LU82833A1 - Derives de l'acide oxayohimbane-carboxylique - Google Patents
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Description
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La présente invention concerne des dérivés de l’acide oxayo-himbane-carboxylique, leurs sels d’addition aux acides phar-maceutiquement acceptables, leur préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l’invention répondent à la formule générale (I)
Cpcfl "" I J H I m E! (I) ,<sJo m3 r20^ dans laquelle est un atome d’hydrogène, un radical (C1-4)-alcoxycarbonyle, un radical phénoxycarbonyle dont le phényle peut porter un atome d’halogène ou un groupe nitro, , un radical (C^^) -acyle, un radical (C^_4)-alcoxycarbonyl-(C^_4)-alkyle, est le radical hydroxy, un radical OMe (Me=métal alcalin ou alcalinoterreux), un radical (C1__4) -alcoxy droit ou ramifié, un radical (C3_g)-cycloalkyl-(C1_4)-alcoxy, un radical (C ) - çyclo-alcoxy, 3-6 le radical amino, un radical (C1-4)-alkylamino, 11« ravinai A A _ ί Γ* \ — a T V*r1 — aam*î «λ 2 un radical (C3_g) -cycloalkyl-amino, à l'exception des composés pour lesquels R est H et R est
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CH30 ou oh.
Les sels d'addition des conroosés (I) aux acides Dharmaceuti-cuement acceDtables font Dartie de l'invention.
La matière de départ est la raubasine (ou ajmalicine) (R^H, r2=och3).
On.peut également utiliser ' comme matière de départ une base quaternaire pseudo-aromatique la serpentine et réduire cette dernière par hydrogénationcatalytique ou par un borohydrure de métal alcalin en un composé tétrahy- m drogéné.
»
Les composés préférés de l'invention sont ceux dans lesquels est un radical alcoxycarbonyle ou un radical alcoxycarbo-nylalkyle.
Selon 1·'invention on peut préparer les composés de la manière suivante :
On prépare l'acide I (R=H, R =0H) à partir de la raubasine 2 (R=H, R =CH 0) par saponification. On peut obtenir les esters X Δ 3 (I) selon des méthodes classiques, notamment soit par estérification directe de l'acide, (par réaction entre le chlorure d'acide et l'alcool R2H ou un de ses sels alcalins) soit par transestérification de la raubasine.
On obtient les ami des (I) à partir de l'acide (I) R^H, R2=0H) ou de l'un de ses dérivés fonctionnels par amidification classique.
Les composés (I) portant un radical R^ H sont obtenus à partir des composés (I) dans lesquels R^ est H par réaction du composé avec un halogènure d'alcoxycarbonyle ou d'alcoxycarbonyl alkyle, c'est à dire que l'on forme l'anion de la raubasine, par exemple'par solubilisation de la base dans du dimêthylformamide et action de l'hvdrm*e de sodium, nnic nn s-imvt-o alnra le rnm-ins 3
RjX (X = Cl ou Br) .
La réaction est effectuée à une temoérature de 0 à 20°C.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Les analyses et les spectres IR et RMN confirment la structure des composés.
EXEMPLE 1 Ethoxycarbonylméthyl-l didéhydro-16,17 mëthyl-19c>l oxayohimbane-carboxylate-16 de méthyle.
£rx = ch2cooch2ch3, r2 = ch3°J
% À 6 g de raubasine (ajmalicine) solubilisés dans 100 ml de diméthylformamide sec on ajoute 1,8 g d'hydrure de sodium tout en agitant et sous argon.
Après 50 minutes on ajoute en 10 minutes, 3,7 ml de chloro-acétate d'éthyle à l'aide d'une ampoule à brome tout en agitant, sous argon et à une température proche de +10 °C.
Après 20 minutes il se forme un précipité. On ajoute alors 500 ml d'eau et on filtre le précipité.
Le précipité est solubilisé dans 200 ml de chlorure de méthylène. On lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on évapore â sec.
Le produit cristallise dans du méthanol.
F = 203°C Hr « -116,6° (c=l ; CHCl^ \
Les composés· de l'invention préparés à titre d'exemples sont rassemblés dans le tableau suivant (I).
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Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques .
La toxicité des composés a été déterminée par voie intrapéritonéale sur des souris.
La DL 50 varie de 300 à 1000 mg/kg.
Les composés ont été soumis au test de l'anoxie hypobare.
Des souris de souche CD1 sont maintenues dans une atmosphère appauvrie en oxygène, par réalisation d'un vide partiel (190 mm de mercure correspondant à 5,25% d'oxygène).
Le temps de survie des animaux est noté. Ce temps est augmenté parrles agents capables de favoriser l'oxygénation tisr... sulaire et en particulier cérébrale. Les composés étudiés sont administrés, à plusieurs doses, par voie intrapéritonéale, 10 minutes avant l'essai. Les pourcentages d'augmentation du temps de survie par rapport aux valeurs obtenues chez les animaux témoins sont calculés. La dose active moyenne (DAM) , dose qui augmente le temps de survie de 100% est déterminée graphiquement.
La DAM des composés de l'invention varie de 10 à 60 mg/kg par voie i.p.
- ' L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils sont actifs dans l'épreuve d'anoxie hypobare chez la souris tout en n'étant que peu toxiques.
Les composés de l'invention, possédant une activité anti-anoxique, peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des troubles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vasculaires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des abscences dues à des traumatismes crâniens, et le traitement des états dépressifs.
, L'invention comprend par conséquent, toutes compositions r .
/ - _ . - _ ^ 7 , comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale.
Les voies d'administration peuvent être les voies orale et parentérale. . _____________
La posologie quotidienne peut aller de 10 à 200 mg.
/Λ ------ ------------------ »
Claims (6)
1. Dérivés de l^.acide oxayohimbane-carboxylique, réoondant à ; la formule (I) l I 'ch3 R2OG^S>s>/0 dans laquelle est un atome d’hydrogène, un radical (C1-4)-alcoxycarbonyle, un radical phënoxycarbonyle dont le phényle peut por-j ter un atome d'halogène ou un groupe nitro, J un radical (C1_4)-acyle, I un radical (C3_4)-alcoxycarbonyl-(0^_4)-alkyle, | r2 est le radical hydroxy, un radical 02-le (Me=métal alcalin | u ou alcalinoterreux) , * ’ un racical (C1-4)-alcoxy droit ou ramifié, un radical (C3<_g)-cycloalkyl-(C1-4)-alcoxy, un radical (C_ ,)-cyclo-alcoxy, 3"o le radical amino, un radical (C1-4)-alkylamino, un racical di- (C1_4)-alkyl-amino, un radical (C g)-cycloalkyl-amino, à l'exception des composés pour lesquels R.^ est H et R2 est CH30 ou OH. 9
2. Sels d’addition des composés de formule (I) aux acides thérapeutiquement acceptables.
3. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que R est un radical alcoxycarbonyle ou alcoxycarbonyl-alkyle. 1 4
4. Le mêthoxycarbonyl-1 didéhydro-16,17 méthyl-190^oxayohimba-ne carboxylate-16 de méthyle.
5. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on prépare l'acide I (R^H, R2=OH) à partir de la raubasine (R^H, R2=CH30) par saponification , .puis on préoarë les esters (I) selon des méthodes classiques, notamment soit par estérification directe de l'acide, (par réaction entre le chlorure d’acide et l'alcool R2H ou un de ses sels alcalins) soit par transestérification de la raubasine ; on prépare les amides (I) à partir de l’acide (I) R^=H, R2=OH) ou de l'un de ses dérivés fonctionnels par amidification classique ; et on prépare les composés (I) portant un radical H à par- • I tir des composés (I) dans lesquels R^ est H par réaction du composé avec un halogênure R^X : on forme l'anion de la raubasine, par exemple par solubilisation de la base dans du diméthyl-formamide et action de l'hydrure de sodium, puis on ajoute alors le composé R^X (X= Cl ou Br).
6. Médicament caractérisé ence. qu'il contient un composé selon 11 une quelconque des revendications 1 à 4.
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