LU84614A1 - Perfluorocyclo-amines et preparation en emulsion contenant ces perfluorocyclo-amines - Google Patents

Description

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Perfluorocyclo-amines et préparation en émulsion contenant ces perfluorocyclo-amines.

La présente invention concerne de nouvelles perfluorocyclo-amines utiles comme composants véhicu— 5 leurs d’oxygène, ainsi que des émulsions contenant ces composés .

Plus spécifiquement, la présente invention concerne des perfluorocyclo-amines répondant à la formule générale ï ' 0:—0 “ dans laquelle n*importe quelle position peut facilita—-1 - -, 1.5 tivement être substituée par un groupé perfluoromé— thyle, de même que des émulsions thérapeutiques I ; fluorocarbonées pouvant véhiculer 1*oxygène et conte- II nant ces composés comme composants véhiculeurs d’oxy— j gène en vue de les utiliser pour sauver des patients 20 saignant abondamment, pour conserver un organe destiné à la transplantation, etc.

Il a déjà été mentionné que les émulsions jj | fluorocarbonées pouvaient être utilisées comme pro—

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| duits de remplacement des globules rouges chez les I 25 mammifères, ainsi que comme produits de perfusion 1 ; pour la conservation d’organes destinés à la trans— j plantation et, en particulier, pour les transfusions 3 i | en vue dé véhiculer l’oxygène [Leland C. Clark, Jr., j Becattini, F., Kaplan, S., !:The Physiology of Synthe- t 30 tic Blood, Journal of Thoracic Cardiovaseulsr Surgery1', | volume 60, pages 757-773* 1970, Geyer, R.P., Fluorc- I carbon — Poiyol Artificial Blood Substitutes, Kew

Engl. J. Med«, volume 2c9* pages 10/7-1082, 1973]· ί Toutefois, on ne peut dire que les émulsions 35 fluorocarbonées connues antérieurement sont pratiques | 2 * en raison de leur instabilité pharmaceutique et il s’avère nécessaire d’élaborer une préparation stable dans laquelle le diamètre des particules ne change pas au cours d’une période prolongée afin de pouvoir 5 utiliser les émulsions fluorocarbonées dans la prati que comme globules rouges artificiels.

Dans les émulsions fluorocarbonées, la granularité des particules joue un rôle important en ce qui concerne la toxicité et l’efficacité de l’émul— 10 sion. · [Yokoyama, K., Yamanouchi, K., Watanabe, M.,

Murashima, R., Matsumoto, T., Hamano, T», Okamoto, H., Suyama, T., Watanabe, R., Naito, R., Préparation of Perfluorodecalin Emulsion, an Approach to the Red Cells Substitutej Federation Proceeding, volume 34» 15 pages 1478-1483* mai 1975]· En d’autres mots, une émulsion dont les particules ont un grand diamètre, est très toxique et le temps de séjour des particules dans le courant sanguin est également court. En conséquence, lorsqu’on utilise une émulsion fluorocar— 20 bonée comme globules rouges artificiels lors d’une . · transfusion destinée à sauver des patients saignant abondamment, les particules de cette émulsion doivent avoir un diamètre de 0,3 ou moins, de préférence, de 0,2 ji ou moins [demande de brevet japonais publiée 25 n° 22612/1973]· Hormis le diamètre des particules, afin d’utiliser un fluorocarbone constituant des glo-bules rouges artificiels, le fluorocarbone administré dans la veine doit être éliminé rapidement du corps lorsqu’il a joué son rôle initial de véhiculeur 30 d’oxygène (brevet des Etats-Unis d’Amérique 3*911«13?* Leland C. Clark, Jr.). Le Docteur Clark a mentionné des composés tels, que des composés organiques fluorés ayant une répulsion vis-à-vis du système réticuloendothélial et il a établi une distinction entre ces 35 composés et les composés ayant une attraction vis-à—

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3 ' · ’ i i * j vis du système réticulo-endothélial, ces composés j étant caractérisés par la présence d’un atome tel qùe j - j l’oxygène ou l’azote dans leur structure ou en raison de leur nature hétérocyclique, 5 La Demanderesse a effectué des études pous— ; sées pour découvrir des composés de perfluorocarbone i satisfaisant aux nécessités ci-dessus et elle est' parvenue à obtenir des composés que le Dr, Clark l ; -· ’ appelle ncomposés ayant une attraction vis-à-vis du 10 système réticulo-endothélial”, c’est—à—dire les per—-fluorocyclo-amines de formule générale :

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i . _ ; 15 · dans laquelle n’importe quelle position peut faculta— | ‘ tivement être substituée par un groupe perfluoro— ( l méthyle J la Demanderesse a également découvert; que * if; ces composés permettaient d’obtenir des émulsions : ' 20 stables à long terme avant des particules extrêmement 1 ί j < fines et que, de manière inattendue, ces .composés | ·: possédaient d’excellentes propriétés d’élimination, t < I Dès lors, on a abouti à la présente invention*

| · Un objet de la présente invention est deT

j 2S fournir de nouvelles perfluorocyclo-amines, ainsi i !. - qu’une préparation thérapeutique en émulsion fluoro- carbonée ayant la capacité de véhiculer l’oxygène et contenant un composé répondant à la formule générale j (X) ci—dessus comme composant vehiculeur d’oxygène, | i 30 D*autres objets et· avantages de la présente j invention apparaîtront à la lecture de la description I ci-après. En ce qui concerne la formule générale {l),

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I bien que la position de substitution du groupe per— fluorométhyle ne soit pas particulièrement limitée, 35 il est préférable que le nombre de substituants soit t i\ ί £ ; 1 !.. 4 i ’ égal à 1.

On peut préparer le composé répondant à la formule générale (i) par fluoration d’un perhydro-! composé correspondant au composé de formule générale ; 5 (i). Comme procédés de fluoration, on peut mention ner, par exemple, les procédés de fluoration connus tels que le procédé de fluoration directe, le procédé î de fluoration au cobalt, le procédé de fluoration " électrolytique, etc.

j 10 . Lois de la préparation du composé de formule j (l), il est préférable d’adopter le procédé de fluo- s] ration électrolytique. On peut effectuer ce procédé, j par exemple, en ajoutant, dans une cellule électroly— ί tique, de 1’acide fluorhydrique anhydre et un perhydro- ' 15 composé comme matières de départ, en les mettant en - solution par mélange, puis en soumettant la solution ; . obtenue à une électrolyse. Normalement, la tension j ' adoptée lors de 1’électrolyse se situe entre 3 et 9 ΛΓ, ; l1intensité de courant anodique, entre 1 et 300 A/dm2 'à - 20 et la température de la cellule électrolytique, entre ?.. 4 et 10°C. .

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Le composé ainsi formé de formule générale i il · . . (i), qui est insoluble dans 1*acide fluorhydrique anhydre, précipite au fond de la cellule électroly— p |i 25 tique.

Λ L*isolation du composé de formule générale |j (I) hors du précipité, ainsi que son raffinage sont effectués, par exemple, en ajoutant, au précipité récupéré, un mélange de volumes égaux d’une solution }: . 30 alcaline aqueuse et d’un composé aminé, en soumettant é tout, le mélange à un. reflux, puis en séparant le com- 'i - posé (i) de la couche inférieure (à ce moment, ces '3 · ; composes partiellement fluorés sont dissous dans la couche d’amine), en lavant le composé (i) avec vue 35 quantité appropriée d’une solution aqueuse d’acét-one * 1

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i s · S s 'f ,1 ’â 1 · i contenant de l’iodure de potassium pour éliminer des || composés comportant des atomes d*azote se combinant j , avec des atomes de fluor, puis en effectuant une dis— ij tillation fractionnée pour recueillir le composé de ! 5 formule générale (I)· i - Les émulsions thérapeutiques perfluorocar— ij bonées'pouvant véhiculer 1*oxygène sont connues en

Ij soi dans la technique et, partant, la caractéristique j de la présente invention réside dans le choix des ] 10 perfluoro-composés spécifiques, c’est-à-dire les com- i posés de formule générale (i) comme composés de per— I - fluorocarbone.· En conséquence, au même titre que les préparations en émulsions perfluorocarbonêes elles— i mêmes suivant la présente-invention, on peut également i 15 envisager celles semblables aux produits connus anté- ;j rieurement. En d’autres mots, il s'agit d’émulsions t ! . huile-dans-eau dans lesquelles un perfluoro-composé *! .

i. est dispersé dans l’eau, tandis que la quantité du | perfluoro-composé à- incorporer est de 5—50$ (en poids/ | 20 volume), de préférence, de 10-40$-(en poids/volume).

|j . Lors de la préparation d’une émulsion, comme agent émulsionnant, on utilise un agent tensio-actif j non ionique polymère, un phospholipide ou un produit i analogue individuellement ou en combinaison, la quan.— j 25 tité dans laquelle cet agent est ajouté, étant de : 1-5$ (en poids/volume).

L’agent tensio-actif non ionique polymère i utilisé suivant la présente invention a un poids j moléculaire de 2,000—20,000 j à titre d’exemple, on ' 30 mentionnera les copolymères de polyoxyéthylène/polyoxy- ; propylène, Des esters d’acides gras de polvoxyethylène, les dérivés d’huile de ricin de polyoxyéthylène, etc, ! tandis que, parmi les phospholipides, il y a, par j exemple, le phospholipide de vitelline, le phospho- ! 35 lipide de soya, etc.

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En outre, au besoin, on peut également ajouter, comme agent émulsionnant, par exemple, un acide gras contenant 8 à 22 atomes de carbone, en particulier, 14 à 20 atomes de carbone,ou un sel physiolo— 5 giquement acceptable de cet acide [par exemple, des sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium, de potassium, etc,, ainsi que leurs monoglycérides]* ' Parmi les acides gras ci-dessus, il y a, par exemple, l’acide caprylique, l’acide caprique, l’acide laurique, 10 •l’acide myristique, l’acide palmitique, l’acide stéarique, l’acide béhénique, l’acide palmitoléique, l’acide oléique, l’acide linolêique, l’acide arachidonique, leurs sels de sodium ou de potassium, leurs glycérides, etc, La quantité dans laquelle cet agent 15 doit être ajouté, se situe entre 0,001 et 0,01$ (en poids/volume).

Comme milieu, on peut utiliser une solution aqueuse physiologiquement acceptable, par exemple, l’eau physiologique, la solution de Ringer addition— 20 née d’acide lactique, etc.

Au besoin, on peut, en outre, ajouter une quantité isotonique d’un agent isotonique tel que le glvcérol afin de rendre l’émulsion isotonique, tandis que l’on peut utiliser un diluant du plasma tel que 25 l’hydroxyéthylamidon, le dextrane, etc,, afin de régler la pression osmotique du collofde de 1’émulsion.

On peut préparer les émulsions de la présente invention en mélangeant· 2 es composants respec-. 30 tifs dans n: importe quel ordre , émulsionnant gros sièrement et en homogénéisant .ave; un emlsionrenr approprié (par exemple, un émuls donneur du tjpe de Manton-Gaulin) jusqu’à ce que le diamètre des particules soit de 0,3 yq ou moins, 35 t s , f «.

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j Les préparations en émulsions de perfluoro- cyclo-amines suivant la présente invention ont la capacité de véhiculer l’oxygène et, dès lors, elles sont utilisées, par exemple, pour les transfusions 5 en vue de véhiculer l’oxygène (ce que l’on appelle les produits de remplacement des globules rouges), comme produits de perfusion pour la conservation * d’organes, etc.

Lorsqu’on utilise la préparation en émulsion 10 de perfluorocyclo-amine de la présente invention, par exemple, pour une transfusion en vue de véhiculer -j l’oxygène, on l’administre généralement par injection jj intraveineuse et le dosage pour un être humain adulte j? se situe entre 50 et 2.000 ml par dose, 1' ^ 15 La présente invention sera expliquée ci- jp î après de manière plus détaillée en se référant aux I exemples et airs exemples expérimentaux, mais il est ? entendu qu’elle n’y est nullement limitée.

* . Exemple 1 i i \ l· 20 Cojnme cellule électrolytique, on a utilisé 1

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V_ i une cuve (réalisée eh métal Monel) ayant une capacité h * : de 1,5 litre et comportant des électrodes en nickel ! t (pureté de 99/6$ ou plus) (6 anodes et 7 cathodes) I* disposées alternativement avec un écartement de 1,7— 1 ; 25 2 mm et une surface anodique effective de 10,5 dm2,

Iun réfrigérant à reflux en cuivre étant également disposé au-dessus de cette cuve.

Dans cette cellule électrolytique, on a introduit 1,2 litre d’acide fluor-hydrique anhydre et 150 par électrolyse préliminaire, on a élimine les impuretés (eau et acide sulfurique) présentes en très petites quantités. Ensuite, on a dissous 0,85 mole f (ISO g) de N-cyclohexylpyrrolidine dans l’acide fluorLy- drique anhydre et, tout en faisant passer de l’hélxum 35 gaz.eux à un débit de 100 ral/minute par la partie xn— 8 ' férieure de la cellule, on a effectué 1*électrolyse avec une intensité de courant anodique de 1—2 A/dm2, à une tension de 4-6,2 V et à une température de bain de 4-10°C· On a poursuivi 1*électrolyse pendant 5 1.051 A.h jusqu’à ce que la tension électrolytique atteigne 9 V. En outre, on a introduit 200 ml d*acide fluorhydrique anhydre par 24 heures. On a fait passer le gaz se dégageant au cours de 1*électrolyse à travers un tube en fer garni de pastilles de -10 fluorure de sodium afin d1 éliminer 1*acide fluorhy— drique anhydre entraîné, puis on l*a fait passer dans un piège refroidi avec un mélange de glace carbonique -; et d* acétone afin de le liquéfier et de le piéger $ on a ainsi obtenu 9*5 g d,un liquide incolore. D’au— 5 - .15 tre part, la solution du bain de la cellule éleetro- ; lytique s*est séparée en deux phases, la couche supé— rieure contenant du fluorure d’hydrogène et la couche i / inférieure, un composé fluoré. On a sépare la cou- ' ehe inférieure et elle pesait 263 g· ' 20 On a combiné le liquide recueilli en refroi- ^ . · dissant le gaz dégagé dont question ci—dessus et le liquide de la couche inférieure de la cellule électro-- · lytique, on y a ajouté des volumes égaux d’une solu- , tion aqueuse à JQ% de KOH et de diisobutylamine et 25 l’on a effectué le chauffage à reflux pendant 7 jours.

On a séparé le produit perfluoré au moyen d’un entonnoir de séparation, on l’a lavé avec une solution aqueuse d’acétone à 90% (eu poids /Volume) contenant 10% (en poids/volumo) d’xodure de potassium, puis on 30 3’a soumis à une distillation fractionnée en utilisant un appareil équipé d’une colanne: à Sme tournante pour obtenir 44 g (rendement : &%) de perfluoro-X—cyclo— hexylpyrrolxdine (point d’ébullition : 145-152°C/76O mm de Kg). Le spectre d’absorption des rayons infra—

35 rouges, le spectre de résonance magnétique nucléaire F

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« j . 9 l ' et le spectre de masse ont confirmé que ce composé | . était le composé désiré, à savoir la perfluoro-N— j cyclohexylpyrrolidine.

Exemples'2-6 j 5 Les composés perfluorés ci—après ont été ! ; ^ préparés de la même manière qu’à l’exemple 1; i la perfluoro-îi-(3 ’ -méthyl cycloh exyl)pyi’rolidine j · (point d’ébullition : 156-l65°C/760 mm de Hg) , ! la perfluoro-N-cyclohexyl-2-méthylpyrrolidine 10 (point d’ébullition : 156-l65°C/760 mm de Hg), la perfluoro-N-cyclohexyl-3~méthylpyrrolidine é (point d’ébullition : 156—105°C/760 mm de Hg) , i la perfluoro-N-(2’-méthylcyclohexyl)pyrrolidine | . (point d’ébullition : 156-l65°C/760 mm de Hg) , 1¾ 15 la perfluoro-N-(4 ’-métlîylcyclohexyl) pyrrolidine | ij , || 3 (point- d‘ébullition : 156-l65°C/760 mm de Hg) « |iii Exemple 3 ï On a ajouté 400 g de phospholipide de vitel- [_ line à 8,5 litres d’une solution de Ringer additionnée ; 20 d’acide lactique et, au moyen d’un mélangeur, on a j i . ' , ‘ p .

J i agité pour préparer une émulsion grossière* puis on ;| i · y a ajouté 2,5 1¾ de perfluoro-N-cyclohexylpyrrolidine et l’on a à nouveau agité vigoureusement au moyen du ;| ‘ mélangeur pour préparer une émulsion grossière. On I . 25 a déposé cette émulsion dans une cuve à liquide d’un . ..

I émulsionneur à jet (fabriqué par !,K&nton-Oaulin Co.”) *ί 5 et on l’a fait circuler tout en maintenant le liquide J ^ ^ j à Tine température de 50° + 5°Cpour effectuer l’émul- ! sification, La concentration de la perfluoro-N-cvclo- \ s 30 hexylpyrrolldine dans 1’émulsion obtenue était de I - - 127,3% (en po: ds/volume). Le diamètre des particules (mesuré par le procédé de sédimentation centrifuge) était de 0,05 à 0,25 u. On a réparti cette émulsion I i (dans des fioles pour injection que l’on a fermées au 35 moyen d’un bouchon et que l’on a soumises à une stéri-

10 J

lisation thermique dans un appareil rotatif ; on n’a observé aucun accroissement important du diamètre des particules.

Exemple 4 5 On a obtenu une émulsion par des procédés analogues à ceux de l’exemple 1, avec cette exception que la perfluoro-N-cyclohexylpyrr'olidine a été remplacée par la perfluoro-N-(31-méthylcyclohexyl)-pyrrolidine. Le diamètre des particules de l’émul-10 sion ainsi obtenue était de 0,05 à 0,25

Exemple expérimental 1 — Stabilité des émulsions»

On a ajouté de l’eau à 20 g de chaque per-fluorocyclo-amine choisie suivant la présente invention et à 4 g de phospholipide de vitelline pour por-15 ter le volume total à 200 ml, puis on a effectué l’émulsification en utilisant un émulsionneur de "Manton-Gaulin" du type employé ci-dessus sous un courant d’azote et à une pression de 200-600 kg/cm2, ' tout en maintenant la température du liquide à 40-45°C. 20 On a filtré chaque émulsion obtenue à travers un filtre à membrane de 0,65^·, puis on a réparti chaque émulsion dans des fioles d’une capacité de 20 ml et, après avoir remplacé l’atmosphère par de l’azote gazeux, on a procédé à un traitement thermique à 100®C 25 pendant 30 minutes, puis on a conservé les fioles à une tfempérature ambiante de 4°C pour examiner la stabilité. Le diamètre des particules de l’émulsion a été mesuré par le procédé de sédimentation centrifuge suivant Yokoyama et al. [Chem. Pharm. Bull. 22^ (12) 30 2966 (I974)] et, d’après les résultats obtenus, on a calculé la granulométrie moyenne des particules en utilisant un micro-ordinateur.

Les tableaux 1 et 2 indiquent les granulométries des particules de chaque émulsion de perfluc— .35 rocarbone avant et après le chauffage, ainsi ou‘après / /

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« , ί · .·· ; ' 11 chauffage et conservation à 4°C «t a la température ambiante (15"*28°C). Comme on le constate d’après i ; ' les résultats, les émulsions suivant la présente invention sont très stables au chauffage et le chauf-j 5 fage n’exerce absolument aucune influence sur le dia- 1 * mètre moyen des particules. De plus, lors d’une con— ! ' servation à 4°C après chauffage, on n’observe aucun î accroissement du diamètre moyen des particules, même J ’’ après 5 mois.

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Exemple expérimental 2 - Essai de toxicité aiguë L’essai de toxicité aiguë a été effectué en utilisant les préparations de la présente invention qui sont indiquées dans le tableau 3 et qui ont 5 été rendues physiologiquement isotoniques. Les animaux d’essai utilisés étaient des rats mSles de la famille' "Wistar" (pesant 100-120 g). On a administré l’émulsion par voie intraveineuse et l’on a observé les animaux pendant une semaine après l’administra— 10 tion.

Avec une émulsion contenant de la perfluoro-N—cyclohexylpyrrolidine ou de la perfluoro-N-CS1— , méthylcyclohexyl)pyrrolidine, on n’a observé aucun cas de mortalité à 100 ml/kg du poids du corps ; dès 15 lors, la toxicité de ces émulsions est très faible*

Tableau 3

Composition . \ Taux, % (poids/ 20 ________ volume)_

Composant Composé perfluoré 30 huileux Agent ” (9 volumes) émulsion- Phospholipide 4*0 nant de vitelline 25___·__ _ i Electro- NaCl 6,00 j lyte KaHCO^ 2,1 ! (1 volume) KC1 0,336 ; Mgci2.6H2o 0,427 ' - 30 CaCl„.2H,,0 0,356 Λ- I0 ! S—glucose 1,B02 j i I * PH 8,0 \ _L______________________-_________ I 35 I / l-i V.

1 1 ,-- 1 . · ! 15 ί j j Exemple expérimental 3 ~ Répartition du composé per- | ' fluoré dans les organes | ' --

En utilisant des rats mâles de la famille ! "Wistar” pesant 120-130 g, on a administré l’émul- i j 5 sion préparée à l’exemple 1 dans la veine caudale ' i [à 4 g/kg de perfluoro-N-hexylpyrrolidine] et, au | l 'cours d’une période de 3 mois succédant à l’adminis— : · tration, par chromatographie gazeuse, on a mesuré la j f teneur de ce composé dans le foie, la rate et les 1 · 10 tissus gras suite à l’absorption.

I , Le tableau 4 indique la teneur de perfluoro- N-hexylpyrrolidine absorbée dans chaque organe 1, 2 et 4 semaines, ainsi que 3 mois après l’administra-tion. Le composé a été absorbé en plus grandes 15 quantités par l’organe réticulo-endothélial peu de

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I : · temps après 1’administration, mais il a disparu rapi- |î de-ment* On n’a observé aucune influence néfaste exer- I 1 1 cée sur le foie ou la rat-e.

I l ’ En conséquence, on a calculé que la demi-vie |*S 20 de la perfluoro-N-hexylpyrrolidine était de 16 jours.

H - II · I. * Ï! * i i . Ί - 15 £ i ! · i ! ! 16

Tableau 4

Organe Durée après l’ad- Taux résiduel du composé ministration perfluoro {%) 5__;_______ X semaine 21,23 «

Foie 2 semaines 13*63 4 semaines 4*98 3 mois 0,24 10___._ 1 semaine· 12,33 2 semaines 10,49

Rate , o ro 4 semâmes o,52 3 mois 0,51 15 ___;__:_-

Exemple expérimental 4 — Remarques anatomiques A des rats mâles de la famille "Wistar” ‘ pesant 120—130 g, on a administré 4 g/kg de 1*émulsionm 20 de perfluorocyclo-amine préparée dans l’exemple 1 ou 2 et l’on a observé les organes disséqués au cours d’une période de 3 mois après l’administration, puis on a pesé les organes (foie et rate) afin de déterminer . le poids par rapport au poids du corps.

25 Une, deux et quatre semaines, ainsi que trois mois après l’administration de l’émulsion, on a observé les organes importants, c’est-à-dire le poumon, le foie et la rate et l’on a observé que ce composé n'exerçait aucune influence sur les organes 30 grâce à son élimination rapide.

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Claims (5)

1. 3. La perfluoro-N-(3 ’-méthylcyclohexyl)— . : ^ pyrrolidine, 4* La perfluoro-N—cyclohexyl—2—méthyl— 1. pyrrolidine. - „ 5· La perfluoro-N-cyclohexyl-3—méthyl— pyrrolidine.
2. 6. La perfluoro-N-(2’-méthylcyclohexyl)— f a pyrrolidine. ·; 20 7· La perfluoro-N-(41 -méthylcyclohexyl)- 11. pyrrolidine.
3. 8. Préparation en émulsion de perfluoro- cyclo-aminè ayant la capacité de véhiculer 1*oxygène, | caractérisée en ce qu’elle comprend 5—50$ (en poids/ 2. volume) d'une perfluorocyclo—amine de formule géné— l : ~ ' raie î ! 0—O j ^ 30 ;! dans laquelle n’importe quelle jjosition peut faculta- I * txvement être substituée par un groupe perfluoro- I méthyle, comme composant véhiculeur d’oxygène, 1-5$ j, (en poids/volume) d’un agent émulsionnant, le reste I 35 · étant constitué d’une solution aqueuse physiologique- ! c 18 ment acceptable, les particules de cette émulsion ayant un diamètre de 0,3 ou moins, 9« Pi’éparatiort suivant la revendication 8, caractérisée en ce que la perfluorocyclo-amine est la 5 perfluoro—N—cyclohexylpyrrolidine, la perfluoro—N— (3*-méthylcyclohexyl)pyrrolidine, la perfluoro—N— % cyclohexyl—2-mêthylpyrrolidine, la perfluoro-N—cyclohexyl- 3-méthylpyrrolidine, la perfluoro-N-(2-méthyl-? cyclohexyl)pyrrolidine ou la perfluoro—N—(4*—méthyΧ ΙΟ cyclohexyl)pyrrolidine, 1Ô. Préparation suivant la revendication 8, caractérisée en ce que 1*agent émulsionnant est un ÿ agent tensio—actif non ionique polymère et un phos— : pholipide,
4. 11. Préparation suivant la revendication 8, caractérisée en ce que, comme agent émulsionnant, on ajoute 0,001 - 0,01^ (en poids/volume) d’un acide ' · gras contenant 8 à 22 atomes de carbone ou d,un sel physiologiquement acceptable de cet acide, 20 12, Préparation suivant la revendication 8, l . caractérisée en ce qu’on ajoute une quantité isotoni- :’t que d’un agent isotonique,
5. 13. Préparation suivant la revendication 8, caractérisée en ce qu’on ajoute un diluant du plasma; ! \ \ y \ \ \ ' \ f Γ \ ‘ s N. \ ' *