LU82411A1 - Epimere d du sel de diammonium d'un antibiotique d'oxa-b-lac-tame - Google Patents
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Description
ί
Cette invention concerne le sel de diammonium de l'antibiotique d'oxa-ß-lactame de formule : OCH3 •—·. ? ’ 0 HK _ >-fH-K-NH-J—t » N—N ! ’ * C00 NH/ i-Il χ1—CH2-S-« Il B I > C00 ΝΗ-Γ CHs 10 dans laquelle le centre asymétrique de la chaîne latérale a-carboxy-p-hydroxyphénylacétyle a la configuration D dans la forme cristalline essentiellement exempte du sel de diammonium , sous forme L. Cette invention concerne également un procédé de préparation du sel d'ammonium sous forme D cristallisé ayant la 15 formule précédente.
Le brevet des E.U.A. N° 4.138.486 délivré le 6 février 1979 décrit le diacide antibiotique de 1-oxa-ß-lactame ä partir duquel on obtient le sel de diammonium de cette invention. Ce brevet décrit les sels du diacide, comprenant les sels de 20 sodium et de potassium et les sels d'amine comme le sel de triéthylammonium et le sel de procaïne. Les sels du diacide sont les formes de 1'antibiotique que l'on peut utiliser pour l'administration de l'antibiotique par voie parentérale. Comme avec la majeure partie des antibiotiques du type ß-lactame, 25 comme les pénicillines et les céphalosporines, qui sont utilisées par voie parentérale, la forme sel de l'antibiotique est le plus souvent la forme pharmaceutique que l'on , administre. La forme du sel pharmaceutique est de préférence un , sel cristallisé stable compatible avec les fluides physiologiques 30 et solubles dans ces fluides.
Bien que l'on connaisse des sels pharmaceutiquement acceptables du diacide d'oxa-ß-lactame, on ne les obtient pas sous forme cristallisée avec la stabilité désirée. Par exemple, le sel disodique d'oxa-ß-lactame a été obtenu sous forme d'un 35 solide amorphe. La demande de brevet N° déposée le 22 avril 198o décrit le sel sesquidisodique d'oxa-ß-lactame cristallisé ayant la configuration D qui est une forme pharmaceutiquement acceptable de l'antibiotique.
2
Le but de cette invention est de fournir un sel de diammonium sous forme D (appelé ci-après sel de diammonium D) de 1'oxa-ß-lactame de formule I sous forme cristalline essentiellement exempte de l’épimère L, et son procédé de 5 préparation.
Cette invention fournit le sel de diammonium D de l'antibiotique oxa-ß-lactame de formule î . OChta ri *
iO HO-·^ ^·—CH—C—NH—ί / N [j N
β==* C00" NH4+ · !\ ,·—CHs-S-·. }\ 1 b r i C00 NH4+ CH3 15 sous forme cristalline essentiellement exempte du sel de diammonium sous forme L (appelé ci-après sel de diammonium L).
Cette invention fournit également le procédé de préparation du sel de diammonium D de l'antibiotique d'oxa-ß-lactame de formule 1, caractérisé en ce que : 20 (a) on ajoute de l'acétone â une solution aqueuse du diacide d'oxa-3-lactame de formule : ο 9°Η3 H0-<‘ ,At jj—Jj 25 ·=· toOH J1 „ ,
I I
COOH CH3 (b) on ajoute à la solution acëtonique aqueuse de 30 cet acide, à une température comprise entre 15° et 30°C, de l’hydroxyde d'ammonium jusqu'à ce que le pH de la solution soit compris entre 6 et 7,5 ; (c) on dilue ensuite ladite solution avec de l'acétone jusqu'au point de trouble, où ledit 35 acide d'oxa-3-lactame est sous la forme épimère D ou L ou leurs mélanges ; (d) on fait cristalliser 1'épimère D du sel de diammonium, sous forme essentiellement exempte
V
3 de l'épinière L ; (e) on enrichit éventuellement le sel de diammonium D de l’étape (d) par chromatographie liquide sous pression élevée ; et 5 (f) on dilue éventuellement à une température comprise entre 20°C et 30°C une solution dans l'eau du sel de diammonium enrichi en épimère D, avec un solvant organique miscible à l'eau jusqu'à ce que la solution atteigne le point de 10 trouble et on cristallise 11épimère D exempt de 1'épimère L.
' Cette invention fournit également un procédé de préparation du sel de diammonium D de l'antibiotique d'oxa-ß-lactame de formule I, caractérisé en ce que : 15 (a) on ajoute un solvant organique miscible à l’eau à une solution aqueuse du mélange épimère D,!« du sel de diammonium de l'antibiotique d'oxa-ß-lactame de formule I jusqu'à ce que la solution atteigne un point de trouble ; et 20 (b) on cristallise 1'épimère D du sel de diammonium essentiellement exempt de 1'épimère L.
On obtient le sel de diammonium D cristallisé dans le procédé de cette invention, ou quand on le cristallise dans divers solvants organiques aqueux, sous forme tétrahydratée.
25 Le sel cristallisé tétrahydratë a le diagramme de diffraction en poudre des rayons X suivant, obtenu avec la radiation cuivre/nickel de 1,54 ^ où "d" est l'espacement interplanaire ' et "1/3^" est l'intensité relative.
d I/I1 x 100 30 9,60 1 8,79 50 8,11 50 7,25 10 6,62 5 35 5,92 35 5,10 10 4,58 40 4,35 100
V
4 d I/I1 x 100 3.40 15 3,67 10 3,54 1 5 3,36 15 3,21 10 3,10 5 2,97 10 2,82 10 10 2,71 5 2,62 5 2.41 1 2,35 5 .
2,30 1 15 2,19 1 2,05 1
Le titrage électrométrique du sel de diammonium dans le diméthylformamide à 66 % donne un pH initial de 7,34 et des pKa de 5,0 (COO ), 6,2 (COO ), 9,5 (2NH^+) et 12,9 (groupement 20 p-hydroxy).
Le sel de diammonium D de formule précédente a pour nom systématique : sel de diammonium de l'acide 7ß-[D-[carboxy-(4-hydroxyphényl)acétyl]-7a-mëthoxy-3-[[(1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)thio]méthyl]8-oxo-5-oxa-l-azabicyclo[4.l.0]oct-2-ène-2-25 carboxylique. Pour des raisons de commodité, le sel double est appelé ici soit sel de diammonium D soit sel de diammonium D d1oxa-ß-lactame.
Le sel de diammonium D cristallisé fourni par cette invention est une forme pharmaceutique appropriée qui est stable 30 dans les conditions habituelles de température et d'humidité.
Le sel peut être conservé en vrac pour être utilisé plus tard, par exemple pour préparer des formes posologiques unitaires dans des ampoules.
Le sel de diammonium fourni ici cristallise sous la 35 forme épimère D essentiellement exempte de la forme épimère L. L'ëpimère D du sel présente une activité antibactérienne supérieure vis-à-vis de certaines bactéries gram-négative, par exemple Escherichia coli, par rapport à la forme D,L du sel.
5
Selon le procédé de cette invention permettant de préparer le sel de diammonium D cristallisé, on dissout dans de l'eau le diacide d'oxa-ß-lactame de formule : 5 0 ÎoOH Îla 10 et on dilue la solution avec de l'acétone à raison de 10 % en ‘ volume. On ajuste le pH de la solution entre 6 et 7,5 avec de 1'hydroxyde d'ammonium puis on dilue la solution à nouveau avec de l'acétone jusqu'à ce qu'on atteigne le point de trouble. Par 15 repos, le sel de diammonium D cristallin cristallise et on le sépare de la liqueur mère.
Le diacide de formule précédente que l'on utilise dans le procédé peut être sous forme êpimëre L ou sous forme d'un quelconque mélange des formes épimères D et L.
20 La concentration de la solution de diacide dans l’eau est de préférence 10 % ; cependant, on peut également utiliser des concentrations comprises entre 5 % et 15 S. Avant l'addition de l'hydroxyde de sodium, on dilue la solution aqueuse du diacide avec de l'acétone, de préférence jusqu'à 10 % en volume, 25 bien que l'on puisse utiliser une dilution par l'acétone supérieure ou inférieure.
On utilise de préférence dans le procédé de l'hydroxyde d'ammonium concentré car des solutions plus diluées de la base donnent de plus grands volumes de la solution de 30 cristallisation, ce qui nécessite l'addition de davantage d'acétone. Dans les cristallisations à grande échelle, il est indiqué d'éviter des volumes importants quand cela est possible. On peut également ajouter une solution d'hydroxyde d'ammonium à la solution aqueuse du diacide pour ajuster le pH. On préfère 35 des solutions de IN à 1,5N. Le pH désiré peut également être· obtenu en faisant passer de l'ammoniac dans la solution de diacide aqueuse en refroidissant.
Comme mentionné précédemment, on ajuste à 6-7,5 le pH
6 de la solution de diacide aqueuse dilué par de l'acétone, avec de 1'hydroxyde d'ammonium. De préférence, on ajuste le pH à 6,5. Après addition de 1'hydroxyde d’ammonium pour ajuster le pH, on poursuit la dilution de la solution avec de l’acétone 5 jusqu'à ce qu'elle devienne trouble. Le sel de diammonium cristallin cristallise dans la solution trouble sous forme de l’épimëre D essentiellement exempt de l'épimère L. On recueille les cristaux par filtration, centrifugation ou toute autre méthode de séparation appropriée, et on les lave pour les 10 débarrasser de la liqueur mère et on les sèche.' Les rendements en sel de diammonium D obtenus dans le procédé sont généralement d'au moins 85 %.
On effectue le procédé commodément à une température comprise entre 15°C et 30°C, et de préférence à 25°C.
15 Dans les conditions de pH et de température du procédé, l'acide d'oxa-ß-lactame et le sel de diammonium du diacide formés en solution subissent une épimérisation rapide au centre asymétrique de la chaîne latérale a-carboxy-p-hydroxyphényl-acêtyle. Quand par exemple le diacide de départ a la 20 configuration L, ce diacide ou le sel de diammonium en solution s'épimérise rapidement en donnant un mélange en équilibre des épimères D et L. L'équilibre est déplacé par la précipitation du sel de diammonium D cristallin, comme représenté sur le diagramme suivant.
25 __________\
épimere D épimère L
«r sel de diammonium 30 D cristallin
En conséquence, comme le sel de diammonium D cristallise sous forme de l'épimère le moins soluble du sel,11 épimérisation rapide en solution provoque le déplacement de l'équilibre en 35 donnant du sel de diammonium supplémentaire qui cristallise. L'épimérisation rapide décrite ci-dessus est favorisée aux températures de 15° à 30°C et se fait le mieux à 25°C. Lorsque l'on diminue la température, la vitesse d'épimérisation diminue, 7 ce qui entraîne une cristallisation plus lente et des rendements inférieurs en sel de diammonium D. Bien que des températures diminuées abaissent la solubilité du sel de diammonium D, il est cependant moins abondant dans la solution de cristallisation 5 en raison de la vitesse d'épimérisation ralentie. Dans les conditions de cette invention, on obtient des rendements élevés en sel de diammonium D cristallisé car une épimérisation rapide se produit du fait que l'épimère D du sel de diammonium est pratiquement insoluble. Aux températures supérieures aux 10 températures utilisées ici, la vitesse d’épimérisation augmente; cependant la solubilité de l'épimère D du sel augmente, ce qui entraîne des rendements inférieurs en sel cristallisé récupérable.
L'épimère D du sel de diammonium d'oxa-ß-lactame est 15 obtenu sous forme pratiquement exempte de l'épimère L dans le procédé de cette invention. L'expression "pratiquement exempte de l'épimère L" telle qu'utilisée ici signifie qu'il y a au moins 95 % de l'épimère D. Le pourcentage de l'épimère D dans le sel de diammonium cristallisé obtenu est déterminé par 20 chromatographie liquide sous pression élevée (CLPE). Un système de CLPE que l'on peut utiliser pour déterminer les pourcentages en ëpimère D et en épimère L est le suivant ;
Colonne : Bonopak C-l8 de Water's Associates Débit : 3 ml/mn.
25 Solvant : 100 parties d'acétate d'ammonium 0,1 N et 6 parties d'alcool mêthylique.
Solvant de l'échantillon : tampon de phosphate à pH 7,4.
Concentration de l'échantillon : 1 mg/ml.
Volume de l'échantillon ; 15 microlitres.
30 Le diacide de D,L-oxa-ß-lactame utilisé pour préparer le sel de cette invention peut être séparé par CLPE en épimère D et épimère L enrichis pour l’utilisation dans le procédé. De préférence, on utilise le diacide D,L.
Dans un autre aspect de cette invention, on obtient le 35 sel de diammonium D cristallisé de pureté épimère améliorée en partant du sel de diammonium non cristallisé contenant une quantité substantielle de la forme épimère L. Cet aspect de l'invention fournit un procédé de cristallisation du sel de 8 diammonium D, qui consiste à dissoudre le sel de diammonium dans de l'eau et à ajouter, jusqu'au point de trouble, un solvant organique miscible à l'eau, comme l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, l'alcool N-propylique et 1'acétonitrile. Par 5 repos au point de trouble, le sel de diammonium D, essentiellement exempt du sel de diammonium L, cristallise dans la solution.
Le procédé de cristallisation est effectué à une température de 20°C à 35°C. C'est une caractéristique du procédé de cristallisation que l'épimère D du sel de diammonium 10 cristallise sélectivement dans la solution aqueuse. Le sel de diammonium non cristallin utilisé dans la cristallisation peut être un mélange des épimères D et L selon diverses proportions.
Par exemple, le sel double peut être enrichi en forme épimère D par CLPE, ou ce peut être approximativement un mélange 50:50 15 des deux épimères.
La concentration de la solution aqueuse du mélange épimère non cristallin du sel de diammonium n'est pas déterminante mais cependant, si elle est trop faible, des volumes plus importants de solvant organique sont nécessaires 20 et les rendements sont généralement inférieurs. Une concentration appropriée est comprise entre 0,1 g/ml et 0,5 g/ml d'eau.
Le sel de diammonium D cristallise dans la solution aqueuse sous forme du tétrahydrate. Une analyse par CLPE du produit obtenu dans le procédé de cristallisation montre que 25 le produit contient au moins 95 % du composé sous la forme épimère D.
Les exemples suivants illustrent mieux l'invention décrite ici.
EXEMPLE 1 30 A une solution de 5 g du diacide de 1-oxa-ß-lactame (mélange D,L 40:50) dans 15 ml d’un mélange 90:10 en volume d'acétone et d'eau, on ajoute à la température ambiante, en agitant vigoureusement, une solution 1,4N d'hydroxyde d'ammonium dans l'acétone jusqu'à ce que le pH de la solution atteigne 35 6,5. Puis on ajoute de l'acétone à la solution jusqu'à ce qu'elle devienne trouble. On ensemence la solution avec du sel de diammonium D et on la laisse reposer pendant que se fait la cristallisation. On filtre le sel de diammonium D cristallisé et * 9 4 on le lave avec de l'alcool isopropylique aqueux (mélange 1:9 en volume d'eau et d'alcool isopropylique) et on le sèche. Les cristaux séchés pèsent 4,5 g. Le sel cristallin titre 97 % d'épimère B par CLPE.
5 EXEMPLE 2
Recristallisation du sel de diammonium D
On dissout dans 0,5 ml d'eau 100 mg de sel de diammonium d'oxa-p-lactame non cristallisé, ayant essentiellement la configuration D (que l'on a enrichi en ëpimère D par 10 CLPE en utilisant un tampon acétate d'ammonium 0,1N pour l'élution). On dilue lentement la solution avec de l'alcool isopropylique jusqu'à ce qu'elle soit trouble et on la laisse reposer à la température ambiante pendant quelques heures. On ajoute périodiquement pour assurer une cristallisation complète 15 de petites quantités d'alcool isopropylique supplémentaire. On filtre les cristaux et on les lave avec un mélange 1:9 en volume d'eau et d'alcool isopropylique et on les sèche sous vide pendant quelques heures. Le sel de diammonium cristallisé est à 98 % 1"epimere D, comme le montre la CLPE.
20 On reproduit le mode opératoire sur quatre lots supplémentaires de sel de diammonium cristallin ayant des teneurs en épimère D de 98, 85, 82 et 76 %.
Claims (10)
1. Sel de diammonium D de l'antibiotique d'oxa-ß-lactame. de formule : r n 0CH3 5 y*—*\ iî ’ /\ HO-/ —ÇH—C NH f 1 | fj N ·“* ÈOO" NH4+ *-1 .«--CHa-S-· J! 1
2. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : 15 (a) on ajoute de l'acétone à une solution aqueuse du diacide d'oxa-ß-lactame de formule : OCHs ho-<’_V·en—6——tAt jj—Il 20 t00H J—'\ /“CHrS—s/ 1Jf COOH Ιή3 (b) on ajoute à la solution acétonique aqueuse de cet acide, à une température comprise entre 15° et 25 30°C, de 1'hydroxyde d'ammonium jusqu'à ce que le pH de la solution soit compris entre 6 et 7,5 ; (c) on dilue ensuite la solution avec de l'acétone jusqu'au point de trouble, où le diacide d'oxa-ß-lactame est sous la forme épimère D ou L ou 30 sous la forme d'un mélange ; J (d) on cristallise 1'épimère D du sel de diammonium essentiellement exempt de 1'épimère L ; (e) on enrichit éventuellement le sel de diammonium D de l'étape (d) par chromatographie liquide 35 sous pression élevée ; et (f) on dilue éventuellement à une température comprise entre 20° et 30°C, une solution du sel de diammonium, enrichie en épimère D, dans de i* 11 4 Λ l'eau, avec un solvant organique miscible à l'eau jusqu'à ce que la solution atteigne le point de trouble et on cristallise 1'epimere D essentiellement exempt de l'épimère L.
3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que dans l'étape (b), on ajuste le pH avec de l'hydroxyde d'ammonium aqueux à 28 %.
= 4. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'on ajuste le pH avec une solution d’hydroxyde d'ammonium 10 dans l'acétone à une concentration comprise entre IN et 1,5N.
5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2, 3 et 4, caractérisé en ce qu'on ajuste le pH à 6,5. «
6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 5, caractérisé en ce que la concentration de la solution 15 aqueuse du diacide est comprise entre 5 % et 15 % poids/volume.
7. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que : (a) on ajoute un solvant organique miscible à l'eau à une solution aqueuse du mélange ëpimère D,L du 20 sel de diammonium de l’antibiotique d'oxa-ß- lactame de formule I jusqu'à ce que ladite solution atteigne un point de trouble ; et (b) on cristallise l'épimère D du sel de diammonium essentiellement exempt de l'épimère L.
8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que ladite solution dans l'étape (a) est à une température comprise entre 20°C et 30°C.
8 I - + f fcoo NH4 cH3 10 sous forme cristalline essentiellement exempte du sel de “ diammonium L.
9. Procédé selon l'une ou l'autre des revendications ψ % 7 et 8, caractérisé en ce que le mélange épimère D,L est en 30 solution à une concentration comprise entre 0,1 g/ml et 0,5 g/ml d'eau. î
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 7, 8 e 9, caractérisé en ce que le solvant organique miscible à l'eau est l'alcool isopropylique.
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