LU85550A1 - 2,5-disubstituees-4(3h)-pyrimidones ayant une activite antagoniste receptrice histamine h2,et compositions pharmaceutiques contenant de tels composes a titre d'ingredients actifs - Google Patents
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Description
* b.
Certain 2,5-disubstituées-4(3H)-pyrimidones ayant la formule suivante :
V
HN 11 A-(CH2)mZ(CH2)nNH-^^NfeN ' {I) r Ί 10 dans laquelle A, m, Z, n et R sont tels que définis ci-après, et leurs selspharmaceutiquement acceptables non toxiques, sont de puissants antagonistes récepteurs histamine H2 qui inhibent la secrétion d'acide gastrique et sont utiles dans le traitement d'ulcères peptiques et d'autres conditions 15 d'hypersécrétions pathologiques.
Le burimamide (lia) est le premier antagoniste récepteur histamine H2 cliniquement efficace. Il inhibe la secrétion gastrique chez les animaux, incluant l'homme, mais son absorption orale est mauvaise.
20
N
Cl N^xCH2ZCH2CH2NH-C-NHCH3
' H
2 (’ lia; R=H, Z=CH2f X=S Burimamide ? b? R=CH3# Z=S, X=S Metiamide c; R=CH3, Z=S, X=NCN Cimetidine 5 Le métiamide (Ilb) , un antagoniste histamine ^-ultérieurement évalué, est plus puissant que le burimamide et est oralement actif chez l'homme. L'utilité clinique est limitée, cependant, à cause de sa toxicité (agranulocytose). La cimétidine (Ile) est un antagoniste histamine H2 efficace 10 comme le métiamide, sans la production d'agranulocytose, et a été récemment mis sur le marché en tant que médicament anti-ulcère.
On peut trouver des rapports sur le développement des antagonistes d'histamine H2, incluant ceux discutés dans 15 le paragraphe précédent, dans C.R. Ganellin, et al,
Federation Proceedings, 35, 1924 (1976), in Drugs of the Future, λ_, 13 (1976) et dans les documents cités dans ceux-ci.
Un grand nombre de 2,5-disubstituées pyrimidone antagoniste récepteur d'histamine H2 ayant la formule 20 générale suivante : R1 X i
R-NH^^ IT^O
25 sont connus dans l'art. Ainsi, la demande de brevet
Européen n° 4.793, publiée le 17 Octobre 1979; la demande ^ de brevet Européen n° 3.677, publiée le 22 Août 1979; la demande de brevet européen n° 15.138, publiée le 3 Septembre 1980; la demande de brevet Européen n° 24.873, 30 publiée le 11 Mars 1981; la demande de brevet Européen n° 49.173, publiée le 7 Avril 1982; et la demande de brevet mondial (demande PCT) n° 8.000.966, publiée le 15 Mai 1980, 3 - révèlent de tels composés dans lesquels R peut être un groupe similaire au groupe substitué sur le groupe 2-amino des composés décrits et revendiqués dans la présente 1 demande et R peut etre l'hydrogène, un alcoyle et un alcoyle 5 substitué. Cependant, aucune de ces demandes ne révèlent de tels composés substitués à la position 5 avec un groupe nitro ou un groupe amino comme c'est le cas avec les composés décrits et revendiqués dans la présente demande.
La présente demande concerne les antagonistes histamine 10 H2 3u;î· sont âes inhibiteurs efficaces de la secrétion d'acide gastrique chez les animaux, incluant l'homme, qui sont utiles dans le traitement d'ulcère peptique et d'autres conditions provoquées ou exacerbées par l'acidité gastrique, ; et qui ont la formule suivante : 15 0 -V1 HN || A-(CH-) Z (CH.) (I) z m z n 20 dans laquelle m est un nombre entier allant de zéro à 2, inclus ; n est un nombre entier allant de 2 à 5 inclus; Z est le soufre, l'oxygène ou le méthylène; R1 est NO, ou NR2R1; 2 3 1 25 R et R représentent chacun indépendamment l'hydrogène 2 * ou un (inférieur) alcoyle, ou, lorsque R est l'hydrogène, R peut également etre un formyle, carboalcoaxy, alcanoyle, » ou benzoyle; A est phényle, furyle, thiényle, pyridyle, thiazolyle, 30 imidazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, 4 ? isoxazolyle, isothiazolyle, pyrimidinyle, pyrazolyle, pyridazinyle ou pyrazinyle; pourvu que A contienne un ou deux substituants/ le premier substituant étant choisi parmi : 5 ^^NHR4 -(CH2)qN=C^ et -(CH2)qNR6R7 et le second substituant étant choisi parmi (inférieur)-alcoyle, hydroxy, trifluorométhyle, halogène, amino, 10 hydroxyméthyle et (inférieur) alcoxy; q est un nombre entier allant de 0 à 6, inclus ; 4 R est un atome d'hydrogène, un groupe (inférieur) ? alcoyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, pourvu qu'il n'y ait pas d'atome d'halogène sur 15 l'atome de carbone lié à l'atome d'azote, un groupe cyclo (inférieur) alcoyle, cyclo (inférieur) alcoyle (inférieur) alcoyle/(inférieur) alcanoyle ou benzoyle; 6 7 R et R représentent chacun indépendamment l'hydrogène, un groupe (inférieur) alcoyle, (inférieur) alcényle, 20 (inférieur) alcynyle, phényl (inférieur) alcoyle ou (inférieur) alcoxy (inférieur) alcoyle dans lesquels la partie (inférieure) alcoxy est à au moins deux atomes de carbone séparés de 6 7 l'atome d'azote, ou R et R pris ensemble avec l'atome d'azote auxquels ils sont liés,peuvent être pyrrolidino, 25 mèthylpyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpipéridino, diméthylpipe-ridino , hydroxypipéridino , N-méthylpipérazino, homopipéridino, heptamëthyléneimino, octaméthylène-imino ou 3-azabicyclo (3.2.2} non-3-yle; ou un seid'addition d'acide pharmaceu-30 tiquement acceptable non toxique de ceux-ci.
La présente invention concerne également des procédés " de préparation des composés de la formule I et des intermédiaires utiles dans la préparation des composés de formule I.
5
La présente invention inclut dans sa portée toutes les formes possibles tautomères, les isomères géométriques, les isomères optiques et les formes zwitterions des composés de la formule I,ainsi que des mélangesde celles-ci. Bien 5 que les composés de la formule I soient indiqués comme des 4-pyrimidones, les spécialistes dans l'art apprécieront que, ainsi que les intermédiaires pour la préparation de ceux-ci,'ils peuvent exister également comme tautomères de 4-hydroxypyrimidines, par exemple,
10 OH
•V
A-(CH2)mZ(CH2)nNH N
15 Comme cela est utilisé ici et dans les revendications, le terme "inférieur" lorsqu'il est utilisé en conjonction avec les termes "(inférieur)-alcoyle", "(inférieur)alcoxy", "(inférieur)alcanoyl", "(inférieur)-alcényle", "(inférieur) alcynyle", "phényl(inférieur)alcoyle" et "(inférieur)alcoxy 20 (inférieur) alcoyle" signifie des groupes à chaîne droite où ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone. De préférence, ces groupes contiennent de 1 à 4 atomes de carbone et, encore de préférence, contiennent de 1 à 2 atomes de carbone.
Le terme "sels pharmaceutiquement acceptables" a pour but 25 d'inclure les sels des composés de la formule I avec tout acide pharmaceutiquement acceptable non toxique. De tels acides sont bien connus et incluent l'acide chlorhydrique, bromidrique, sulfurique, sulfamique, phosphorique, nitrique, maléique, fumarique, succinique, oxalique, benzoïque, 3Q méthanesulfonique, tartrique, citrique, camphre suifonique, lévulinique et analogues. Les sels sont réalisés par des procédés connus dans l'art.
6
Dans les composés de la formule I, R1 est de préférence NC^# NI^, NHC02C2H^, ou NHCHO. Le substituant A est de préférence pipéridinométhylphényle, dimèthylamino-méthylthiényle, pipéridinomethylthiényle, ou dimethylaminoir raéthylfuryle. Le substituant R4 est de préférence l'hydrogÂne, (inférieur) alcoyle ou 2,2,-trifluroéthyle. Le substituant Z est de préférence du soufre ou l'oxygène. il est préféré que m soit égal à zéro ou 1 et n soit égal à 2 ou 3.
Comme présentement, envisagé, les composés les plus 10 préférés de la formule I sont: 1) 5-carbéthoxyamino-2- (3-(3-pipéridinométhylphénoxy) propylamino] -4(3H)-pyrimidone; 2) 5-amino-2- [j3-(3-piperidinométhylphenoxy) -propylamino] -4(3H)-pyrimidone; 15 3) 5-nitro-2- [3-(3-pipéridinométhylphenoxy)- propylamino] -4(3H)-pyrimidone; 4) 5-nitro-2-jp2- £(5-diméthylaminométhyl-3-thienyl) méthylthio] éthylamin^-4 (3H) -pyrimidone ; 5) 5-nitro-2-|2- |'(5-pipéridinométhyl-3- 20 thienyl) méthylthio] éthylaminq]]-4 (3H)-pyrimidone; 6) 2-p- £(5-dimêthylaminométhyl-2-furyl)-méthylthio] éthylaminoj[-5-nitro-4 (3H) -pyrimidone ; 7) 5-amino-2-f2- Q(5-diméthylaminométhyl-3-thiényl) méthylthio] e'thylamin^-4 (3H) -pyrimidone; 25 8) 5-amino-2-^2- Q5-pipéridionméthyl-3- thiényl)méthylthio] ethylamino] -4 (3H) -pyrimidone; 9) 5-amino-2-[2- [(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio] éthylamino] -4-(3H)-pyrimidone; et 10) 5-formamido-2- ^3-(3-pipéridinométhyl-3q phenoxy)propylaminoJ -4(3H)-pyrimidone; et leursselsd'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables non toxiques.
Les composés de la formule I peuvent être préparés par divers schémas réactionnels.
7 5 Schéma de réaction 1 0 HN || 2
10 A-(CH2)mZ(CH2)nHH2 + i J
R N
15 0 solvant non HN'^]r'N02
réactif I H
A- (CH2 ) mZ (CH, ) nNH
la 20 0
X
/V™2 w . ™, Réduction A- (CH2 ) mZ (CH2 ) nNH----- 8 v g dans lequel R est un bon groupe enlevable ou séparable tel que fluoro,chlora, bromo, iodo, alcoylthio, nitroamino, phénoxy, phénoxy1, substitué, alcoxy, ou analogue.Les groupes enlevables ou séparables appropriés sont bien 5 connus dans l'art. Les réactions sont conduites dans un solvant inerte tel que le méthanol ou l'éthanol. On préfère réaliser la réaction initiale ai chauffant les réactifs au reflux. La réduction peut être réalisée avec de l'hydrogène gaz en présence d'un catalyseur approprié 10 tel que le nickel Raney ou un catalyseur de réduction tel que le dithionite de sodium.
Schéma de réaction 2
15 NH
9»
A-(CH0) Z(CH.) NH, Ry-C-NH
2 m i n i 2 -» NH R10
Il
20 A-(CH,) Z(CH,) NH-C-NH II N-C-CO C H
2 m z n z /Il 3 R11-C I 0 @
| CHO^Na O
—-»· 25 0 1 ^r1° HN | ; A-(Œ2)mZ(CH2>nNH'J‘aN Ç-R11 0 III hydrolyse -> 30 9 I NHR10 -/¾ ' b ".J /¾
A-KHjJ^ICH^NH—J^,b^ a'X* J
3
9 I
dans laquelle "R est thioxalcoxy ou 5 R est H Ou alooyle inférieur, et est al-coyla inférieur, aryle, alcoxy ou aryloxy Les réactions sont conduites dans un solvant inerte tel que le mëthanol ou l'éthanol. On préfère conduire la réaction initiale pour obtenir le composé de la formule II en chauffant les réactifs au 10 reflux; et conduire la seconde réaction pour obtenir la réaction de la formule III à partir de la température ambiante jusqu'à la température de reflux du solvant.
Schéma de réaction 3 15 0
J
HN 2
ÿ + HSCH CH NH
r8 '"N/ 2 2 2 ? 20 0
Hy^V°2 IV A- (CH„) X
HSCH2CH2NH--_m > 0 25 ^^S/N02 HN If U le Réduction A-(CH2)mSCH2CH2NH -Jsaaa > 0 30 HH |f 2
Jk Jl
A-(CH.,) SCH0CH0NH N
* in 2t 2 10 g é dans laquelle R est le même que précédemment défini et X est un groupe enlevable ou séparable conventionnel ou hydroxy. Des groupes "X" séparables appropriés pour l'emploi dans cette réaction sont bien connus des spécialistes du 5 métier. Ils incluent, par exemple, fluoro, chloro, hromo, iodo, -O^SR^ dans laquelle R1^ est (inférieure) alcoyle fpar exemple, méthanesulfonatej , -O^SR^ dans laquelleR'^est aryle ou aryle substitué [par exemple, benzenesulfonate p-bromobenzènesulfonate ou p-toluênesulfonatej -O^SF, 10 acétoxy et 2,4-dinitrophénoxy. La première réaction pour obtenir les composés de la formule IV est conduite dans un solvant inerte à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux du solvant; et la seconde réaction pour obtenir les composés de la formule le <15 est conduite dans un solvant inerte de préférence contenant environ une base équivalente. Lorsque X est hydroxy et m est égal à 1, la réaction est conduite dans un milieu acide.
Schéma de réaction 4 20 0 HN J + XCH2CH2CH2NH 2 R^^N^ -» jfV’ < Cl "
X-CH2CH2CH2NH --N V N ( CH 2 ) OH
R ^ -—> ” \ Π ./γ0’ XN(CH mAn" Réduction R7/ 2 -* le 11 Π fV™2 ~ S * If 5 J' fi 7 8 dans laquelle q, R , R et R sont tels que précédemment définis et X est un groupe séparable ou enlevable conventionnel comme décrit précédemment, ou hydroxy. Lorsque X est 10 hydroxy dans le composé V, il est converti en un groupe enlevable ou séparable conventionnel par réaction avec un agent d'activation tel que le chlorure de thionyle, l'acide toluène sulfonique ou analogue. La réaction est conduite dans un solvant inerte à partir de la température 15 ambiante jusqu'à la température de reflux du solvant. Le composé V est mis à réagir avec le composé VI dans un solvant inerte, de préférence en présence d'environ un équivalent de base, encore de préférence en présence d’un catalyseur de transfert de phase tel que l'hydroxyde de 20 tétrabutylammonium.
Pour un emploi thérapeutique, les composés pharmacologiquemment actifs de la formule I seront normalement administrés sous forme d’une composition pharmaceutique comprenant comme le (ou un) ingrédient 25 actif essentiel au moins un tel composé sous sa forme basique ou sous la forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable non toxique, en association avec un support, véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
30 Les compositions pharmaceutiques peuvent être administrées oralement, parentéralement ou par suppositoire-rectal. Une grande variété de formes pharmaceutiques peut être employée. Ainsi, si un support solide est utilise, la préparation peut être réalisée sous forme de comprimés, 35 placée dans une capsule de gélatine dure en poudre ou sous forme de pastilles, ou sous la forme de tablette ou lozange.
12
Si un support liquide est employé, la préparation peut être sous la forme d'un sirop, d'une émulsion, d'une capsule de gélatine mole, d'une solution stérile pour injection, ou une suspension liquide aqueuse ou non aqueuse. Les compositions 5 pharmaceutiques sont préparées par des techniques conventionnelles appropriées pour la préparation désirée.
Le dosage des composés de la présente invention dépendra non seulement de facteurs tel que le poids du patient mais également du degré de l'inhibition d'acide 10 gastrique désiré et la puissance du composé particulier à utiliser. La décision en ce qui concerne le dosage particulier à employer (et le nombre de fois à administrer par jour) est à la discrétion du médecin ou clinicien, ou peut varier par titrage du dosage aux circonstances particulières du 15 patient spécifique.Avec les composés de cette invention, chaque unité de dosage orale contiendra l'ingrédient actif à une quantité allant d'environ 2mg à environ 300 mg, et encore de préférence d'environ 4 mg à environ 100 mg.
L'ingrédient actif de préférence sera administré en doses 20 égalesd'une à quatre fois par jour.
Les antagonistes récepteurs d'histamine ont été montrés pour constituer des inhibiteurs efficaces de secrétion gastrique chez les animaux et l'homme, Brimblecombe et al, J. Int Med. Res., 3_, 86 (1975). Une évaluation 25 clinique de la cimétidine antagoniste récepteur d'histamine H2 a montré qu'elle est un agent thérapeutique efficace dans le traitement de maladie d'ulcère peptique, Gray et al,
Lancet, 1_, 8001 (1977). L'un des composés préférés de la présente invention a été comparé avec la cimétidine dans divers 30 essais et on a trouvé qu'il est plus puissant que la “ cimétidine comme antagoniste récepteur histamine comme répertorié aux tableaux. 1 et 2.
Détermination de l'activité antisecrétion gastrique chez le rat à fistule gastrique 35 Des rats mâles Long Evans pesant environ 240-260 grammes au moment de l'implantation de canul sont utilisés.
13
Le modèle et l'implantation de la canule en acier inoxydable par la paroi antérieure de la partie avant de l'estomac sont réalisés essentiellement comme décrit par Pare et al, Laboratory Animal Science, 27, 244 - 1977). Les composants 5 de fistule sont modelés et la procédure opératoire est réalisée exactement comme décrit dans les documents ci-dessus. Posteopératoirement les animaux sont individuellement logés dans des cages à fond solide avec de la sciure de bois et on les laissent s'alimenter et boire de l'eau ad libitum 10 pendant l'entière période de récupération. Les animaux ne sont pas utilisés dans des buts d'essai pendant au moins 15 jours après la procédure opératoire.
Les animaux sont au jeûne mais laissés prendre de l'eau ad libitum pendant 20 heures avant de commencer la procédure 15 d'essai. Immédiatement avant la prise ou le recueillement, - la canicule est ouverte et l'estomac lavé doucement avec 30-40 ml d'eau saline ou distillée chaude pour enlever tout contenu résiduel. Le cathétère est ensuite vissé dans la canule à la place de l'écrou formant tampon et le rat 20 est placé dans une cage rectangulaire en plastique claire mesurant 40 cm de long, 15 cm de large et 13 cm de hauteur.
Le fond de la cage a une fente, approximativement 1,5 cm de large et 25 cm de long, courant à partir du centre, pour accommoder le cathètère qui pend au travers de celle-ci.
25 De cette manière, le rat n'est pas limité et peut se déplacer librement autour de la cage pendant les périodes de prélèvement. Le reste de l'essai est réalisé comme décrit par Ridley et al, Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17, 365 (1977) .
30 Les sécrétions gastriques recueillies pendant la première heure après lavage de l'estomac sont mises de côté étant donné qu'elles peuvent être contaminés. Pour une évaluation orale, le cathètère est ensuite enlevé de la canule et remplacé par l'écrou formant tampon.
35 De l'eau (2 ml/kg) est administrée oralement via intubation 14 gastrique et l’animal est retourné à la cage pendant 45 minutes. Après cette période l'écrou formant tampon est enlevé et remplacé par un cathëtêre auquel une petite fiole plastique a été fixée pour recueillir les 5 secrétions gastriques. Un échantillon de deux heures est recueilli (ceci représente la secrétion de contrôle), le cathètère est enlevé et remplacé par l'écrou formant tampon. Le médicament d'essai est maintenant administré oralement en un volume de 2 ml/kg via intubation gastrique.
10 45 minutes plus tard l'écrou formant tampon est encore enlevé, remplacé par le cathètère fixé à une petite fiole plastique et un autre échantillon de 2 heures est recueilli. Les secrétions dans le second échantillon sont comparées à celles de l'échantillon de contrôle de façon à déterminer 15 les effets du médicament d'essai.
Lorsque les composés d'essai sont à évaluer parentéraJe-ment, l'animal est injecté ip ou sc avec le véhicule de composés d'essai en un volume de 2ml/kg immédiatement après la mise de côté du prélevèment de 60 minutes initial . Un 20 échantillon de deux heures est recueilli ou prélevé (sécrétion, de contrôle) et les animaux sont injectés soit ip ou sc avec le composé d'essai en un volume de 2 ml/kg. Un échantillon de 2 heures est recueilli ou collecté et ses sécrétions sont comparées à celles de la période de 25 contrôle pour déterminer les effets du médicament.
Les échantillons sont centrifugés et placés dans une tube centrifuge gradué pour une détermination volumique. L'acidité titrable est mesurée par titrage d'un échantillon de 1 ml à pH 7,0 avec du NaOH 0,02 N , en utilisant 30 une autoburette et un pH mètre électrométrique (radiomêtre).
La sortie d'acide titrable est calculée en microéquivalent en multipliant le volume en millilitre par la concentration acide en milliéquivalent's par litre.
Les résultats sont exprimés en tant que pourcentage 35 d'inhibition relativement auxlectures de contrôle. Les 15 courbes de réponse de dose sont construites et les valeurs EDj-q sont calculées par des analyses de régression. Au moins ' trois rats sont utilisés à chaque niveau de dosage et un minittum de trois niveaux de dosage est utilisé pour la détermination 5 d'une courbe de réponse de dose.
TABLEAU 1.
Activité antisécrétion gastrique chez le rat à fiscule gastrique EDj-q sc Rapport de puissance 10 Composé j/moles/kg (cimétidine - 1.,0) cimétidine 3,48 1,0 (2,3-5,5)* r Exemple 2 0,15 26 (0,08-0,2)* (13-50) 15 *95% limites de confiance Détermination de l'activité antisécrétion gastrique chez le chien Heidenhain à Poche Ventrale Avant la chirurgie, des profils d'hématologie et de chimie sanguine sont obtenus et une évaluation est réalisée 20 en ce qui concerne la santé générale des chiens femelles sélectionnés. Des chiens sont vaccinnés avec Tissue Vax 5 (DHLP - Pitman-Moore) et logés dans des quartiers d'animaux généraux pendant quatre semaines d'observation de manière que des maladies naissantes puissent devenir apparentes.
25 Les chiens sont mis à jeûner avec de l'eau ad libitum 24 heures avant la chirurgie.
L'anesthésie est induite avec le Pentothal de sodium (Abbott) 25-30 mg/kg iv. Une anesthésie subséquente est maintenue avec le méthoxyflurane (Pitman-Moore). Une 30 incision à la ligne d'albe à mi-ligne depuis le xiphoïde jusqu'à· 16 l'ombilic fournit une bonne exposition et une facilité de fermeture. L'estomac est tiré ou hissé dans le champ opératoire, la courbure la plus grande est étirée en des points multiples et des colliers placés le long de la 5 ligne choisie d'incision. La poche ventrale est préparée à partir du corps de l'estomac de manière à ce que le jus cellulaire pariétal vrai soit obtenu. Environ 30% du volume du corps est réséqué. La canule est réalisée en matériau biologiquement inerte de faible poids tel que 10 le nylon ou Delrin avec des dimensions et des fixations d'après DeVito et Harkins (J. Appl. Physiol.14, 138 (1959).
Post opératoirement, les chiens sont traités médicalement avec des antibiotiques et un analgésique . Ils sont laissés - 2 à 3 mois pour la récupération. Les expériences sont 15 réalisées de la manière suivante : les chiens sont mis à jeun toute la nuit (environ 18 heures) avec de l'eau ad libitum avant chaque expérience. Les chiens sont placés dans une écharpe bandoulière et une veine saphène est canulée pour l'administration de médicaments. L'histamine 20 comme base (100 /ig/kg/hr) et le maléate de chlorpheniramine (0,25 mg/kg/h ) sont infusés continuellement (en un volume de 6 ml/h ) avec une pompe à infusion Harvard.
On laisse une infusion de 90 minutes pour les chiens pour atteindre un état constant de sortie d'acide. A ce 25 moment le médicament ou la solution saline normale (contrôle) est administré de manière concomitante avec le secrétagogue en un volume de 0,5 ml/kg pendant une période de 30 secondes. Lorsque des études orales doivent être réalisées, le médicament est administré via gavage gastrique en un volume 30 de 5 ml/kg. L'infusion du secrétagogue est continuée et des échantillons de 15 ml de jus gastrique sont pris pendant 4,5 heures. Chaque échantillon est mesuré au 0,5 ml le plus près et l'acidité titrable est déterminée par titrage d'un échantillon d'1 ml à pH 7,0 avec du N^OH 0,2 N 35 en utilisant une autoburette et un pH mètre électrométrique 17 (radiomètre). La sortie d'acide titrable est calculée en microéquivalent en multipliant le volume en millilitres par la concentration d'acide en milliéquivalentspar litre.
Les résultats sont exprimés en pourcentage d'inhibition 5 relative par rapport auxlecturœ de contrôle et la réponse est la moyenne pour cinq chiens à ce niveau de dose.
TABLEAU 2
Activité antisécrétrice gastrique dans 10 le chien à Poche Heidenhain
Dose1 Inhibition Rapport de puissance
Composé fc^moles/kqj Maximum (%) Γcimétidine = 1 ,djj ' (Intravéneuc )
Cimétidine 6,0 94 1,0 15 Composé de l'exemple 2 0,094 90 50 (Oral)
Cimétidine 12,0 95 1,0
Composé de 20 l'exemple 2 0,5 86 20 0n utilise une dose unique chez 5 chiens pour le composé de l'exemple 2
En plus des résultats répertoriés au tableau 2, l'activité antisécrétrice du composé de l'exemple 2 25 à la fois dans les modèles de chiens intraveneux et oral représente une durée prolongée d'action par rapport à la cimétidine.
18 EXEMPLE 1 5-Carbêthoxyamino-2- C3-(3-pipéridinométhylphénoxy)-propylamine] -4(3H)-pyrimidone_ A. Nitrate de N- [3-(3-Pipéridinomethylphenoxy)propylj - guanidine_ 5 Une solution de 3-(3-pipéridinométhylphénoxy) propylamine obtenue à partir du dihydrochlorure (7/45 g; 30,0 mmoles) et de nitrate de 3,5 diméthylpyrazole-1-carboxamidine (6,04 g; 30,0 mmoles) dans 100 ml d'éthanol absolu est chauffée à la température de reflux pendant 1 heure, 10 ensuite maintenue à la température ambiante pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite , et le résidu est trituré avec de l'éther, filtré· et séché pour donner 9,82 g du composé du titre, point de fusion 74-7 6°C.
15 B. 5-Carbéthoxyamino-2- [3-(3-pipéridinométhylphenoxy)- propylamino] -4(3H)-pyrimidone_
Un mélange de nitrate de 3-(3-pipéridinométhylphénoxy) 20 propylguanidine (10,5 g; 29,71 mmoles) (préparé dans l'étape aJ, et le sel de sodium de l'éthyl carbéthoxyamino-formylacétate (6,69 g; 29,8 mmoles) dans 57 ml de méthanol est traité avec une dispersion d'hydrure de sodium a 57% (1,25 g; 29,8 mmoles). Le mélange résultant est chauffé 25 à une température de bain d'huile de 60°C pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris avec de 1'acétronitrile. La solution turbicteest filtrée, lavée avec du n-pentane et évaporée pour obtenir le produit brut. Le produit semi-solide 30 est placé sur 250 g de gel de silice (taille de grain selon le tamis standard américain mesh = 230-400) et chromatrographië par chromatographie éclair ("flash") en utilisant une dilution à gradient de méthanol-chlorure 19 de méthylène contenant 1% de NH^OH. Les fractions appropriées sont combinées, évaporées et le résidu solias est recristallisë ώ à partir d'acétonitrile pour donner le composé du titre, point de fusion 171-173°C.
5 Anal»Cale, pour C22H31N5°4; C; 61'52' H' 7,28; N; 16,31 trouvé : C; 61,13; H; 7,27; N; 16,24 EXEMPLE 2 5-Amino-2- (3-(3-pipéridinométhylphénoxy) propylaminoj -4(3H)-pyrimidone_ 10 Une suspension de 5-carbethoxyamino-2- j[3-(3-pipéridinomé- thylphenoxy)propylaminoJ -4(3H)-pyrimidone(1,70 g; 3,96 mmoles) dans 11,2 ml (28,3 meq.) de NaOH aqueux à 10% est chauffée à une température de bain d'huile de 120°C pendant 20 minutes.
Le mélange réactionnel est neutralisé avec de l'acide acétique 15 et évaporé sous pression réduite. Le résidu est placé sur 250 g de gel de silice (dimension des particules selon le tamis standard américain mesh = 230-400) et chromatographié par chromatographie éclaire ("flash") en utilisant CH^^/CH^ OH/NH^OH (80:20:1) comme ëluant. Les fractions appropriées contenant le 20 produit sont combinées, évaporées et traitées avec de l'acide chlorhydrique éthanolique, et ensuite dilué avec de.'l'éther pour donner 0,28 g du composé du titre sous sa forme de son sel chlorhydrique -. Le spectre RMN (100 MHz) dans le sulfojyde de diméthyle dg donne les résonances suivantes (F : 7,14 (m,4H); 25 6,94 (S, 1H); 4,0 (m, 4H); 3,32 (t, 2H); 2,84 (m, 4H); 1,94 (m, 2H); 1,66 (m, 6H).
Anal. Cale pour CigH27N502.HCl : 0,57,93; H, 7,16 ; N, 17,78; Cl, 9,00;
Trouvé (corr. pour 2,37% H20) : C, 56,67; H, 7,27; 30 N, 15,60; Cl, 8,87; 20 EXEMPLE 3 5-Nitro-2- [~3-(3-pipéridinométhylphenoxy)propylaminoj -'* 4 (3H) -pyrimidone__
Une solution de 3-(3-pipéridinométhylphenoxy) pro-5 pylamine (8,20 g; 33.0 mmoles) et de 2-méthylthio-5-nitro- 4- hydroxypyrimidine (6f20 g; 32,5 mmoles) (préparée selon la procédure décrite dans le brevet américain 4.241 .056J dans 35 ml d'éthanol est agitée à la température de reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel a été évaporé 10 sous pression réduite, et le résidu est placé sur 250 g de gel de silice (dimension de grains selon le tamis standard américain mesh = 230-400) et chromatographié par chromatographie éclair ("flash") en utilisant une élution à gradient de méthanol-chlorure de méthylène.
15 Les fractions appropriées sont combinées et évaporées, et le produit est recristallisé à partir du té trahydrofuranne pour donner le composé du titre, point de fusion 161-164°C.
Le spectre RMN (90 MHz) dans le sulfoxyde de diméthyle dg montre la présence d'approximativement 0,25 moles de 20 tétrahydrofuranne.
Anal. Cal. pour ci9H28N5°4*0,25C4H80î C, 59.19; H, 6,71 ; N, 17,27 Trouvé (corr. pour 0,19% H20): C,59,22; H,6 ,70; N, 17,54 25 EXEMPLE 4 5- Amino-2- [3- (3-piperidinomethylphenoxy ) propylamino^j - 4(3H)-pyrimidone_
Une suspension de 5-nitro-2- [3-(3-pipéridinométh-xylphènoxy)propylaminoJ -4 (3H)-pyrimidone (0,50 g; 1,29 30 mmoles) et une quantité catalytique de nickel Raney (approximativement 0,7 cm3) dans 50 mi ^e méthanol hydrogéné dans un 21 appareil Parr à une pression d'environ 344,70 KiloPascals (KPa) pendant 2,75 heures. Le mélange réactionnel est filtré et évaporé , et le résidu est placé sur 90 g de gel de silice (dimension de grains selon le tamis standard américain 5 mesh = 230-400) et chromatographié par chromatographie éclair en utilisant un gradient d'élution de mëthanol-chlorure de méthylène contenant 1% NH^OH. Les fractions appropriées sont combinées et évaporées, et le produit semi-solide est acidifié avec de 11 acidechlorhydriqae méthanolique 10 et précipité avec de l'éther pour donner le composé du titre sous forme du sel dihydrochlorure, point de fusion 182-184°C.
Anal. Cal. pour 2HC1 : C, 50,87; H, 6,63; N, 15,61; Cl, 19,76 15 trouvé (corr. pour 1,3% H20); C, 49,89; H, 6,56; N, 15,48; Cl, 19,52
Dans une·;expérience séparée, le produit obtenu après chromagraphie éclair est traité avec 20 ml de HCl méthanolique 3, 1N ensuite évaporé sous pression réduite et séché pour donner 20 les 5,8 g du composé du titre comme sel trihydrochlorure.
Anal. Cale, pour C^.3HC1.0.3CH^0: C, 48,65; H, 6,60; N, 14,70; Cl, 22,33 Trouvé : (corr. pour 1.22% H20): C, 47,54; H, 6,50; N, 14,54; Cl, 21,93 25 EXEMPLE 5 5-Nitro-2- 2- £(5-diméthylaminomethyl-3-thiényl)-methylthioj ethylaminoj -4(3H)-pyrimidone_
Un mélange contenant la 2- £(5-diméthylaminométhyl- 3-thiènyl) méthylthioj éthylamine (2,88g; 12,5 mmoles) et la 30 2-méthylthio-5-nitro-4-hydroxypyrimidine ( 2,33 g; 12,44 mmoles) dans 10 ml d'éthanol est chauffé température de reflux pendant 13 heures. Le mélange réactionnel est évaporé
L
22 sous pression réduite, et le résidu est placé sur 150 g de gel de silice et chromatographié par la chromatographie éclair en utilisant un gradient d'élution de méthanol-chlorure de méthylène. Les fractions appropriées donnent 5 2,92 g du produit qui est recristallisé à partir du tétrahydrofuranne pour obtenir le composé du titre, point de fusion 150-153°C.
Analj Cale, pour c^4H-j9N5°3S2: c' 45,51? H' 5,18; N, 18,96? S, 17,36 10 trouvé; C, 45,87; H, 5,20? N, 19,13; S, 17,45 EXEMPLE 6 5-Nitro-2- (2- C(5-pipéridinométhyl-3-thienyl)methylthioJ -ethylaminoJ-4(3H)-pyrimidone_ 15 Un mélange contenant la 2- [(5-pipéridinomethyl-3-thiényl) méthylthioj éthylamine (4,85 g; 17,93 mmoles) et la 2-méthyl-thio-5-nitro-4-hydroxypyrimidine (3,30 g? 17,62 mmoles) dans 15 ml d'éthanol est chauffé à la température de reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est évaporé sous 20 pression réduite et le résidu chromatographié sur 190°g de gel de silice en chromatographie éclair en utilisant un gradient d'élution de méthanol-chlorure de méthylène.
Les fractions appropriées donnent 5,86 g de produit qui est recristallisé à partir du tétrahydrofuranne pour donner 25 le composé du titre, point de fusion 144-145°C avec resolidification et refusion à 193-194C.
Le spectre RMN (100 MHz) dans le sulfoxyde de dimëthyle dg montre la présence d'approximativement 0,25 moles de tétrahydrofuranne.
23
Anal. Cal . pour 7H25N5°3S2·°,25C4HgO: C# 50,56; H, 5,89; N, 16,38; S, 15,00 trouvé: C, 50,80; H, 6,07; N, 15,91; S, 14,68 5 EXEMPLE 7 2- [2- £(5-Diméthylaminométhyl-2-furyl) méthylthioj -éthylamlnoj -5-nitro-4(3H)-pyrimidone_
Un mélange contenant la 2 - [(5-diméthylaminométhyl- 2-furyl) méthylthioj éthylamine (4,72 g; 22,0 mmoles) et le 10 2-méthylthio-5-nitro-4-hydroxypyrimidine (4.0 g; 21.37 mmoles) dans 20 ml d'éthanol échauffé à la température de ? reflux pendant 18 heures. Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite, et le résidu est recristallisé à partir de 2-méthoxyethanol pour donner 5,96 g du composé 15 du titre, point de fusion 201-204°C.
Anal. Cale. pour C^H^N^O^S: C, 47,58; H, 5,42; N, 19,82; S, 9,07 trouvé: C, 47,22; H, 5,36; N, 19,76; S, 9,06 20 EXEMPLE 8 5-Amino-2- Jj2~ U(5-diméthylaminométhyl-3”thiényl) -méthylthio J éthylaminoj -4(3H)-pyrimidone_
Un mélange de 5-nitro-2- [2- £(5-dimethylamino-methyl-3-thienyl)méthylthioj éthylaminoj -4(3H)-pyrimidone 25 (1,3g; 3,51 mmoles) et une quantité catalytique de nickel
O
Raney n° 28 (approximativement 1,4 cm ) dans 108 ml de méthanolest hydrogéné dans un appareil Parr à une pression d'environ 344,70 K Pa pendant 2,5 heures. Le mélange réactionnel est filtré, traité avec de l'acide chlorhydrique 24 méthanoligue 1/55 N (7/0 ml, 10,9 ml équivalent) et ensuite évaporé sous pression réduite. Le résidu est placé sur 85 g de gel de silice et chromatographié par chromatographie éclair en utilisant un gradient d'élution de méthanol : 5 CHgC^^gO allant de 20:80· 1 à 30:70:1. Les fractions appropriées sont combinées et traitées avec 7,0 ml HCl méthanolique 1,55 N, et ensuite évaporées sous pression réduite et séchées sous vide élevé à 56 °C pendant 6 heures pour donner 0,41 g du composé du titre comme sel trihydrochlorure 10 qui a un point de fusion indéterminé. Le spectre RMN (100 MHz) dans le sulfoxyde de diméthyle dg donne les résonances suivantes 6 : 8,88 (m, 6H) ; 8,18 (m, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,56 (S, 1H) ; 7,40 (s, 1H) ; 4,50 (s, 2H) ; 3,82 (S, 2H) ; 3,50 (m, 2H); 2,73 (m, 8H).
15 Anal Cale, pour ci4H21N5('>S2*^/*’ HCl: C, 36,00; H, 5,29; N, 14,99; S, 13,73; Cl, 26,57
Trouvé: C, 36,12; H, 4,77; N, 14,57; S, 13,90; Cl, 25,16 EXEMPLE 9 20 5-Amino-2- Î2- C (5-pipêridinométhyl-3-thiényl)méthylthioJ -éthylamino ] -4(3H)-pyrimidone
Un mélange de 5-nitro-2- [2- [(5-piperiâinomethyl-3-thienyl)methylthioJ éthylaminoj -4(3H)-pyrimidone (5.32g; 12.96 mmoles) et une quantité catalytique de nickel Raney 25 n° 28 (approximativement 3,5 cm ) dans 300 ml de méthanol est hydrogéné dans un appareil Parr à une pression d'environ 344,70KPa pendant 3,0 heures. Le mélange réactionnel . est filtré, traité avec de l'HCl méthanolique 1,55N (24,0 ml; 37,2 ml équivalent) est évaporé souspression réduite. Le résidu 30 est placé sur 180g de gel de silice et chromatographié par chromagraphie éclair en utilisant un gradient d'élution de 25 méthanol-chlorure de méthylène. Les fractions appropriées sont combinées, évaporées, ensuite rechromatographiées en utilisant un gradient d'élution de CH3CN:CH30H:CH2C12 à partir de 7^14:86 à 8:18:80. Les fractions appropriées 5 sont combinées et traitées avec 20 ml de HCl méthanol ique 1/55 N, et ensuite évaporées sous pression réduite et séchées sous vide élevé à 56°C pour obtenir 2/35 g du composé du titre sous forme du trihydrochlorure, point de fusion 150-155°C.
10 Anal. Cale, pour C17H25N50S2.3/25HC1.0,1CH40: C, 40,97; H, 5,76; N, 13,97; S, 12,79; Cl, 22;98 Trouvé (corr. pour 1,94% H20): C, 40,77; H, 5,92; N, 14,29; S, 12,52; Cl, 22,80 EXEMPLE 10 15 5-Amino~2- \2- (5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio3 -éthylamino J -4-3H)-pyriroidone_ A une solution de 2- [2- £(5-dimethylaminomethyl-2-furylhëthylthio] éthylaminoj -5-nitro-4 (3H) -pyrimidone (4.26g; 12.05 mmoles) dans 50 ml de 2-méthoxyéthanol 20 contenant du HCl mêthanolique 1,55N (7,75 ml; 12,01 ml équivalent) est ajouté une quantité catalytique de nickel Raney 3 n° 28 (approximativement 2,8 cm ), et le mélange est hydrogéné dans un appareil Parr à une pression d'environ 344,70 KPa pendant 1,25 heures. Le mélange réactionnel est filtré 25 et traité avec 20 ml de HCl mêthanolique 1,55N et évaporé sous pression réduite. Le résidu est placé sur 190 g de gel de silice et chromatographié par chromatographie éclair en utilisant CH3OH:CH3CN:NH^OH (20:80:1) comme éluant. Les fractions appropriées sont combinées et évaporées à sec.
30 Le résidu est dissous dans 25 ml (38, 8 ml équivalent) de HCl mêthanolique 1,55 N, évaporé sous pression réduite et séché sous vide élevé à 56°C pour donner 3,53 g du composé du titre sous forme de trihydrochlorure, point de fusion 127-132°C.
26
Anal. Cale pour c-j4H2iN5°2S*3HC1: C, 38,85; H, 5,59; N, 16,18; S, 7,41; Cl, 24,58
Trouvé; C, 38,97; H, 5,59; N, 16,14; S, 7,72; Cl, 23,70 5 EXEMPLE 11 5-Formamido-2- [3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino -4 (3H) -pyrimidone__________ A une suspension de trihydrochlorure de 5-amino-2-{3-pipéridinométhylphénoxy) propylamino-4 (3H) -pyrimidone (1,51 g; 3,23 mmoles) {préparé dans l'exemple dans 10 ml d'acétonitrile et 2 ml de méthanol est ajouté 6 ml (43.0 mmoles) de triéthylamine. La solution résultante est agitée à la température ambiante pendant 15 minutes et ensuite évaporée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 15 10 ml d'acétonitrile et traité avec du phénylformate (2,17 g; 16,0 mmoles). Le mélange réactionnel est évaporé sous pression réduite et le résidu est placé sur 120 g de gel de silice (taille de grains passant au travers le tamis standard américain tyler en mesh = 230-400) et Chromatographié par 20 chromatographie éclaire en utilisant un gradient d'élution de CH30H:CH2C12;NH40H allant de 5:95:0,4 à 10:90:0,7.
Les fractions appropriées sont combinées et évaporées pour donner 1,04 g du produit. Recristallisation à partir d'éthanol absolu donne le composé du titre pointée fusion 25 173-174°C.
Anal. Cale pour C20H27N5°3: C, 62,32; H, 7,06; N, 18,17 Trouvé (corr. pour 3,0% H20): C,62,19; H, 6,93; N, 18,56 30 EXEMPLE 12
La procédure générale de l'exemple 3 est répétée et le produit obtenu par celle-ci est traité par la procédure générale de l'exemple 4 sauf que la 3-(3-pipéridino- 27 méthylphénoxy) propylamine utilisée estremplacé par une quantité équimolaire de: (a) 3- (3-diméthylaminométhylphenoiÿ )propylamine, (b) 3- (3-diéthylaminométhylphe'noxy)propylamine, 5 (c) 3- (3-pyrrolidinométhylphénoxy) propylamine, (d) 3-[3- (2-méthylpyrrolidino)méthylphénoxy J propylamine, (e) 3-f3-(3-mlthylpyrrolidino)methylphénoxyJ propylamine, (f) 3-C3-(4-methylpipe'ridino ) méthylphénoxy^ propylamine, (g) 3- (3-morpholinométhylphenoxy)propylamine, 10 (h) 3-[3-(N -me thylpiperazino) méthylphénoxy 1 propylamine, (i) 3-C3- (1,2,3,6 -té tr ahydr o -1 -pyr idy 1 ) me thy lphenoxyj -propylamine, (j ) 3- (3-hexaméthyléneiminométhylphenoxy)propylamine, (k) 3- (3-heptaméthylèneiminome'thylphènoxy) propylamine, 15 (l)3-[3-(3-azabicyclo [3.2.2.J non-3-yl)méthylphénoxyj- propylamine, (m) 2- f (5-pipéridinométhyl-2-furyl)méthylthioJ éthyl-amine, (n) 2- £(2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio J éthy 1 amine , 20 (o)2- £(2-diméthylaminométhylthiazol-4-yl)méthylthio] - ethylamine, (p) 2- [( 5 -d imé thy 1 aminométhy 1-2 -thiény 1 ) me thy 1 th i o J -ethylamine, (q) 2- C(5-pyrrolidinométhyl-3-thiényl) méthylthio J - 25 ethylamine, (r ) 3- (5-diméthylaminométhyl-3-thienyloxy) propylamine, (s) 3 (5-piperidinométhyl-3-thiényloxy)propylamine, (t) 2- [ (5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2-thiényl) -méthylthio J ethylamine, 30 (u) 2- £(5-pipéridinométhyl-4-méthyl-2-thiényl) - méthylthioJ ethylamine, (v) 3- (3-pipér idinométhylthiophénoxy ) propylamine, (w) 2- [ (6-diméthylaminométhyl-2-pyridyl)méthylthioJ -ethylamine, 28 (x) 3- (6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)propylamine, (y) 3-(6-diméthylaminométhyl-2-pyridyloxy) propylamine , (z) 2- Ü4-diméthylaminométhyl-2-pyridyl)méthylthio J -ethylamine, 5 (aa) 2- [(4-piperidinomèthyl-2-pyridyl)méthylthioJ -éthylamine, (bb) 3- (4-diméthylaminométhyl-2-pyridyloxy) propylamine, et (cc) 3-(4-piperidinométhyl-2-pyridyloxy)propylamine, 10 et on produit ainsi: (a) 5-amino-2- C3-(3-didiméthylaminométhylphénoxy)-propylaminoj 4(3H)-pyrimidone, - (b) 5-amino-2- [3-(3-diéthylaminométhylphénoxy)- propylaminoj -4(3H)-pyrimidone, 15 (c) 5-amino-2- |J3-(3-pyrrolidinométhylphénoxy)- propylaminoj -4 (3H) -pyrimidone, (d) 5-amino-2- £ 3- (2-méthylpyrrolidino)méthylphénoxyJ-propylamino -4(3H)-pyrimidone (e) 5-amino-2-£ 3-(3-méthylpyrrolidino)méthylphénoxy - 20 propylamino! -4(3H)-pyrimidone, (f) 5-amino-2- Γ3- C3-(4-m^thylpiperidino)méthylphénoxyJ -propylamino C-4(3H)-pyrimidone, (g) 5-amino-2- [3-(3-morpholinométhylphénoxy) propylaminoj -4(3H)-pyrimidone, 25 (h) 5-amino-2-C3-£3-(N-méthylpipérazino)méthylphénoxy propylaminoj -4(3H)-pyrimidone, (i) 5-amino-2- L 3- C.3-(1,2,3,6-tétrahydro-1 -pyridyl) -méthylphenoxy ] propylamino J -4 (3H) -pyrimidone, (j) 5-amino-2-L.3-(3-he'xaméthylèneiminométhylphenoxy)- 30 propylamino J -4(3H)-pyrimidone, (k) 5-amino-2- ^3-(3-hëptaméthylèneiminométhylphénoxy)-propylamino J -4(3H)-pyrimidone, (l) 5-amino-2- £ 3- C3-azabicyclo T3.2.2.J non-3-yl)-méthylphenoxyJ propylaminoj -4(3H)-pyrimidone, 29 (m) 5-amino-2- [2- Ü(5-pipéridinométhyl-2-furyl)-méthylthio3 éthylaminoj -4(3H)-pyrimidone, (n) 5-amino-2- [2 £ (2-guanidinothiazol-4-yl)méthylthio1 -éthylamino 3 ”4(3H)-pyr imidone, 5 (o) 5-amino-2- [ 2-C (2-diméthylaminométhylthiazol-4yl)- méthylthioj éthylaminoj -4(3H)-pyrimidone, (p) 5-amino-2- Î2- C (5-diméthylaminomethyl-2thiényl)-méthylthioJ éthylaminoj -4(3H)-pyrimidone, (q) 5-amino-2- \_2- [.(5-pyrrolidinométhyl-3-thienyl) - 10 méthylthioj éthylaminoj -4(3H)-pyrimidone, (r) 5-amino-2- [3-(5-diméthylaminométhyl-3-thiényloxy)-propylaminoj -4 (3H)-pyrimidone, (s) 5-amino-2- £ 3-(5-pipêridinométhyl-3-thienyloxy)-propylamino J -4 (3H)-pyrimidone, 15 (t) 5-amino-2- jj2- £(5-diméthylaminométhyl-4-méthyl-2- r thienyl)méthylthioJ éthylaminoj -4(3H)-pyrimidone, (u) 5-amino-2- E.2- ï.(5-pipéridinométhyl-4-methyl-2-thienyl)méthylthioj éthylaminol -4(3H)-pyrimidone, (v) 5-amino-2- £3-(3-pipéridinométhylthiophenoxy)- 20 propylaminoj -4 (3H)-pyrimidone/ (w) 5-amino-2- C2- L (6-diméthylaminométhyl-2-pyridyl)-methylthioj éthylaminoj -4(3H)-pyrimidone / (x) 5-amino-2- £3- (6-piperidinome%hyl-2-pyridyloxy) -propylaminoj -4 (3H)-pyrimidone, 25 (y) 5-amino-2- Ü3- (6-diméthylaminométhyl-2-pyridyloxy)- propylamino J -4(3H)-pyrimidone, (z) 5-amino-2- t2- £ (4-diméthylaminométhyl-2-pyridyl) -méthylthio 3 éthylaminoj -4(3H)-pyrimidone , (aa) 5-amino-2-C 2- C (4-pipéridinométhyl-2-pyridyl) -30 méthylthioJ éthylaminoj -4(3H)-pyrimidone, (bb) 5-amino-2- £3-(4-diméthylaminométhyl-2-pyridyloxy) -propylaminoj -4 (3H)-pyrimidone, et (ce) 5-amino-2- [ 3- (4-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy) -35 propylaminoj -4 (3H) -pyrimidone .
30
Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée r auc modes de réalisation décritscar ceux-ci ne sont donnés â qu'à titre d'exemples. L'invention comprend donc tous les moyens constituant des équivalents techniques 5 des moyens décrits ainsi que leurs diverses combinaisons.
j
Claims (10)
1 RH2 aX A- (Cl^^SCHjCHgNtr ou A et M sont tels que définie à la revendication 1 » 15 ou de Bel d’addition d'acide pharmaceutlquement acceptable non toxique de celui-ci» caractérisé en ce qu'il comprend la réaction» de préférence dans un solvant inerte et a la température ambiante à température de reflux du solvant» d'un composé de formule 20 p HN A/°2 dans laquelle R® est un groupe détachable ou enleveble de préférence fluoro» chloro» bromo» iodo» alcoylthio» 25 nitroamino» phénoxy, phênoxy substitué» alcoxy ou analogues, avec hSCH2CH2nH2 pour produire un composé de formule iv 38 Λ/"0* Ηίι Ύ tv, 5 la réaction du composé de Xa formulé IV avec un composé de formule a (ch2)mx, oü* est un groupe enlevable ou hydroxy, le groupe enlèvable étant de préférence choisi dans le groupe consistant en ffluoro, chloro, bromo, iodo, -0*8 R dans 12. laquelle R est (inférieure) alcoyle £par exemple, 1 *î 3 10 méthanesulfonatej , -03Sr dans laquelle R est aryle ou aryle substitué /par exemple, bensenesulfonate, p-brorao-benzônesulfonate ou p-toluéneBulfonateJ , -OjBF, acétoxy et 2,4-dinitrophénoxy, pour obtenir un composé de la formule ,s 10 Jy»- AJ A-(CH2)|tlSCH2CH2NH^ oû A et M sont tels que définis précédemment, la réduction de préférence dans un solvant inerte qui contient de préférence environ un équivalent de base, avec la condition que 1 20 lorsque X est hydroxy et M est 1 la réaction est effectuée en milieu acide, pour produire un composé de formule ID ••'î A et M sont tels que définis précédemment* tm tat 39 V 17.Procédé de préparation d'un composé de formule ; IG 0 NH Z (CHjJq 0 "'/Λν/^Η
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R est KK^, NI^, NHCO2C2HÇJ, ou NHCHO; le substituant A est pipéridinométhylphényle, diméthylaminométhylthiênyle, pipéridinométhylthiènyle, ou diméthylaminomêthylfuryle; 4 le substituant R est l'hydrogène, (inférieur) alcoyle ou 30 2, 2, 2-trifluoroéthyle; le substituant Z est le soufre ou 33 l'oxygène m est égal à zéro ou 1; et n est égal à 2 ou 3.
3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 5-carbéthoxyamino-2- Ê3-(3-pipéridinomëthylphenoxy)propylaminoJ -4(3H)- pyrimidone 5 et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables non toxiquesde celle-ci.
4. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 5-amino-2- [,3-(3“piperidinomé-thylphénoxy)propylaminoj -4(3H)-pyrimidone et des sels 10 d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptablesnon toxiques de celle-ci.
5. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 5-nitro-2- £3-(3-pipéridinométhyl-phénoxy)propylaminoJ -4(3H)-pyrimidone et des sels d'addition 15 d'acide pharmaceutiquanent acceptable non toxiques de celle-ci.
6. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par 5-nitro-2-C2- C(5-diméthylaminomé-thyl-3-thiényl) méthylthiolJ éthylaminoj - 4(3H)-pyrimidone et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables 20 non toxiques de celle-Oi.
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 5-nitro-2- £2- [_(5-fl>ipëridinométhyl- 3-hiényl)méthylthio éthylaminoj -4-(3H)-pyrimidone et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables non 25 toxiques de celle-ci.
8. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 2- £2- C(5-diméthylaminométhyl- 2-furyl)méthylthiol éthylaminoj -5-nitro-4(3H)-pyrimidone et des sels d'additions d'acide pharmaceutiquement acceptables 30 non toxiques de celle-ci.
9. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce ^ qu'il est constitué par la 5-amino-2- [2- [(5-diméthylamino- méthyl-3-thiényl)méthylthioJ éthylaminoj -4(3H)-pyrimidone et des sels d'addition d'acide pharmaceutique ment acceptables 35 non toxiques de celle-ci. 34
10. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 5-amino-2-f2- [L(5-pip4ridinométhyl- * 3-thiënyl)méthylthio3 éthylaminoj -4- (3H)-pyrimidone et des sels d'additions d'acide pharmaceutiquement acceptables, 5 non toxiques de celle-ci.
11. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 5-amino-2- [2- i(5-diméthylémino-méthyl-2-furyl)méthylthioJ éthylamino] -4-(3H)-pyrimidone et des sels d'additions d'acide pharmaceutiquement acceptables, 10 non toxiques de celle-ci.
12. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par la 5-formamido-2- £3-(3-piperidinoroéthyl-phénoxy)propylaminoJ -4(3H)-pyrimidone et des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables non toxiques de celle-ci.
13. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient à titre d'ingrédient actif au moins un composé tel que défini selon l'une quelconque des revendications 1 à 12.
14. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, ou des sels d'addition 20 d'acide pharmaceutiquement acceptables non toxiques de ceux-ci, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction, de préférence à la température de reflux, d'un composé de la formule : A-(CH2>na<CH2>nNH2 25 dans laquelle A, m (cas inférieur) Z et n (cas inférieur) sont tels que définis à la revendication 1 ; avec un composé de la formule: /^V/N0 2 Ï HN 3° 35 Q dans laquelle R est un groupe détachable, ou enlevable, de préférence un groupe fluoro, chloro, bromo, iodo, alcoylthio , nitroamino, phénoxy, phénoxysubstitué, ou alcoxy, 5 en présence d’un solvant inerte vis-à-vis de la réaction de préférence choisi parmi le mëthanol ou l’éthanol, pour produire ledit composé de la formule I dans laquelle est nitro;et lorsque le composé de la formule I, dans laquelle R1 est NR2r3 dans laquelle R2 et R^ sont l'hydrogène, 10 et désiré , la soumission dudit composé de la formule I dans laquelle R est nitro, à une réduction, de préférence avec de l'hydrogène gaz et en présence de nickel Raney; et lorsqu’un composé de ladite formule I dans laquelle 1 2 3 2 3 R est NR R dans laquelle R est hydrogène et R est formyle, A ' 15 est désiré, la réaction dudit composé de fontule I dans laquelle R est 13 2 3 RR R dans laquelle R et R sont l'hydrogène avec le phénolformate et si le sel d'addition d'acide est désiré, la préparation de ceux-ci par des procédés connus en soi.
15. Procédé de préparation des composés de la formule 20 I, tels que définis à la revendication 1, ou de sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables non toxiques de ceux-ci, comprenant la réaction, dans un solvant inerte à la réaction, de préférence le méthanol ou l'éthanol, de préférence à la température de reflux, d'un composé de 25 la formule ï A-(CH2)mZ(CH2)nOT2 dans laquelle A, m (cas inférieur) Z et n (.cas inférieur) sont tels que définis à la revendication 1, avec un composé de la formule 30 NH R9-E—NH2 9 dans laquelle R est thioalcoxy ou un radical de la formule _/®3 36 -0 , CH3 \ N/ pour produire un composé de la formule II suivante : NH A-(CH0) Z (CH0) NH—c!-NH0 II z m z n 2 dans laquelle A, m(cas inférieur), z et n (cas inférieur ) sont tels que précédemment définis; la réaction du composé de la formule II dans un solvant inerte à la réaction, de préférence à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du solvant, avec un composé de la formule : R10 \ . —H—°°2°2Η5 R1J_çf 010¾ a® 10 dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe alcoyle 11 inférieur et R est un alcoyle inférieur, aryle, alcoxy 10 11 ou aryloxy, de préférence R est l'hydrogène et R est un groupe éthoxy, pour produire un composé de la formule III: f I /r1° t \c-r1 1 n m A" (0Η2νζ 37 - dans laquelle A, m(cas Inférieur) Z, n(cas inférieur)» 10 11 r R et r sont tels que précédemment définie» et éventuellement l'hydrolyae dudit composé de la formule ni pour produire ledit composé de la formule I 5 dans laquelle R1 est NR2R3 dans laquelle R2 etR3 »ont â la fois l’hydrogène et si ledit sel d'addition d’acide est désiré» la préparation de celui-ci par des procédés connus en soi,
16. Procédé de préparation d'un composé de 10 formule ID
10 Pû z est. îTOj où ph2 et où R6tR7 et Q sont tels que définis à la revendication 1, ou de sel d‘addition d'acide pharmacêuti-quement acceptable non toxique de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction, de préférence dans Un solvant inerte et â t-iropêrature ambiante & température du reflux du solvant, d'un compose de formule ηκ/'Νγ’^ R° N 20 avec un composé de formule XCH2CH2CH2NH2 Oö X est 25 hydroxy ou un groupe enlevable, ledit groupe enlevable étant choisi de préférence parmi le groupe consistant 1 2 en fluoro, chloro, bromo, iodo, -O^SR dans laquelle R12 est (inférieure) alcoyle £par exemple, méthanesulfonate} -O^SR1^ dans laquelle R^ est aryle ou aryle substitué 30 Cpar exemple, benienesulfonate, p-bromobenzènesulfonate ou p-toluênesulfonateJ t “°3®F» acétoxy et 2,4-dinitro-phénoxy, pour produire un composé de formule V «a «H 0 40 hN/V°2 x-ch2ch2ch2nh —^ v où X est tel que défini précédemment et lorsque X est autre que hydroxyt lft réaction, de preference dans un 5 solvant inerte a la température allant de le température ambiante Ä la température de reflux du solvant et en présence d*environ un équivalent de base, de préférence en présence d'un catalyseur de tranefer de phase,d'un compose? de formule V avec un composé de formule VI, où Q, 10 R6 et R7 sont tels Que définis dans la revendication 1, . pour produire un composé de formule Ig où 2 est V.0^t et lorsque le composé de formule Ig où 2 est ftR2 est désiré, la réduction du composé de formule Ig où Z est Κ©2, à la condition que loreque dans le composé X est hydroxy, le 15 composé de formule V est mis préalablement· en réaction avec le composé de formule VI, avec un agent d'activation, de préférence chlorure de thionyl ou acide toluène sulfonique, pour convertir ledit groupe hydroxy en un groupe enlevable conventionnel.
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