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LU83833A1 - Procede de production de 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) butyl)-8-azaspiro (4,5)-decane-7,9-dione." - Google Patents

Procede de production de 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) butyl)-8-azaspiro (4,5)-decane-7,9-dione." Download PDF

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LU83833A1
LU83833A1 LU83833A LU83833A LU83833A1 LU 83833 A1 LU83833 A1 LU 83833A1 LU 83833 A LU83833 A LU 83833A LU 83833 A LU83833 A LU 83833A LU 83833 A1 LU83833 A1 LU 83833A1
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LU
Luxembourg
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dione
azaspiro
piperazinyl
formula
pyrimidinyl
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LU83833A
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Inventor
D Temple Jr
R Covington
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Bristol Myers Co
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Description

( -»
La présente invention concerne un procédé nouveau de production de buspirone dans lequel le composant 2- ! * pyrimidinyle de ce composé est introduit dans une étape finale d'alkylation impliquant des 2-halogénopyrimidines. i' 5 La buspirone marquée par un isotope radio-actif peut être ]; obtenue commodément et de façon économique par le procédé !; d'utilisation de 2-halogénopyrimidines marquées telles que '’· * 14 15 la 2—chloropyrimidine- C et la 2-chloropyrimidine- ^.
* Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N° 3 717 634 10 fait connaître la synthèse de N-(hétérocyclo-aromatique)- ! . * pipérazinylalkylazaspiro-alcanediones de formule I : ΓΛ/\ ΓΛ , 15 (CH2)n X N-A-N Ή-Έ j.
I; H / 0
i ‘ FormuleI
par les procédés suivants :
!; 20 PROCEDE A
Il - /^yA \ (CH,) Y 0 + H-N-A-N N-B -> .Formule I \ j; 25 W / 0
Formule II Formule III
i
! : PROCEDE B
II' > 30 # 0 !;‘ f \,Ά /~\
: (.CVn X /~A~X + H‘NV /"B - Formule I
K WSi W
I 35 0
! Formule IV Formule V
I i « * ij 2
PROCEDE C
0 λλ/Λ /'Λ νϋ/νγ w 0
v * Formula VI Formula VII
10 ......
Dans les schémas réactionnels ci-dessus, le symbole "n" désigne le nombre entier 4 ou 5, le symbole -A- représente une chaîne alkylénique divalente droite ou .15 ramifiée de 2 à 6 atomes de carbone, le symbole "B" représente entre autres divers radicaux hétérocycliques comprenant le radical "2-pyrimidinyle", le symbole "X" désigne l entre autres le chlore, le brome, l'iode,et le symbole "M" est un sel de métal alcalin tel que sodium ou potassium.
20 Le procédé de la présente invention diffère des.
procédés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N® 3 717 634 précité en ce que l'introduction du fragment 2-pyrimidinyle est effectuée comme étape finale par alkyla-i\ tion directe, avec une 2-halogénopyrimidine/ . de la 8-/ 4- i 25 (1-pipérazinyl)butyl_7-8-azaspiro/~ 4.5_7décane-7,9-dione préformée.
La présente invention concerne dans son ensemble i un procédé de production du composé de pyrimidine appelé 8-£ 4-/ 4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl_7butyl_7-8-azaspiro-• J 30 /~4.5_7décane-7,9-dione également désigné dans le présent : = mémoire par le nom de "buspirone" adopté aux Etats-Unis ‘ d'Amérique (voir J. Amer. Med. Assoc., 225, 520 (1973).
Le procédé de l'invention constitue une voie nouvelle et originale d'obtention de la buspirone et plus particulière-35 ment un procédé pour incorporer des isotopes radio-actifs de carbone-^ (^C) et d'azote-^ (^N) stables dans des positions bien déterminées du composant pyrimidinyle de la buspirone. La buspirone marquée est utile dans l'étude |: 3
' I
;j * ί ? clinique de l'absorption et de l'élimination métabolique de cet agent anxiolytique.
1 La présente invention a trait à un procédé de production de la 8-/ 4-/ 4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl_/-5 butyl_7“8~azaspiro/~4.5_7décane-7f9-dione caractérisée par la formule I : ·10 ixVoo ! (I) 15 qui consiste à alkyler la 8-/-4-(1-pipérazinyl)butyl_7"8-i azaspiro/-4.5_7décane-7,9-dione caractérisée par la for mule II : 0 ; a« λΜ, λλ ' r X >(chm r i —7 M, x—7 / ° (II) 25 avec une 2-halogénopyrimidine caractérisée par la formule III : : ·* N-v L ’ " | (in) 35 où X désigne le brome, l'iode ou de préférence le chlore, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction, à une température allant de 80 à 170°C, de préférence dans un récipient réactionnel clos.
;!' * i |; ? 4 || Le procédé ci-dessus peut être adapté en parti- j culier à la préparation de buspirone marquée par des iso- îl topes radio-actifs et, à ce point de vue, il est à la fois ;| économique et pratique. Le terme "marqué" utilisé dans le I 5 présent mémoire se réfère à l'incorporation d'isotopes 1: 14 15 !' radio-actifs ( C) et stables ( N) dans des positions bien |; ^ déterminées de la buspirone. Des formes de réalisation appréciées du procédé ci-dessus sont celles qui concernent s, * la préparation de buspirone marquée, dans lesquelles : 10 le composé de formule XII est la 2-chloropyrimi- dine marquée en position 2 avec l'isotope 14 de carbone; le composé de formule III est la 2-chloropyrimi-dine dont les atomes d'azote en positions 1 et 3 sont marqués avec 1'isotope 15 de 11 azote.
15 Les 2-halogénopyrimidines marquées de formule III sont obtenues par condensation d'urée convenablement marquée avec le bis(diméthylacétal) du malonaldéhyde ou le bis(diéthylacétal) du malonaldéhyde en présence d'un acide pour former la 2-hydroxypyrimidine correspondante qui est | 20 ensuite transformée en le composé halogène au moyen d'un ; oxyhalogénure de phosphore tel que l'oxychlorure de phos phore ou l'oxybromure de phosphore. La séquence qui part ! ' ' 14 de l'urée- C pour la préparation de la 2-chloropyrimidine-i i * 14 C (Ilia) est représentée ci-dessous à titre d'exemple : I 25 */™2 HCl /"Λ ! 0=C^ + CH^ -i- . C y^~ 0H-HC1
I; NH2 CH(OCH3)2 EtOH v==-N
\ ; 30 /-N
F0(:13, / Vci ; (Ilia) 1 5 ! La séquence identique partant de l'urée- N9 ! * 15 z ' 35 donne la 2-chloropyrimidine- N2 (111b).
f 5 C‘ï* h1 * 5 | (nib)
Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, > ’ on peut utiliser tout solvant qui ne nuit pas à la réaction " ni aux corps réactionnels et à la buspirone obtenue comme produit, un solvant apprécié étant un- alcanol tel que l'éthanol, le n-propanol, 1'isopropanol, etc.
En général, on peut utiliser une température : de réaction comprise dans la plage d'environ 80 à environ j 15 170°C, la température de choix se situant dans la plage ; de 110 à 120°C. On peut utiliser des températures plus hautes et plus basses, mais à une température de réaction inférieure à 80°C, la réaction est prolongée inutilement et i une condensation satisfaisante n'a pas lieu, tandis que 20 si la température de réaction dépasse 170°C, les corps réactionnels tendent à subir un certain degré de décomposition. Lorsque le procédé est mis en oeuvre à des températures supérieures au point d'ébullition du solvant réactionnel, on utilise de préférence un récipient réactionnel clos.
25 L'halogénure d'hydrogène dégagé au cours de la réaction est absorbé à l'aide d'un accepteur d'acide pour conserver le corps réactionnel basique consistant en , 8-/ 4-(1-pipérazinyl)butyl_7-8-azaspiro/-4.5_J7âécane-7,9- dione II. Sous ce rapport, on apprécie une amine tertiaire , * 30 telle que la triéthylamine.
a Le procédé de l'invention est en oütre‘illustré par les exemples suivants, qui sont donnés à titre non limitatif.
I i '' * ί: li j' i 6 i Exemple 1
Préparation de la 8-/"~4-.(1 -pipérazinyl) butyl-8-azaspiro-! Γ4.5_7décane-7,9-dione (II) ;. . D£h<Cr « ^ 10 0 (a) 8-(4-bromophényl)-8-azaspiro/ 4.5_7décane- 7,9-dione_
On agite à la température de reflux pendant une 15 période de 2Q heures un mélange de 33,4 g (0,2 mole) de 3,3-tétraméthylèneglutarimide, 86,4 g.(0,4 mole) de 1,4-dibromobutane et 88,6 g (0,6 mole) de carbonate de potassium pulvérisé en particules microscopiques dans 500 ml de toluène anhydre. On filtre le mélange réactionnel encore 20 chaud et on le concentre sous pression réduite. L'huile résiduelle est distillée sous pression réduite et la fraction qui a un point d'ébullition de 165-170°C sous pression de 13,3 Pa est recueillie en donnant 32,0 g (52 %) de 8-(4-bromométhyl)-8-azaspiro_/~4.5_7décane-7,9-dione sous 25 la forme d'une huile.
(b) 8-/~4- (1 -pipérazinyl)butyl-8-azaspiroj/~4.5_7_ décane-7,9-dione_ i- On agite à' la température de reflux pendant ‘ 18 heures un mélange de 32,0 g (0,105 mole) de 8-(4-bromo- f 30 butyl)-8-azaspiro/—4.5_7âécane-7,9-dione, 50 g (0,58 mole) de pipérazine et 80,0 g (0,58 mole) de carbonate de potassium micropulvérisé dans 500 ml de toluène anhydre. On filtre le mélange réactionnel encore chaud, on le concentre sous pression réduite et on agite la matière résiduelle 35 avec 100 ml d'éther. La pipérazine en excès, qui se sépare sous la forme du chlorhydrate, est recueillie et le filtrat est concentré sous pression réduite. La distillation de l'huile résiduelle sous pression réduite donne 13,5 g (42 %) 7 * _ __ ^ de 8-/~4-(1-pipérazinyl)butyl_/-8-azaspiro/ 4.5_7décane-7,9- dione bouillant à 180-200°C sous pression de 13,3 Pa, sous la forme de la base libre.
La transformation de cette matière en le chlorhy- ; 5 drate et sa cristallisation dans l'éthanol donnent le chlorhydrate de 8-/—4-(1-pipérazinyl)butyl_7”8-azaspiro- ; * 4.5_7décane-7,9-dione analytiquement pur fondant à i 235-237°C.
! , " Analyse : C % H % N % 10 Calculé pour C17H19N302.2HC1.1/4H20 : 53,06 8,25 10,92
Trouvé : 53,06 8,05 10,96
Exemple 2 *14 ,
Préparation de la 2-chloropyrimidine- C (Ilia) marquée i 15 ! /~\ “Λ )/ 1 N-=/ 20 (a) Chlorhydrate de 2-hydroxypyrimidine marquée *14 au X___ ! ' On traite avec 0,5 ml d'acide chlorhydrique con centré une solution de 165 mg (0,002 mole) d'urée contenant 14 i 25 43 mg (0,0007 mole, 30 millicuries) d'urée- C et 443 mg (0,0027 mole) de bis(diméthylacétal) de malonaldéhyde dans 1,0 ml d'éthanol. La solution acidifiée est chauffée au bain-marie bouillant pendant 2 heures, puis refroidie. Le produit précipité jaune est recueilli en donnant 274 mg : * * 14 , 30 (77 %) de 2-chloropyrimidine- C utilisée sans autre puri fication de la façon suivante.
' ; '*14
! (b) 2-chloropyrimidine marquée au_C
On chauffe à 110°C en agitant pendant une période de 6 heures un mélange de chlorhydrate de 2-hydroxypyrimi- I 35 dine- (274 mg, 0,002 mole) et de 10 ml d'oxychlorure ! de phosphore. On chasse sous pression réduite l'oxychlorure de phosphore en excès et on dissout le résidu huileux dans ! 15 ml d'eau. On traite la solution aqueuse avec du bicar- ! bonate de sodium à 10 % jusqu'à ce qu'elle soit légèrement
Il 8
F
* ; basique au tournesol et on l'extrait au chloroforme. La concentration de l'extrait chloroformique anhydre donne * 14 190 mg (83 %.) de 2-chloropyrimidine- C que l'on utilise sans autre purification dans l'exemple 3.
! 5 Exemple 3 8-/-4-/-4-(2-pyrimidinyl) -1 -pipérazinyl_7éthyl-8-azaspiro-|i j_ 4.5_7décane-7,9-dione marquée au (la) ' - »I * DCr"0<3; ! 0 15 ! On chauffe à '110-120°C pendant une période de 72 heures dans un récipient de réaction fermé un mélange | de 190 mg (0,0016 mole) de 2-chloropyrimidine- C de | l'exemple 2, 509 mg (0,0016 mole) de 8-/~4-(1-pipérazinyl)- ! 20 butyl_7~8-azaspiro_/ 4.5_/décane-7,9-dione et 162 mg I (0,0016 mole) de triéthylamine dans 15 ml d'éthanol. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous !; pression réduite et on reprend la matière résiduelle dans 10 ml d'isopropanol. On ajoute à la solution isopropanoli-25 que une quantité stoechiométrique de chlorure d'hydrogène dans l'éthanol et on refroidit le mélange. Les cristaux j, blancs qui se séparent sont recueillis et cristallisés dans l· t 1'isopropanol en donnant 281 mg (42 %) du produit marqué ! „ ~ sous la forme du chlorhydrate, : ’ 30 On dissout le sel dans de l'eau et on ajoute du bicarbonate de sodium en refroidissant jusqu'à ce que lé j mélange soit basique. Il se forme un précipité qu'on recueille et qu'on fait cristalliser dans de 1'isopropanol pour obtenir 125 mg (35 %) de la base libre radiochimiquement pure d'après 35 la chromatographie sur couche mince développée dans deux systèmes séparés de solvants /"CHCl^-EtOH (4:1) et CHCl^-MeOH-HOAc (10:3:1)_7 et analysée à l'aide d'un radio-! analyseur Aerograph-Berthold Varian. L'activité spécifique i * * :! ΐ * - ; 9 de la 8-/—4-/~4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl_7butyl_/7'8-aza-! _ _ *14 , , I spiro/ 4.5_/décane-7,9-dione marquée au C est en general d'environ 20 microcuries par mg.
j Analyse : C % H % N % 5 Calculé pour C21H31N5°2 : 65,43 8,11 18,17
Trouvé : 65,60 8,10 18,24
Exemple 4
Préparation de la 2-chloropyrimidine- 3N2 (Illb) marquée :! ‘ 10 : ~0 > N-/ ! J.
15 (a) Chlorhydrate de 2-hydroxypyrimidine- DN2
Une solution de 3,0 g (0,049 mole ; 90 atomes % ;! de 1^N) d'urée-15N2 et de 8,2 g (0,049 mole) de bis(diméthyl- i acétal) de malonaldéhyde dans 10 ml d'éthanol est acidifiée i 20 avec 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. La solution est chauffée au bain-marie bouillant pendant une période de i - 2 heures et le précipité jaune qui se forme est recueilli en j donnant ainsi 5,1 g (80 %) de chlorhydrate de 2-hydroxy- pyrimidine- °N2 fondant à 210-212°C, utilisé sans autre 25 purification de la façon suivante.
^15 1 (b) 2-chloropyrimidine- N2
Une suspension de 5,1 g (0,038 mole) de chlorhy-11 * 1 5 , drate d'hydroxypyrimidine- N2 dans 30 ml d'oxychlorure i . v > de phosphore est chauffée à 110°C sous agitation pendant Ί 30 une période de 6 heures. L'oxychlorure de phosphore en ti excès est chassé sous pression réduite et l'huile résiduelle est dissoute dans 15 ml d'eau. La solution aqueuse est traitée avec du bicarbonate de sodium à 10 % jusqu'à réaction légèrement basique et la base libre est extraite au 35 chloroforme. Par concentration de l'extrait chloroformique déshydraté, on obtient 3,0 g (68 %) de 2-chloropyrimidine- “3N2 utilisée sans autre purification dans l'exemple 5.
: ä - i.
10
Exemple 5 8-Γ4-Γ4- (2-pyrimidinyl) -1-pipérazinyl_7éthyl_/-8-azaspiro- — *1 c J_ 4.5_7décane-7,9-dione- N2 marquée (Ib) :. ‘ q4~oi:3 o 10 i Un mélange de 3,0 g (0,026 mole) de 2-chloro- £ λ r __ pyrimidine- N2, ^'07 9 (-0/026 mole) de 8-/ 4-(1-pipérazinyl)-butyl_7“8-azaspiro/"~4.5_7décane-7,9-dione et 2,6 g (0,026 15 mole) de triéthylamine dans 25 ml d'éthanol est chauffé dans un bain d'huile à 110-120°C dans un récipient réactionnel fermé, pendant une période de 72 heures. Après refroidisse-j ment, le mélange réactionnel est concentré sous pression réduite et l'huile résiduelle est reprise dans de l'isopro-20 panol chaud. Une substance solide qui se sépare pendant le refroidissement est recueillie en donnant 7,0 g (70 %) de produit fondant à 101-102°C. La transformation de cette matière en le chlorhydrate avec un équivalent d'acide chlorhydrique concentré dans 1'isopropanol donne des cristaux 25 blancs de la 8-/ 4-/ 4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl/-éthyl_/- 8-azaspiro/ 4.5_7décane-7,9-dione- N2 marquée, fondant à 185-186°C. La détermination du spectre de masse de la matière 9 indique une pureté isotopique de 80 % de N.
s Analyse : C % H % N % a ...aV—, - — 30 Calculé pour C21H31N5°2*HC1 : 59,55 7,61 16,91 ,
Trouvé : 59,73 7,60 16,54.

Claims (5)

1. Procédé de production de 8-/—4-/~4-(2-pyrimi- dinyl)-1-pipérazinyl_7butyl_/-8-azaspiro/—4.5_7décane-7,9-! dione, de formule I : ! ; . DC^O-O *10 0 ! (I) ' caractérisé en ce qu'il consiste à alkyler la 8—/-4 —(1 — ; pipérazinyl)butyl_7-8-azaspiro_/-4.5_7décane-7,9-dione de ! 15 formule II : Dw“·’‘O ! 20 \ 0 ; (il) avec une 2-haIogénopyrimidine de formule III : : 25 ; 73 . a· $=j t " · (III) 30 r dans laquelle X désigne le brome, l'iode ou le chlore, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction à une température comprise dans la plage de 80 à 170°C. î
2. Procédé' suivant la revendication 1, caractérisé j- 35 en ce qu'il est mis en oeuvre dans un récipient de réaction i clos.
1 v 11 * f *
3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé ! ën ce que la 2-halogénopyrimidine de formule III est la ! ! **· -b ' 4· 12 t ' 2-chloropyrimidine.
4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé *14 en ce que la 2-chloropyrimidine- C marquée de formule I Ilia : ! 5 *7~\ : ci—/ ) \ : i I * (Ilia) ! 1 io i ί Λ . jl est utilisée et le produit est la 8-/~4-7—4-(2-pyrimidinyl) - . 1 _ _ * 14 1-pipérazinyl_/éthyl-8-azaspiro/ 4.5_7décane-7,9-dione- C ' de formule la : | " DC^»O0 . 0 ; (la) 20 !.
5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé ! en ce qu'on utilise la 2-chloropyrimidine- N marquée de formule Ilia : 25 * _ !; -O x : ·» ! { (Ilia) i i? j * 30 i «V __ ; et le produit obtenu est la 8-/ 4-/ 4-(2-pyrimidinyl)-1- pipérazinyl_7éthyl-8-azaspiro/ 4.5_7décane-7,9-dione- N2 de formule Ib : 0 i; 35 ΓΛ/\ /"Λ, : 0 | (Ib)
LU83833A 1980-12-11 1981-12-11 Procede de production de 8-(4-(4-(2-pyrimidinyl)-1-piperazinyl) butyl)-8-azaspiro (4,5)-decane-7,9-dione." LU83833A1 (fr)

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