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LU87033A1 - Nouvelle association medicamenteuse - Google Patents

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LU87033A1
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LU
Luxembourg
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tizanidine
ibuprofen
composition according
pharmaceutically acceptable
treatment
Prior art date
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LU87033A
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English (en)
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Sandoz Sa
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  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
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Description

L "8/ ο 33 Λ -7 ~ -- i-.v . :* H t et -ici? -_ :»* v Vs 1 Si: *»C- Gu ici PrV'pJlvti JfîÎt’i.iU^ .ιυ 'f
1 J '·'··' ,-c ....... ; S. Ï5. LUXEMBOURG
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Demande de Brevet nPInveniIoia I. Requête
La société dite: SANDOZ S .A. , Lichtstrasse 35, CH-4002 Bâle, Suisse, j 2) représentée par Monsieur Louis EMRINGER, avocat, demeurant à Luxembourg, agissant en sa qualité de mandataire déposant 1 ce trente octobre.....1900-quatre-v ingt-sept.. .................. ................... , 4) à ..... heures, au Ministère de l’Économie et des Classes Moyennes, à Luxembourg: 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant: .......................Nouvelle association, médicamenteuse_____________________ ________________________________________________________ 2. la description en langue............... française__________ ... ... de l’invention en trois exemplaires: 3. ...................//...............-.....planches de dessin, en trois exemplaires: 4. la quittance des taxes versées au Bureau de l’Enregistrement à Luxembourg, le 3,0,10.„19 87__________________; 5. la délégation de pouvoir, datée de____________....... ........................ ... le 27.10.1 9 ,8 7. _________:; 6. le document d'ayant cause (autorisation): rev&ndiqueint) pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de ( 7'f brevet.................... ..... ......................................déposée(s)<33^8) à la Rep„Féd______d'Allemagne.....- .
]e (g, 3 novembre 1986 ________________________________________________________________ _ _________ sous le N° Π0) P 36 37 240.4 ................_................. ...... _ . , .......... ..............
au nom de ( 111 .....SANDOZ -PAT ENT-GMBH,.....Humboldtstrasse 3, D.-7.85Q. Lörrach, Allemagne éliti élisent) domicile pour lui (elle) et. si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg .141 *ïuê Albert.
Und en .265.2......Luxembourg..................................................................... .......................................................... _..................... (12) sollicite(nt ) la délivrance d’un brevet d’invention j>our l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées,
CIV
avec ajournement de cette délivrance à .............................. . ....................................... ........................ ............... ......mois. iL\t
Le déposant/mandataire:__«Λ., -............................. ................. ................ ......... · 14'· * iLProeès-v erba] de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l'Économie et des Classes Moyennes.
Service de la Propriété IntelleçiueHe-àJ-uxembourg. en date du: § ^ *,λτ ^,α_ >*'. * · · ^ VUi» iÜOf ,· X Pr. le Ministre de l’Économie et des Classe> Moyennes.
* à d/.f heures > { . ; p. d.
- \ J Le chef du service de la propriété intelleauelle.
f\ Q-'i. K rxeLiCAriONs re εαγγ. es au formlxmrej>E££Pùt u ·«*. vi ;:sfL dscsnlncai d'addtnoa tfiihrcverrnru.ir-al.sfedtBtüsd. os rreve? Ne... ... du............«r »m r--.r.· t.. ; - ΜΙΗ'"'
500 -57 iS
REVENDICATION DE LA PRIORITÉ de la demande de brevet En République Fédérale d'Allemagne Du 3 novembre 1986 MÉMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d’une demande de
BREVET D'INVENTION
au
LUXEMBOURG
au nom de: SANDOZ S.A.
pour: Nouvelle association médicamenteuse
La présente invention a pour objet une nouvelle association médicamenteuse ayant une activité analgésique et myotono-lytique.
En particulier, l'invention concerne, à titre de 5 médicament, une association médicamenteuse comprenant, comme principes actifs, la tizanidine ou l'un de ses sels pharmaceutique-ment acceptables^et Vibuprofène ou l'un de ses sels pharmaceutique-ment acceptables.
L'invention concerne également une composition pharma-10 ceutique comprenant, comme principes actifs, a) la tizanidine ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables et b) Vibuprofène ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
L'ibuprofène ou acide 2-(4-isobutylphényl)propionique 15 est un analgésique et un anti-inflammatoire connu. Il est utilisé de façon appropriée dans le traitement de la douleur et des maladies inflammatoires à des doses quotidiennes ne dépassant pas 1800 mg. Cependant, ce médicament peut provoquer des effets secondaires indésirables, par exemple des effets secondaires gastro-20 intestinaux tels que douleur abdominale, indigestion, nausée, ulcère gastrique. En outre, son efficacité atteint habituellement un plateau à la dose limite supérieure efficace, au dessus de laquelle l'administration supplémentaire de médicament n'augmente pas l'effet analgésique ou anti-inflammatoire.
25 La tizanidine ou 5-chloro-4-(2-imidazoline-2-ylamino)- 2,1,3-benzothiadiazole est un agent myotonolytique connu.
La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante que l'administration d'une association fixe de tizanidine et d'ibuprofène présente des propriétés particulièrement avantageuses 30 et inattendues, par exemple une excellente activité analgésique et myorelaxante de façon efficace et rapide accompagnée d'une bonne tolérance. On observe par exemple bien moins d'effets secondaires graves, par exemple des effets secondaires gastro-intestinaux. De plus, l'association de l'invention nécessite des quantités infé-35 rieures d'ibuprofène pour obtenir le même effet analgésique.
2 L'effet analgésique et la tolérance de la composition selon l'invention peuvent être observés dans des essais pharmacologiques classiques et dans des essais cliniques.
L'un des essais pharmacologiques est notamment l'essai 5 de l'arthrite a l'adjuvant chez le rat [A.W. Pircio et col., Europ.
J. of Pharmacology 31, p. 207-215 (1975)] qui est effectué de la manière suivante: A des rats males (de souche OFA) d'un poids compris entre 110 et 120 g, on injecte à la base de la queue par voie sous-cutanée 10 0,1 ml d'une suspension de Mycobacterium butyricum dans de l'huile de paraffine (0,6 mg de mycobact./Ο,Ι ml d'huile). Les effets de ce traitement sont examinés 18 jours plus tard lors de l'apparition d'une arthrite prononcée des pattes postérieures. 30 minutes avant l'administration de la substance à examiner, on provoque la flexion 15 de l'articulation de la patte postérieure droite ou gauche à l'aide d'un transducteur de Statham jusqu'à ce que les animaux réagissent par un cri. Les rats qui n'ont pas réagi sont éliminés de l'essai.
1, 3 et 5 heures après l'administration par voie orale de la substance a essayer, on provoque une nouvelle flexion. La pression 20 appliquée est exprimée en unités arbitraires. Le seuil est exprimé comme valeur moyenne de trois mesures succesives. Les animaux chez lesquels le seuil a doublé sont considérés comme étant protégés. La tizanidine est administrée par voie orale a des doses comprises entre 0,1 et 15 mg/kg et l'ibuprofène est administré à des doses 25 comprises entre 10 et 100 mg/kg par voie orale séparément ou en association.
L'effet bénéfique de l'association de l'invention peut également être démontré dans l'essai clinique suivant: L'essai est pratiqué sur 105 patients, hommes et femmes, 30 de 18 a 70 ans. Les patients choisis présentent une douleur aiguë en bas du dos de gravité au moins modérée et d'apparition récente, avec ou sans sciatique, associée à des mouvements limités douloureux de la partie lombaire.
Les malades qui sont enceintes ou allaitent au sein, les 35 patients souffrant d'une maladie maligne, d'ostéoporose, qui ont été 3 opérés de la partie lombaire de la colonne vertébrale et ceux nécessitant une opération, sont exclus de l'essai. Les patients ayant des antécédents de maladies systémiques, d'allergie ou de sensibilité à l'un des médicaments de l'essai et ceux souffrant de 5 maladies rhumatismales autres que Tostéoarthrose sont également exclus de 1'essai.
Les patients ne sont pas autorisés à prendre d'autres analgésiques, des anti-inflammatoires, des antispasmodiques, des myorelaxants ou des anxiolytiques, des anti-hypertenseurs ou des 10 anti-coagulants pendant toute la durée de l'essai.
L'étude a été réalisée dans un essai randomisé en double aveugle. Chaque patient est placé dans l'un des deux groupes de traitement, et reçoit soit les comprimés contenant 4 mg de tizanidine et 400 mg d'ibuprofène 3 fois par jours (51 patients), 15 soit des comprimés contenant 400 mg d'ibuprofène 3 fois par jour (54 patients). Le traitement dure 7 jours.
Le médecin examine le patient le premier jour de l'essai et après 3 et 7 jours de traitement. On remet au patient une feuille d'information et on lui demande de remplir un dossier journalier.
20 Les informations suivantes sont notées par le médecin:
Date et heure de l'examen.
Le patient a-t-il ou non une sciatique (non/fai ble/modérée/grave)
Fréquence du pouls (battements/minute).
25 Pression sanguine (assis, systolique et diastolique, mmHg).
Capacité fonctionnelle (gravement restreinte, modérément restreinte, faiblement restreinte, pas restreinte).
Douleur lors de mouvements (aucune, faible, modérée, forte).
Douleur au repos (aucune, faible, modérée, forte).
30 Douleur la nuit (aucune, faible, modérée, forte).
Le patient est-il en état de travailler (oui, non, sans travail).
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De plus, le troisième et le septième jour du traitement, on examine les paramètres suivants:
Etat du patient comparé a la première visite (Jour 1) (nettement meilleur, meilleur, identique, pire, bien pire).
5 Le médicament a-t-il eu un effet (aucun effet, peu d'effet, beaucoup d'effet).
Effets adverses.
Adérence au traitement (comptage des comprimés).
On effectue des prélèvements de sang veineux avant et 10 après l'essai, pour mesurer les paramètres suivants:
Numération globulaire, hémoglobine, sédimentation sanguine , aspartate, aminotransférase, alanine aminotransférase, gamma-GTP, phosphatase alcaline, bilirubine, protéines totales, albumine, globuline, acide urique, urée, créatinine, calcium, phosphate, 15 glucose, cholestérol et triglycérides.
On demande à tous les patients de remplir un dossier journalier avec des échelles visuelles analogues (EVA) comprenant: Douleur lors de mouvements (EVA)
Douleur au repos (EVA) 20 Douleur au cours de la nuit précédente (EVA)
Douleur comparée au jour précédent (moindre, identique, plus forte) Interférence de la douleur dans les activités journalières (EVA).
On compare les traitements en utilisant le test ü de Mann-Whitney. On établit des comparaisons dans chaque traitement 25 en utilisant le test de Wilcoxon pour échantillons apparriés du jour 1 au jour 3 et du jour 1 au jour 7. Ces données sont résumées par des moyennes et des déviations standard (DS) avec des valeurs P appropriées des différents essais.
Les données catégorielles sont résumées dans des tableaux 30 de fréquence et les traitements sont comparés en utilisant le test chi-carré. Les catégories d'intensité de douleur sont combinées pour donner deux groupes: inexistante/faible et modérée/forte. Ces tableaux sont analysés en utilisant un test binomial. La comparaison 5 des évaluations de chaque traitement lorsqu'elle est nécessaire, est également effectuée en utilisant le test de Wilcoxon pour échantillons apparriés. On a également recours à un test binomial pour comparer la fréquence des effets adverses spécifiques dans 5 chaque groupe soumis au traitement.
On obtient les résultats suivants:
Un nombre plus restreint de patients a eu des douleurs modérées ou fortes la nuit après 3 jours de traitement avec l'association médicamenteuse (18¾), comparé à ceux traités avec 10 l'ibuprofène (37%) P = 0,025 . Un nombre plus restreint de patients a eu des douleurs modérées ou fortes au repos le 3ème jour (P = 0,018) et le 7ème jour (P = 0,019) après traitement avec l'association médicamenteuse, comparé à ceux traités avec l'ibuprofène.
Un nombre sensiblement plus important de patients qui ont 15 commencé l'essai avec une sciatique modérée ou grave se sentaient mieux après trois jours de traitement avec la nouvelle association médicamenteuse (P = 0,039).
L'évaluation de la douleur par le patient à l'aide de l'échelle visuelle analogue lors de la marche montre que la nouvelle 20 association médicamenteuse est sensiblement meilleure que l'ibuprofène après 3 jours de traitement (P = 0,029).
Après 3 jours de traitement, les médecins on reconnu que la nouvelle association médicamenteuse apportait un soulagement chez 88 % des patients alors que les memes résultats étaient atteints 25 seulement chez 69 % des patients traités avec l'ibuprofène (P = 0,05). Après 7 jours de traitement, ces pourcentages étaient de 89 % avec la nouvelle association médicamenteuse et de 75 % avec l'ibuprofène (P = 0,13).
Un nombre sensiblement plus important de patients traités 30 avec l'ibuprofène a souffert d'effets secondaires gastro-intestinaux, par exemple d'indigestion, de nausées et de douleurs abdominales, par rapport a ceux traités avec l'association médicamenteuse (P = 0,002).
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Les résultats de cette étude montrent que l'association de tizanidine et d'ibuprofène a un début d'action plus rapide, une meilleure efficacité et moins d'effets secondaires gastrointestinaux que l'ibuprofène administré seul.
5 L'association médicamenteuse de l'invention est donc utile pour provoquer l'analgésie, par exemple dans le traitement des états douloureux et inflammatoires associés a des spasmes musculaires douloureux, spécialement pour le traitement des spasmes musculaires douloureux dus, par exemple, a des troubles statiques et 10 fonctionnels de la région lombaire ou cervicale de la colonne vertébrale (syndrome cervical, torticolis aigu, lombalgie) ou a des spasmes post-opératoires, par exemple à la suite d'une opération d'une hernie discale ou d'ostéoarthrose de l'articulation de la hanche ou suite a des accidents ayant provoqué un traumatisme du 15 système musculo-squelettique.
La dose quotidienne exacte de tizanidine et d'ibuprofène a utiliser dépendra, entre autres, du mode d'administration et de l'état à traiter.
Une dose quotidienne appropriée de tizanidine est 20 comprise entre environ 1 et environ 20 mg, de préférence entre 2 et 12 mg, plus préférablement entre 2 et 4 mg.
Le rapport pondéral approprié de tizanidine a l'ibuprofène est compris entre environ 1:50 et environ 1:200, de préférence 1:100.
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Comme exemples de quantités préférées de tizanidîne sous forme de doses unitaires on peut citer 1, 2 et 4 mg . Comme exemples de quantités préférées d'ibuprofène sous forme de doses unitaires on peut citer 100, 200 et 400 mg. Les doses unitaires sont administrées 5 de façon appropriée 1 a 3 fois par jour. Comme exemples de doses unitaires on peut citer celles contenant 2 mg de tizanidîne et 200 mg d'ibuprofène ou 4 mg de tizanidîne et 400 mg d'ibuprofène.
La tizanidîne peut être administrée sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, 10 par exemple de chlorhydrate. Les sels pharmaceutiquement acceptables de Vibuprofène sont, par exemple, les sels de potassium, de sodium ou d'aluminium.
Les compositions de l'invention comprennent Tune quelconque des formes appropriées pour une administration par voie 15 entérale, de préférence pour une administration par voie orale, et comprenant la tizanidîne et l'ibuprofène en association fixe. Les compositions préférées selon l'inventon sont les formes appropriées pour une administration par voie orale, telles que comprimés, gélules, dragées, granulés ou pilules. Les préparations de 20 l'invention se présentent de préférence sous forme de doses unitaires, chacune contenant une quantité pré-déterminée de tizanidîne et d'ibuprofène.
Les compositions de l'invention peuvent contenir la tizanidîne et l'ibuprofène mélangés à des diluants, véhicules ou 25 autres excipients pharmaceutiquement acceptables choisis de façon appropriée en fonction des pratiques pharmaceutiques habituelles.
Par exemple, les comprimés, gélules, dragées, granulés ou pilules peuvent contenir, en plus des principes actifs, des substances de remplissage, des agents de granulation, des agents de désinté-30 gration, des liants, des agents lubrifiants, des agents de dispersion, des agents mouillants, des stabilisants et des colorants.
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En outre, les compositions de la présente invention peuvent être formulées de telle manière que la libération des principes actifs se produise uniquement ou de préférence dans un endroit spécifique du tractus intestinal, ou que la libération 5 soit prolongée afin de contrôler la vitesse de libération des principes actifs. Les formes à libération prolongée appropriées comprennent les comprimés recouverts d'un enrobage à libération prolongée, les matrices polymères à libération contrôlée imprégnées avec les principes actifs et mises sous forme de comprimés, et les 10 gélules contenant de telles matrices polymères imprégnées.
L'exemple suivant de compositions est donné à titre illustratif mais non limitatif.
EXEMPLE: Comprimé approprié pour une administration par voie orale 15 Des comprimés pellicules contenant les ingrédients indiqués plus bas peuvent être préparés selon les méthodes habituelles et être utilisés pour une administraion par voie orale 1 à 3 fois par jour dans le traitement de la douleur.
Ingrédients Poids (mg) 20 Chlorhydrate de tizanidine 2,288 (= 2 mg base)
Ibuprofène 200,00
Sulfate de calcium dihydraté 186,712
Hydroxypropyl-cellulose 10,00
Amidon de maïs ' 45,00 25 Acide stéarique 6,00 450.00
Hydroxypropyl-méthylcellulose 10,00 460.00
On mélange intimement les ingrédients selon les méthodes 30 classiques et on prépare des comprimés par compression, contenant chacun 2 mg de tizanidine libre et 200 mg d'ibuprofène libre.

Claims (10)

1. A titre de médicament, T association médicamenteuse comprenant, comme principes actifs, la tizanidine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, et l'ibuprofène ou un 5 sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
2. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme principes actifs, a) la tizanidine ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, et b) l'ibuprofène ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, en association 10 avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.
3. Une composition selon la revendications 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires.
4. Une composition selon la revendication 2, caractérisée 15 en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires pour une administration par voie orale.
5. Une composition selon l'une quelconque des revendications 2 a 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés.
6. Une composition selon Tune quelconque des revendications 2 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient de 2 à 4 mg de tizanidine.
7. Une composition selon Tune quelconque des revendications 2 a 5, caractérisée en ce qu'elle contient 1 mg de 25 tizanidine.
8. Une composition selon Tune quelconque des revendications 2 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient 2 mg de tizanidine.
9. Une composition selon Tune quelconque des revendi- 30 cations 2 a 8, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la tizanidine à l'ibuprofène est compris entre 1:50 et 1:200.
10. L'utilisation de l'association selon la revendication 1 ou d'une composition pharmaceutique selon Tune quelconque des revendications 2 a 9, pour le traitement des états douloureux et 35 inflammatoires associés à des spasmes musculaires douloureux.
LU87033A 1986-11-03 1987-10-30 Nouvelle association medicamenteuse LU87033A1 (fr)

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DE3637240 1986-11-03

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DD (1) DD300508A5 (fr)
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HU (1) HUT47849A (fr)
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IT (1) IT8748554A0 (fr)
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