2,00

Salizylsäure 0

Benzoesäure 0

Creme 3

Zusammensetzung %

Weichparaffin (weiss) 22,75

Propylenglykol 10,92

Cetostearylalkohol 22,75

Cetrimide 0,91

Methylparaben 0,025

Propylparaben 0,015 - 18 -

Wasser 33,67

Miconazolnitrat 0,00

Salicylsäure 3,00

Benzoesäure 6,00

Creme 4

Zusammensetzung %

Weichparaffin (weiss) 24,25

Propylenglykol 11,64

Cetostearylalkohol 24,25

Cetrimide 0,97

Methylparaben 0,025

Propylparaben 0,015

Wasser 35,89

Miconazolnitrat 0,00

Salicylsäure 3,00

Benzoesäure 0,00

Creme 5

Zusammensetzung %

Weichparaffin (weiss) 23,50

Propylenglykol 11,28

Cetostearylalkohol 23,50

Cetrimide 0,94

Methylparaben 0,025

Propylparaben 0,015

Wasser 34,78

Miconazolnitrat 0,00

Salicylsäure 0,00

Benzoesäure 6,00

Creme 6

Zusammensetzung %

Weichparaffin (weiss) 23,00

Propylenglykol 11,04

Cetostearylalkohol 23,00

Cetrimide 0,92 - 19 -

Methylparaben 0,025

Propylparaben 0,015

Wasser 34,04

Miconazolnitrat 2,00

Salicylsäure 0,00

Benzoesäure 6,00

Crème 7

Zusammensetzung %

Weichparaffin (weiss) 22,25

Propylenglykol 10,68

Cetostearylalkohol 22,25

Cetrimide 0,89

Methylparaben 0,025

Propylparaben 0,015

Wasser 32,93

Miconazolnitrat 2,00 ^

Salicylsäure 3,00

Benzoesäure 6,00

Creme 8 Daktarin® (Janssen) 2 % w/w Miconazolnitrat

Creme 9 Acnidazil® (Janssen) 2 % w/w Miconazolnitrat und 5 % w/w Benzoylperoxid

Fungizide Wirksamkeit von Miconazol mit Salicylsäure und/oder Benzoesäure

Subkulturen von ausgeführten MIC-Tests für die Bestimmung der MBC (Minimum bactericidal concentration = minimale bakteriozide Konzentration) lassen erkennen, dass Benzoesäure und Salicylsäure eine fungizide Wirksamkeit bei Konzentrationen aufwiesen, die nur leicht höher liegen als die Konzentrationen der ermittelten MIC-Werte. Die mikro-biozide Wirksamkeit aktiver Bestandteile wurde mittels Mikroconidia als Keime geprüft, wobei das Verfahren zur Ermittlung der Abtötungsrate verwendet wurde.

* Konzentration wurde auf 0,1 % gesenkt, wobei kein Verlust der Wirkung festgestellt worden ist.

- 20 -

Konzentrationen von > 20 μ§/τη1 an Miconazol waren innerhalb 24 Stunden fungizid wirksam und Benzoesäure und Salicylsäure bei Konzentrationen von 400 - 600 μg/ml.

Eine Kombination weiterer niederer Konzentrationen über eine Versuchsperiode von 6 Stunden ergibt, dass Salicylsäure jeweils die fungizide Wertung von Miconazol bei einer Konzentration von 20 oder auch 10 μg/ml steigern. Die Kombination von Benzoesäure und Salicylsäure ergibt wiederum eine verbesserte fungizide Wirkung.

Die Aktivität gegenüber Sporen kann sowohl als hemmend als auch als abtötend eingestuft werden. Der Nachweis wird dadurch erbracht, dass man in Gegenwart, bzw. nach dem Entfernen von aktiven Wirkstoffen, durch Messung der Fähigkeit Kolonien zu bilden, die Aktivität ermittelt.

Miconazol (10 pg/ml) und Salicylsäure (200 μg/ml) alleine oder Kombinationen beider wirken hemmend, da die Keimung gehemmt wird, jedoch einige Keime überleben.

- 21 -

Wirksamkeit von Salicylsäure und Miconazol durch Nachweis der Lebensfähigkeit und Keimfähigkeit (%) an T. mentagrophytes microconidia

Tabelle 4

Kombination Lebensfä- (cfu/ml) % Keimfähig- pH

higkeit keit at time (h) at time (h) 6 24 6 24 control 3.5 x 105 2.4 x 105 12 65 MIO 5.9 x 105 7.0 x IO1* 9 11 5.88 MIO/S 200 8.3 x 10' 2.3 x 10' 6 16 5.41 M10/S 400 0 0 4 13 5.06 M20 3.3 x 105 4.6 x 105 7 5 5.84 M20/S 200 2.2 x IO1* 5.3 x 103 8 13 5.41 M20/S 400 0 0 9 12 5.07 S 200 4.8 x 105 1.2 x 105 12 41 5.43 S 400 0 0 14 14 5.08 M » Miconazol, S = Salizylsäure

AnfangsZahlung bei Tq ergibt 7.9 x 105 cfu/ml. Verschiedene Konzentrationen von Miconazol in den Creme-Formulierungen werden an T. mentagrophytes (Tabelle 5) geprüft. Die Formulierungen, die MSB enthalten, sind signifikant besser als diese, die SB enthalten. Die 2 %-ige MSB enthaltende Creme-Formulierung war signifikant besser als die anderen geprüften, wogegen diejenigen, die 0,1 - 1 % Miconazol enthalten nicht signifikant verschieden voneinander sind, vor allem jedoch signifikant besser als Formulierungen die SB enthalten oder kommerzielle Produkte, die nur 2 % Miconazol (Daktarin®) enthalten.

- 22 -

Wirkung der Konzentration von Miconazol in Creme-Formulierungen, die Salicylsäure (3 %) und Benzoesäure (6 %) enthalten gegen T. mentagrophytes

Tabelle 5

Crime Hemmzonen Durchmesser (mm) 12345 Mean S.D.

1. Miconazole 2 % 46 44 45.5 45 42.5 44.6 1.39 2. Miconazole 1 % 40 40.5 43 44.5 43.44 42.2 1.89 3. Miconazole 0.5 % 40.5 40.5 40.5 44 42 41.8 1.44 4. Miconazole 0.25 % 42.5 40.5 40 42 39 40.8 1.44 5. Miconazole 0.1 % 42.5 40.5 40.5 40 42.5 41.2 1.20 6. Miconazole 0 % 34 36 35.5 35 34 34.9 0.89 7. Miconazole 2 % 33.5 30 31 29 NT 30.9 1.93 (Daktarin) T. mentagrophytes 7.5 x 101*

Signifikanz (0.05 %)

Multiple-Range-Test (Neuman Keuls) für die Signifikanz (0,05 %) 1 vs 2,3,4,5,6,7 signifikante Unterschiede 2 vs 3,4,5 keine signifikanten Unterschiede 2 vs 6,7 signifikante Unterschiede 3 vs 4,5 keine signifikanten Unterschiede 3 vs 6,7 signifikante Unterschiede 4 vs 5 keine signifikanten Unterschiede 4 vs 6,7 signifikante Unterschiede 5 vs 6,7 signifikante Unterschiede 6 vs 7 signifikante Unterschiede

Tabelle 5 zeigt, dass der synergistische Effekt über eine grosse Breite an verschiedenen Miconazolkonzentration zu erhalten ist.

« - 23 - 2. Ein zweiter Nachweis für den Synergismus kann an Hand der kinetischen Daten in Tabelle 6 erbracht werden.

Es wird die Abtötungsrate an T. mentagrophyte Microconidia bei Verwendung von Miconazol (M) alleine und in Kombination mit Benzoesäure (B) und Salicylsäure (S) ermittelt.

Tabelle 6

Time M20 M20+S 200 M20+B 200 MIO M10+S 200 M10+B 200 (hrs) 1 lxlO5 l.lxlO5 6.7x1ο1* 2.0xl05 1.3xl05 1.2x1ο5 2 3.3x10·* 1.2x10' 2.3x10“ 9.2x10“ 5.8x10“ 4.2x10“ 4 2.2x10“ 1.8xl03 1.9x10“ 1.6xl05 1.5x10“ 2.5x10“ 6 1.4x10“ 5.0xl02 1.2x10“ 7.5x10“ 8.3xl03 2.6x10“ 24 8.3xl02 0 4.2xlOz 2.3x10“ 3.3xl02 1.7x10“ pH-Werte vorher 5.98 5.57 5.50 5.94 5.54 5.49 nachher 5.95 5.54 5.50 5.93 5.53 5.48 S Salizylsäure, B = Benzoesäure Anfangszählung bei Tq ergibt 5.9 x 10® cfu/ml

Alle Lösungen werden in SLM* (SLM + 0,5 % DMF) am Vortage ausgeführt, um eine vollständige Lösung zu garantieren.

0,1 ml Trichophyton mentagrophytes microconidia werden 9,9 ml einer Probe (geschätzt T, ment, bei 1 x 108 cEu/ml) zugesetzt. Das Auszählen der lebensfähigen Keime erfolgt aus einer Keimlösung. Die entnommenen 0,1 ml Volumen werden mit einer 100 μΐ Pipette ausgeführt.

Die Proben werden durchwegs auf einer Temperatur von 32°C gehalten.

- 24 - 1 ml wird nach 1, 2, 4, 6, 24 Stunden entfernt und das Auszählen der lebensfähigen Keime ausgeführt.

Die Serienverdünnungen erfolgen in 0,1 % Pepton-Wasser und werden auf Platten verteilt unter Verwendung der Methode von Miles and Migra auf SDA (Sabouraud Dextrose Agar). Die Platten werden nach 6 und 14 Tagen abgelesen.

Probe Konzentration 1 M 20 pg/ml 2 M 20 + S 200 pg/ml 3 M 20 + B 200 pg/ml 4 M 10 pg/ml 5 M 10 + S 200 pg/ml 6 M 10 + B 200 pg/ml S * Salicylsäure B e Benzoesäure MIC-Werte werden zur gleichen in (SLM*) für Miconazol ausgeführt.

Die Miconazolkonzentrationen sind: 4, 2, 1, 0,5, 0,25, 0,125 μg/ml (Duplikate).

0,1 ml T. microconidia werden hinzugefügt, um eine Endkonzentration von annähernd 1 x 105 cfu/ml (derselbe Keimansatz wie oben).

Die Erfindung wird durch folgende Beispiele illustriert, jedoch nicht limitiert.

Beispiel 1 : Ein Puder, enthaltend 2 % Miconazolnitrat, 2 % Salicylsäure und 3 % Benzoesäure, wird folgenderweise hergestellt:

Zusammensetzung

Miconazolnitrat 2 %

Salicylsäure 2 %

Benzoesäure 3 %

Silica amorph (Silicadioxyd) 0,1 %

Talcum, gereinigt und mikronisiert ad 100 % - 25 -

Miconazolnitrat, Salicylsäure und Benzoesäure werden in Gegenwart von amorphen Silica mikronisiert. Das mikrofeine Gemisch wird dann in kleinen Mengen zum sterilen mikronisiertem und gereinigten Talcum hinzugefügt.

Das Mischen wird solange weitergeführt, bis ein homogenes Produkt erhalten wird.

Beispiel 2 Eine Aerosolformulierung, die 3 % Miconazolnitrat, 3 % Salicylsäure und 6 % Benzoesäure enthält wird wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung

Miconazolnitrate 3 %

Salicylsäure 5 %

Benzoesäure 6 %

Tween 80 0,1 %

Silica (Siliziumdioxid) amorph 0,1 % deodorisierter Kohlenwasserstoff gs.

Ein mikronisiertes Gemisch aus Miconazolnitrat, Salicylsäure, Benzoesäure und amorphes Siliziumdioxid wird (wie oben bei der Puderherstellung beschrieben) bereitet. Tween 80 wird dann als alkoholische Lösung darauf in Intervallen gesprüht, um ein Verdampfen des Trägermaterials und eine gleichmässige Verteilung zu gewähren. Das mit Tween 80 beschichtete Puder wird dann in deodorisiertem Kohlenwasserstoff suspendiert und anschliessend unter normalen Standardtechniken verpackt. Als Kohlenwasserstoff wird ein nicht entflammbarer mit geeigneten Eigenschaften ausgewählt .

Beispiel 3: Eine Lotionformulierung, die 1 % Miconazolnitrat, 3 % Salizylsäure und 6 % Benzoesäure enthält, wird wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung

Miconazolnitrat 1 %

Salicylsäure 3 %

Benzoesäure 6 %

Butylhydroxytoluol 2 % - 26 -

Diethyltoluamid 2 %

Polyethylenglykol 400 ad 100 %

Miconazolnitrat, Salicylsäure und Benzoesäure werden in der Hälfte der im ganzen verwendeten Menge an Polyethylenglylcol 400 und Butylhydroxytoluol und Diethyltoluolamid soviel hinzugefügt bis eine klare Lösung erhalten wird. Das restliche Polyethylen 400 wird dann zur Auffüllung beigegeben.

Beispiel 4: Eine Creme, die 2 % Miconazolnitrat, 3 % Salicylsäure und 6 % Benzoesäure enthält, wird wie folgt hergestellt:

Zusammensetzung

Weichparaffin (weiss) 22,25 %

Propylenglykol 10,68 %

Cetostearylalkohol 22,25 %

Cetrimide 0,89 %

Methylparaben 0,025 %

Propylparaben 0,015 %

Wasser 32,93 %

Miconazolnitrat 2,00 %

Salicylsäure 3,00 %

Benz oe s äure 6,00 %

Man kann für die Herstellung eine Schmelz- oder eine Dispersionstechnik verwenden. Das weisse Weichparaffin, Propylenglykol und der Cetostearylalkohol werden vermischt und erhitzt bis eine gleichmässige viskose Flüssigkeit erhalten wird. Miconazolnitrat, Salicylsäure und Benzoesäure werden in dieser Flüssigkeit mit Paraben gelöst. Das Cetrimid wird in Wasser bei 60° gelöst und unter ewigen Rühren zur Oelphase hinzugegeben. Man erhält eine homogene Creme. Das verbleibende Restwasser wird hinzugefügt und die Mischung weiter homogenisiert.

- 27 -

Beispiel 5: Eine Crimeformulierung, die 2 % Miconazolnitrat und 3 % Salicylsäure enthält, wird wie unter Beispiel 4 beschrieben, hergestellt.

Zusammensetzung

Weichparaffin (weiss) 23,75 %

Propylenglykol 11,40 %

Cetostearylalkohol 23,75 % * Cetrimide 0,95 %

Methylparaben 0,025 %

Propylparaben 0,015 %

Wasser 35,15 %

Miconazolnitrat 2,00 %

Salicylsäure 3,00 %

Beispiel 6: Eine Cremeformulierung, die 2 % Miconazolnitrat und 6 %

Benzoesäure enthält, wird wie unter Beispiel 4 beschrieben hergestellt:

Zusammensetzung

Weichparaffin (weiss) 23,00 %

Propylenglykol 11,04 %

Cetostearylalkohol 23,00 %

Cetrimide 0,92 %

Methylparaben 0,025 %

Propylparaben 0,015 %

Wasser 34,04 %

Miconazolnitrat 2,00 %

Salicylsäure 0,00 %

Benzoesäure 6,00 %

Beispiel 7: Eine Creme, die 2 % Clotrimazol, 3 % Salicylsäure und 6 % Benzoesäure enthält, wird wie folgt hergestellt:

Zusammenstellung:

Weichparaffin (weiss) 22,25 %

Propylenglykol 10,68 %

Cetostearylalkohol 22,25 %

Cetrimide 0,89 % * - 28 -

Methylparaben 0,025 %

Propylparaben 0,015 %

Wasser 32,93 %

Clotrimazol 2,00 %

Salicylsäure 3,00 %

Benzoesäure 6,00 % , Analog zu Beispiel 4 kann man für die Herstellung eine Schmelz- oder eine

Dispersionstechnik verwenden. Das weisse Weichparaffin, Propylenglykol und der Cetostearylalkohol werden vermischt und erhitzt bis eine gleich-massige viskose Flüssigkeit erhalten wird. Clotrimazol, Salizylsäure und Benzoesäure werden in dieser Flüssigkeit mit Paraben gelöst unter ewigen Rühren zur Oelphase hinzugegeben. Man erhält eine homogene Crime. Das verbleibende Restwasser wird hinzugefügt und die Mischung weiter homogenisiert.

Beispiel 8: Eine Cremeformulierung, die 2 % Clotrimazol und 3 % Salizylsäure enthält, wird wie unter Beispiel 7 beschrieben, hergestellt.

Zusammensetzung

Weichparaffin (weiss) 23,75 %

Propylenglykol 11,40 %

Cetostearylalkohol 23,75 %

Cetrimide 0,95 %

Methylparaben 0,025 %

Propylparaben 0,015 %

Wasser 35,15 %

Clotrimazol 2,00 %

Salicylsäure 3,00 %

Beispiel 9: Eine Cremformulierung, die 2 % Clotrimazol und 6 % Benzoesäure enthält, wird wie unter Beispiel 7 beschrieben, hergestellt.

Zusammensetzung

Weichparaffin (weiss) 23,00 %

Propylenglykol 11,04 %

Cetostearylalkohol 23,00 % - 29 -

Cetrimide 0,92 %

Methylparaben 0,025 %

Propylparaben 0,015 %

Wasser 34,04 %

Clotrimazol 2,00 %

Salicylsäure 0,00 %

Benzoesäure 6,00 %

Claims (11)

1. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung, gekennzeichnet durch die Kombination bestehend aus einem antimikrobiellen Wirkstoff aus der Gruppe Von Wirkstoffen, die in ihrem Molekül ein durch ein Niederalkyl substituiertes Imidazol enthalten, entsprechend einer Verbindung der Formel I Il ÎÎ V* R\_. CH2-ÇH-O-CH2-· ( R2 (I) · /vcl R3/,=* I II 3 V* ii worin mindestens einer der Substituenten Ri, R2 und R3 ein Halogenatom und die anderen Wasserstoff bedeuten, sowohl auch deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze oder entsprechend einer Verbindung der Formel II ·( )—(C6H5)2 (II) • · 8—1 worin R^ ein Halogenatom bedeutet, mit einer oder mehreren gegebenenfalls substituierten Benzoesäuren und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffe.

2. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Kombination bestehend aus einer Verbindung der Formel I, worin mindestens einer der Substituenten Ri, R2 und R3 ein Chloratom und die übrigen Wasserstoff bedeuten, sowohl auch deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze, wie z.B. Miconazol (Ri = R2 = Cl, R3 = H), Econazol (R3 = CI, Ri = R3 = H) und Isoconazol (Ri * R3 = Cl, R2 - H) oder aus einer Verbindung der Formel II, worin R^ ein Chloratom bedeutet, wie z.B. » * - 31 - * Clotrimazol und einer oder mehrerer gegebenenfalls substituierter Benzoesäuren und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.

3. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Kombination bestehend aus Miconazol als Verbindung der Formel I, worin Ri und R2 ein . Chloratom und R3 Wasserstoff bedeuten oder einem pharmazeutisch annehm baren Säureadditionssalz davon oder aus einer Verbindung der Formel II, in der Ri, ein Chloratom bedeutet, Clotrimazol und Salicylsäure und/oder Benzoesäure und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.

4. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Kombination bestehend aus Miconazolnitrat und Salicylsäure und/oder Benzoesäure und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.

5. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung gemäss Anspruch 1, gekennzeichnet durch die Kombination bestehend aus Clotrimazol und Salicylsäure und/oder Benzoesäure und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen.

6. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung, gekennzeichnet dadurch, dass diese 0,01 - 10 % an Gewicht eines durch eine Niederalkylgruppe substituierten Imidazols der Formel I oder II und 0,5 - 25 % an Gewicht einer oder mehrerer gegebenenfalls substituierter Benzoesäuren zusammen mit üblichen Trägern und/oder Hilfsstoffen für die topische Anwendung enthalten.

7. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung, gekennzeichnet dadurch, dass diese 0,1 - 2,0 % an Gewicht eines durch eine Niederalkylgruppe substituierten Imidazols der Formel I oder II und 1,0 - 15,0 % an Gewicht einer oder mehrerer gegebenenfalls substituierter Benzoesäuren zusammen mit üblichen Trägern und/oder Hilfsstoffen für die topische Anwendung enthalten. ν ι· - 32 -

8. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung, gekennzeichnet dadurch, dass diese eine synergistisch wirksame Menge eines durch eine Niederalkylgruppe substituierten Imidazols der Formel I oder II und einer oder mehrerer gegebenenfalls substituierter Benzoesäuren zusammen mit üblichen Trägern und/oder Hilfsstoffen für die topische Anmeldung enthalten.

9. Neue antimikrobielle pharmazeutische Präparate für die topische Anwendung gemäss den Ansprüchen 1 bis 8, welche in Form eines Gels, einer Creme, einer Salbe, Paste, eines Puders, einer Lösung, Tinktur, eines Schaums, eines Sprays, Aerosols, Collodions oder Lotion vorliegen.

10. Verfahren zur Herstellung eines antimikrobiellen pharmazeutischen Präparates für die topische Anwendung, dadurch gekennzeichnet, dass man einen antimikrobiellen Wirkstoff aus der Gruppe von Wirkstoffen, die in ihrem Molekül ein durch ein Niederalkyl substituiertes Imidazol enthalten, entweder einer Verbindung der Formel I Rl\_. Ïh2-ch-o-ch8—^ r2 (I) A/cl p/=’ î II Ra 'ν’ ii worin mindestens einer der Substituenten Ri, R2 und R3 ein Halogenatom und die anderen Wasserstoff bedeuten, sowohl auch deren pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze oder entsprechend einer Verbindung der Formel II ·(_)—-J (C6Hb)2 (II) • · !—I worin Ri* ein Halogenatom bedeutet, mit einer oder mehreren gegebenenfalls substituierten Benzoesäuren und gegebenenfalls üblichen pharmazeutischen Trägern und/oder Hilfsstoffen vermischt. > * ♦ Λ - 33 -

11. Verwendung eines antimikrobiellen pharmazeutischen Präparates gemäss einer der Ansprüche 1-9, als antimykotisch wirksames Mittel für die Behandlung durch Dermatophyten und Sprosspilze bedingte Infektionen der Haut, als antibakteriell wirksames Mittel zur Behandlung von Akne, Schuppen und andere Hautleiden und als anti-pruritisch wirksames Mittel zur Behandlung von Pruritus-Erkrankungen. FO 7.4 HFO/bg*/cs* V