LU82335A1 - Composes de pyranone substitues en position 6 et leur utilisation comme produits pharmaceutiques - Google Patents

Description

ί ! 1 1 > ; La présente invention concerne des com- ! posés de pyranone, ainsi que leur utilisation comme produits pharmaceutiques.

Certains composés de pyran-4-one ont déjà 5 été décrits dans la littérature et, par exemple, des composés de ce type sont décrits dans "Annalen” 453¾ « 148 (1927), "J. Chem. Soc." 3663 (1956), "Arch. Pharm." 308, 489 (1975), "Angew. Chem. Internat. Edit." 4, 527 : (1965) et dans "J. Org. Chem." 28, 2266 (1963) et _2£, ' 10 4263 (1965). Toutefois, les propriétés pharmaceutiques de ces composés n'ont pas été étudiées et, en aucun cas, une activité biologique utile ne leur a été attribuée.

A présent, la Demanderesse a découvert certains nouveaux composés de pyran-4-one, ainsi que ! 15 leur grande utilité comme produits pharmaceutiques, en I particulier, pour le traitement d'états d'hypersensi- 1 bilité immédiate.

S La présente invention englobe un composé s de formule (l) : I 20 s ! RVV4 (I) i « « ! ^'\/'v "25 1 c ς dans laquelle R représente COOR , CONHR , un groupe ** , 6 ς cyano, un groupe 5-tetrazolyle ou R , R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, tandis que R^ représente un groupe I 30 phényle ou un groupe naphtyle, ce groupe phényle ou ce groupe naphtyle étant éventuellement substitué par

Iun ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes alkyle contenant 1 à 6 atomes de f carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, I 35 hydroxy, benzyloxy, nitro, trifluorométhyle, carboxy, i alkylsulfinyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 / * 2 atomes de carbone, alkylsulfonyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de carbone, NCR··*)-, NHCOR"* et SR~*: 2 6 6 1 R représente R ou -CH=CH~R lorsque Rl représente COOR^, CONHR^, un groupe cyano ou un groupe 5-tétrazo- 5 lyle, ou encore R représente -CH=CH-R° lorsque R1 repré- 6 o sente R ; RJ représente un atome d'hydrogène, un groupe ^ alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'ha logène, un groupe hydroxy ou un groupe -OCFLR^ et R^ ù » représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle con- ς 10 tenant 1 à 6 atomes de carbone ou un atome d'halogène, ainsi que les sels de ce composé, à condition que : Λ (i) lorsque R3 est un atome d'hydrogène,

'ί>*· A

que R4 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et [J 1 c ς r S que R est un groupe COOR ou CONHR où R3 est un 15 atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou un groupe ‘J éthyle, R ne soit pas un groupe phényle,

^ o A

(ii) lorsque R"5 et R4 représentent chacun I un atome d'hydrogène et que R représente COOR3 où R3 1 2 1 est un groupe méthyle, R ne soit pas un groupe 2-mé- j 20 thoxyphényle ou 4-méthoxyphényle, (iii) lorsque R^ et R^ représentent chacun un atome d'hydrogène et que R^- représente COOR^ où R~* est un groupe éthyle, R ne soit pas un groupe 3*4-diméthoxyphényle, et que * 25 (iv) lorsque R^ et R^- représentent chacun un atome d'hydrogène et que R* représente un groupe v £ phényle ou 4-m®thoxyphényle, R ne soit pas un groupe styryle ou un groupe 4-méthoxystyryle.

L'invention englobe également une composi-30 tion pharmaceutique comprenant un support pharmaceuti- Îquement acceptable en association avec un composé de formule (il) : / "/ / 35 * 3 R\ /\ /4 ή ί .A/Ν' (II) 5 dans laquelle R* représente COOR^, CONHR^, un groupe - cyano, un groupe 5-tétrazolyle ou R^, R~* représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à ' 8 atomes de carbone, tandis que R^ représente un groupe î phényle ou un groupe naphtyle, ce groupe phényle ou ce 10 groupe naphtyle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes d'halogè-nés, les groupes alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, hydroxy, | benzyloxy, nitro, trifluorométhyle, carboxy, alkylsulfi- | 15 nyle dont le groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de I carbone, alkylsulfonyle dont le groupe alkyle contient | 1 à 4 atomes de carbone, N(R^)0, NHCOR^ et SR~* ; R2 j 6 6 Z 1 r | représente R ou -CH=CH-R lorsque R1 représente COOR , | CONHR“*, un groupe cyano ou un groupe 5-tétrazolyle ou I 20 R2 représente -CH=CH-R^ lorsque R1 représente R^ ; l 3 ! R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle | contenant 1 à 6 atomes de carbone, un atome d'halogène, un groupe hydroxy ou un groupe -OCH0R^ et R^ représente i -5 ' un atome d'hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 ! 25 atomes de carbone ou un atome d'halogène, 1 ‘ Λ -, ou encore un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.

Comme caractéristique supplémentaire, l'invention englobe un composé de formule (il) que l'on 30 utilise comme produit pharmaceutique, plus particuliè rement pour le traitement des états d'hypersensibilité immédiate.

Lorsqu'on se réfère à un groupe alkyle, on envisage à la fois les groupes alkyle à chaîne droite 35 et à chaîne ramifiée, par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe n-propyle, le groupe i-propyle, 4 le groupe n-butyle, le groupe s-butyle, le groupe t-butyle, le groupe n-pentyle, le groupe n-hexyle, le groupe n-heptyle et le groupe n-octyle et, de préférence, un groupe alkyle contient 1 à 4 atomes de 5 carbone, les groupes de loin préférés étant le groupe méthyle et le groupe éthyle, * Lorsque R* représente C00R~* et que R^ représente un groupe alkyle, il est entendu que les I groupes alkyle substitués sont également envisagés î· 10 et doivent être considérés comme des équivalents^ compte tenu du fait qu'il suffit très souvent de fixer v un groupe ester qui se clive aisément pour donner - l'acide libre ; parmi ces groupes alkyle substitués, il y a, par exemple, le groupe acétoxyméthyle, le J.

15 groupe méthylthiométhyle, le groupe méthylsulfinyl- | méthyle et le groupe méthylsulfonylméthyle# L'expression "atome d'halogène" désigne * un atome de fluor, un atome de chlore, un atome de J brome ou un atome d'iode, en particulier, l'atome de 20 chlore ou l'atome de brome.

Lorsqu'on se réfère à un groupe phényle ou lin groupe naphtyle substitué, il peut y avoir un ou plusieurs substituants sur le noyau, par exemple, des substituants occupant les positions 1 à 3, de 25 préférence, un seul substituant. Le substituant "alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone" est sous i forme d'un groupe RO ou R est un groupe alkyle pouvant être l'un ou l'autre des groupes alkyle mentionnés - ci-dessus à titre d'exemple, en particulier, un groupe | r 1 30 méthoxy ou un groupe éthoxy. Le groupe N(RJj est un » I groupe amino, un groupe monoalkylamino ou un groupe dialkylamino dans lequel un ou les deux groupes R"* est ou sont un ou des groupes alkyle, par exemple, le groupe méthyle ou le groupe éthyle. Un exemple préféré 35 du substituant NHCOR** est le groupe acétamido dans le- quel est un groupe méthyle. Dans le cas de substi- // l 5 tuants tels que les groupes alkylsulfinyle et alkylsul-fonyle, la fraction alkyle est, de préférence, le groupe méthyle ou le groupe éthyle et, dans le groupe R^S, est également, de préférence, le groupe méthyle ou le 5 groupe éthyle.

• De préférence, le groupe R^ est un groupe i phényle éventuellement substitué et, lorsqu'il est subs titué, il comporte, de préférence, un ou plusieurs grou- * pes choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes î 10 alkyle et les groupes alcoxy.

Les formules générales indiquées ci-dessus englobent les sels des composés, par exemple, ceux dans lesquels R* est un groupe C00H ou un groupe 5-tétrazolyle, ou encore les composés dans lesquels des groupes acides 15 ou basiques sont reliés au substituant R^. De préfé rence, les sels d'addition d'acide sont les sels d'addition non toxiques et pharmaceutiquement acceptables avec des acides appropriés tels que ceux obtenus avec des acides inorganiques, par exemple, l'acide chlorhy-20 drique, l'acide bromhydrique, l'acide nitrique, l'acide sulfurique ou l'acide phosphorique, ou encore avec des acides organiques tels que les acides carboxyliques organiques, par exemple, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide fumarique,

S

25 l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide salicylique, l'acide o-acétoxybenzoi*que, l'acide nicotinique ou l'acide isonicotinique, ou encore i, avec des acides sulfoniques organiques, par exemple, & l'acide méthane-suifonique, l'acide éthane-sulfonique, 30 1' acide 2-hydroxyéthane-sulfonique, l'acide toluène-p- sulfonique ou l'acide naphtalène-2-sulfonique. De préférence, les sels de composés acides sont des sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables de bases minérales appropriées telles que les hydroxydes de 35 métaux alcalins, en particulier, les sels de potassium ^ / ou de sodium, ou d'hydroxydes de métaux alcalino-terreux, / ! /7/ 6 en particulier, les sels de calcium, ou encore de bases j organiques telles que les amines· Indépendamment des sels pharmaceutiquement acceptables, il est entendu que d'autres sels font également partie des nouveaux compo-5 sés de la présente invention, par exemple, ceux obtenus avec l'acide picrique ou l'acide oxalique ; ils peuvent être utilisés comme produits intermédiaires dans la purification des composés ou, par exemple, dans la pré-“ paration d'autres sels pharmaceutiquement acceptables - 10 ou encore, ils sont utiles à des fins d'identification, de caractérisation ou de purification,

Dans les formules (I) et (il) ci-dessus, certains groupes préférés sont ceux comportant une ou plusieurs des caractéristiques suivantes : 15 (a) R* représente C00R**, CONHR^ ou un groupe 5-tétra- zolyle, (b) R* représente COOR^ et R^ représente, en particu- > lier, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle I contenant 1 à 4 atomes de carbone, 20 (c) R* représente un groupe phényle éventuellement substitué, 2 (d) R représente un groupe phényle éventuellement substitué, (e) R représente un groupe phényle éventuellement 25 substitué par un seul substituant choisi parmi les atomes d'halogènes, le groupe méthyle ou le groupe méthoxy,

O

L, (f) RJ représente un atome d'hydrogène, un atome d'ha- I- logène ou un groupe hydroxy, en particulier, un 30 atome d'hydrogène, (g) R^ représente un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, J (h) R^ représente un atome d'halogène, jj 2 6 6 J (i) R représente -CH=CH-R où R représente un groupe a 35 phényle éventuellement substitué, / LS >> t 7 (j) R^ représente un groupe phényle éventuellement substitué, (k) R^ représente un groupe phényle éventuellement substitué par un seul substituant choisi parmi 5 les atomes d'halogènes, le groupe méthyle ou le groupe méthoxy.

Dès lors, les groupes préférés de composés sont ceux répondant à la formule : î

10 *\ /\ X

1 i •A/N' i dans laquelle (a) R* représente COÛR~*, COXuS? ou un 2 15 groupe 5-tétrazolyle, R représente un groupe phényle ! ^ o ] éventuellement substitué, RJ représente ur. atome d'hy- , » 4 drogene et R représente un atome d*hydrogéné ou un atome d’halogène, ou un sel pharmaceutiquerent acceptable d’un composé de ce type, (b’ R^ représente COOR^, r ο 20 C0NHRJ ou un groupe 5-tétrazolyle, R représente -CH=CH-R^ où R^ représente un groupe phénple éventuelle-ment substitué, RJ représente un atome d* r"ûrogene et R^ représente un atome d’hydrogène ou un ;.::=e d’halogène, ou encore un sel pharmaceut iquement rrceptable 25 d’un composé de ce type, (c) R roprésent: ur. groupe phényle eventuellement substitue, R“ reprisante

Sr f\ f\ -CH=CH-R où R représente un groupe phérrlf eventuelle- o j, ment substitué, R représente un atome d’rrdrûgeae et ; R^ représente un atome d’hydrogène ou un .ttre d’halo- 30 gène, ou encore un sel pharmaceut r ouement -rtettable d’un composé de ce type, ou (d) Kg représente CdiR“*, R représente un groupe phényle eventuell er ent substi- O · tué, R*3 représente un atome d’hyu.rogène et représente un atome d’halogène, ou ur. eel pharu:e_:::uement 35 acceptable d’un composé de ce ty-gp.

./ I /; · il 5 a » i 8 *

La présente invention englobe des procédés de préparation de composés de formule (i), notamment les procédés suivants : (A) On peut préparer des composés de formule (i) dans 1 c 2 6 3

5 laquelle R représente COOR , R représente R , R

représente un atome d’hydrogène et R^ représente un - atome d’hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d’halo gène, en faisant réagir un composé de formule (III) : 10 I 4 V dm î 2 n7/\ /\ c Λ X OH COOR5 1 dans laquelle X représente un atome d'halogène, avec i 15 une base. De préférence, on effectue la réaction à ‘ une température allant de 15 à 100? C et la base peut î être, par exemple, le 1,5-diazabicyclo[4j3jO]-non-5- ène dans le diméthylsulfoxyde ou l'acétate de potassium i dans l'éthanol.

j 20 On peut préparer les produits intermédi- î aires de formule (III) dans laquelle est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, en faisant réagir un composé de formule (IV) : * 25 il .

/ Y uv) 1 1 • · HC^ ^COOR5 i avec un halogène moléculaire, par exemple, le brome, 130 de préférence, en proportions molaires équivalentes et dans un solvant approprié tel que, par exemple, le tétrachlorure de carbone, le chloroforme, le disulfure de carbone ou l'acide acétique. On peut, à son tour, préparer l’hexénoate (IV) en soumettant une buténone 35 à une condensation de Claisen catalysée par une base, * par exemple, avec de l'oxalate de diéthyle dans de P /// ë /// 9 1*éther.

î î /V4 /v*4

r II +(COOEt) —» Il II

j · 2 · · R2'' R2'' HC) COOE t

On peut préparer des produits intermédiaires de formule (III) dans laquelle est un atome 10 d’halogène, en faisant réagir un composé de formule (V): /\ ! ! (V) 15 R2/ ho7 \oors avec un excès d’halogène moléculaire, de préférence, au moins deux équivalents molaires, par exemple, de brome. Lorsqu’on effectue cette réaction, on constate souvent qu'il convient d’éviter l'isolation du produit intermé-20 diaire de formule (III) et de cycliser le composé par addition directe d'une base au mélange réactionnel, par exemple, conformément au schéma suivant :

î I

25 ./\ ./\A

il il \ il « V, (11) baSe X Λ R2/ HO NC00Rs R2^ \q/ x coor5 i (B) On peut préparer des composés de formule (î) dans 1 f c r 30 laquelle R représente COOR , CONHR , un groupe cyano, 0 2 6 un groupe 5-tétrazolyle ou R , R représente R° ou -CH=CH-R^, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d’halogène et R^" représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halogène, 35 en faisant réagir un composé de formule (VI) : // // s ! \ 10 î R\ / \ X«4 I » (VI) 5 flo ÖH \< avec un acide* De préférence, cet acide est un acide » minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sul furique et la réaction est effectuée le plus avantageu-R sement à une température allant de 0 à 100°C* Dans le ; 10 cas de composés dans lesquels R"* ou R4- est un atome d'halogène, la réaction de l'halogène (par exemple, le

O

brome) sur le composé correspondant dans lequel RJ ou R^ est un atome d'hydrogène, provoque la libération d'un acide, par exemple, le bromure d'hydrogène, tandis \ 15 qu'il se produit une cyclisation in situ. En variante, on peut effectuer une halogénation en présence d'une base, par exemple, sous l'action combinée du chlorure de trifluorométhoxysulfonyle et de la triéthylamine pour obtenir un composé de formule V qui, lors du trai-i 20 tement avec un acide, par exemple, le chlorure d'hydro gène, subit une cyclisation pour donner le produit désiré.

Cette réaction est particulièrement appropriée pour la préparation de composés dans lesquels 25 R* représente C00R~* et, dans ce cas, un choix de condi tions appropriées donne lieu à une hydrolyse et à la * formation de l'acide libre dans lequel R représente C00H, ou à la formation de 1'ester dans lequel R^ re-; présente C00R^· Par exemple, la première réaction 30 peut être amenée à se dérouler lorsqu'on chauffe le 2,4*6-trioxohexanoate (VIIJ à reflux avec un acide aqueux, par exemple, l'acide chlorhydrique. Le groupe ester reste fixé lorsqu'on choisit des conditions non aqueuses, par exemple, lorsqu'on emploie de l'acide 35 sulfurique concentré à basse température, par exemple, conformément au schéma suivant : j! 1 ;· / 11 , ! \/ v*4 ! I (VII) I 5 l·2' \o ÔH XCOOR5 /HCl \ H2S04

U> reflux ^ 0°C

! î R V v*4 *\ /\ x 10 l| H j j

Rj/ \/' XC«™ K2' \a/ '' COOE5 J»

Les composés de formule (Vil) dans laquelle 2 o a r les groupes R , RJ, R4 et RD ont les significations défi-15 nies en formule (l) ci-dessus, sont de nouveaux composés I et font partie de la présente invention.

On prépare les produits intermédiaires de i tricétones de formule (Vl) en soumettant, à une condensa- ! tion catalysée par une base, des 1-aryl-l,3-butane-diones 20 qui sont d’un type connu dans la littérature, avec un ester de formule R^COOR^, par exemple : R2-CO-CHR3-CO-CH2R4 + (COOR5)2 -» composé (VIIJ. Au cours de cette réaction, on utilise un excès d'une base, par exemple, un hydrure d'un métal alcalin dans un mi- 25 lieu non aqueux inerte tel que le diméthoxyéthane ou le diméthylformamide, afin de former le di-anion de la = butane-dione.

Les 1-aryl-l, 3-butane-dion es sont des corn-5 posés connus dont des exemples sont décrits dans "J# Am.

30 Chem. Soc." j[6, 2665 (1934) et "J. Am. Chem. Soc. " 2°> 4023 (1948)· Dans la première référence, on prépare les composés par acylation de 1’acétophénone appropriée avec une combinaison d’un ester et d’une base et, dans la seconde référence, par acylation de 1’acétophénone 35 appropriée avec des anhydrides et du trifluorure de s* bore.

J

ί l (C) On peut préparer des composés de formule (X) dans 1 c 6 2 laquelle R représente COOR·3 ou R , R représente -CH=CH~R^, R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, un atome d'halogène, un groupe hydroxy 5 ou -OCH^R^ et R^ représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halogène,en faisant réagir un aldéhyde de formule R^CHO avec une pyranone de formule : î

; ίο R3v/\ X

! I (VIII) il/ Xg/ X' IDe préférence, on effectue cette réaction 15 de condensation en présence d'une base telle que, par exemple, l’éthoxyde de sodium dans l'éthanol à une 5 température allant de 0 à 100°C, par exemple, de la I I manière suivante : I - î î 20 R3\ /\ /4 NaOEt * N /\/4 I il * R'CHO -) Il il φ Φ ♦ ®

k/ \q/ r6cr=ch/ \(/' 'V

25 Lorsque R3- représente COOR^ et que re présente un groupe alkyle, il peut se produire une hydrolyse simultanée de l'ester pour donner l'acide ^ ^ libre dans lequel R1 représente C00H, ^ s On peut préparer le produit intermédiaire ; 30 (VIII) dans lequel R1 représente R^,par cyclisation I d'une tricétone avec un acide conformément aux procédés décrits dans la littérature (voir, par exemple, "J» Am· Chem. Soc." 80, 6360 (1958)) de la manière suivante : 35 / '7 . I Ni 13 3 l Î Y Y4 acide > *W‘ | Il ' ) Il II (VIII) 5 h/ βο é\' μ/\/\'

Lorsque le produit intermédiaire (VIII) est un composé dans lequel R^ est différent de R^, on peut le préparer, par exemple, par cyclisation ~ 10 acide modérée du produit de condensation de Claisen d'un monocétal d'acétylacétone et d'un oxalate de ^ dialkyle* _ .1 15 / \ îV/ mcoor5,’-> 1 Î! / \ Λ Ve \g/ cOOR5 (D) On peut préparer des composés de formule (I) dans 1 r ο £ λ 20 laquelle R1 représente COOR , R représente R , R*5 représente un atome d'halogène ou un groupe hydroxy et représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle / ou un atome d'halogène, en faisant réagir un composé de formule : '25 jj RScQs /\ X (TÏ>

<1 I

5 \oOR5 30 avec un acide. De préférence, on effectue la réaction à une température allant de 0 à 110°C. Un traitement avec un acide non nucléophile, par exemple, 1*acide formique ou l'acide perchlorique, donne des composés

O

35 de formule (î) dans laquelle RJ est un groupe hydroxy.

/ Un traitement avec un halogénure d'hydrogène donne, / /·' / k 3 14 j dans des conditions modérées, l’ester dans lequel R est un atome d’halogène et, dans des conditions plus vigoureuses, ce traitement donne l’acide, par exemple :

s i I

EV/\ /R‘ c\/\ /Ri <1 | ta i |.

\(i/ \oOR3 reflux Rs / \g/ NCOOH

·; -10 diüxanneVj i0 °c t °\ /\ /R‘ • · I! Il • · R®7 \^/ COOR5

15 V

On peut préparer la matière de départ (XX) | en faisant agir vin agent oxydant, par exemple, le per- ! « oxyde d’hydrogène, sur la 5-benzoyl-pyranone correspon dante : 20 !

ReCQ / \ ^R4 • ·

Il II

• · \(// XCOOR5 i 5 25

On peut préparer ces composés en faisant réagir un composé de formule : J.- COR6 j R2N-CH=C-C0-CH2R4 (X) 30 dans laquelle R représente un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, avec un oxalate de dialkyle (C00R^)2, en présence d’une base, pour effectuer ensuite une acidification. De préférence, la réaction de 1’oxalate de dialkyle avec le composé de formule i 35 (x) a lieu dans un solvant organique tel qu’un sol- I ,/ vant alcoolique ou éthéré, ce qui nécessite la pré- ? / 15 sence d’une base telle qu’un hydrure ou un alcoxyde d'un métal alcalin# Le traitement du produit avec un acide tel qu’un acide minéral, par exemple, l’acide chlorhydrique, donne le composé désiré. On peut pré-5 parer le produit intermédiaire (X) en faisant réagir une cétone de formule : r6co-ch2coch2-r4 v 10 avec un dialkylamido-dialkylacétal de formule ; (R)2n-ch(0R)2 ou en faisant réagir un composé de formule : 15 R6 CO CH=CHNR2 avec un agent d'acylation répondant à la formule R4CH2C0X où X représente un atome d'halogène, ou 20 (R4CH2C0)20, (E) On peut préparer des composés de formule (i) dans laquelle R^ représente COOH, R"“ représente R^, R^ représente un groupe hydroxy ou un groupe -0CH2R^ et R4 représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle ou un 25 atome d'halogène, en oxydant un composé de formule (XI):

. - I

RÎCH’° \/\ r (xd T i i 30 Rß/ \(// \h2oh pour effectuer ensuite,lorsque R est un groupe hydroxy, le clivage du groupe R^CH,,, Dans ce procédé, l'agent oxydant peut être, par exemple, l’acide chromique et 35 la réaction est effectuée, de préférence, à une tempé- , * rature allant de 0 à 40° C. Lorsqu’il est nécessaire ,// f * ) l6 de cliver l’éther benzylique, on peut utiliser des réactifs bien connus tels qu’un mélange d’acides, par exemple, un mélange de bromure d’hydrogène et d'acide acétique : 1 s ·

! I

K’CHjO s/\ S*

Si î i - · · · ·

\h2OH Re/ \r/' VCOOH

'10 ° 0 HBr/ acide acétique

- I

HOx /\ /R4 • · jl |

^ R*' \Q/' XC00H

On peut préparer des composés de formule (XI) par arylation d’un composé de formule :

20 S

\' \y (XII)

Il II

• · ; V Nch2oh 25 s avec un composé de formule IX où X représente un atome d’halogène, par exemple, un atome de brome, en présence d’une base, par exemple, le méthoxyde de ; sodium, dans du méthanol, à une température réaction- P 30 nelle allant de 20 à 80° C* La transformation du groupe * hydroxy en un groupe R^CH^O-s’effectue par une techni- l que d’aralkylation classique* 35 f.

f / h / # / 17 I S î H\ /\ ✓** B\ /\ /r4 ρβαΐ\ /\ /r4 « Il —> » » —> » Il » · · · t · (XII) 'Nj/ Ν°Η2οη r® / Vz0H Rfl / i 5 i i Les composés de formule (XXI) sont connus et, par exemple, le composé dans lequel est un atome d’hydrogène, est largement disponible sous le nom dM,acide kojique” · 10 (F) On peut préparer des composés de formule (l) dans b laquelle R1 représente COOR^, R2 représente R^, R^ s représente un atome dlhydrogène et R^- représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d’halogène, en faisant réagir un composé de formule (XIII) : 15 î \ /\ /r4 (XIII) r i i • · Rß/ HCf/ ^COOR5 20 dans laquelle X représente un atome d’halogène, avec une base. Au cours de cette réaction, le composé de formule (XIII) est cyclisé, par exemple, avec une base telle que le 1,5-diazabicyclo[4j3,0]-non-5-ène dans le diméthyl- *« 25 sulfoxyde, de préférence, à une température allant de 15 à 50°C, On peut préparer des composés de formule "= (XIII) par condensation d’un halogénure de vinyle avec un oxalate de dialkyle de la manière suivante : 30 î ! \/\/4 \/ v* î! (COOR5), y I! 1

Re/# H</ c00R” 35 ! / ......................... .........' 18

On comprendra que des composés préparés \ par les procédés ci-dessus et dans lesquels R* repré sente COOH ou COOR~*, peuvent être aisément transformés en composés comportant d’autres substituants R , ainsi 5 qu’on le décrira ci-après.

Des composés dans lesquels R*- représente COOR^, R^ représentant un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, peuvent être transformés en acides ' libres correspondants dans lesquels R^ représente COOH, 10 par hydrolyse en présence d’un acide tel qu’un acide ^ minéral, par exemple, l’acide chlorhydrique, ou par ! réaction avec un trihalogénure de bore dans un solvant j inerte, avec de l’iodure de lithium dans du diméthyl- formamide ou avec de l’iodure de sodium dans un mélange 15 de méthyl-éthyl-cétone et de pyridine. Ces procédés ! sont bien connus dans la technique. En revanche, on | peut préparer des composés dans lesquels R* représente | C00R“*, R~* représentant un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, à partir de l’acide libre, par esté— 20 rification du groupe carboxy libre avec l’alcool appro prié ou par traitement avec un halogénure d’alkyle en présence d’une base. Bien entendu, on peut préparer des sels de l’acide libre simplement par réaction avec un alcali.

25 On peut préparer des composés dans les quels R^- représente CONHR^, en faisant réagir un com--= posé dans lequel R1 représente C00R~*, R~* représentant un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone, I s avec de l’ammoniac ou avec l’amine appropriée de for- 30 mule R^NH0 ou on peut les préparer en faisant réagir de l'ammoniac ou une amine de formule RJKH„ avec le mà chlorure d’acyle approprié qui, à son tour, peut provenir du dérivé carboxy libre? par réaction du chlorure de thionyle. Ces réactions sont bien connues dans la 35 technique, / * i / 19 i i i

On peut préparer des composés dans lesquels R* représente CN, par déshydratation des amides dans lesquels R^- représente CONH^j un agent déshydratant approprié étant, par exemple, un mélange de tri-! 5 phénylphosphine et de tétrachlorure de carbone#

On peut préparer des composés dans lesquels R1 représente un groupe 5-tétrazolyle, en faisant réagir le dérivé cyano préparé comme décrit ci-dessus, par exemple, avec de l’azide de sodium et du chlorure 10 d'ammonium dans du diméthylformamide# On peut préparer b des sels a partir des dérivés 5-tétrazolyle par addi- » tion d'une base conformément aux techniques classiques#

On comprendra également que de nombreux composés de formule (i) peuvent être transformés en ; 15 d’autres composés par introduction de groupes dans le i noyau R^f en recourant à des réactions chimiques simples i 1 j et bien connues. Lorsqu’on désire avoir un substituant | nitro dans le groupe R^, le composé non substitué peut ! être soumis à une nitration avec un mélange d’acide ! 20 nitrique et d'acide sulfurique concentrés par le pro- J cédé classique* Le composé nitro peut être ensuite j transformé en d’autres substituants tels que des subs- ί tituants amino ou acylamino# Le composé amino peut être soumis à une diazotation et le sel de diazonium 25 obtenu peut être transformé en différents autres pro- „ duits, par exemple, par décomposition dans un alcool ’ pour donner le composé correspondant substitué par un groupe alcoxy, ou par réaction avec un halogémxre - cuivreux pour obtenir le composé correspondant substi- 30 tué par un atome d’halogène et répondant à la formule (i). On peut préparer des composés substitués par un groupe hydroxy à partir des composés méthoxy correspondants par clivage, par exemple, avec du tribromure de bore. On peut préparer des dérivés aryliques substi-35 tués par des groupes alkylsulfonyle et alkylsulfinyle par oxydation du composé alkylthio correspondant, par // / / // 120 réaction avec l'acide m-chloroperoxybenzoique.

Lorsque, dans la formule (i) , R^ représente R^CH^O, on comprendra que l'on peut préparer aisément ces composés à partir des dérivés hydroxy corres-5 pondants par des techniques classiques d'alkylation.

Bien que les composés répondant aux formules III, IV, V, VI, VII et XIII, par exemple, aient été représentés sous.forme d'énols, ils existent également sous forme de composés céto et, dans la plupart ’ 10 des systèmes, sous forme d'un mélange tautomère.

II a été indiqué que les pyranones répon-» dant aux formules (i) et (il) , ainsi que leurs sels i pharmaceutiquement acceptables étaient utiles pour i le traitement prophylactique et thérapeutique de mala- • i 1 15 dies dues à l'hypersensibilité immédiate, notamment

H

I l'asthme, de même que pour soulager l'etat asthmatique.

I Ces pyranones et leurs sels ont également une faible I toxicité.

i r I Cette activité a été démontrée chez des | 20 cobayes en pratiquant 1' "essai sur poumons de cobayes hachés" décrit par Mongar et Schild dans "Journal of Physiology" (Londres) 131, 207 (1956) ou par Brockle-hurst dans "Journal of Physiology" (Londres) 151 a 416 (i960) ou encore l'essai de "Herxheimer" décrit dans 25 "Journal of Physiology" (Londres) 117a 251 (1952).

Par exemple,des composés ont inhibé, à raison de plus ~ de 1S%3 la libération du médiateur dans 1'"essai sur _v poumons de cobayes hachés". Dans l'essai de "Herxhei- mer'^ qui est basé sur un spasme bronchique allergique 30 provoqué chez les cobayes et ressemblant étroitement à une attaque d'asthme chez l'homme, certains composés ont exercé une activité à des doses allant de 25 à 200 mg/kg.

Les composés peuvent être administrés de 35 diverses manières encore que, selon une caractéristi- / que particulière, ils soient administrés efficacement

/J

ί * f ! 21 par voie orale. C’est ainsi que ces composés peuvent être administrés par voie orale, par voie rectale, par voie topique et par voie parentérale, par exemple, par injection en les utilisant habituellement sous 5 forme d’une composition pharmaceutique. Ces composi tions sont préparées de façon bien connue dans la technique pharmaceutique et elles comprennent normalement au moins un composé ou un sel actif suivant l'invention en association avec un support pharmaceutique-10 ment acceptable pour ce composé ou ce sel. Lors de la ^ préparation des compositions de la présente invention, on mélange habituellement l’ingrédient actif avec un support, on le dilue au moyen d’un support ou on l’enferme dans un support qui peut être sous forme d’une 15 capsule, d’un sachet, d’un papier ou d’un autre réci pient. Lorsque le support fait office de diluant, il peut être une matière solide, semi-solide ou liquide agissant comme véhicule, excipient ou milieu pour 1’ingrédient actif. Dès lors, la composition peut 20 être sous forme de comprimés, de pastilles, de sachets, de cachets, d’élixirs, de suspensions, d’aérosols (sous forme d’un solide ou dans un milieu liquide), d’onguents contenant, par exemple, jusqu'à 10^ en poids du composé actif, de capsules de gélatine molle et de 25 gélatine dure (gélules), de suppositoires, de suspen- sions pour injection et de poudres à conditionnement = stérile.

Parmi certains supports appropriés, il y a, par exemple, le lactose, le dextrose, le sucrose, 30 le sorbitol, le mannitol, les amidons, la gomme d’aca cia, le phosphate de calcium, les alginates, la gomme adragante, la gélatine, le sirop, la méthyl-cellulose, 1’hydroxybenzoate de méthyle, l’hydroxybenzoate de propyle, le talc, le stéarate de magnésium ou l'huile 35 minérale. De façon bien connue dans la technique, les ,/ compositions de l’invention peuvent être formulées de // // Λ -.-- ..... ..... -·· - ·...........

1 22 façon à assurer une libération rapide, prolongée ou retardée de l'ingrédient actif après administration au patient*

De préférence, les compositions sont for-5 mulées en un dosage unitaire, chaque dosage contenant 5 à 500 mg, plus souvent 25 à 200 mg de l'ingrédient ’ actif. L'expression "forme de dosage unitaire" désigne des unités physiquement distinctes appropriées comme dosages unitaires pour l'homme et l'animal, chaque 10 imité contenant une quantité prédéterminée de matière active calculée de façon à produire l'effet thérapeu-I „ tique souhaité et ce, en association avec le support J pharmaceutique requis* 1 Les composés actifs sont efficaces dans une 1 15 large gamme de dosages et, par exemple, des dosages fl quotidiens se situent normalement dans l'intervalle | allant de 0,5 à 300 mg/kg tandis que, pour le traite- ! ! ment de l'être humain adulte, on adopte plus couramment :j des dosages se situant dans l'intervalle allant de 5 à I 20 100 mg/kg. Toutefois, il est entendu que la quantité | du composé réellement administré sera déterminée par un I médecin qui tiendra compte des circonstances auxquelles il a affaire, notamment l’état à traiter, le choix du composé à administrer et le mode d'administration Λ 25 choisi i en conséquence, il est entendu que les intervalles de dosages mentionnés ci-dessus ne limitent nullement le cadre de l'invention.

! - Les exemples suivants illustrent l’inven- i ^ tion.

30 EXEMPLE 1 6-(4~chlorophényl)-2,4-dioxo-hex-5-énoate d'éthyle Pendant 15 minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 27,1 g de 4-(4-chlorophényl)-3-butén-2-one et de 21,9 g d'oxalate de diéthyle dans 35 200 ml d'éther diéthylique sec à une suspension agitée // d’éthoxyde de sodium (3,45 g de sodium dissous dans de //

U J

i 23 1*éthanol absolu et un excès d’éthanol que l’on évapore) dans 400 ml d’éther diéthylique sec3 cette suspension étant refroidie à 5-10°C au moyen d'un bain de glace. Un solide jaune commence à précipiter après 5 minutes.

5 Après 2 heures à la température ambiante, on sépare le solide (sel de sodium du produit) par filtration et on le lave avec 200 ml d’éther. Ensuite, on agite vigoureusement le solide pendant 30 minutes avec 600 ml d’acide chlorhydrique dilué IM, puis on 10 filtre le produit et on le lave avec de l’eau* Par î recristallisation dans de l’éthanol, on obtient le produit sous rubrique sous forme d’aiguilles jaunes d’un point de fusion de 117-188°C.

EXEMPLES 2-4 ; 15 On prépare les composés ci—après par le procédé de l'exemple 1 : 0

A

20 _ JJ

H0>^C02CH2CH3 R-- fl 25 Exemple R Point de Solvant de fusion (° C) recristallisation 2 2-Cl 69-70 Ethanol 3 4_CH3 II7-II8 Ethanol 4 4-SCH3 99-102 Ethanol 30 EXEMPLE 5 5,6-dibromo-2 ,4-dioxo-6-(4-méthoxyphényl )-hexanoate d’éthyle.

! Pendant une heure, on ajoute goutte à j 35 goutte 8,7 g de brome dans 15 ml d'acide acétique glacial à une suspension agitée de 15 g de 2,4-dioxo- f f /7 l / 24 6-(4-méthoxyphényl)-hex-5-énoate d’éthyle dans 54 ml i d’acide acétique, cette suspension étant refroidie à 15-20° C. Le mélange vire au rouge et le réactif se dissout pour donner une solution claire. Après 30 5 minutes, le produit commence à précipiter sous forme ; d'un solide jaune.

Après une heure à la température ambiante, on ajoute 100 ml d’eau et 50 ml d’éther de pétrole 40-60°C, puis on sépare le solide par filtration, on ; 10 le lave avec de l’eau et on le sèche sous vide. Comme i solvant de recristallisation, on utilise de l’éther , Ä-·' de pétrole 80-100° C. On décante la solution chaude d’une faible quantité d'une matière collante insoluble '1 et l'on obtient le produit sous rubrique sous forme de cristaux jaunes en poudre d'un point de fusion de : I 111° C.

jj EXEMPLE 6 5,6-dibromo-2,4-dioxo-6-(4-méthylthiophényl)-hexanoate d’éthyle.

20 On prépare le composé ci-dessus par le procédé de l'exemple 5 et on le recristallise dans de l’éther de pétrole 80-100°C (point de fusion : 123-125° C).

EXEMPLE 7 25 5,6-dibromo-2,4-dioxo-6-(2-méthoxyphényl)-hexanoate d'éthyle.

- On prépare le composé ci-dessus par bro mation comme décrit à l'exemple 5 en utilisant un Γ mélange de disulfure de carbone et de chloroforme i J 30 comme solvant réactionnel. On sépare le solvant du mélange réactionnel par évaporation et on recristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'éther de pétrole 6θ-8θ° C pour obtenir le produit ci-dessus d'un point de fusion de 113-115°C.

/ 35 25 EXEMPLE 8 6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d1éthyle.

On ajoute goutte à goutte 3,2 g de 1,5-5 diazabicyclo[4,3jO]non-5-ène à une solution agitée de 5,6 g de 5,6-dibromo-2,4-dioxo-6-(4-méthoxyphényl)-s hexanoate d'éthyle dans 30 ml de diméthylsulfoxyde, cette solution étant maintenue à une température de 15-20°C. Après 30 minutes à la température ambiante, 10 tout en refroidissant, on ajoute 50 ml d'eau et 20 ml d'éther de pétrole 40-60°C. Par filtration, on sépare -a— le solide jaune qui précipite, puis on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau. Une deuxième recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et 15 d'éther de pétrole 6θ-8θ°C donne le produit sous rubri que sous forme d'aiguilles jaunes d'un point de fusion de 131-133°0 avec sublimation, EXEMPLE 9 6-(4-méthylthiophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate 20 d'éthyle.

On prépare le composé ci-dessus par le procédé de l'exemple 8 et on le recristallise dans de l'éther de pétrole 80-100° C (point de fusion : 119-12 3° C), EXEMPLE 10 25 6-(2-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle, ^ Pendant 5 heures, on chauffe à reflux une solution de 9,5 g de 5,6-dibromo-2,4-dioxo-6-(2-méthoxyphényl) -hexanoate d'éthyle et de 10 g d'acétate de po-30 tassium dans 100 ml d'éthanol absolu, puis on laisse reposer à la température ambiante pendant une nuit.

On évapore le mélange et on dissout le résidu brun obtenu dans 150 ml d'eau et 150 ml d'éther diéthyli-que. On lave la solution éthérée avec de l'eau et du 35 chlorure de sodium aqueux saturé, on la sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on l'é- // // ί ................ ' ~ ........ .................

’ί j 26 'Η vapore pour obtenir un solide de couleur tan· Par recristallisation dans un mélange d’éthanol et d’eau, on obtient le produit sous rubrique sous forme d’aiguilles jaune pâle d’un point de fusion de 78-8l°C* 5 EXEMPLE 11 6-(2-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d’éthyle·

Pendant 30 minutes, on ajoute goutte à goutte 11,4 g de brome dans 70 ml de chloroforme à 10 une solution agitée de 20 g de 6-(2-chlorophényl)-2,4- -, dioxo-hex-5-énoate d’éthyle dans 200 ml de chloroforme, cette solution étant refroidie à 5-10°C. La couleur du brome pâlit rapidement* Après une heure à la tempé— g rature ambiante, on évapore la solution et on dissout y 15 le 6-(2-chlorophényl)-5j6-dibromo-2,4~dioxo-hexanoate ! d'éthyle brut dans 200 ml de diméthylsulfoxyde* | A la solution agitée maintenue à 15-20°C, ! on ajoute 17*4 g de 1,5-diazabicyclo[4*3*0]non-5-ène* U Après une heure à la température ambiante, on ajoute I 20 300 ml d’eau au mélange refroidi et on sépare le pré- Π cipité brun obtenu par filtration. Par recristallisa- ! tion dans un mélange d’éthanol et d'eau, puis en re- 1 cristallisant deux fois dans de l'éther de pétrole 80-100°C, on obtient le produit sous rubrique sous forme 25 d'aiguilles jaunes d'un point de fusion de 104-106°C, EXEMPLE 12 h 6-(4-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle* | On prépare le composé ci-dessus par le 130 procédé de l'exemple11 et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau (point de fusion : 131-135° C).

EXEMPLE 13 ! Acide 6-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique 35 On prépare le 6-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H- // pyranne-2-carboxylate d'éthyle à partir du 2,4-dioxo- /

! / J

27 6-(4-raéthylphényl)-hex-5-énoate d’éthyle par le procédé de l’exemple 11 et on le recristallise dans un mélange d’éthanol et d’eau (point de fusion : 140-146°C). On hydrolyse cet ester avec de l’acide chlorhydrique con-5 centré à reflux pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 237-238°C* EXEMPLE 14 3-bromo-6-(4-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxy-late d’éthyle» v 10 On ajoute goutte à goutte une solution de 7S06 ml de brome dans 70 ml de chloroforme à une solu- • v*· tion agitée de 19*2 g de 6-(4-chlorophényl)-2,4-dioxo-hex-5-énoate d'éthyle dans 300 ml de chloroforme à une température de 5 à 10°C# On agite la solution pendant 15 30 minutes à la température ambiante, puis on l’évapore pour obtenir une huile jaune. On dissout ce tribromure brut dans 150 ml de diméthylsulfoxyde et on ajoute l6,9 g de 1,5-diazabicyclo[4i3^0]non-5-ène à une température de 20 à 25°C. On agite le mélange pendant 30 20 minutes à la température ambiante, puis on le dilue avec 300 ml d’eau glacée afin de précipiter un solide brian collant* On fait descendre une solution de ce produit brut dans du chloroforme à travers une petite colonne de gel de silice (lOO g), puis on l’évapore* 25 On lave le solide résiduel avec un mélange d’acétate d'éthyle et d’éther de pétrole 60-80°C, puis on le - recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 6Ο-8Ο0C pour obtenir le produit sous rubrique sous forme d’aiguilles jaunes (point de 30 fusion : 146-149° C), EXEMPLE 15 3-bromo-6-(2-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxy-late d’éthyle.

On prépare ce composé par le procédé dé-35 crit à l’exemple 14 (point de fusion : 104-107°C)« / i

f V

28 l· r.

il r EXEMPLE 16

Acide 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyrannc-2-carboxylique

On prépare le 3~bromo-4-oxo-6~phényl-4H-pyranne-2-carboxylate d’éthyle par le procédé décrit 5 à l’exemple 14 (point de fusion : 135-138°C)· On hy- drolyse cet ester éthylique comme décrit à l’exemple 33 I ' ci-après pour obtenir le produit sous rubrique d’un j point de fusion de 247° C avec décomposition· I EXEMPLE 17 ; 10 6- ( 4-hydroxyph'ényl ) -4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate ‘ î d’ éthyle·

On ajoute goutte à goutte 5 g de tribro-mure de bore à une solution agitée de 5*48 g de 6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle 15 dans 40 ml de dichlorométhane, cette solution étant ! refroidie à une température de 0-5°C. Après deux ί heures à une température inférieure à 5°C, on ajoute j prudemment de l'eau au mélange réactionnel, tout en ! refroidissant et, par filtration, on sépare le solide 20 jaune qui précipite. Par recristallisation dans de •S i : l’éthanol, puis dans de l'acétate d'ethyle, on obtient jj le produit sous rubrique sous forme de cristaux jaunes d'un point de fusion de 213-215°C· EXEMPLES 18 et 19 25 6-(3-nitrophcnyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d1 éthyle et 6-(2-nitrophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

On ajoute goutte a goutte une solution de 30 20 ml d'acide sulfurique concentré et de 20 ml d'acide nitrique concentré à J0% à une solution agitée de 48*8 g de 6-phényl-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle dans 200 ml d'acide sulfurique concentre, cette solu-\ tion étant refroidie à une température allant de -10 35 à —15°C. Après 30 minutes, on verse la solution claire obtenue sur 800 ml d’eau glacée et 200 ml d’éther de 29 pétrole 40-60° C, tout en agitant. Par filtration, on sépare le solide blanc qui précipite et on le lave avec de l’eau. Le produit brut contient un mélange des isomères 2-nitrophényle, 3-nitrophényle et 4-nitrophényle, 5 Par recristallisation dans de l’éthanol, puis dans du toluène, on obtient le 6-(3-nitrophényl)-4-: oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d’éthyle sous forme d’un solide blanc d’un point de fusion de 148-152°C,

On obtient le 6-(2-nitrophényl)-4-oxo-4H-10 pyranne-2-carboxylate d’éthyle par évaporation des li- 1-^ queurs mères de la recristallisation précédente dans l’éthanol, puis par recristallisation dans de l’éther | diéthylique et une deuxième recristallisation dans du toluène (point de fusion : 140-142°C), I 15 EXEMPLE 20 | Acide 6-(4-nitrophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique | On obtient le 6-(4~nitrophényl)-4-oxo-4H- ! pyranne-2-carboxylate d’éthyle par évaporation des li- ! queurs mères de la première recristallisation dans du 20 toluène effectuée à l’exemple l8, puis par séparation par chromatographie en colonne et par recristallisation dans un mélange d’acétate d’éthyle et d'éther de pétrole 60-80°C (point de fusion : l60-l62°C), On hydrolyse l’ester au moyen d’acide chlorhydrique concen- ♦ 25 tré chauffé a reflux pour obtenir le composé sous ru brique d'un point de fusion de 248-250°C (avecdécomposition), EXEMPLE 21 > 6-(3-aminophényl)-4-oxo-4H-pvranne-2-carboxylate 30 d’éthyle.

On prépare le composé ci-dessus par le procédé décrit à l’exemple 59 ci-après à partir du produit de l’exemple 18, puis on le recristallise dans un mélange d’éthanol et d’eau (point de fusion: 35 178-l8l°C), / // 30 j i i EXEMPLE 22 6- ( 3-acétamidophényl ) -4-oxo-4H~pyranne-2-carboxylate d’ éthyle»

On prépare ce composé par le procédé dé-5 crit à l’exemple 59 ci-après à partir du produit de l’exemple 21 et on le recristallise dans un mélange d’éthanol et d’eau (point de fusion : 205-207° C).

EXEMPLE 23

Acide 6-(2-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique 10 Pendant 2 heures, on chauffe à reflux un > mélange de 3>9 S de 6-(2-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne- 2-carboxylate d’éthyle et de 40 ml d’acide chlorhydrique Î concentré* Le réactif se dissout lors du chauffage et un solide commence à précipiter* On ajoute 40 ml d’eau || 15 au mélange refroidi et le solide obtenu de couleur cha- imois donne le produit sous rubrique sous forme d’aiguilles d’une couleur blanc légèrement sale (point de il fusion î 24I-2460C avec décomposition).

I EXEMPLES 24-31 20 On prépare les composés suivants par le procédé de l’exemple 23* Λ 25 30 35 // // ,7 /* 31

Exemple R Point de Solvant de recris- fusion tillation (°C) 24 4-C1 264-265 Eau 5 25 2-OCH3 257-26Ο Eau 26 4-OCH,, 250-253 Acide acétique u ό 27 4-OH 26I-265 Acide acétique 28 4-SCH^ 23Ο-236 Acide acétique/eau 29 3-N0„ 290-291 Acide acétique/eau Ζλ 10 30 2-N09 257-258 Acide acétique/eau 31 3-NII2 >300 Eau EXEMPLE 32

Acide 6-(2-hydroxyphényl)-4-oxo-4II-pyranne-2-carboxyligue

On prépare le 6-(2-hydroxyphényl)-4-oxo-4H-15 pyranne-2-carboxylate d’éthyle par le procédé de l’exem ple 17 (point de fusion : 213-215°C), On hydrolyse cet ester éthylique comme décrit à l’exemple 23 pour obtenir le produit sous rubrique (point de fusion : 256-258°C).

20 EXEMPLE 33

Acide 3-bromo-6-(2-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxyligue*

Pendant 4 heures, on chauffe à reflux une solution agitée de 2,3 g de 3-bromo-6-(2-chlorophényl)-25 4-oxo-4H-pyranne-2~carboxylate d’éthyle et de 2,5 ml de tribromure de bore dans 25 ml de dichlorométhane.

Un solide de couleur tan se sépare par précipitation*

Au mélange refroidi, on ajoute 25 ml d’eau et on sépare le solide jaune par filtration* Par recristallisation 30 dans de l’acide acétique glacial, on obtient le produit sous rubrique sous forme d’aiguilles d’une couleur blanc légèrement sale (point de fusion : 205-207° C avec décompos ition)* 35 / i 32 m EXEMPLE 34

Acide 3-bromo-6-(4-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2- carboxylique

On prépare le composé ci-dessus par le 5 procédé de l'exemple 33 (point de fusion : 203-205°C

avec décomposition).

EXEMPLE 35

Acide 6-(3-octanamidophényl)-4~oxo-4H-pyranne-2-carbo-xylique v 10 On prépare le 6-(3-octanamidophényl)-4-oxo- ! ^ 4H-pyranne-2-carboxylate d’éthyle par le procédé décrit dans l’exemple 59 ci-après en utilisant de l’anhydride I octanoïque comme agent d’acylation, puis on recristal- 'ïj lise dans un mélange d’éthanol et d’eau (point de s 15 fusion : 176°C). On hydrolyse cet ester éthylique par - le procédé de l’exemple 23 pour obtenir le produit sous i | rubrique (point de fusion : 242-247°C avec décomposi- ^ tion).

I EXEMPLE 36 jüj - ^'^">^·ιρ· < «T.

20 Acide 4-oxo-6-phényl-5-phénylméthoxy-4H-pyranne-2- I carboxylique»

Pendant 20 heures, on chauffe, à 50°C, une solution agitée de 10,2 g de 5-hydroxy-2-hydroxy-méthyl-4H-pyran-4-one, de 26 g de bromure de diphényl-25 iodonium et de 4*3 g de méthoxyde de sodium dans 100 ml de méthanol. On refroidit la solution et on la traite ** avec 200 ml d’eau et 100 ml d’éther de pétrole 6θ—80° C, puis on recristallise le produit solide dans un mélange d’éthanol et d’eau et ensuite, dans un mélange | 30 d’acétate d’éthyle et d’éther de pétrole 60-80°C pour | obtenir la 3-hydroxy-6-hydroxyméthyl-2-phényl-4H-pyran- 4-one d’un point de fusion de 151-154°C.

Pendant une heure, on chauffe, à 60° C, un mélange de 4*1 g de ce composé 3-hydroxy, de carbonate 35 de potassium anhydre et de bromure de benzyle (3*42 g) dans 40 ml de diméthylformamide sec. Au mélange re- // // 33 froidi, on ajoute 100 ml d’eau, on filtre le précipité jaune obtenu de 6-hydroxyméthyl-2-phényl-3-phényl-méthoxy-4H-pyran-4-one et on le recristallise dans un mélange d'éthanol et d'eau (point de fusion : 108- 5 110°C).

On aj'oute goutte à goutte 7*30 ml (2,67m) ’ d’un réactif de Jones à une solution agitée de 4,5 g de ce composé hydrométhyle dans 300 ml d’acétone, cette solution étant refroidie à 5-10° C. Après avoir laissé 10 reposer à la température ambiante pendant une nuit, on ς, filtre le mélange et on évapore le filtrat pour obtenir un solide de couleur vert pâle. On dissout ce solide dans du bicarbonate de sodium aqueux et on filtre le précipité qui se sépare lors de l’acidification. Par 15 recristallisation dans un mélange d’acide acétique et d’eau, on obtient le produit sous rubrique sous forme de cristaux de couleur blanc légèrement sale (point de fusion : l6l-170°C).

EXEMPLE 37 20 6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxamide.

Pendant une heure, on chauffe à reflux un mélange de 27,4 g de 6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyran-ne-2-carboxylate d’éthyle, de 50 ml d’une solution d'ammoniaque à 30^ et de 300 ml d’éthanol. Par filtra- « 25 tion, on sépare le solide jaune qui précipite lors du refroidissement et on le recristallise dans un mélange d’acide acétique et d’éthanol pour obtenir le produit sous rubrique (point de fusion : 303-308° C avec décomposition).

30 EXEMPLES 38 et 39

On prépare les composés ci-après par le procédé de l’exemple 37 · // 35 // 34 Ο I Λ \ CK^CONHR· 5 R — '

Exemple R R» Point de Solvant de re- ' fusion cristallisation 10 (°C) 38 4-OCH3 CH^ 262-264 Ethanol/eau 39 4-0CH- n-C,H~ XO7-IO8 Acétate d'éthy- - o 4 y j le/éther de

J pétrole 60-80° C

15 EXEMPLE 40 4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carbonitrile

Pendant 4 heures, on agite, à la température ambiante, un mélange de 4?26 g de 4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxamide, de 10,48 g de triphénylphosphine 20 et de 2,8 ml de triéthylamine dans 40 ml de tétrachlo rure de carbone et 80 ml de dichlorométhane. Le réac-I tif se dissout lentement. On ajoute 50 ml (lM) d'acide <! chlorhydrique dilué et 100 ml de chloroforme. On sépare

Ila couche organique, on la lave avec de l'eau, on la 25 sèche sur du sulfate de magnésium anhydre, on la filtre et on l'évapore. On recristallise deux fois le résidu v brun dans du tétrachlorure de carbone pour obtenir le produit sous rubrique sous forme de cristaux de couleur blanc légèrement sale (point de fusion : 146-149°C).

30 EXEMPLE 41 6-(4-méthoxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carbonitrile On prépare le composé ci-dessus par le même procédé que celui décrit à l'exemple 40, puis on le recristallise dans de l'éthanol (point de fusion : ' 35 148-150° C).

é 35 EXEMPLE 42 6-phényl-2-tétrazol-5-yl-4H-pyran~4-one

Pendant 2 heures, on agite, à la température ambiante, un mélange de 1,10 g de 4-oxo-6-phényl-5 4H-pyranne-2~carbonitrile, de 0,45 g d’azide de sodium et de 0,37 g de chlorure d'ammonium dans 10 ml de » diméthylformamide sec. Il se forme un précipité. On ajoute 20 ml (lM) d’acide chlorhydrique dilué et, par - filtration, on sépare le solide blanc obtenu. Par * 10 recristallisation dans de l’acide acétique, on obtient le produit sous rubrique sous forme de cristaux blancs , d’un point de fusion de 251-254°C (avec décomposition).

EXEMPLE 43 6-(4-méthoxyphényl)-2-tetrazol-5-yl-4H-pyran-4-one 15 On prépare le composé ci-dessus par le procédé de l’exemple 4-2 et on le recristallise dans un mélange d’acide acétique et d’eau (point de fusion : 237-240°C avec décomposition).

EXEMPLE 44 20 5-chloro-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate d’éthyle

Pendant 40 minutes, on chauffe, dans un bain d’huile à 80°C, un mélange agité de 16,2 g de benzoylacétone et de 16,2 ml de diméthylformamide-25 diméthylacétal. On élimine les matières volatiles sous vide et on recristallise le résidu dans de » l'éther pour obtenir la 2-(diméthylaminométhylène)-l~ phényl-1,3-butane-dione d’un point de fusion de 8l-83°C. , On ajoute une solution de 19 g de cette 30 énamine et de 23,7 ml d’oxalate de diéthyle dans 120 ml d’éthanol à une solution d’éthoxyde de sodium préparée en dissolvant 3 g de sodium dans 60 ml d’éthanol. On agite la solution pendant 6 heures à la température ambiante, puis on l'acidifie avec 100 ml d’une solution 35 d’acide chlorhydrique 5M* On laisse reposer le mélange pendant une nuit, puis on le refroidit et on le dilue // i ’ : 36 avec 300 ml d’eau pour obtenir des cristaux pâles de 5-benzoyl-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d*éthyle d'un point de fusion de 84-86°C.

On ajoute 2 g d'acétate de sodium solide 5 à une solution agitée de 5*4 g de cet ester dans 80 ml de diméthylformamide à 0-5°C. Pendant 15 minutes* ’ on ajoute goutte à goutte 10 ml d'une solution de per oxyde d'hydrogène à 50o et on agite le mélange pendant une heure supplémentaire à 0-5°C, puis on le dilue 10 lentement avec 24Ο ml d'eau* On sèche le produit solide et on le recristallise dans un mélange d'éther et d'éiher de pétrole 40-60°C pour obtenir l'époxyde à savoir le 6-benzoyl-5-oxo-2,7-dioxabicyclo[4* 1,0]-hept-3-ène-3-carboxylate d'éthyle d'un point de fu- il5 sion de 96-98° C.

Pendant une heure et demie, on chauffe, Ià 55-60°C, une solution de 1,9 g de cet époxyde dans 30 ml de dioxanne et 10 ml d'acide chlorhydrique 5M, on la refroidit, on la dilue avec de l'eau et on 20 l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'ex trait avec une solution de bicarbonate de sodium, on le sèche et on l'évapore, puis on cristallise le résidu solide dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole 4Ο-6Ο0C pour obtenir le produit sous rubrique d'un 25 point de fusion de 103-105° C.

EXEMPLE 45 ” 5-hydroxy-4-oxo-6-phényl-4H-pvranne-2-carboxylate d'éthyle* ! Pendant une heure et demie, on chauffe 30 à reflux une solution de 3*5 g de 6-benzoyl-5-oxo-2,7- dioxabicyclo[4*l,0]hept-3-ène-3-carboxylate d'éthyle dans 50 ml d'acide formique à 9S-100>, puis on la refroidit, on la dilue avec ce l'eau et on l'extrait j avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec 35 un excès d'une solution de bicarbonate de sodium, on le sèche et on l'évapore, puis on cristallise deux // 37 fois le résidu solide dans un mélange de chloroforme et d'éther de pétrole 60-80°C pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 155-157 C.

EXEMPLE 46 £ 6-(4-chlorophenyl)-5-hydroxy-4-oxo-4H-pyranne-2-carbo- xylate d'éthyle.

- On prépare l'époxyde 6-(4-chlorobenzoyl)- 5-OXO-2,7-dioxabicyclo[4i1iO]hept-3-ène-3-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 100°C par un procédé v 10 analogue à celui décrit à l'exemple 44> puis on le fait réagir avec de l'acide formique comme décrit à l'exemple 45 et l'on obtient le produit sous rubrique d'un point de fusion de 157-159° C.

EXEMPLE 47 15 5-hydroxy-6- (4-hvdroxyphényl ) -4-oxo-4H-pyranne-2-carbo- xylate d'éthyle.

On prépare l'époxyde 6-(4-méthoxybenzoyl)- 5-ΟΧΟ-2,7-dioxabicyclo[4 î1,0]hept-3-ène-3-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 96°C par un procédé 20 analogue à celui décrit à l'exemple 44 et on le fait réagir avec de l'acide formique comme décrit à l'exemple 45 pour obtenir le 5-hydroxy-6-(4-méthoxyphényl)- 4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle d'un point de fusion de 163-164°C.

» 25 Tout en refroidissant, on ajoute goutte à goutte 1,2 ml de tribromure de bore à une solution v agitée de 1,2 g de cet ester dans 50 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 6 heures à la température ambiante, puis on le dilue prudemment avec 30 25 ml d'eau. On recristallise le solide formé dans de l'éthanol et l'on obtient le produit sous rubrique d'un point de fusion de 228-232°C.

EXEMPLE 48

Acide 5-hydroxy-6~(4-méthoxyphénylj-4-oxo-4H-pyranne- 35 2-carboxylique.

y' Pendant 2 heures, on chauffe, au bain de // vapeur, une solution de 2,6 g de 5-hydroxy-6-(4-méthoxy- // ; 38 i i phényl)-4-oxo-4H-pyranne-2~carboxylate d’éthyle (préparé comme décrit à l’exemple 47) dans 30 ml de dioxanne et 20 ml d’acide chlorhydrique concentré.

On recristallise le produit solide dans de l’éthanol 5 pour obtenir le produit sous rubrique d’un point de fusion de 258-260°C (avec décomposition).

EXEMPLE 49

Acide 5-chloro-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique Pendant 2 heures, on chauffe à reflux une v. 10 solution de 2,9 g de 6-benzoyl-5-oxo-2,7-dioxabicyclo- [4,1,0]hept-3-ène-3-carboxylate d’éthyle (préparé comme décrit à l’exemple 44) dans 30 ml de dioxanne et 10 moles d'acide chlorhydrique concentré. On évapore la Î solution sous vide et on cristallise le résidu solide 15 dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pé trole 6Ο-8Ο0 C, puis dans un mélange de dioxanne et d'eau pour obtenir le produit sous rubrique d'un point I de fusion de 216-218° C (avec décomposition).

EXEMPLE 50 20 Acide 6-(4-chlorophényl)-5-hydroxy-4-oxo-4H-pyranne-2- carboxylique.

On prépare le composé ci-dessus par le procédé décrit à l'exemple 48 (point de fusion : 255-~ 256°C avec décomposition).

25 EXEMPLE 51 2-(2-(4-chlorophényl)éthényl]-6-phényl-4H-pvran-4-one. v On dissout 3j7 g de 2-méthyl-6-phényl~4H- pyran-4-one dans une solution d’éthoxyde de sodium ψ I préparée en dissolvant 0,46 g de sodium dans 50 ml 30 d'éthanol. On ajoute une solution de 5,6 g de 4- chlorobenzaldéhyde dans 50 ml d'éthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On recristallise le solide formé dans de l'éthanol pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de 35 fusion de 109-171°C.

/ - / I i

t I

39 EXEMPLES 52-56

On prépare les composés ci-après par le procédé décrit à 1*exemple 51*

A

Ό *0*' 10

Exemple R R1 Point de Solvant de refusion cristallisation (°C) 52 4-NO^ H 246-249 Diméthylformamide/ ~ 15 (décompo- éthanol sition) 53 3-CF3 H 149-151 Ethanol/eau 54 4-MeS H I67-I68 Ethanol/eau 55 4-MeO 4-C1 187-I89 Ethanol 20 56 4-C1 4-MeO 171-172 Ethanol EXEMPLE 57

Acide 4-r2-(4-oxo-6-phényl-4H-pyran-2-yl)éthényl]ben-zoique

On ajoute 3*7 g de 2-méthyl-6-phényl-4H-25 pyran-4-one et 3 g de 4-carboxybenzaldéhyde à une solu tion agitée d'éthoxyde de sodium préparée en dissolvant v 1 g de sodium dans 75 ml d1éthanol, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 1 heure, on le refroidit et on l’acidifie avec 25 ml d'acide chlorhydrique 2M.

30 On recristallise le solide obtenu dans de l'acide acé tique, puis dans un mélange de diméthylformamide et d'eau pour obtenir le produit sous rubrique de couleur jaune pâle et d'un point de fusion supérieur à 30CP C.

35 / 4° EXEMPLE 58 2-f2-(4-hydroxyphényl)éthényl]-6-phényl-4H-pyran-4-one On clive la liaison éther de la 2-[2-(4-méthoxyphényl)éthényl]-6-phényl-4H-pyran-4-one avec du 5 tribromure de bore comme décrit à 11 exemple 47 et 1 * ou ---- obtient le produit sous rubrique sous forme d’aiguilles s de couleur orange (point de fusion : 198-201°C).

I EXEMPLE 59 I 2-Γ2-(4-acétamidophényl)éthényl]-6-phényl-4H-pyran-4-one j 10 On ajoute une solution de 0,2 ml d’acide ! chlorhydrique concentré dans 20 ml d'éthanol à une sus- j pension agitée à reflux de 8,5 g de 2-[2-(4-nitrophényl)-éthényl]-6-phényl-4H-pyran-4-one et de 4,5 g de poudre I de fer dans 80 ml d'éthanol et 20 ml d’eau. On chauffe * 15 le mélange agité à reflux pendant 5 heures et l'on jaj’oute encore 0,2 ml d'acide chlorhydrique concentré après 2 heures. On filtre le mélange chaud et on évapore le filtrat sous vide. On cristallise le résidu i solide dans un mélange de chloroforme et d'éther de 20 pétrole 60-80°C pour obtenir la 2-[2-(4-aminophényl)- éthényl]-6-phényl-4H-pyran-4-one d'un point de fusion ^ de 192-194° C.

' Pendant une heure, on chauffe à reflux j une suspension agitée de 2,3 g de ce composé dans » 25 0,75 ml d'anhydride acétique et 50 ml de toluène. On i refroidit le mélange et on cristallise le solide dans ! l' de l'éthanol pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 271-272°C (avec décomposition). EXEMPLE 60 W ----- --------- 30 2-f2-(4-m éthylsulfonylphényl)éthényl1-6-phényl-4H- i J pyran-4-one

Pendant 2 heures, on agite, à la tempéra- ture ambiante, une solution de 2,8 g de 2-[2-(4-méthyl-ji thiophényl)éthényl]-6-phényl-4H-pyran-4-one et de 3,6 g 35 d'acide m-chloroperoxybenzo5!que dans 45 ml de chloro- / forme exempt d'éthanol. Par filtration, on sépare le Π 41 solide blanc formé et on lave lr filtrat avec une solution de bicarbonate de soujum, puis on le sèche et l’évapore. On cristallise le résidu dans un mélange d’éthanol et de chloroforme pour obtenir le 5 produit sous rubrique d’un point, de fusion de 239“ 241° C.

* EXEMPLE 6l

Acide 4-OXO-6-(2-phényléthény1)-4H-pyranne-2-carboxy-lique 10 Pendant 30 minutes, on ajoute une solu tion de 49 g de 2-méthyl-2-(2~oKopropyl)-l,3-dioxolane et de 55 ml d'oxalate de diéthyle dans 50 ml d’éthanol à une solution agitée et refroidie d'éthoxyde de sodium préparée en dissolvant 9*4 g de sodium dans 150 ml 15 d’ éthanol. On agite la solution pendant 5 heures à la température ambiante, puis on l’acidifie avec 200 ml d’acide chlorhydrique 5M et ensuite, on l'agite pendant une heure supplémentaire. On dilue le mélange avec S00 ml d’eau et on l'extrait de l'acétate d'éthyle, 20 on sèche l’extrait et on l’évapore, puis on distille le résidu sous vide (point d'ébullition : 110-120°C/ 0,2 mm). On cristallise 53,8 c du distillât dans un mélange d’éther et d’éther de pétrole 40-60°C pour obtenir le 6-méthyl-4-oxo-4H-p\ranne-2-carboxylate 25 d'éthyle d'un point de fusion de 35-38°C.

On aj'oute une solution de 3j6 g de cet # i ester dans 100 ml d'éthanol à ;,ae solution d'éthoxyde de sodium préparée en dissol\a:-t 1 g de sodium dans 100 ml d'éthanol. On aj'oute 2.45 ml de benzaldéhyde 30 et on chauffe le mélange agi~ c à 8O-90P C pendant une heure, on le refroidit, on le rilue avec 800 ml d'eau et on le lave avec de l'éther. On acidifie la phase aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2M et on l'extrait avec de l'acétate d'éth.y'.e. On sèche l'extrait 35 et on l’évapore, puis on recr--wallise le résidu solide dans un mélange de diméthylfe.rnamide et d'eau pour // f.

! 42 i i i ! obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 227-228°C (avec décomposition).

EXEMPLE 62

Acide 6-f2-(4-méthoxyphényl)éthényll-4-oxo-4H-pyranne-5 2-carboxylique

On prépare le composé ci-dessus comme î décrit à l'exemple 6l (point de fusion : 232-234°C

avec décomposition).

EXEMPLE 63 10 Acide 6-f2-(4-hydroxyphényl)éthényl1-4-oxo-4H-pyranne- 2-carboxylique

On ajoute 2,5 ml de tribromure de bore à une suspension agitée de 1,4 g d'acide 6-[2-(4-méthoxy-phényl)éthényl]-4~oxo-4H-pyranne-2-carboxylique dans ! 15 I40 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange J pendant 3 heures à la température ambiante et pendant

; I

(une heure à la température de reflux. On ajoute 30 ml

d'eau au mélange agité et on cristallise le produit solide dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir 20 le produit sous rubrique d'un point de fusion de 256°C

(avec décomposition).

EXEMPLE 64 5-bromo-6-(4-chlorophényl)-2,4-dioxo-5-hexénoate d'éthyle * 25 On prépare le composé ci-dessus par le procédé décrit à l'exemple 1 (point de fusion : t * 79-810 C).

EXEMPLE 65 6-(4-chlorophényl)-4-oxo~4H-pyranne-2-carboxylate 30 d'éthyle IOn prépare le composé ci-dessus à partir de 5-bromo-6-(4-chlorophényl)-2,4-dioxo-5-hexénoate d'éthyle (exemple 64) par le procédé décrit à l'exemple 8 et ce composé est identique au produit de l'exem-35 pie 12 en ce qui concerne le point de fusion, le spec tre d'absorption des rayons infrarouges et le spectre // « 43 de résonance magnétique nucléaire.

EXEMPLE 66 6-(4-chlorophényl)-2,4, 6-trioxohexanoate d1 éthyle

On ajoute une solution de 0,6 g de 1—(4— 5 chlorophényl)-1,3-butane-dione et de 0,83 ml d'oxalate de diéthyle dans 2 ml de 1,2-diméthoxyéthane à une sus-* pension agitée de 0,44 g d'hydrure de sodium (disper sion à 50% dans l'huile minérale, lavée avec de l'essence 40-60°C) dans 5 ml de 1,2-diméthoxyéthane sous 10 une atmosphère d'azote. On chauffe le mélange agité à reflux pendant une heure, on le refroidit et on l'acidifie avec 10 ml d'acide chlorhydrique 2M. On recristallise le solide brun formé dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir le produit sous rubri-15 que d'un point de fusion de 93-94° C.

EXEMPLE 67 6-(4-chlorophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle

Pendant 3 heures, à une température de 20 0-5° C, on agite une solution de 0,26 g de 6-(4-chloro- phényl)-2,4*6-trioxohexanoate d'éthyle dans 3 ml d'acide sulfurique concentré froid, puis on la verse sur 10 g de glace. On recristallise le produit solide dans un mélange d'éthanol et d'eau pour obtenir le produit 25 sous rubrique qui est identique au produit décrit à l'exemple 12 concernant le point de fusion, le spectre & d'absorption des rayons infrarouges, le spectre de résonance magnétique nucléaire et la chromatographie sur couche mince.

30 EXEMPLE 68

Acide 6-(4-chlorophényl)-4-oxo~4H-pyranne-2-carboxy-lique

Pendant 2 heures, on chauffe, au bain de vapeur, une solution de 0,30 g de 6-(4-chlorophényl)-35 2,4,6-trioxohexanoate d'éthyle dans 2 ml de dioxanne ✓ , et 2 ml d'acide chlorhydrique concentré. On récris- / j ί* 44 tallise le solide formé de couleur pâle dans de l’éthanol pour obtenir le produit sous rubrique qui est identique au produit décrit à l’exemple 24 en ce qui concerne le point de fusion, le spectre d’absorption des 5 rayons infrarouges, le spectre de résonance magnétique nucléaire et la chromatographie sur couche mince.

EXEMPLE 69 6-phényl-2,4 ? 6-trioxohexanoate d’éthyle

On prépare ce composé par un procédé ana-10 logue à celui décrit à l’exemple 66 (point de fusion : 105° C).

EXEMPLE 70 ; 6-phényl-2,4,6-trioxohexanoate de méthyle * On prépare ce composé par un procédé analo- 15 gue à celui décrit à l'exemple 66 en utilisant une solu- ; tion d'oxalate de diméthyle dans du diméthylformamide.

I (Point de fusion : 107-109° C).

I EXEMPLE 71

Acide 3-t>r‘orno-4-°:x:0~6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique j 20 Pendant 30 minutes, on ajoute goutte à î I goutte une solution de 10,25 ml (0,198 mole) de brome dans 50 ml de chloroforme à une solution agitée de I 52 g de 6-phényl-2,4,6-trioxohexanoate d'éthyle dans 1 400 ml de chloroforme à une température de -10 à -20° C.

25 On agite la solution de couleur pâle pendant 3 heures supplémentaires sans refroidissement, on la lave avec t de l’eau et on l'évapore. On recristallise le solide résiduel dans un mélange d’éthanol et d'eau pour obtenir le 3_bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate 30 d’éthyle d’un point de fusion de 135°C. On hydrolyse j cet ester comme décrit à l’exemple 33 pour obtenir le -i

I produit sous rubrique d’un point de fusion de 247° C

(avec décomposition).

j I 35 i 1 / // * 45 * EXEMPLE 72

Acide 3-bromo-6-(4-méthylphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique

On prépare le 6-(4-méthylphényl)-2,4,6-ß trioxohexanoate d'éthyle (point de fusion : 76°C) par le procédé décrit à l'exemple 66, puis on le soumet à une bromation et à une cyclisation comme décrit à l'exemple 71 pour obtenir le 3-bromo-6-(4-méthylphényl)- 4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle d’un point de 10 fusion de 144° C. On hydrolyse cet ester par le procédé décrit à l'exemple 33 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 202-204°C (avec décomposition).

EXEMPLE 73 15 Acide 3-chloro-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique

Pendant 10 minutes, on ajoute 3395 nxl de chlorure de trifluorométhane-sulfonyle à une solution agitée de 8,1 g de 6-phényl-2,4,6-trioxohexanoate d’éthyle et de 6,5 ml de triéthylamine dans 100 ml de 20 dichlorométhane à une température de 0 à 5°C. On agite la solution pendant 2 heures à une température de 0 à 5° C, puis on l’acidifie en la faisant passer dans du chlorure d’hydrogène gazeux. On agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante, on le lave 25 avec de l'eau et on l'évapore pour obtenir une huile brune que l'on cristallise dans un mélange d'éthanol et d’eau. On recristallise le produit dans un mélange d'éthanol et d’eau, ainsi que dans un mélange d'acétate d'éthyle et d’éther de pétrole 60-80°C pour obtenir 30 le 3-chloro-4-oxo~ô-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle d’un point de fusion de 121°C.

On hydrolyse cet ester éthylique comme décrit à l’exemple 33 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 250° C (avec décompo-35 sition).

* / 46 EXEMPLE 74 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxvlate de méthyle

On prépare le composé ci-dessus par un 5 procédé analogue à celui décrit à l’exemple 71 en utilisant du dichlorométhane comme solvant (point de fusion : 130° C), EXEMPLE 75

Acide 3~bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique 10 On ajoute 5S7 g de 3-bromo-4-oxo-6-phényl- 4H-pyranne-2-carboxylate de méthyle à une solution agitée de 315 g d’iodure de sodium sec dans 8 litres de méthyl-éthyl-cétone sèche. On chauffe la solution à reflux pendant 5 minutes, puis on ajoute 152 ml de ; ; ^ 15 pyridine et l’on poursuit le chauffage pendant 3 heu- 1 res et demie. On refroidit le mélange, on dissout le produit solide dans 2 litres d’eau, puis on lave la solution avec du dichlorométhane et on la filtre. On I dilue le filtrat à 10 litres et on l’acidifie avec 20 76Ο ml d’acide chlorhydrique 5M pour précipiter le produit sous rubrique d’un point de fusion de 247°C (avec décomposition), EXEMPLE 76

Acide 6-(l-naphtalényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylique 25 On ajoute goutte à goutte une solution de 5)3 g de l-(l-naphtalényl)-l,3-butane-dione et 6,75 ml d’oxalate de diéthyle dans 10 ml de 1,2-diméthoxy-éthane à une suspension agitée de 3,6 g d'hydrure de sodium (dispersion à 50% dans de l’huile minérale, 130 lavée àvec de l’essence 40-60°CJ dans 40 ml de 1,2- diméthoxyéthane sous une atmosphère d'azote. On chauffe le mélange agité à reflux pendant 5 minutes, on le refroidit, on l'acidifie avec 50 ml d’acide chlorhydrique 2M, on le dilue avec 50 ml d'eau et on le filtre, 35 On extrait le filtrat avec de l’acétate d’éthyle et on sèche l'extrait, puis on l’évapore pour obtenir le ! fi * 47 6-(l-naphtalényl)-2,4*6-trioxohexanoate d'éthyle sons forme d'une huile de couleur foncée.

On dissout cet ester brut dans 50 ml de dioxanne et 50 ml d’acide chlorhydrique concentré, puis 5 on chauffe la solution à reflux pendant une heure et demie et ensuite, on la concentre sous vide pour obte-» nir un solide brun. On recristallise ce solide dans de l’éthanolj ainsi que dans un mélange d’éthanol et d’eau pour obtenir le produit sous rubrique d’un 10 point de fusion de 248-249°C (avec décomposition).

EXEMPLE 77

Acide 6-(4-benzyloxyphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carbo-xylique

Pendant 20 heures, on agite, à la tempéra-15 ture ambiante, un mélange de 3*3 g de 6-(4-hydroxyphé- nyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d’éthyle, de 3>5 g de carbonate de potassium anhydre et de 2 ml de bromure de benzyle dans 30 ml de diméthylformamide sec. On filtre le mélange, on refroidit le filtrat et on l’aci-20 difie avec 100 ml d’acide chlorhydrique 0,4M. On re cristallise le produit solide dans un mélange d’éthanol et d’eau pour obtenir un mélange de 6-(4-benzyloxy-phényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d’éthyle et de benzyle.

« 25 Pendant 6 heures, sous une atmosphère d’azote, on chauffe une solution de 1,1 g de cet ester - mixte et de 2 g d’iodure de lithium sec dans 30 ml de diméthylformamide sec à une température de 165-170°C, on la refroidit, puis on la dilue avec 60 ml d’acide 30 chlorhydrique IM. On recristallise le produit solide dans de l’éthanol pour obtenir le produit sous rubrique d’un point de fusion de 235°C.

EXEMPLE 78

Acide 6-(4-méthylsulfonylphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-35 carboxylique

On prépare le 6-(4~méthylsulfonylphényl)-;j^ 4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d’éthyle (point de fu- Ù 1 I :| t ;j 1 48 ;î i i - ! sion : 176-179° C) par oxydation de 6-(4-méthylthiophé-

Inyl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate d'éthyle en adoptant le procédé décrit à l'exemple 60.

On hydrolyse cet ester éthylique par le 5 procédé décrit à l'exemple 23 pour obtenir le produit sous rubrique d'un point de fusion de 209-271°C (avec décomposition).

= EXEMPLE 79 ! N-méthyl-6-(4-méthylsulfonylphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2- I 10 carboxamide.

! On prépare ce composé à partir de 6-(4- 1 méthylsulfonylphényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxylate I d'éthyle (voir exemple 78) par le procédé décrit à i l'exemple 37 (point de fusion : 262-266° C).

\ 15 EXEMPLE 80 j Acide 6-(3-acétamidophényl)-4-oxo-4H-pyranne-2-carboxy- ] ligue I On prépare le composé ci-dessus par le procédé décrit à l'exemple 33 (point de fusion : 245- 20 2480 C) · EXEMPLE 8l ; 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate d'acé- I toxyméthyle Ί j On ajoute 2,2 ml d'acétate de chloromé- j * 25 thyle à mie solution agitée de 5,9 g d'acide 3-bromo- I 4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique et de 2,9 ml de triéthylamine dans 40 ml de diméthylformamide sec.

On chauffe la solution à 70-80°C pendant 3 heures, puis on la verse sur de l'eau glacée et on l'extrait avec 30 de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution de bicarbonate de sodium, on le sèche et on l'évapore, puis on cristallise le résidu dans un mélange d'éthanol et d'eau. On purifie le produit brut par chromatographie sur du gel de silice et,par recris-35 tallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole 6Ο-8Ο0 C, on obtient le produit / * 49 sous rubrique sous forme d’aiguilles blanches d'un point de fusion de 121°C.

EXEMPLE 82 3-bromo~4-oxo~6-phényl-4H-pyranne~2-carboxylate de 5 méthylthiométhyle

On prépare ce composé par le procédé * décrit à l’exemple 8l (point de fusion : 148°C).

EXEMPLE 83 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate de 10 méthylsulfinylméthyle

Pendant 4 heures, on agite, à la température ambiante, une solution de 0,36 g de 3-bromo-4-oxo-6-phényl-4II-pyranne-2-carboxylate de méthylthiométhyle et de 0,22 g d’acide m-chloroperoxybenzo5!que 15 (pur à 80^) dans 5 ml de chloroforme, puis on la filtre, on la lave avec une solution de bicarbonate de sodium et on l’évapore. On recristallise le résidu dans un mélange d’acétate d’éthyle et d’éther de pétrole 60-80°C pour obtenir le produit sous rubrique d’un point 20 de fusion de 159° C.

EXEMPLE 84 3-bromo-4~oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylate de méthylsulfonylméthyle

Pendant une heure, on chauffe, à 60°C, une a 25 solution agitée de 0,36 g de 3-bromo-4-oxo-o-phényl- 4H-pyranne-2-carboxylate de méthylthiométhyle et de 0,44 g d’acide m-chloroperoxybenzoi’que (pur à 80^) dans 5 ml de chloroforme. On dilue le mélange avec 50 ml de chloroforme pour dissoudre tout le solide, puis on 30 lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, on la sèche et on l’évapore. On recristallise le résidu dans un mélange de chloroforme et d’éther de pétrole 6Ο-8Ο0 C pour obtenir le produit sous rubrique d’un point de fusion de 192°C.

/ 50 ! i -3 ! EXEMPLE 85

Acide 5-méthyl-4~oxo-6-phényl-4H-pyranne-2"Carboxylique On prépare le 5-méthyl-6-phényl-2,4,6~ trioxohexanoate d’éthyle à partir de 2-méthyl-l-phényl-5 1,3-butane-dione par le procédé décrit à l’exemple 66#

On soumet l’hexanoate huileux brut à une cyclisation comme décrit à l’exemple 68 pour obtenir le produit : sous rubrique d’un point de fusion de 21 8° C.

On peut préparer les formulations ci-après 10 en utilisant5 comme ingrédient actif,le composé acide I3-bromo-4-oxo-6-phényl-4H-pyranne-2-carboxylique et l’on peut préparer des formulations analogues à partir d’autres composés solides.

EXEMPLE 86 15 On forme des comprimés contenant chacun 50 mg d’ingrédient actif de la manière suivante :

Ingrédient actif 50 mg

Amidon 200 mg

Lactose 200 mg 20 Polyvinylpyrrolidone (solution aqueuse à 10$) 20 mg

Glycolate d’amidon sodé 20 mg

Stéarate de magnésium 10 mg

Total 500 mg * 25 On fait passer l’amidon, le lactose et l’ingrédient actif à travers un tamis, puis on les mélange intimement. On mélange la solution de polyvinylpyrrolidone avec le mélange obtenu et on fait passer la combinaison à travers un tamis à mailles 30 n° 12 (normes britanniques). On sèche les granules ainsi obtenus à une température d’environ 55° C et on les fait passer à travers un tamis à mailles n° 16 (normes britanniques). Ensuite, on ajoute le stéarate de magnésium et le glycolate d’amidon sodé (que l’on 35 a fait passer préalablement à travers un tamis à mail les n° 60 (normes britanniques)) aux granules qui, / ί· Î 51 après mélange, sont comprimés dans une machine formant des comprimés pesant chacun 500 mg.

EXEMPLE 87

On prépare des capsules contenant chacune ' 5 50 mg de médicament de la manière suivante :

Ingrédient actif 50 mg * Amidon 42 mg

Lactose 45 mg

Stéarate de magnésium 3 mg 10 Total 140 mg

On fait passer le lactose, 1*amidon, le stéarate de magnésium et l'ingrédient actif à travers un tamis à mailles n° 44 (normes britanniques),puis on I remplit des gélules dures avec le mélange ainsi formé 15 en quantités de 140 mg* EXEMPLE 88

On prépare des suppositoires contenant chacun 50 mg d'ingrédient actif de la manière suivante: Ingrédient actif 50 mg 20 Glycérides d'acides gras saturés, pour compléter à 2,000 mg

On fait passer l’ingrédient actif à travers un tamis à mailles n° 60 (normes britanniques J et on le met en suspension dans les glycérides d'acides « 25 gras saturés que l'on a préalablement fait fondre en appliquant la chaleur minimale nécessaire. On verse ensuite le mélange dans un moule à suppositoires d'une capacité nominale de 2 g, puis on laisse refroidir.

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Claims (5)

1· Composé répondant à la formule : 0 R3 Ji. 5 jV x R2 s' VjO R 1 s 5 dans laquelle R1 représente COOR 3 CONHR , un groupe 10 cyano, un groupe 5-tétrazolylc ou R 3 R~* représentant un atome d1hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone et R6 représentant un groupe phényle ou un groupe naphtyle, ce groupe phényle ou ce groupe naphtyle étant éventuellement substitué | 15 par un ou plusieurs groupes choisis parmi les atomes Î d’halogène, les groupes alkyle contenant 1 a 6 atomes de carbone, les groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes | |i de carbone, hydroxy, benzyloxy, nitro, trifluoromé- ï thyle, carboxy, alkylsulfinyle dont les groupes alkyle 20 contiennent 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, N(R3)2, NHCOR3 et SR3 ; R2 représente R^ ou -CH=CH-R^ lorsque R^ représente COOR3, CONHR3, un 2 groupe cyano ou un groupe 5-tétrazolyle, ou encore R 25 représente -CH=CH-R^ lorsque R^ représente R^ } R3 re présente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un atome d’halogène, un 6 a groupe hydroxy ou un groupe -OCH^R et R représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 30 6 atomes de carbone ou un atome d’halogène, de même «que les sels de ce composé, à condition que : j (i) lorsque R'3 représente un atome d’hy— Λ drogène, que R4 représente un atome d’hydrogène ou un 35 groupe méthyle et que R1 représente COOR3 ou CONHR3 où R3 est un atome d’hydrogène, un groupe méthyle ou un / - , 2 // groupe ethyle, R ne soit pas un groupe phényle, I r 53 Λ « Ο A (ii) lorsque R'* et R4 représentent chacun un atome d’hydrogène et que R*- représente COOR~* où. R*3 2 est un groupe méthyle, R ne soit pas un groupe 2- méthoxyphényle ou un groupe 4-méthoxyphényle, 5 (iü) lorsque R*3 et R^ représentent chacun un atome d’hydrogène et que R^ représente COOR^ où R"3 2 i est un groupe éthyle, R ne soit pas un groupe 3*4- r diméthoxyphényle, et Λ J (iv) lorsque R*3 et R^ représentent chacun 10 un atome d’hydrogène et que R1 est un groupe phényle ou " 2 un groupe 4-methoxyphenyle, R ne soit pas un groupe styryle ou un groupe 4-méthoxystyryle.

2, Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que représente un groupe phényle 15 éventuellement substitué*

3· Composé suivant la revendication 2, caractérisé en ce que R* représente COOR'3, CONHR^ ou un groupe 5-tétrazolyle,

4· Composé suivant l’une quelconque des 20 revendications 2 et 3» caractérisé en ce que repré sente un groupe phényle éventuellement substitué par un seul substituant choisi parmi les atomes d’halogènes, le groupe méthyle ou le groupe méthoxy» 5* Composé suivant l’une quelconque des ^25 revendications 2 à 4j caractérisé en ce que R est un * A atome d’hydrogène, et R est un atome d’hydrogène ou „ un atome d’halogène* 6* Composé suivant la revendication 1, ^ . 1 5 2. caractérise en ce que R représente COOR , R repre- . . . 3 30 sente un groupe phenyle eventuellement substitue, R représente un atome d’hydrogène et R^ représente un atome d’halogène.

7· Composition pharmaceutique comprenant un support pharmaceutiquement acceptable en association 35 avec un composé répondant à la formule : / - —*·' " - "" il··»·«· --------- ... ____ !« il * 54 R3 il R4 R2 5 dans laquelle R* représente COOR3, CONHR3, un groupe *. cyano, un groupe 5-tétrazolyle ou R^ où R3 est un * atome d'hydrogène ou un groupe alkyle contenant 1 à 8 atomes de carbone et R^ est un groupe phényle ou un 10 groupe naphtyle, ce groupe phényle ou ce groupe naphty- § le étant éventuellement substitué par un ou plusieurs ^ groupes choisis parmi les atomes d’halogènes, les \ groupes alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, les \ groupes alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone, 4 * 15 hydroxy, benzyloxy, nitro, trifluorométhyle, carboxy, jj , alkylsulfinyle dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle dont les groupes alkyle contiennent 1 à 4 atomes de carbone, N(R3)2j NHCOR3 et SR“* 3 R2 représente R^ ou -CH=CH-R^ lorsque Î20 R* représente COOR3, CONHR3, un groupe cyano ou un 2 6 groupe 5-tétrazolyle, ou encore Rz représente -CH=CH-R° lorsque R^ représente R^ ; R3 représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, un atome d’halogène, un groupe hydroxy ou * 25 -OCELjR^ et R4 représente un atome d’hydrogène, un * groupe alkyle contenant 1 à 6 atomes de carbone ou un T _ atome d’halogène, ou un sel pharmaceutiquement accep table de ce composé.

8. Composition pharmaceutique suivant la 30 revendication 73 caractérisée en ce qu’elle comprend un composé du type défini dans l’une quelconque des revendications 2 à 6.

9· Composition pharmaceutique suivant l’une quelconque des revendications 7 et 8 sous une 35 forme de dosage unitaire. // 55

10, Composé répondant à la formule : R3 Jl R4

5 R2 ^ OH HO"*^ COOR5 * 2 o a c dans laquelle R^ * R * R4 et R"1 ont les significations définies dans la revendication 1, ] - 10 11. Composé suivant la revendication 7 j ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables* ce J ? composé ou ces sels étant utilisés dans le traitement d’états d’hypersensibilité immédiate, i 12, Procédé de préparation d’un composé ! 15 suivant la revendication 1 dans lequel R^ représente j r Γ COOR * CONHR , un groupe cyano, un groupe 5-tétrazolyle ou R^* R2 représente R^ ou -CH=CH-R^, R3 représente un atome d’hydrogène* un groupe alkyle ou un atome d’halo-, A. gene et R représente un atome d’hydrogéné* un groupe 20 alkyle ou un atome d’halogène* caractérisé en ce qu’il consiste à faire réagir un composé de formule : R3 î R4 *25 t>2^kOHHQTsNDl if K R avec ton acide, / j* / 3° / ) y I / / / i /7