LU85607A1 - Medicaments a base de derives du 1,2-dithiolanne - Google Patents

Description

% * *

La présente invention a pour objet l’utilisation en thérapeutique de dérivés du 1,2 dithiolanne.

L'invention concerne plus particulièrement l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I

(i) S—s i 0 10 dans laquelle

Rl représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, cyclo-alkylamino ou mono-(alkyl inférieur)-amino ou di-(alkyl infêrieur)-amino dans lesquels les restes alkyle sont non substitués ou substitués par un groupe aryle, hétéroaryle ou 15 cycloalkyle et, n signifie un nombre entier compris entre 0 et 10.

! Les composés de formule I peuvent, selon les cas, se présenter également sous forme de sels lorsque Ri représente un groupe hydroxy ou un groupe basique, notamment un groupe amino 20 éventuellement substitué tel que spécifié ci-dessus. L'invention comprend par conséquent l'utilisation en thérapeutique des composés de formule I sous forme libre ou, selon les cas, sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.

Les composés de formule I et, selon les cas, leurs sels, 25 seront désignés dans la suite de la présente description "les composés de l'invention".

j Divers acides libres et esters alkyliques et sels de l ces composés sont connus, par exemple d'après Tetrahedron Letters 13, 1073-5 (1973); Arch. Biochem. Biophys. 185, 576-83, (1978);ü.

30 Org. Chem. 40, 58-62 (1975); Arkiv. Kemi. 25 (14-4), 263-77 (1966); la demande de brevet japonais publiée 49/117616, comme l'est le monooxyde du 6,8-dithiooctanamide (voir la demande de brevet japonais JP Kokoku 10931/64). Ces documents cependant ne mentionnent | aucune utilisation thérapeutique de ces composés.

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V

2

La Demanderesse a maintenant trouvé de façon surprenante que les 1,2-dithiolannes de l'invention possèdent de précieuses propriétés pharmacologiques, en particulier une activité immuno-stîmulante comme décrit ci-après.

j 5 Parmi les composés de formule I, les composés de formule ; ïp j w{ew»j· s— i (ip) « i dans laquelle R'i représente un groupe cycloalkylamino ou mono-(alkyl inférieur)-amino ou di-(alkyl inférieur)-amino dans lesquels les restes 15 alkyle sont non substitués ou substitués par un groupe aryle, : hétêroaryle ou cycloalkyle et n signifie un nombre entier compris entre 0 et 10, et leurs sels, sont des composés nouveaux. Ils font aussi partie de la présente invention de même que leur procédé de préparation.

20 Les composés de formule Ip constituent un groupe préféré des composés de formule I.

Selon le procédé de l'invention, les composés de formule Ip peuvent être obtenus par oxydation d'un composé correspondant de formule IIp 25 W(CH?)n-C0Ri' O 2" ' (IIP)

S—S

30 dans laquelle R'i et n sont tels que définis plus haut.

Le procédé de l'invention peut être effectué en utilisant les procédés d'oxydation habituels, par exemple en utilisant l'acide m-chloroperbenzoïque. La réaction peut être effectuée dans un solvant inerte, par exemple un hydrocarbure chloré tel que le 35 dichlorométhane, de préférence à basse température, par exemple sous 3 refroidissement par de la glace. Le produit final peut être Isolé et purifié selon les méthodes habituelles.

Les autres composés peuvent être préparés de manière analogue ou par exemple comme décrit dans la littérature mentionnée 5 plus haut.

Les composés de formule I peuvent se présenter sous forme d'isomères syn ou anti et sous forme d'isomères optiques. Les mélanges provenant de leur préparation peuvent être séparés selon les méthodes habituelles, par exemple par chromatographie.

10 Lorsque les composés sont sous une forme isomère particulière il en sera fait mention.

Parmi les composés de formule IIp, les composés de formule IIpA sont nouveaux et font également partie de l'invention. Ces composés peuvent être préparés comme suit: 15

^>(CH2)nC00H

s—s IV

20 } S

^(CH2)n.C00-N I III

S-S ° • 1+HN-R3 ^<CH2)n-co-<^ HP* S—s dans laquelle 30 R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cycloalkyle ou un groupe alkyle non substitué ou substitué par un groupe cycloalkyle, hétéroaryle ou aryle et l'un des symboles R2 et R3 peut en plus représenter l'hydrogène.

ï 4

Ces deux procédés peuvent être effectués selon les méthodes habituelles, par exemple comme décrit ci-après dans les exemples. Les composés de formule III sont aussi nouveaux et font également partie de l'invention.

5 Les autres produits intermédiaires sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue a des procédés connus.

Les produits intermédiaires peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles ou, lorsque cela est approprié, être directement soumis a la réaction ultérieure.

10 Les restes alkyle inférieur contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, spécialement 1 ou 2 atomes de carbone. Le groupe aryle signifie par exemple un groupe phényle qui peut être substitué ou de préférence non substitué. Le groupe hétéroaryle signifie de préférence un hêtérocycle qui peut être éventuellement 15 condensé à un cycle benzênique qui peut lui-même être non substitué^ ou substitué. Comme exemple de substituant on peut citer le groupe alcoxy. Les groupes cycloalkyle contiennent de préférence de 3 à 10 chaînons, spécialement de 6 a 8 chaînons, n signifie de préférence un nombre pair spécialement 0, 2 ou 4.

20 On a maintenant trouvé de façon surprenante que les composés de l'invention exercent une activité immunostimulante.

Plus particulièrement,on a trouvé que ces composés stimulent non seulement la prolifération lymphocytaire en réponse aux antigènes, mais aussi la production d'anticorps (immunoréponse 5 primaire et secondaire) ainsi que 11immunoréponse à médiation cellulaire.

L'activité immunostimulante des composés en question peut être montrée dans des essais classiques in vitro et in vivo. Ainsi, 5 l'activité immunostimulante positive peut être montrée pour les composés de l'invention, par exemple dans les essais suivants: IN VITRO: ESSAI I: Essai Mishell/Dutton - développement d'une réponse humorale par immunisation primaire de cellules spléniques 10 de souris vis à vis de globules rouges hétérologues, dans des cultures en suspension [Science 153, 1004 (1966) et 0. Exp. Med. 126^423 (1967)3.

Des cellules spléniques de souris sont cultivées pendant 3 a 4 jours en présence de l'antigène (érythrocytes de mouton, GRM) 15 et de la substance à essayer. Les cellules sont recueillies, lavées= et disposées sur des plaques avec de l'antigène frais (GRM) dans de l'agar semi-solide. Après incubation pendant 60 minutes, le complément est ajouté et l'incubation est poursuivie pendant encore 90 minutes. La sensibilisation des lymphocytes de souris a l'anti-20 gène durant la culture primaire a pour résultat une libération d'anticorps. En présence du complément et de l'anticorps secrété spécifique aux GRM, les érythrocytes de mouton seront par conséquent lysés (formation de plage) . On observe une stimulation des cellules formant plage en utilisant les composés de l'invention a une 25 concentration de 0,01 à 10,0 pg/ml.

ESSAI II: Réaction lymphocytaire mixte - [J.F. Bach et coli., J. Exp. Med. 135, 1430 (1972)3 La réaction, c'est-à-dire la prolifération et la différentiation des lymphocytes [cellules spléniques de souris 30 (Balb/c)3 par co-incubation pendant des jours avec des cellules 6 spléniques allogéniques provenant de souris irradiées (CBA^), est mesurée en présence et en l'absence de la substance à essayer. La réaction en l'absence de la substance à essayer sert de témoin et est considérée comme 100¾. La réaction en présence de la substance a 5 essayer est exprimée comme le changement en %, comparé à la réaction de témoin 100¾. On observe une stimulation de réaction en utilisant les composés de l'invention à une concentration de 0,4 à 10 jjg/ml"l. ESSAI III: Immunoréponse humorale secondaire au "dinitrophenyl- keyhole 1 impet hemocyanin" (DNP-KLH), antigène spécifique 10 des cellules T.

Trois semaines après immunisation avec le DNP-KLH, les souris reçoivent une injection de rappel du même antigène. Les rates des animaux sont prélevées une a quatre semaines après "provocation'* et une culture cellulaire est préparée. Les anticorps spécifiques 15 développés en réponse à l'antigène DNP-KLH sont récupérés du surnageant et mesurés selon la technique ELISA. La substance à essayer est ajoutée à diverses concentrations durant l'incubation in vitro de la culture cellulaire. Le développement des anticorps en l'absence de la substance a essayer est utilisé comme témoin et 20 est pris comme réaction a 100%. La réaction en présence de la substance à essayer est exprimée comme le changement en % de réaction, comparé avec la réaction témoin 100%.

On observe une stimulation de réaction (réponse immunitaire) en utilisant les composés de l'invention à une concen-25 tration de 0,4 à 10 jjg/ml.

ESSAI IV: Stimulation de la production d'interféron immun induit par les antigènes Dès lynphocytes [cellules spléniques de souris (Balb/c)3 sont co-incubés pendant 5 jours avec des cellules spléniques alΙοί 30 géniques provenant de souris irradiées (CBA^), de manière analogue i 7 à l'essai II ci-dessus, en présence ou en l'absence de la substance a essayer. Les surnageants sont recueillis et examinés pour leur teneur en interféron immun (protection des fibroblastes L929 infectés par des virus), les unités d'interféron mesurées étant 5 normalisées en utilisant une préparation d'interféron de leucocytes humains d'activité connue.

On observe une stimulation de la production d'interféron immun dans l'essai ci-dessus, en utilisant les composés de l'invention à une concentration d'environ 0,2 a 5,0 pg/ml.

10 IN VIVO: ESSAI V: Essai de réaction d'hypersensibilité de type retardé (immunité a médiation cellulaire) - [Dietrich et coll., Int. Arch. Allergy 38, 246 (1970)3.

{ * Des souris sont sensibilisées par voie topique en i 15 badigeonnant l'abdomen avec l'antigène (oxazolone) au jour 0. La j substance à essayer est administrée par voie intrapéritonéale ou par ! voie orale a chacun des 5 jours suivants. La dose d'antigène provoquant la réaction est appliquée au 9ème jour en badigeonnant l'oreille droite. L'épaisseur de la peau de l'oreille droite et de 20 l'oreille gauche non traitée, est mesurée 24 heures après à l'aide d'un micro-compas a calibrer. La différence moyenne d'épaisseur entre les deux oreilles sert de paramètre pour évaluer la réaction. On observe une stimulation prononcée de la réaction d'hypersensibilité de type retardé chez les souris adultes en bonne santé 25 ayant une réponse immunitaire normale, après administration des composés de l'invention à une dose quotidienne de 0,1 a 10 mg/kg pendant 5 jours, par voie intrapéritonéale ou par voie orale.

ESSAI VI: Essai de Jerne - développement d'une réponse humorale (essai pour les cellules formant des plages d'hémolyse] 30 - [Jerne et coli., "Cell Bound Antibodies" (ed. Amos and

Koprowski), Wistar Inst. Press., Philadelphia, U.S.A. pp. 109-12213.

Des souris sont sensibilisées par injection intraveineuse j j 2 8 d'érythrocytes de moutons (GRM), et la substance à essayer est administrée par voie intrapéritonéale au jour 0. Au bout de 4 à 10 jours les souris sont sacrifiées et on prépare une suspension de cellules spléniques. La suspension de cellules est disposée sur des 5 plaques, ensemble avec de l'antigène frais (GRM), dans de l'agar semi-solide et est incubée pendant 2 heures 1/2 en présence du complément. Les lymphocytes sensibilisés secrétent des anticorps en réponse à l'antigène et, en présence du complément, l'antigène (GRM) est lysé (formation de plage).

10 L'administration des composés de l'invention à une dose de 0,1 à 1,0 mg/kg a pour résultat l'augmentation des anticorps IgM ainsi que des anticorps IgG.

ESSAI VII: Activation des cellules K naturelles

La substance a essayer est administrée par voie intra- _ 15 péritonéale ou par voie orale à des souris nudes (athymiques) (Balb/c ou C57/BL). Après 16 heures les rates des animaux sont prélevées et les cellules spléniques incubées pendant 4 heures avec des cellules cibles marquées au chrome (YAK-1). Les cellules K naturelles détruisent les cellules cibles, libérant le chrome marqué 20 dans le surnageant. Le surnageant est recueilli et la quantité de chrome libéré· est mesurée au moyen d'un compteur à scintillation.

La libération a partir des cellules cibles incubées avec les cellules spléniques provenant de souris non traitées sert de témoin et est considérée comme 100¾. La libération après l'administration 25 de la substance à essayer est exprimée comme le changement en % de libération,comparé au témoin.

On observe une augmentation de la libération de chrome à la suite de l'administration des composés de l'invention à des doses de 0,1 a 10,0 mg/kg.

30 Les composés de l'invention sont donc indiqués pour 9 ] i l'utilisation comme immunostimulants, par exemple comme adjuvants immunologiques, comme immunopotentiateurs systémiques et comme stimulants de la résistance non spécifique de l'hôte. Les composés sont donc indiqués par exemple pour le traitement ou le traitement 5 d'appoint (c'est-à-dire en combinaison avec une autre thérapie spécifique ou d'appoint) d'états associés a une réponse immunitaire amoindrie, spécialement une réponse humorale et/ou une hypersensibilité de type retardée amoindries, et d'états où une augmentation de la réponse immunitaire est indiquée· En 10 particulier, les composés de l'invention sont indiqués pour le traitement ou le traitement d'appoint des états morbides provenant de déficiences immunitaires idiopathiques ou tels qu'ils se présentent chez les patients sénescents et les patients ayant des brûlures sévères ou des infections généralisées. Les composés de 15 l'invention sont également indiqués pour le traitement ou le traitement d'appoint de maladies virales (telles que l'herpès disséminé, la vaccine progressive et la varicelle disséminée) ainsi que de la maladie de Hodgkins et autres tumeurs malignes.

Pour les utilisations thérapeutiques mentionnées ci-20 dessus, une dose indiquée par voie orale est d'environ 0,1 mg à environ 70 mg, administrée en une seule fois pour un effet adjuvant, par exemple dans le traitement d'appoint, ou quotidiennement, l'administration dans ce dernier cas étant avantageusement réalisée en doses fractionnées 2 à 4 fois par jour ou sous une forme à 25 libération retardée.-Les doses unitaires indiquées pour une administration par voie orale comprennent par conséquent d'environ 0,025 mg à environ 35 mg de principe actif, lorsqu'une • administration quotidienne est désirée, ou jusqu'à 70 mg de principe actif, lorsqu'un traitement adjuvant unique est désiré.

30 En raison de leur activité immunostimulante, les composés de l'invention sont également indiqués comme adjuvants pour vaccins.

10

Pour cette utilisation, une dose indiquée par voie orale est de 0,5 mg a 100 mg, de préférence environ 70 mg, administrée le jour de la vaccination avec éventuellement un rappel à la même dose 2 à 4 semaines plus tard.

5 Les composés de formule I dans laquelle représente un groupe hydroxy ou amino,peuvent être utilisés sous forme libre ou sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables, ces derniers ayant le même ordre d'activité que les formes libres.

Les composés peuvent être administrés par voie orale, 10 ou par voie parentérale, par exemple sous une forme appropriée pour l'injection.

Les compositions pharmaceutiques comprenant les composés de l'invention peuvent être préparées selon les méthodes galéniques classiques, par exemple par admixtion avec des diluants, véhicules 15 ou autres excipients habituels, pharmaceutiquement acceptables. De = telles compositions pharmaceutiques se présentent avantageusement par exemple sous forme de comprimés ou de capsules ou sous une forme appropriée pour l'injection.

Conformément à ce qui précède, la présente invention 20 concerne aussi un composé de formule I, sous forme libre ou, selon les cas, sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament, en particulier pour l'utilisation comme immunostimulant, spécialement pour l'utilisation dans le traitement ou le traitement d'appoint, par exemple d'états associés 25 à une réponse immunitaire amoindrie comme indiqué plus haut.

L'invention concerne également un médicament comprenant, comme principe actif, un composé de formule I sous forme libre ou, selon les cas, sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable.

Selon un autre aspect, l'invention concerne également une 30 composition pharmaceutique comprenant un composé de formule I, sous forme libre ou, selon les cas, sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, ensemble avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.

Parmi les composés de l'invention, les composés de 11 formule Ip sont particulièrement intéressants.

Les significations préférées des substituants sont les suivantes:

Rl * a) OH, OAlk ou NH2, 5 b) NH-alkyle, c) N(alkyle)2, d) un groupe monoalkylamino substitué, e) un groupe NH-CH2U ou 2)-phényle, -cycloalkyle, -hétéroaryle bicyclique, 10 n = a) un nombre pair b) 0, 2 ou 4, c) 0, position de CORi a) 3 ou 5 15 b) 4.

Un groupe particulier de composés comprend ceux de formule Ip, dans laquelle R'i représente un groupe monoalkylamino substitué par un groupe cycloalkyle, phényle ou hétéroaryle bicyclique, ces deux derniers groupes pouvant être non substitués ou substitués par 20 un groupe alcoxy; ou un groupe cycloalkylamino et n signifie 0.

Un autre groupe de composés œmprendceux de-formule 1, dans laquelle Ri représente un groupe hydroxy, amino, mono-(alkyl inférieur)-amino, di-(alkyl inférieur)-amino, alcoxy inférieur ou MeO, dans lequel Me représente un équivalent de métal et les restes 25 alkyle sont non substitués ou substitués par urr groupe aryle et n signifie un nombre entier de 0 a 10. Parmi ce groupe, on préfère les composés dans lesquels Ri a une autre signification que hydroxy,

MeO, alcoxy inférieur ou amino.

Dans chacun des groupes de composés ci-dessus, le groupe 30 portant Ri est situé de préférence en position 4.

Pour l'utilisation indiquée plus haut, les composés sont de préférence sous forme anti.

12

Un composé particulièrement préféré est le 1-S-oxyde du anti-N-cyclohexylméthyl-l,2-dithiolanne-4-carboxamide.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures 5 sont indiquées en degrés Celsius.

Exemple 1: 1-S-oxyde du svn- et anti-N-3,4-diméthoxybenzyl-l,2-di- thiolanne-4-carboxamide

On dissout 0,3 g de vêratrylamide de l'acide asparagu-sique (acide l,2-dithiolanne-4-carboxylique) dans 15 ml de dichloro-10 méthane anhydre et on refroidit le mélange avec un bain de glace.

On ajoute ensuite 0,21 g d'acide m-chloroperbenzoïque dissous dans 15 ml de dichlorométhane anhydre. Au bout d'une heure, on agite le mélange réactionnel avec une solution de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on l'évapore. On 15 reprend le résidu cristallin dans un peu de dichlorométhane et on * sépare le mélange sur une colonne a pression moyenne (Merck LiChroSorb Si60, dimension C; éluant: acétate d'éthyle).

Isomère syn : Rf = 0,23, F = 164-166*

Isomère anti: Rf = 0,35, F = 191-193*.

20 Les composés suivants peuvent être obtenus de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 (la colonne "position" indique le point de fixation de la chaîne latérale; les valeurs Rf sont mesurées dans un mélange toluène/acétate d'éthyle * 1/1).

13

Ex. ___ Po«, j}_ F__Rf: 2 -NH.CH2—/h ) 4 0 «yn 103-105· ^— anti 131-133® 5 3 -NH.CH2.C6H5 4 0 syn 99-103® anti 161-163® 4 -NH— /h X- 4 0 syn 139-144® 0,18 *— anti 179-180® 0,25 5 -NH.CH2_/ \ 4 0 «yn sirop 0,16 anti sirop 0,28 OCJL, 6 -NH.CH,CH,---3 4 0 «yn 125-145® 0,44 15 2 Z η η .

Λ anti 198-201® 0,51 H * 7 3 0 syn 131-134° c >—f anti 139-141° 20-1---

Les produits de départ peuvent être préparés comme suit: A. Vératrylamide de l'acide asparaqusique a) Ester de l'acide asparagusique avec le N-hydroxysuccinimide A 0,32 g d'acide asparagusique dissous dans 20 ml de 25 dich!orométhane anhydre, on ajoute 0,62 g de carbonate de di-(N-succinimidyle), 0,3 ml de pyridine et 1 g de sulfate de magnésium anhydre. On chauffe le mélange à 50* sous balayage d'azote et on le chauffe au reflux sous agitation pendant 3 heures. On laisse ensuite refroidir le mélange réactionnel, on élimine le sulfate de magnésium 30 par filtration et on évapore le filtrat. On purifie le résidu sur 14 une colonne à pression moyenne (Merck LiChroSorb Si60, dimension C, éluant: toluène/acétate d'éthyle = 1/1, Rf B 0,56), F = 129*.

b) Vératrylamide de l'acide asparagusique

On dissout 0,062 g de l'ester de l'acide asparagusique 5 avec le N-hydroxysuccinimide dans 5 ml de dichlorométhane anhydre auquel on ajoute ensuite, a la température ambiante, 0,112 g de vératrylamine. Au bout de 20 minutes, on évapore le mélange réactionnel et on le purifie sur une colonne a moyenne pression (Merck LiChroSorb Si60, dimension A; éluant: toluène/acétate 10 d'éthyle = 1/1; Rf = 0,32), F = 154*.

En procédant de manière analogue, on peut obtenir les produits de départ suivants (la colonne "position" indique le point de fixation de la chaîne latérale).

15 Rx Poe. n F

B -NH.CH2-/ H 4 O 119*123® 20 C -NH.CH2.C6H5 4 O 120-123® D -NH—/ h ) 4 0 159-160® 25 E -NH.CH2— / \ 4 0 73-74° F -NH.CH-CHL- — OCH, 4 0 Sirop 30 2 2 h il | 3 G -NH.CH2./h\ 3 0 100-103° 35 ---- 15 D'autres composés qui peuvent être utilisés selon l'invention sont par exemple ceux, de formule I décrits dans la littérature susmentionnée tels que le 1-S-oxyde de l'acide syn- et anti-l,2-dithiolanne-3-carboxylique (respectivement F * 115-7* 5 et 148' avec décomposition) et le 1-S-oxyde de l'acide syn- et anti-l,2-dithiolanne-4-carboxylique (respectivement F » 130-140* et 130-136*).

Claims (13)

16

1. L'utilisation en thérapeutique des dérivés du 1,2-dithiolanne de formule I 5 /V(CH2>n-C0Rl Π (I) S—5 0 dans laquelle

10 Ri représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, ami no, cyclo-alkylamino ou mono-(alkyl inférieur)-amino ou di-(alkyl inférieur)-amino dans lesquels les restes alkyle sont non substitués ou substitués par un groupe aryle, hétêroaryle ou cycloalkyle et. 15. signifie un nombre entier compris entre 0 et 10, sous forme libre ou, selon les cas, sous forme d'un sel pharma-ceutiquement acceptable.

2. Un médicament, caractérisé en ce qu'il contient,comme principe actif, un dérivé du 1,2-dithiolanne de formule I 20 fl (i) s—s ί 0 25 dans laquelle Rl représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, cyclo-alkylamino ou mono-(alkyl inférieur)-amino ou di-(alkyl inférieur)-amino dans lesquels les restes alkyle sont non substitués ou substitués par un groupe aryle, hétêroaryle ou 30 cycloalkyle et n signifie un nombre entier compris entre 0 et 10, sous forme libre ou, selon les cas, sous forme d'un sel pharma- ceutiquement acceptable. * 17 «

3. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce * qu'elle contient un composé de formule I 5 ΓΊ (I) S—S 1 0 dans laquelle Rl représente un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, amino, 10 cyclo-alkyl ami no ou mono-(alkyl inférieur)-amino ou di-(alkyl inférieur)-amino dans lesquels les restes alkyle sont non substitués ou substitués par un groupe aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle et, n signifie un nombre entier compris entre 0 et 10, 15 sous forme libre ou, selon les cas, sous forme d'un sel pharma-ceutiquement acceptable, ensemble avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.

4. Une composition pharmaceutique selon la revendication 3, caractérisée en ce que Ri représente un groupe cycloalkylamino ou 20 mono-(alkyl inférieur)-amino ou di-(alkyl inférieur)-amino dans lesquels les restes alkyle sont non substitués ou substitués par un groupe aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle et n signifie un nombre entier compris entre 0 et 10.

5. Un composé de formule Ip 25 w'WV s—] (IP) l dans laquelle ^

30 R'i représente un groupe cycloalkylamino ou mono-(alkyl inférieur)-amino ou di-(alkyl inférieur)-amino dans lesquels les restes alkyle sont non substitués ou substitués par un groupe aryle, hétéroaryle ou cycloalkyle et, n signifie un nombre entier compris entre 0 et 10, 35 sous forme libre ou sous forme d'un sel. ¥ 18

6. Un composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la signification de R'i est choisie parmi les suivantes: a) NH-alkyle, b) N(alkyle)2, 5 c) un groupe monoalkylamino substitué, d) un groupe NH-CH2(1 ou 2)-phényle, -cycloalkyle, -hétéroaryle bicyclique, et/ou la position du groupe contenant R'i est choisie parmi les suivantes: 10 a) 3 ou 5 b) 4 et/ou n est choisi parmi a) un nombre pair - b) 0, 2 ou 4, . 15 c) 0, sous forme libre ou sous forme d'un sel.

7. Le 1-S-oxyde du anti-N-cyclohexylméthyl-l,2-di-thiolanne-4-carboxamide et ses sels.

8. Un composé choisi parmi le 1-S-oxyde du anti-N-20 3,4-diméthoxybenzyl-l,2-dithiolanne-4-carboxamide, le 1-S-oxyde du anti-N-benzyl-l,2-dithiolanne-4-carboxamide, le 1-S-oxyde du anti-N-cyclohexyl-l,2-dithiolanne-4-carboxamide, le 1-S-oxyde du anti-N-cyclooctyl-l,2-dithiolanne-4-carboxamide, le 1-S-oxyde du anti-N-(5-méthoxy-indole-3-yl)-l,2-dithiolanne-4-carboxamide 25 et le 1-S-oxyde du anti-N-cyclohexylméthyl-l,2-dithiolanne-3-carboxamide et leurs sels.

9. Un procédé de préparation d'un composé selon la revendication 5 èt de ses sels,caractêris® en ce qu'on oxyde un composé correspondant de formule IIp (voir formule page suivante) ê «I 19 ^DU-COR,' , x |OS 2 " 1 (IIP) S—S 5 dans laquelle R'j et n sont tels que définis à la revendication 5, et on récupère le composé obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel. 1Q. Un composé de formule IIpA ou III 10 (CH2)n-C0-N<„2 ΠΡΑ s—s 15 )~| ^(CH2)n.C00-N I III I I o s—s dans lesquelles

20 R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un groupe cycloalkyle ou un groupe alkyle non substitué ou substitué par un groupe cycloalkyle, hétéroaryle ou aryle et l'un des symboles R2 et R3 peut en plus représenter l'hydrogène, et leurs sels. *