LU81987A1

LU81987A1 - Derives de pyrazolo(1,5-c)quinazoline

Info

Publication number: LU81987A1
Application number: LU81987A
Authority: LU
Inventors: B Vogt; L Simpkins
Original assignee: Squibb & Sons Inc
Priority date: 1978-12-13
Filing date: 1979-12-12
Publication date: 1980-04-22
Also published as: GB2039896A; US4198412A; NO794064L; CA1122215A; IT1164093B; AU5359379A; NL7908940A; JPS5583787A; DK529179A; DE2950234A1; FR2444038A1; ZA796589B; IT7951070A0; SE7910255L; BE880607A

Description

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Demande de Brevet d’Iîi vent ion I. r ‘îe .."•.s..5··>·:;iâi'î-c.tiv= ; :.f . ?.. . .* - ν:·;ν; ~ :»:::..··* ' .....a» . ..2iz*£t. Skï::^T r ;-r ...............

t ,x.a...;.:i:·d,vj? Ir 2...... .............................................................................

* dégcse . .... ce ./. ...A.'··....................................(3) à ......-r:*D:......— heures, au Ministère de i’Éecciônûe Nazic-nale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. 1ε présente rz-quête pour l’obtention d’un brevet d'invention concernant : vis......d^....p^r&.?^lQ..^.,5.-^rriiib5.P.o?,i.;.ie’U..............................................................................................t« déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’fes; invenleurts) est (sost* : -1·.” 3er.t.hαΐά E.*. Vû3‘I.*.... 6.0...!{.«.....Haces-tead....Er....&....YA?.IbLE!y..f............... iôi

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.....................Ivs«.«Jerssy.*...Etats-ürrLs....&Etoèriçïia.......................~~................................................................... ....

2. le délégation de pouvoir, datée de .PS.lMCÜ‘IOIi............................ le ...X2....IlG'vii=rvE.r5... .OS "9 3. la description en langue .... ÎSSUÇcJLSfi.................................. de l'invention en deux exemplaires ; 4......JJ................... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de ! Enregistrement à Luxembourg, i. 1 O cX.-'t.-i'-*.>*·æ * 0 70 16 ...tt-mit,.....-**.«»."·«: .........................................................„................................................................................................................................

revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d'une (des) demande® de (6).....................brevet................................................déposée® JJ (7) „aüX-£tatg.^ün£s-&Utro§giqtte— le ....15 .--.décembre.....19.23..........(Kg.«.....Sj65*£42)..................................................................................................................................(8.

au nom de .. S......irtVBIiLe.lirS..............................................................................................................................................................................................(9i élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg _____________________________________ „35*.....hlêL.....Royal............................................................................................................................................................................................................(io> sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à . JJ.................... _____ mois.

L ...xatndalt&irk..............i............i...... * Π. Procès-verbal de Dépôt

La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du : ......... Pr. le Ministre à 15 heures de l’Économie Nationale "fet -des Classes Moyennes.

ίΦ p·«· ton „ \t& ï; ----.... —........... I I Ml v., J»™—......t.^ ............— ' ...........1 ..................... 11 : .. ; i i ; ' M ; »-, -/ ς ΙαΗΑ.πΕ MJ ΠΓ.[·01 PE ?Λ DEM/J ΜΕ DE iMJ Mi

U ETAIS-CMS ö'AMERIQlE DU 13 décc·.;; Arc 197S

I Λ ·\ . Μ · ; ' " V' v i; j!i h | . Mémoire Descriptif i déposé à l’appui d’une demande de î

! BREVET D’INVENTION

au

Luxembourg j formée par: E.R. SgüIBB & SONS, INC.

!* ^ j pour: Dérivés de pyrazolo[l,5—cjquinazoline, i ! /» - l ·{ r

I

! * ί i » i ha ρΐ (·Μ·ι11 („ invention euncci-ne; des dérivés de pyrazcdofl ,5~c]qui na/ol i ne répondant à la formule : 't2X,A; i 1 I dans laquelle R représente un groupe carboxy, un groupe ! ! hydroxyméthyle, un groupe CCLR-"* dans lequel R^ est un groupe ; Δ 0 1 , 4- -i. -j- ti o : ' alkyle inferieur, Li , Ka ou K , ou un groupe CH„OCR ; « 1 2 R représente un atome d'hydrogene, un groupe alkyle infe- !

j · rieur, un groupe aryle ou un groupe trifluorométhyle et X

I représente un atome d’hydrogène, un groupe alkvle inré- ! [ rieur, un groupe alcoxy inférieur, un atome d’halogène ou i i un groupe trifluorométhyle.

i

j Sont préférés, les composés de formule I

[ dans laquelle R1 est un groupe carboxy, un groupe hydroxy- t méthyle ou un groupe alcoxy inférieur-carbonyle, tandis que 2 R représente un atome d’hydrogène et X représente également un atome d'hydrogène.

Sauf indication contraire, l’expression "groupe alkyle inférieur" ou "groupe alkyle" utilisée dans la présente spécification, englobe à la fois des radicaux à chaîne droite et à chaîne ramifiée contenant jusqu’à 8 atomes de carbone, de préférence, jusqu'à 5 atomes de carbone inclus, par exemple, le groupe méthyle, le groupe éthyle, le groupe n-propyle, le groupe isopropyle, le groupe n-butyle, le groupe t-butyle, le groupe isobutyle, le groupe n-pentyle, le groupe n-hexyle, le groupe isohexyle, le groupe n-heptyle, le groupe 4,4-diméthylpentyle, le groupe n~octyle, le groupe 2,2,4-triméthyl-pentyle et analogues.

S..1Ü i ,tl i ..u ^..iaraiiv, .( ’ · \ i < ·η ΐ "ai-oupc alcoxy inf éri <-ui·" ou “groupe alcoxy11 englobe des i •j radicaux à chaîne droite et à chaîne ramifiée correspondant ! | aux groupes alkyle inférieurs ci-dessus reliés à un atome d'oxygène.

Sauf indication contraire, l'expression "groupe aryle", utilisée dans la présente spécification, englobe des radicaux aryle carbocycliques inonocycliques, '! par exemple, le groupe phényle et les groupes phényle subs titués tels qu'un groupe alkyl inférieur-phényle (par exemple, X * le groupe o-tolyle, le groupe m-tolyle, le groupe p-tolyle, é ‘ Ie groupe éthylphényle, le groupe butylphényle et analogues), j un groupe di(alkyl inférieur )-phényle (par exemple, le groupe 2,4-diméthylphényle, le groupe 3>5-diéthylphényle et analogues! ^ un groupe halophényle (par exemple, le groupe chlorophényle, le groupe bromophényle, le groupe iodophényle, le groupe ; fluorophényle).

Sauf indication contraire, l'expression j.

: "atome d1 halogène",utilisée dans la présente spécification, f i! englobe le fluor, le chlore, le brome et l'iode, ,1 Les composés de formule I de la présente i t invention peuvent être préparés par différents procédés, 1 , „ . ^ ,

Un procédé consiste a préparer des composés i ;;; , de formule : :s

T

!· COOR4 l r-^ (II) ! -&£

P

I dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou un groupe I 2 & alkyle inférieur, tandis que X et R ont les significations K! n) (_ 31 i ίι J '·' ·; L· -* r V des l fcS ÙQ jî·.. -.O <i : >· COOR4 x_r^Yî" (iii) avec un agent d’acylation qui peut être un acide carboxylique aliphatique de for-nul e : R2 COOH (IV) v ’ ou un halogéiiure d'un acide carboxylique aliphatique de formule : R2COHal (V) dans laquelle Hal représente Cl ou Br, ou un anhydride d’acide aliphatique de formule : (R2C0)o0 (VI) £ ou des mélanges de l’un ou l'autre ou de tous les composés ci-dessus (IV, V et/ou VI) à une température se situant dans l'intervalle compris entre environ -30°C et environ 350° C, de préférence, entre environ 0°C et environ 250°C, pendant des périodes comprises entre 0,5 et 48 heures.

On peut préparer les composés de formule XII, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.899.508, «

' On peut préparer les composés de formule I

dans laquelle R* représente 0 n 2 ch2ocr en faisant réagir un 5-(2-aminophényl éventuellement substitué )-lH-py razo le- 3 -méthanol, c'est-à-dire un composé de formule :

; A

i ^ x (γιΙ>

L J H

%H2 ou un de ses sels, avec un acide ca rboxylique arylique ou aliphatique de formule : R2C00H (VI .11) à une température se situant dans l'intervalle compris 5 entre environ 0 et environ 3^0°C, de préférence, entre enviror 25 et 2ôO°C, pendant des périodes comprises entre 0,5 et 4S heures.

On peut préparer les composés de formule VII par réduction d'un ester alkylique d'un acide 5—(2—amino-phenyl éventuellement substitué)-lK-pyrazole-3-carboxylique (préparé comme décrit dans le brevet- des Etats-Unis d'Amériqu« ί n° 3·899·50δ) avec un agent réducteur tel que le borohydrure ! { s de lithium (LiBH.) dans un solvant inerte tel que le tétra- ! 4 [ hydrofuranne·

On peut préparer les composés de formule I

dans laquelle R^ est un groupe hydroxyméthyle par hydrolyse» acide ou basique de composés de formule I dans laquelle R* représente un groupe 0 11 2 ; ch2ocr .

I On peut préparer les composés de formule I

i - sous forme de leurs sels de Li , de NaT ou de K , c’est-à- dire ceux dans lesquels R* représente C00 ® Li ® , C00 © Ka ^ ou C00 ©K© en neutralisant un acide pyrazolo[l,5~c]quina- j zoline-2-carboxylique suivant l'invention, c'est-à-dire un I composé de formule : fi r |i Ί s*' ‘'"«il X Ço I I (jX) avec un sel approprié de lithium, de sodium ou de potassium tel que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, 1'hydroxyde de sodium ou 1'hydroxyde de potassium·

Les composés de formule I et leurs sels pharrnaceutiquemeut acceptables sont utiles pour le traitement de différents états allergiques chez des espèces de nîaïTUîiifères tels que les souris, les chats, les chiens, etc,, lorsqu'ils sont administrés en quantités comprises entre environ 1 mg et environ 500 mg par kg du poids du corps et par jour. On peut utiliser ces composés à titre prophylactique ou thérapeutique pour traiter différents troubles allergiques et immunologiques et, en particulier, pour traiter certains types d'asthmes, de rhumes des foins et de rhinites· Un régime de dosage préféré se situe entre environ 3 et environ 200 mg par kg du poids du corps et par i j jour que l'on administre en une dose unique ou en plusieurs t ? doses divisées.

[

Les composés de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont actifs par voie orale comme anti-allergiques et ils inhibent les effets de certaines réactions antigènes-anticorps et, en particulier, ils j inhibent la libération de médiateurs tels que l'histamine.

L'activité anti-allergique de ces composés est déterminée | par la réaction d'anaphylaxie cutanée passive provoquée j par un anticorps réaginique chez les rats et par l'inhibition | de la libération d'histamine hors des mastocytes. (Voir

Bach, "Immédiate Hypersensitivity î Laboratory Models and i-.i 'ial Fi?,ö *.m. Rep. Med, C!»-·;,", 7:2SS-24& (ΐο/2) p'î.îr une descriptien des possibi 1 ités de prévi -si on de l'eifi-' eeeil-é clinique de composés actifs dans 11 anaphylaxie cutinte passive). En outre, l'activité anti-allergique de ces composés est déterminée par 1’ inhibition de la libération d'histamine hors des mastocytes conformement à un procédé modiiié basé sur le procédé décrit par L.G. Garland et al., "Brxtish Journal o£ Fharmacology”, volume $0, page 137 (1974·)·

On peut administrer un composé de formule I ou un de ses sels par inhalation d'un aérosol ou d'une poudre comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.7/2,336 (c’est-à-dire en inspirant, dans les poumons, des particules finement divisées de l'ingrédient actif) par voie orale ou par voie parentérale. On peut préparer des poudres en broyant l'ingrédient actif avec un diluant broyé de la même manière tel que l'amidon ou le lactose. Parmi les formes appropriées pour l’administration orale, il y a les capsules, les comprimés et les sirops; une forme appropriée pour l’administration parentérale est une injection stérile. On prépare ces formes de dosages unitaires par combinaison avec un véhicule, des excipients, des agents liants, des agents de conservation, des stabilisants, des agents aromatisants ou des produits analogues classiques 5 selon la pratique pharmaceutique admise. De même, les com posés de l'invention peuvent être formulés avec d’autres composés pharmaceutiquement actifs tels que des bronchodilatateurs, des stéroïdes, des anti-histaminiques, etc.

I Les composés de la présente invention peuvent [ être administrés par voie orale dans les dosages décrits ; toutefois, on peut adopter d’autres modes d’administration, par exemple, administration par voie intrapéritonéale, par 3 Xi t ici V t.* 3- Tî ( ' 'J-S O .

Les coi:;posés actifs de la présente inventiun sont administrés par voie orale, par exemple, avec un diluant inerte ou avec un support comestible assimilable ou encore, ils peuvent être enfermés dans des capsules de gélatine dures ou Biolles (gélules) ou ils peuvent être transformés en comprimés ou encore ils peuvent être incorpoi’és directement dans les aliments du régime alimentaire. Pour 11 administration thérapeutique par voie orale, aux composés actifs de la présente invention, on peut incorporer des excipients et on peut les utiliser sous forme de comprimés, de pastilles, de • capsules, d'élixirs, de suspensions, de sirops, d’hosties, de gommes à mâcher et analogues. La quantité du composé actif dans ces compositions ou préparations thérapeutiquement utiles est calculée de façon à obtenir un dosage approprié.

Les comprimés, les pastilles, les pilules, les capsules et analogues peuvent également contenir les ingrédients suivants : un liant tel que la gomme adragante, l'acacia, l’amidon de mai’s ou la gélatine ; un excipient tel que le phosphate dicalciquej un agent désintégrant tel que l’amidon de mai's, la fécule de pomme de terre, l'acide alginique et analogues 5 un lubrifiant tel que le stéarate’ » de magnésiumj ainsi qu’un agent édulcorant tel que le sucrosf le lactose ou la saccharine ou encore un agent aromatisant tel que la menthe poivrée, l’essence de Wintergreen ou de Gaulthéria, ou encore un arôme de cerise. Lorsque l’unité de dosage est une capsule, elle peut, outre les matières du type indiqué ci-dessus, contenir un support liquide tel qu'une huile grasse. Différentes autres matières peuvent être présentes comme enrobages ou pour modifier d’une autre Ί

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r*:anièrô la forme physique de l’unité de dosage $ par tox-aplr, on peut enrober des comprimés, des pilules ou des capsules avec du shellac et/ou du sucre, Un sirop ou un élixir peut contenir les composés actifs, du sucrese comme agent édulcorant, du jsc thyl-paraben et du prepyl~pa raben comme agents de conservation, un colorant et un ai-ême tel que 1*arôme de cerise ou d’orange. Bien entendu, toute matière utilisée dans la préparation de n’importe quelle unité de dosage doit être pharmaceutiquement pure et pratiquement non toxique dans les quantités utilisées.

Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention et en constituent des formes de réalisation préférées. Toutes les températures sont exprimées en degrés centigrades.

La lettre ”(d)” venant après un point de fusion indique que l'on a observé au moins une certaine décomposition apparente. L’expression "extraction" signifie également une évaporation.

EXEMPLE 1

Acide pyrazolo[l,5-c]quinazoline-2-carboxylique

On met 3 g (0,0148 mole) d'acide 5-(2-amino'- v phényl)-lH-pyrazole-3-carboxylique en suspension dans 21 ml de HC00H à 97% et on chauffe le mélange réactionnel dans un bain d’huile à 100°C pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec 75 ml d'eau, on l'agit1 pendant 30 minutes et on le filtre en lavant convenablement les précipités avec de l’eau. On sèche le produit brut pendant une nuit sous vide à 90°· Rendement ; 2,9 g, Rendemen brut : 9138%.

P

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On ί·«;-ι»·«.-,..·ΐ le i>iIt brat .!;u.s iCO .ml de cl J oxaraie, on le traite avec cia charbon net, if tout en le faisant bouillir pendant 10-15 minutes et on le filtre à travers un tampon de céiite, On lave ce tampon avec de faibles quantités de dioxanne et de méthanol, on combine les produits de lavage avec le filtrat et on concentre la solution claire jusqu'à un volume de 125 ml. Ensuite, un refroidit la solution et, par filtration, on sépare les précipités formés, puis on les sèche pendant une nuit sous * vide à 90°. Rendement : 1,86 g ; point de fusion : 284-285°· EXEMPLE 2

Acide pyrazolo[l,5-c]quinazoline-2-earboxyliqne, sel de sodium

On met 1 g (0,0047 mole) d'acide pyrazolo-[l,5-c]quinazoline-2-carboxylique (préparé comme décrit à l'exemple 1) en suspension dans 100 ml d'eau, on traite la suspension ainsi formée avec 394 mg (l équivalent) de bicarbonate de sodium et on agite pendant une nuit à la température ambiante. On filtre le mélange réactionnel et on traite le filtrat clair avec du charbon actif, on le chauffe au bain de vapeur pendant 10 minutes, puis on le filtre à travers un tampon de céiite en lavant convenablement ce dernier avec de l'eau. On combine les produits de lavage et le filtrat et on les extrait jusqu'à siccité. Rendement : 0,9 g. Rendement brut : 81,45$· i On triture le produit brut avec 12 ml de méthanol aqueux à 50$ et on le filtre en lavant le préci- * pité blanc avec une faible quantité de méthanol aqueux à 50$. Ensuite, on sèche le produit pendant une nuit sous 1 vide à 100°· Rendement : 0,72 g· Point de fusion î 400°· / /v ? ^ ; . . » ί: .5.

/ ine t-;·, 1 , 5--c 1 η·;ι nr .‘el * ;.n -2 -C ;; I bo> yl i qce , e-fter méthylique.

0n met 10 g (0,04-6 noie) de l'ester méthylique d'acide 5“(2-aminophenyl)-lIi-pyrazo!e~3~car'boxylique en suspension dans /0 ml d'acide formique à 97$ et on chauffe à 100° pendant 2 heures. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec 250 ml d'eau et on l'agite pendant 10-15 minutes. Par filtration, on sépare les précipités * et on les lave convenablement avec de l'eau. Ensuite, on i reprend le solide dans 500 ml de chloroforme, on sépare la ! couche aqueuse résiduelle et on sèche la couche organique t | sur du sulfate de sodium anhydre. On filtre la phase orga- [ nique et on extrait le filtrat clair jusqu'à siccité. Rendement : 10 g j rendement brut : û6$ (rendement théori-! que = 10,41 g).

On reprend le produit brut dans 1,25 litre de benzène et on concentre la solution claire obtenue jusqu'à un volume de 200 ml. Par filtration, on sépare les j cristaux en aiguilles et on les sèche pendant 48 heures sous ; vide à 55°· Rendement : 9,22 g ; point de fusion : I8I-I830 I EXEMPLE 4

Acide 5-méthylpyrazolo[l,5-c]quinazoline-2-carboxylique, ester méthylique.

! On dissout 1,5 g (0,0069 mole) de l'ester I méthylique d'acide 5-(2-aminophényl)-lH-pyrazole-3-carbo- S xylique dans un mélange de 20 ml d'acide acétique glacial

P

; et de 1,56 ml de chlorure d'acétyle et on agite pendant une I; nuit à la température ambiante. On sépare le solvant par i.

I: I extraction et on verse la bouillie sur 200 ml d'eau glacée, I; i puis on agite pendant 30 minutes. Par filtration, on sépare !"'S ί··ί <-ci pif <.·ϊ . (,« _ vl i-on t OO 5.1*5) ut un lus s«-·» î.y a l'air. Ensuite, on les reprend dans 30 ml de benzène, on les filtre alors qu’ils sont encore chauds et on ronce·;! re le filtrat clair jusqu’à un volume de 10 ml, puis on le refroidit. On sépare le produit par filtration et on le sèche pendant une nuit sous vide à la tempe rature ambiante. Rendement : 500 mg. Point de fusion : 155-156°C.

EXEMPLE 5

Acide 5-(trifluorométhyl)-pyrazolo[1,5“c]quinazoline-2-carboxylique, ester méthylique.

On reprend 500 ni g (0,0023 mole) de l’ester méthylique d’acide 5-(2-aminophényl)-lH-pyrazole-3-carboxy-lique dans 10 roi d’anhydride trifluoracétique et on chauffe à reflux pendant 3 heures. (Des précipités commencent à sortir de la solution dans les 30 premières minutes).

On extrait le mélange réactionnel jusqu’à siccité et on évapore deux fois les solides obtenus dans du benzène. On recristallise le produit brut (environ 700 mg) dans 10 ml de benzène et on le sèche pendant une nuit sous vide à 60° . Rendement î 305 mg. Point de fusion : 209-211° .

EXEMPLE 6

Acide 5-phénylpyrazolo[l,5-c]quinazoline-2-carboxylique, ester méthylique.

On chauffe ensemble 500 mg (0,0023 mole) de l’ester méthylique d’acide 5-(2-aminophényl)-lH-pyrazole- 3-carboxylique et S,2 g (0,023 mole) d’anhydride benzoïque à 255° pendant une heure et à 150° pendant 5 heures. On refroidit le mélange réactionnel et on reprend le solide obtenu dans 40 ml.d’eau, puis on le traite par portions avec du bicarbonate de sodium. On stratifie la solution : ijuru.se -i\ι-c 50 ml de- ‘Mui us c ?’e t'éthvî * λο et »·π ;-r-?.te pendant 30 lu j nut es « Ensuite, on sépare la touche organique, on la sèche sur du sulfate de sodium anhydi a et on la s on;· ••.et à une chromatographie dans me colonne de gel de sxiice (15 g) en éluant la colonne successivement avec 25 ml de CK2C12, 75 ml de CH2Cl2:EtOAc (8:2) et 70 ml de CH2Cl2:EtOAc (1:1).

On combine toutes les fractions contenant le produit et on les extrait jusqu'à siccité. On triture le solide brun clair avec 20 ml d'ether, on le filtre et on le sèche pendant une nuit sous vide à 60°· Rendement : 65 S •mg. Point de fusion : 205-206°. On reprend le produit brut dans 50 ml de benzène, on le filtre alors qu'il est encore chaud et on concentre le filtrat clair jusqu'à un volume de 20 ml, puis on le refroidit. Par filtration, on sépare les précipités en aiguilles, on les lave avec une petite quantité d'éther et on les sèche pendant une nuit sous vide à 80° · Rendement : 423>4 mg. Point de fusion : 201-203° · EXEMPLE 7

Pyrazolo[l,5-c]quinazoline-2-méthanol, ester formiate A. 5-(2-aminophényl)-lH-pyrazole-3-méthanol, chlorhydrate.

I Pendant 36 heures, on agite, à la température I ambiante, 2 g (0,0092 mole) de l'ester méthylique d'acide I 5-(2-aminophényl)-lH-pyrazole-3-carboxylique et 420 mg ; de LiBH^ à 95$ dans 48 ml de tétrahydrofuranne distillé.

On refroidit le mélange réactionnel à 0°, on l'acidifie ; en ajoutant goutte à goutte 20 ml de HCl IN et on l'agite I pendant 30 minutes. On dilue la suspension acide avec ! 40 ml d'eau, on l'agite pendant 15 minutes supplémentaires et on l'extrait jusqu'à siccité. On reprend le solide obtenu clans de 11 é h ar*o3. ·; r,.!.u et on 3 e i i lt re à travers du f loris il dans ’n »'-ntonno i r <n verre fr$ lté, tout en lavant le florisil avec 50 ml d'éthanol absolu.

On concentre le filtrat jaune clair jusqu'à l'obtention d'un sirop que l'on dissout dans 50 ml d'éthano absolu, pour procéder ensuite à un traitement avec 2,9 ml (= environ 1,1 équivalent) de Et^O/HCl 4^ tout en agitant pendant 30 minutes. On dilue encore la suspension obtenue avec 50 ml d'éther, on l'agite pendant 10 minutes, puis on la filtre. On lave convenablement les précipités formés avec de l'éther et on les sèche pendant une nuit sous vide à 60° . Rendement : 2,2 g ; point de fusion : 217-218° ·

On reprend 1,2 g du chlorhydrate brut dans 40 ml d*éthanol absolu chaud, on le filtre alors qu'il est encore chaud et on concentre le filtrat clair jusqu'à un volume d'environ 10 ml. Après refroidissement, par filtration, on sépare les précipités de couleur crème et on les sèche pendant une nuit sous vide à 80°· Rendement : 810 mg Point de fusion 220-222°.

B. Pyrazolo[l,5-c]quinazoline-2-méthanol, ester formiate.

Pendant 5 heures, on chauffe, à 100°, 4 g (0,0176 mole) du chlorhydrate de 5-(2-aminophényl)-lH-pyrazole-3-méthanol brut et 28 ml de HC00H à 97$· On refroidit le mélange réactionnel, on l'extrait jusqu'à siccité et on agite le solide obtenu avec 50 ml d'eau pendant 30 minutes. Par filtration, on sépare les précipités blancs floconneux qui se forment, et on les sèche à l'air. Rendement : 3>S g 5 deux grandes taches à la chromatographi sur couche mince. Rendement (brut) î 8737$ (rendement théorique = 3,99 g)· / f •.i · I ---,, - ' ': · ', * ίΐΐ·= t > > ·?-· îjs col oisoo de gel de silice (5O .¾ j 25,4 x 279,4 j»m) en éluant la colonne successivement aux 50 ml de CH2C12, 100 ml de CH2Cl-2 :EtOAc (S:2), 420 rai de CH2Cl2:EtOAc (1:1) et 200 ml d’EtOAc. On combine les I fractions désirées pour obtenir 2,87 g du produit recherché, ; On reprend le produit sortant de la colonne dans 100 ml > \ j de benzène, on filtre la solution à chaud, on concentre le ! filtrat clair jusqu'à un volume d’environ 30 ml, puis on refroidit. Par filtration, on sépare les précipités blancs : » floconneux et on les sèche pendant une nuit sous vide à 50°· Rendement : 2,35 g. Point de fusion : 118-120°.

i ; EXEMPLE 8 ! Pyrazolo[l ,5*-c]quinazoline-2-méthanol.

! ! On met 88Ο mg (0,0039 mole) de l'ester { i a ; formiate de pvrazolo[l,5-c]quinazolxne-2-méthanol (préparé comme décrit à l’exemple 7) en suspension dans 42,2 ml de NaOH 0,1N et on agite à la température ambiante pendant 30 minutes. On sépare les précipités par filtration, on les lave avec une petite quantité d’eau et on les sèche à l’air. On reprend le produit brut (l,09) dans 60 ml d’acétate d’éthyle, on le filtre à chaud et on concentre le filtrat clair jusqu’à un volume d’environ 25 ml, puis on refroidit. On sépare les précipités en aiguilles par filtration, on les sèche à l’air et on les combine avec 374j»9 mg d’ une charge précédente. Ensuite, on pulvérise le produit et on sèche la poudre obtenue pendant une nuit sous vide à 60° Rendement : 1,10 g j point de fusion : I32-I330· EXEMPLES 9 à 17 . En suivant le procédé de l’exemple 1, mais en substituant la matière de départ indiquée dans la colonn 1 i t py r a xo 1 c ~ ^ - c a i -b οχ y 1 i t i« c , on obtient les produits repris en colonne XX.

TABLEAU I

Coloi:eie I Colonne II

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Exemple x (position) X (position) 9. CH3(5) CH3(9) 10. CH3(4) CH3(8) 11. Cl(3) Cl(7) 12. Br(4) Br(8) 13. P(4) F(8) 14. CF 3(5) CF3(9) 15. Cl(6) Cl(10) 16. CH30(6) CH30(1Û) 17. CH30(5) CH30(9) - .--v • 1 / - EXbMFLES 1S A 26

En suivant le pr océdé de 1 ’ exemple 2, nais en substituant les composés des exemples 9 à 17 à lucide pyrazolo[ 1,5-c] qui«a£oline-2-carboxylique, on obtient les sels de sodium des composés des exemples 9 à 17.

: exemples 27 A J6

En suivant le procédé des exemples 3^6, i * mais en substituant, à l’ester æéthylique d'acide 5-(2- I am inoph é ny 1 ) -1H -py x- a z-o 1 e- 3 ~ c a rb oxy 1 i que , le composé repris ! - en colonne X du tableau II ci-après et en substituant, à : l’agent- d'acylation des exemples 3 à 6, l’agent d’acylation et de cyclisation repris en colonne II, on obtient le produit indiqué en colonne III.

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En suivant le procédé de l'exemple 7, parties A et Bj mais en substituant, à l’ester snéthylique d’acide 5-(2- aisiin oph ênyl ) -1 H-py v a ζ·α 1 e 1- 3 - c a rboxyl i que , la mat 1ère de départ indiquée en colonne X du tableau XII ei-apr-ès et en substituant, à I1 g eide formique, l’agent d’acylation, indiqué en colonne II, on obtie.nt le produit x-epris en * colonne III« '1 -

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fc. Cû - /2 - EXEMPLES J 6 A 54_

En suivant le procédé de l’exemple 8, r.ais en substituant·, à l'ester formiate de pyrazolo[l ,5-c]-quinazoline-2-jïiéthanol, l'ester indiqué dans les exemples 37 à 45, on obtient le pyrazolo[ 1,5-c]quinazoline-2~iséthanol correspondan t.

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Claims

1. Compose répondant à la formule : R1 \Ύ « -.....~fSrY \AîÎ^r2 dans laquelle R représente un groupe carboxy, un groupe 1 ·ν 1 hydroxymethyle, CC^R ou R représente un groupe alkyle jr "j* *4* 4- inferieur, Li , Na ou K , ou encore 0 n 2 rH2OCRz ; 2 R représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, groupe aryle ou un groupe trifluororeéthyle et X représente un atome d'hydrogéné, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxj inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluorométhyle. 2« Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R* représente un groupe carboxy,

3· Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R1 représente un groupe hydroxyméthyle.

4· Composé suivant la revendication 1, caracté· * ^ *3 risé en ce que R représente CC^R .

5· Composé suivant la revendication 4 9 caracté· 3 +4-4- risé en ce que R° représente Li , KaT ou K .

6. Composé suivant la revendication 49 caracté· 3 rise en ce que R représente un groupe méthyle.

7· Composé suivant la revendication 1, caracté risé en ce que R* représente 0 11 2 CH„OCR . S* C->. ipos <i h iïs. vaut l’une cacl< . ni/.'.c dos ι ι.·ν n~ 2 dieaiions 1 à 7» caractérisé on ce que R représente un atome d ’ hydrogène.

9· Produit intermédiaire pour un composé suivaiv la revendication 1 répondant à la formule : ; * r ___-CH „OH I fl ; ^ -0T r ; * : dans laquelle X représente un atome d’hydrogène, un groupe | t alkyle inférieur, un groupe aleoxy inférieur, un atome d’halo- ! gène ou un groupe tr-ifluorométhyle.

10. Composé suivant l’une quelconque des reven- ! l· dications 1 à 9> caractérisé en ce que X représente un atome d’hydrogène,

11. Composé suivant la revendication 1, à j savoir l’acide pyrazolo[l,5-c]quinazoline-2-carboxylique.

12. Composé suivant la revendication 1, à i savoir le sel de sodium de l’acide pyrazolo[l,5—c]quinazoline— ! 2-carboxylique. ! 13» Composé suivant la revendication 1, à savoir l’ester inéthylique d’acide pyrazolo[l,5-c]quinazoline- j : 2-carboxylique.

14. Composé suivant la revendication 1, à savoir l’ester méthylique d’acide 5-méthylpyrazolo[1,5-c]-j ‘ quinazoline-2-carboxylxque. j 15· Composé suivant la revendication 1, à savoir l’ester méthylique d’acide 5-phénylpyrazolo[l,5-c]- quinazoline-2-carboxylique. i A • ». · , 1 fi . f .. . , ., , - .... a ' . I i · 1 Ί i t - .1 ! i ' ·!> 1 , .1 savo i r I 1 est or inéthyl i qiu· d * «-,< i (Je 5-· ( t r î i 1 noi-oiut.’tliyl )py ra/.ol o·* j J [l,5-c]quinazoline-2--enrbu>;yl i que.

17. Composé .suivant la revendication 1, à savoir l'ester formiate de pyrazolo[l,5-c]quinazoline-2-méthanol.

18. Composé suivant la revendication 1, à ; savoir le pyrazolo[l , 5“c]quinazoline-2-rnéthanol. i : 19. Composition pharmaceutique utilisée pour ! j i le traitement d’états allergiques, caractérisée en ce qu’elle I ' comprend un composé suivant l’une quelconque des revendications j là 18, ainsi qu'un support pharmaceutiquement acceptable pour j ce composé.

20. Procédé pour le traitement d'états aller- : giques chez les mammifères, caractérisé en ce qu’il consiste i j à administrer, à l’hSte mammifère, une quantité thérapeutique j d’un composé suivant l’une quelconque des revendications 1 à l8.

21. Procédé de préparation d’un composé répondant à la formule : . R ,_/ fi il π N x i j 1 dans laquelle représente un groupe carboxy, un groupe hydro- i xyméthyle, CC^R*2 3 où RJ représente un groupe alkyle inferieur, ! + + 4. i Lx , Na ou K ou encore 0 n 2 CH20CR ; un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe ! alcoxv inférieur, un atome d'halogène ou un groupe trifluoro- 2 3 R représente un atome d’hydrogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe aryle ou un groupe trifluorométhyle et X représente >6 - consistent à : (a) faire réagir un composé répondant à la formule : i 4 . COOR . TjC x ............H dans laquelle représente un atome d'hydrogène ou tsn groupe alkvle inférieur, avec un agent d'acylation choisi parmi R^COOH, R^COHal où Hal représente Cl ou Br, (R^CO^Q ou leurs mélanges et, facultativement, lorsque R* est un atome d'hydrogène, neutraliser le composé obtenu avec un sel approprié de lithium, de sodium ou de potassium j ou (b) faire réagir un composé répondant à la formule : ^ ch2oh X -Γ ο T H % ou un sel de ce composé avec un acide carboxylique de formule ; R2COOH et, facultativement, soumettre le composé obtenu à une hydrolyse acide ou basique. \ \ \ \ \ \ \ V. v_- V, ·- V