LU82448A1 - Esters de 2-(6-methoxy-2-naphtyl)-1-propanol,leur procede de preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Description

! !: « 1

La présente invention concerne des esters d'un acide carboxylique et \ d'un propanol substitué en 2 et elle concerne, plus particulièrement, un ; propanol substitué par un groupe 6-méthoxy-2—napthyle de formule (I)

- I

\ if 7 I 2 II : ! CH, 0 i A 3 i - .. (I) .

ÎÔ dans laquelle R représente le reste alkyle d'un acide carboxylique contenant de 1 ä 20 atomes de carbone.

. » On a trouve que les composés de formule (I) font preuve de propriétés | particulièrement remarquables, surtout anti-inflammatoires, anti-rhumatismales, 15 analgésiques et anti-pyrétiques, comparables aux propriétés d'une substance f connue à savoir le Naproxène, qui est l'énantiomère le plus actif de l'acide I 2-(6-méthoxy-2-naphty^.)propionique. Cependant, quand on compare les composes 1 selon l'invention avec le Naproxène, on. constate que les premiers sont moins toxiques, font preuve d'une activité sensiblement plus prononcée et ne 20 provoquent que beaucoup moins de lésions gastriques notables.

La présente invention vise à fournir des composés de formule (I) ; d'autre part, elle fournit des compositions pharmaceutiques dotées de propriétés anti-inflammatoires, anti-rhumatismales, analgésiques et anti-pyrétiques et contenant, à titre de principe actif, au moins l'un des composés de formule 25 (I).

L'invention vise également à fournir un procédé de préparation des composés de formule (I), procédé selon lequel on fait réagir le 2-(6-méthoxy- 2-naphtyl)-l-propanol (II) avec un acide carboxylique de formule R-COOH dans laquelle R est tel que défini plus haut, en présence d'un catalyseur acide.

30 Selon un mode de mise en oeuvre de l'invention, on peut effectuer la préparation à partir du même alcool substitué avec un dérivé actif du même acide carboxylique, conformément au schéma de réaction ci—apres.

OE

i H I ' ^ CH + K-COX -> (I) 35 3 CH^O . ' (II) (III) / / 2

Dans ce schéma, X représente OH ou un. groupe activant, par exemple, un atome d'halogène ou un reste alcoxycarbonyloxy, tel que le groupe C_H 0- C0-0-.

Les exemples suivants, dans lesquels toutes les proportions sont en 5 poids servent à illustrer l'invention sans aucunement en limiter la portée.

EXEMPLE 1 . Acétate de 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propyle a) 2-(6-méthoxy-2-naphtyl-l-propanol).

Dans un ballon tricol muni d’un agitateur mécanique, d'un condenseur 10 et d'un entonnoir,, on place 300 ml de THF, 53,5 g de 2-(6-nethoxy-2-naphtyl) propionaldéhyde et 25 ml d’eau contenant 2,5 g de NaOH.

Sous agitation, on introduit lentement 2 g de NaBH^ en maintenant la , température à 40°C. On agite le mélange pendant une heure à la température ambiante et ensuite on ajoute lentement avec agitation et refroidissement 15 de l'acide acétique afin de détruire l'excès de NaBH^. La plus grande partie du solvant est évaporée sous vide, puis on ajoute de l'eau et on extrait la matière à trois reprises avec de l'éther en utilisant à chaqiB fois une portion de 100 ml. On combine les extraite éthërés, on les évapore sous vide et on cristallise le résidu huileux dans un mélange 50 : 50 20 d'éther de pétrole et d'éther éthylique.

Le rendement est de 49,9 g (93,3 %) ; P.F. 82-84°C.

b) Acétate de 2-(6-mëthoxy-2-naphtyl)propyle

Dans un ballon tricol muni d'un agitateur mécanique, d'un condenseur et d'un entonnoir, on introduit 500 ml d’éther éthylique, 58,9 g (0,725 mole) de 25 pyridine et ensuite lentement sous agitation 58,8 g (0,725 mole) de chlorure d'acétyle.

On refroidit la solution à 0°C et ensuite on introduit lentement par l’entonnoir 108 g (0,5 mole) d'alcool 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propylique dissous dans 200 ml d'éther éthylique. La température monte à environ 40°C.

30 On poursuit l'agitation pendant 5 heures a température ambiante et on verse ensuite la solution dans 250 ml d'eau. On agite le mélange et on sépare la phase organique, la lave avec une solution 0,1 K de HCl, puis on sèche la phase organique ainsi lavée sur du sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant sous vide et on distille le résidu huileux. L'ester pur est 35 distillé à 175-178°C sous une pression de 0,01 mm de mercure.

Le rendement est de 102 g (75 %).

Par le même procédé que ci-dessus, on prépare les substances ci-après : - propionate de 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propyle, nnînt d'ébullition 178—188°Γ. snnc 0^01 mm do fie· ? 3 ' point d’ébullition 188-190°C sous 0,01 mm de Hg.

EXEMPLE_2 |l ' Préparation de l'ënanthate de 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propyle |j Dans un ballon tricol muni d'un agitateur, d'un condenseur et d un

Il 5 entonnoir, on introduit 500 ml d'éther éthylique, 58,9 g (0,725 mole) de |j pyridine et lentement sous agitation 107,4 g (0,725 mole) de chlorure

Il d'énanthyle.

] On refroidit la solution à 0°C. Par l'entonnoir, on introduit 108 g ! (0,5 mole) d'alcool 2-(6-methoxy-2-naphtyl)propylique dissous dans 200 ml j; 10 d'éther éthylique. La température monte à 40°C. On poursuit l'agitation pendant. 4 heures a la température ambiante et ensuite on verse la solution dans 250 ml d'eau. On agite le mélange, on sépare la phase organique, la lave i ! avec une solution 0,1 N de HCl et on sèche la phase organique ainsi lavée sur du sulfate de sodium anhydre. On distille le solvant sous vide et on distille ' 15 le résidu huileux. L’ester pur bout à 191- 193°C sous 0,01 mm de Hg. Le ren-

L

: dement est de 125,3 g (73,2 %).

Spectre ultraviolet : une solution de la substance dans l'éthanol ; (25 mcg/ml) présente deux maxima : 20 (1) à 260 + 1 -270+1 et (2) à 316 + 1 -331+1.

La substance est insoluble dans l'eau et elle est soluble dans le chloroforme, l’éthanol, l'acétone, l'hexane et aussi dans les huiles.

! . .L'application du même procédé que ci-dessus permet d'obtenir d'autres | '25 esters de 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propanol comme on peut le voir dans le [ tableau I ci-après, dans lequel on indique également les propriétés f | , physiques et les valeurs analytiques, £s composés obtenis .

® " '- Λ $ 4

TABLEAU_I

h ίι > 2 1' 5 | J| J Cü3 0 j 3 - i

ANALYSE

10 Pt. éb. °C/ram Hg C H

Calcule Trouvé Calculé Trouvé 15 C^ 175-78/0,01 '74,42 - 74,10 '6,98 - 6,96 C2H5 178-83/0,01 75,00 - 74,84 7,35 7,31 C4H9 183-87/0,01 76,00 - 75,80 8,00 -· 7,95 C_5H1I 188_89/°>01 76,43 - 76,20 8,28 - 8,31 C,H,. 191-93/0,01 76,82 - 75,80 8,54 - 8,50

20 b--IJ

C?H15 193-95/0,01 77,19 - 77,00 8,77 - 8,80

CgH17 194-98/0,01 77,53 - 77,40 8,98 - 8,95 CH' 198-200/0,01 77,84 - 77,81 9,19 - 9,10 C10H21 18i_83/°»005 78,12 - 78,10 9,37 - 9,31 CH.. 185-87/0,005 78,39 - 78,43 9,55 - .9,56 • 2c 1 I ^-13 C12H25 188“89/°»005 78,64 - 78,60 9,70 - 9,76 c j 4H29 191-93/0,005 79,00 - 79,00 10,00 - 10,20 C15H3] 192-94/0,005 79,29 - 79,16 10,13 - 10,00 C16H33 195"97/0,005 79,50 - 79,61 10,26 - 10,15 CH 199-200/0,005 79,66 - 79,58 10,37 - 10,41 30 w ”

ClgH37 201-202/0,005 79,84 - 79,77 10,48 - 10,44 35 ^ ' \ !t j.

i* ' 5 ; Pour 1*étude des propriétés pharmaceutiques des composés selon I l’invention, ainsi que pour la détermination des données toxicologiques, I on a utilisé à titre d'exemple le composé ênanthate de 2-(6-mëthoxy72- ;‘j naphtyl) propyle qu'on abrège ci-après par ENA.

1|5 Activité anti-inflammatoire

On estime cette activité par comparaison avec le Naproxëne, à des doses équimolaires. On utilise des rats mâles pesant en moyenne environ 150g . On effectue deux tests, un test aigu et un test subaigü.

a) Test aigu : oedème plantaire provoqué par la carraghenine selon 13 . C-A. Rincer et al, Proc. Soc- Exp. Biol, lied-, 111, 544 (1962).

On administre les deux substances testées par voie orale à des doses équimolaires : ENA + 60 mg/kg, Naproxène = 40 mg/kg dans une I· „ solution à 1 % de carboxyméthylcellulose (CMC), à raison de 20 ml/kg aussitôt après l'apparition de l'oedème à la suite de l'injection sous-15 plantaire de carraghenine en une quantité de 1 % et à un dosage de 0,05 ml/ a patte. Les résultats de ce test sont indiqués dans le tableau II.

| b) Test subaigü : l'oedème plantaire est provoqué par la nystatine I selon E. Arrigoni-Martelli et al, Pharmacology, _5, 215 (1971). On administre | les deux substances par voie orale à des doses équimolaires pendant deux 20 jours successifs, comme suit : i Au premier jour, ENA = 30 mg/kg, Naproxène = 20 mg/kg dans une solution à 1 % de CMC, à raison de 10 ml/kg.

I Au second jour, ENA » 60 mg/kg, Naproxëne = 40 mg/kg dans une solution ! à 1 % de CMC, à raison de 20 mg/kg.

25 On a provoqué l’oedème pendant la nuit qui précède le premier traitement I par une injection sous-plantaire de nystatine en une quantité de 300.000 j U/ml à raison de 0,1 ml/patte. Les résultats de ce test sont indiqués dans le tableau III.

.•""S

; / i . 6 . ·

Activité anti-inflammatoire ~ test aigu.

Chaque valeur est la moyenne pour 10 pattes.

TABLEAU_II

% d’inhibition de 1*oedème après : 5 Traitement 2 heures 4 heures 6 heures 8 heures \ ENA 62 49 61 85 :

Naproxëne 60 31 30 36 :

Comparaison activité égale ENA plus actif ENA plus ac-· ENA plus statistique p N.S. p £ 0,0025 tif P<[ 0,01 actif P4: 0,05 10 ______—1

Comme il ressort de ce tableau, l’ENA est aussi actif que le Napro-xène pendant la seconde heure mais devient plus actif au cours des heures suivantes et après huit heures, son activité reste encore considérable.

TABLEAU III

Activité anti-inflammatoire - test subaigu Chaque valeur est la moyenne pour 10 pattes.

1er jour_. ________ % d'inhibition de l'oedème après : raitement ] heure 2 heures 4 heures 8 heures 20 ENA 12 8 10 11

Naproxëne 5 4 4 5 _ . ENA plus ac- activité égal ï ENA plus ENA plus actif

Comparaison tifP^0j00] p N.S. actif Ρ<Ό,Ό: vk. 0,01 25 ______ 2ème jour „ % d'inhibition de l'oedème après :

Traitement 1 heure 2 heures 4 heures 8 heures 30___ ENA 6 I 12 12 17

Naproxëne -5 8 7 11

Comparaison activité égale activité activité ENA plus ac- 35 statistique p N.S. égale P N.S. égale P N.S. tif P£ 0,005 . 7 ' Il ressort clairement de ces données, que l’EKA fait preuve d'une activité thérapeutique contre un oedème stable précédemment induit, ' activité qui est non seulement comparable à celle du Naproxène mais est, surtout pour des périodes très prolongées, plus importante et statistiquement I 5 très significative.

Activité analgésique

On estime cette activité analgésique par une comparaison avec le Na— proxène à une dose équimolaire. On effectue deux tests : le premier sur des souris femelles pesant en moyenne environ 25 g et 1 autre sur des rats 10 mâles pesant en moyenne 100 g; a) Test sur les souris femelles ï contorsions provoquées par la ! phénylquinone selon L.C. Hendershot et al., J. Pharm. Exp. Ther., 125, 237 (1959).

On administre les deux composés par voie orale à des doses ëquimo- i » I 15 laires : ENA : 30 mg/kg, Naproxine : 20 .mg/kg, dans une solution à 1 % de CMC, en un dosage de 20 ml/kg. Les contorsions sont provoquées à différents intervalles de temps après l'administration des composés par injection endo-! péritonéenne de phénylquinone à 0,02 2 dans l'alcool à 5 % a une dose de ! 10 ml/kg. Les résultats de ce test sont donnés dans le tahleau IV.

20 b) Test sur les rats mâles : on effectue ce test en exerçant une pression sur une patte enflammée selon L.O. Randall et al, Arch. Int. Pharmacodyn., 111, 409 (1957).

On administre les deux composés par voie orale a des doses mutuel-I lement équimolaires : ENA : 60 mg/kg, Naproxène : 40 mg/kg dans une solution | 25 à 1 % de CMC, a raison de 20 ml/kg, aussitôt après l'inflammation provoquée : i ί injection sous-plantaire de levure a 10 % à raison de 0,1 ml/patte. Les résultats de ce test sont indiqués dans le tableau V.

TABLEAU IV

Activité analgésique - Test sur la souris 30 Chaque chiffre est la moyenne pour 8 souris.

. „ . Z d'inhibition de contorsions après :

Traitement 1 heure 2 heures 4 heures 6 heures ENA 27 57 44 46 . ^ Naproxène__14__68__30__13_

Comparaison activité égale activité égale activité égale ENA plus statistique P N.S. ' P N.S. P N.S. actif P<*0,0l 8

Comme il ressort de ces données, l’activité de l’ENA est comparable à celle du Naproxène pendant les quelques premières heures mais cette activité demeure toujours à un niveau élevé pendant la sixième heure alors que le Naproxène subit à ce moment une forte réduction d’activité.

5 TABLEAU_V

Activité analgésique - Test sur le rat Chaque chiffre est la moyenne de 10 pattes.

Traitement Z d'inhibition de douleur: après;z'- ‘ - ]Q 1 heure 2 heures 3 heures 4 heures 5 heures ENA 240 400 152 131 100

Naproxène 47 79 67 64 64

Comparaison ENA plus ENA plus ac- activité activité activité

]5 statistique actif Ρ^Ο,ΟΟΙ tif P^0,001 égale P égale P égale P

N.S. N.S. N.S.

9

Il ressort de ces données que l’ENA possède une plus forte activité analgésique que le Naproxène à un degré notable pendant les quelques premières heures. Après les premières heures, l'activité plus forte est apparente mais n’est pas statistiquement significative.

Activité anti-pyrëtique

On détermine cette activité par comparaison avec le Naproxène en doses équimolaires. On utilise deux espèces animales ; des rats mâles pesant environ 250 g et des lapines d’environ 2,6 kg.

a) Test chez les rats : pyrexie provoquée par la levure selon U.M.

Teotino et al, J. Med. Chem., j6, 248 (1963). On administre les deux composés par voie orale à des doses mutuellement équimolaires : ENA : 60 mg/kg, Naproxène : 40 mg/kg, dans CMC à 1 %, à une dose de 10 ml/kg.

La fièvre a été provoquée la nuit précédente par une injection sous-cutanée d’une suspension de levure à 20 % à une dose de 10 ml/kg. Les résultats sont indiqués dans le tableau VI.

b) Test chez les lapines : pyrexie provoquée par la levure. On admi-nistre les deux composés par voie orale à des doses équimolaires : ENA : • 60 mg/kg, Naproxène : 40 mg/kg, dans CMC â 1 Z, à une dose de 10 ml/kg im médiatement après la première induction de fièvre au moyen d’une suspension de levure â 20 %, qu’on soumet à une centrifugation, on filtre et injecte (le - filtrat) par voie endovéneuse en une dose de 1 ml/kg. On répète à deux ;j ' 9 I reprises ce traitement qui provoque la fièvre à des intervalles de 90 minutes.

Les résultats apparaissent dans le tableau VII.

J - TABLEAU_VI

Activité antipyrétique - Test chez les rats Les données sont des moyennes pour 5 animaux.

5 _ · _j_ „ . Réduction de fièvre en °C après : . Traitement 1 heure 2 heures 4 heures 8 heures i p— p ' ; ENA 0,80 1,22 1,32 1,00 11® Naproxëne 0,76 1,24 1,32 0,94

Comparaison activité activité égale activité égale activité égale statistique égale P N.S. P N.S. P N.S. P N.S.

i 15 * | Dans ce test l’activité des deux substances est à peu près parallèle .

et toutes les deux préservent une forte activité au cours de la huitième j heure.

' TABLEAU VII

20 • - Activité antipyrétique - Test chez les lapines 1 Les données sont des moyennes pour 4 animaux.

i m # · Réduction de fièvre en °C après : ; · Traitement ί 2 heures 4 heures 6 heures 8 heures 25 ------ | * ENA 0,59 0,58 0,48 0,51 j Naproxëne 1,04 0,61 0,28 . 0,25

Comparaison ENA moins ac- activité égale ENA plus actif ENA plus ac-30 statistique tif P^_0,05 P N.S. P £0,05 tif P£ 0,05

Dans ce test l’activité antipyrétique de l’ENA est d'abord plus fai-• ’ ble que celle du Naproxëne, puis elle devient égale à cette dernière et au i cours de la sixième et de la huitième heur^, l’activité demeure constante | 35 alors que celle du Naproxëne diminue sur un mode statistiquement significa- ί \ tif.

Toxicité aigue

On détermine la toxicité aigue de l'ENA sur deux espèces animales : 10 des souris des deux sexes pesant en moyenne 20 g et des rats des deux sexes pesant en moyenne 200 g.

, On utilise quatre voies d’administration : orale, endopéritonëenne, endoveïneuse et souscutanie. Dans chaque cas on prive les animaux de nourriture pendant la nuit qui précédé le test. On utilise dix animaux, cinq 5 mâles et cinq femelles, pour chaque dose de traitement. On calcule les valeurs DL 50, exprimées en ml/kg, selon le procédé des probits :sur la base de la mortalité détectée au cours d’une période de huit jours de traitement.

•Les résultats sont donnés dans le tableau VIXI. Ce tableau indique ]0 la comparaison entre la DL 50 de l'ENA et la DL 50 du Naproxène, comparaison qui est partiellement basée sur les données parues dans la littérature et partiellement sur des travaux expérimentaux originaux.

TABLEAU VIII

Toxicité aigue - DL 50 en mg/kg 15 ______:_:_:- . . DL 50 équivalence DL 50

11113 016 ^ Napro- Rapport Naproxëne/ENA

ENA Naproxène ^ ^ r xene

Souris orale 4 200 2 800 1 234 3E 0,44 20 i.p. 5 000 3 333 550 0,17 i.v. 1 000 667 435 3E 0,65 s.c. >9 000 000 1 100 <0,18

Rat orale 3 200 2 133 543 3Ê 0,25 *25 i.p- 3 330 2 222 575 3E 0,26 i.v. 1 000 667 400 0,60 s.c. y-3 000 >2 000 1 000 ^0,50 (X) A.P. Roszkowski et al, J. Pharm. Exp. Ther., 179, 114 (1971).

30 Comme il ressort des rapports de la dernière colonne du tableau, l’ENA est beaucoup moins toxique, d’environ 1/2 ä 1/5 par comparaison au Naproxène, en ayant aussi présente à l’esprit la différence entre les poids moléculaires.

Toxicité pour les foetus 35 Pour ce type de recherche de toxicité, on utilise deux espèces animales ï des rates et des lapines.

a) Test chez les rates : on traite 10 rates pendant les 20 premiers innre Λρ opcl-ptinn r»ar irrvî o nralû atmp flo T * KNA fl 1IT1P fîOSP dp 9Π τη! /ΐτο* / Ί ΠΤΙΤ ! . Π ! qui correspond à 13,2 mg/kg de Naproxëne. Ensuite on sacrifie les animaux I pour extraire les foetus et observer les utérus. Les caractéristiques examinées sont : croissance de la mère, nombre de foetus vivants, nombre de foetus morts, poids moyen de la portée, nombre de rëabsorptions et de malformations.

** Résultats : On ne constate pas de symptômes toxiques sur la gestation et sur les foetus.

b) Test chez les lapines : On traite 5 lapines pendant les 24 premiers jours de gestation en leur administrant de l'ENA par voie orale ä raison de 20 mg/kg/jour, ce qui correspond à 13,2 mg/kg de Naproxëne. On ^ sacrifie ensuite les aiicaux pour enlever les foetus et examiner les utérus. Les caractéristiques examinées sont : croissance de la mère, nombre ! de foetus vivants, nombre de foetus morts, poids moyen de la portée, nombre » de réabsorptions et de malformations.

Résultats, on ne constate aucun symptôme toxique sur la gestation ou ^ sur les foetus.

Toxicité subaigUe par voie rectale

On traite six lapins, à savoir trois males et trois femelles, pesant ! en moyenne 2 kg environ. Le traitement journalier pendant une période I de 10 jours consiste à administrer des suppositoires contenant 300 mg de | 20 principe actif et qu'on introduit profondément dans l'orifice du rectum pen dant qu'on maintient cet orifice fermé pendant 30 minutes à l'aide de pinces Cocher. Ce traitement ne provoque pas de variation notable de l'état général de la santé du poids corporel, de l'hëmocrasie, du fonctionnement du foie, de la glycémie, de l'azotémie, de la glycosurie, de la protéinurie et de 25 l’ématurie.- i | Toxicité subaigüe par voie orale (ULCEROGENESE) i j * On effectue la comparaison en utilisant une quantité d'ENA qui est i équimolaire à la dose de Naproxëne connue comme étant ulcérogëne. On utilise des rats males pesant en moyenne environ 150 g, en les maintenant sous jeune partiel (pendant seulement une nuit), le nombre de rats étant de cinq au total. On effectue le traitement journalier en introduisant dans l'oesophage : l'ENA à raison de 150 mg/kg/jour, le Naproxëne à raison de 100 mg/kg/jour, en solution dans CMC à 1 %, à une dose de 5 ml/ kg·

Quelques heures parés la cinquième administration l'un, des animaux meurt entre les traitements avec le Naproxëne et on décide de sacrifier tous les animaux pour les examiner. Les résultats des observations pendant f-ρΗ-ρ nprinilp dp *ï înitrs pf anrp« Ta Tnrvrf· annaraTSRP.nt scbématinnpriprit dan<; 12 le tableau IX.

TABLEAU IX

Effet ulcërogëne gastroentérique chez les rats ENA Naproxëne animaux animaux

Observations avant la mort nombre - % nombre - % 5 Pâleur notable 0 0 2 40 Réduction de poids de 15 % .

10 à partir du jour 0 0 0 3 60

Manque de croissance entre 4ëme et 5ème jour 00 4 80 sang dans le foetus 0 0 2 40

Diarrhée '0 0 2 40 15 Mort (provoquée par la péritonite)__0_0_1_20

Observations après la mort

Manque d’alimentation 0 0 2 40 20

Tube digestif anémié 0 0 5 100

Ulcère gastrointestinal 00 1 20

Il ressort des données ci-dessus que la dose journalière de Naproxène 25 qui a été utilisée est très toxique jusqu’au point d’être létale par voie gastroentërique, alors que la dose équimolaire d’ENA ne donne aucun symptôme d’intolérance et aucun symptôme de lésions gastro entériques même après cinq jours.

EXEMPLE 3 30 Gélules de gélatine molle : chaque gélule contient :

Enanthate de 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propyle 350 mg EXEMPLE 4

Suppositoires : chaque suppositoire contient :

Enanthate de 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propyle 300 mg ^ Miglyol 50 mg "Witepsol" E 85 460 mg "Witepsol" W 35 q.s.p. 2,2 g 13 * ;j EXEMPLE 5

Suppositoires : chaque suppositoire contient :

Enanthate 2-(6-mëthoxy-2-naphtyl)propyle 600 mg

Miglyol 10 mg "Witepsol" E 85 370 mg 5 "Witepsol" W 35 q.s.p. 2,3 g I EXEMPLE_6

Crème à 5 % : 100 g de crème contiennent : I Enanthate de 2-(6-mëthoxy-2-naphtyl)propyle 5 g

Alcool cétylstéarylique .5g 10 Myristate d'isopropyle 7 g . Huile de vaseline 5 g

Spermacetes 7 g i

Acide stéarique 2 g

Monolaurate de polysorbitanne (60) · 0,5 g 15 Polymère de carboxyvinyle avec triéthanolamine 1 g

Acide benzoïque 2 g

Eau distillée 100 g EXEMPLE_7 20 Ampoules de 300 mg : chaque ampoule de 2 ml contient :

Enanthate de 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propyle 300 mg

Lidocaïne base 10 mg

Alcool benzylique 50 mg IOleate d’éthyle (ou huile d’olive F ) q.s.p. 3 ml 25

La compositon selon l’invention peut servir pour soulager un être I, vivant de l'inflammation, de la douleur, de la fièvre, à des dosages de 300 a 3 200 mg/jour.

-'"N.

\

U

J

Claims (4)

1. Ester de 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propanol, caractérisé en ce qu’il ! répond à la formule " . . x if ί 1 2 «

5. CH, . 0 3 -..-(1) ôi o · , dans laquelle R est un radical alkyle de 1 à 20 aotmes de carbone. '10 2. Ester selon la revendication 1, caractérisé en ce qu’il est l’ënanthate de 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propyle.

3. Composition pharmaceutique, notamment ä action anti-inflammatoire, ' » anti-rhumatismale, analgésique et anti-pyritique, caractérisée en ce qu’elle j ' comprend, à titre de principe actif, au moins un composé selon la revendica- ! 15 tion 1 ou 2.

4. Procédé de préparation d’un ester de formulé (I), caractérisé en [ ce qu’on fait réagir un 2-(6-méthoxy-2-naphtyl)propanol de formule (II) avec un composé de formule (III), selon l’équation : 20 ΛΎΡΗ,ΟΗ..... CH + E-C-X -** CH, U CB v 3 H CH,0 ^ ^ 3 3 0 3 (II) (ΙΠ) (I) i | · - , I 25 I dans laquelle R est un radical alkyle de 1 à 20 atomes de carbone, X 1 représente OH, un atome d’halogène ou un radical alcoxycarbonyloxy et en | * ce qu’on isole le composé de formule (I) de ce mélange de réaction. i j · * ! ΐι·%, 1 3 ! *’ \ f , i ΐ / . / Λ I *