LU81968A1 - Sels d'argent d'acide phosphanilique,leur procede de production,composition antibacterienne les contenant et leur application a l'inhibition de la croissance des bacteries - Google Patents
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Description
V
La présente invention concerne les sels d'argent de l'acide phosphanilique, qui sont de puissants agents antibactériens, notamment contre des souches de Pseudomonas, ; et qui sont donc utiles en application topique dans le ! 5 traitement des brûlures.
! Le sel d'argent de la sulfadiazine est un agent antibactérien utilisé dans le traitement topique des brûlures. Il présente les inconvénients de la sensibilité aux sulfamides et de la nécessité de surveiller les concentra-10 tions en sulfamides dans le sang en circulation pour prévenir des troubles de la fonction rénale et la cristallurie lorsque l'étendue des brûlures couvre plus de 20 % de la surface corporelle totale. Il a également été fait mention de l'efficacité de ce composé dans le traitement topique 15 d'ulcères de la peau et de 1'herpès-virus. Il offre un intérêt particulier dans le traitement des brûlures, à cause de sa puissante activité antibactérienne contre des infections par des souches de Pseudomonas que l'on rencontre souvent chez de tels patients.
20 Le sel d'argent de la sulfadiazine semble avoir été décrit pour la première fois dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No. 2.422.688 (voir également les brevets des Etats-Unis d'Amérique No. 3.761.590 et No. 3.792.161). Divers complexes sont décrits dans les brevets des Etats-25 Unis d'Amérique No. 2.536.095 et No. 2.629.682. Des dérivés d'argent de pyrimidines et de purines sont décrits dans Farmdoc 69657R. D'autres préparations et applications sont décrites dans Chemical Abstracts, 8JL, 158672c,
Farmdoc 04862X, brevet des Etats-Unis d'Amérique numéro 30 4.020.150, Farmdoc 70776Y et Farmdoc 39520A. On trouve des associations avec d'autres sels métalliques nouveaux de sulfadiazine, par exemple les sels de zinc et de cérium, dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique No. 4.088.754 et No. 4.078.058 et dans les Farmdoc Abstracts 63047Y, 35 73999X et 04160A.
L'allantoinate d'argent et de zinc est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique No. 3.856.805 comme composé nouveau doué de propriétés bactéricides i s, 2 et favorisant la guérison des blessures. L'application de l'allantoinate d'argent au traitement de brûlures, a été décrite dans le brevet britannique No. 1.346.544 (voir également les brevets des Etats-Unis d'Amérique No. 3.830.824, 5 No. 3.830.825 et No. 3.830.908 qui élargissent le concept à d'autres acides et métaux tels que le zinc.
Le sel d'argent de la sulfadiazine est vendu sous le nom de crème " Silvadene « par la Firme Marion Laboratories Inc.
de Kansas City, Missouri (voir pages 1073-1074 de la 32ieme 10 édition de "Physician's Desk Reference", publication de la Firme Medical Economies Company, Oradell, N.J. (1978)). Sa préparation est décrite dans Farmdoc Abstracts 39520A. L'activité antibactérienne in vitro du sel d'argent de la sulfadiazine a été commentée par exemple par Carr et 15 collaborateurs dans "Antimicrobial Agents and Chemotherapy", 4 (5), 585-587 (1973).
La Revue "Current Science" (Inde) , 1J5, 223-225 (1947) rapporte l'activité antibactérienne in vitro de l'acide phosphanilique et de certains de ses dérivés contre 20 E. coli, S. aureus, Salm, typhi murium, C. xerosis et Boyd II.
La Revue "Current Science" (Inde), 17, 125-6 (1948) rapporte les résultats d'études de taux sanguins et de toxicité. effectués sur des animaux de laboratoire avec 25 l'acide phosphanilique. Les résultats indiqués traduisent une absorption médiocre et une faible toxicité.
H. Bauer décrit dans "J. Amer. Chem. Soc.", 63, 2137-2138 (1941) la synthèse de l'acide phosphanilique, comme l'ont fait d'autres auteurs tels que G.O. Doak et 130 collaborateurs dans "J. Amer. Chem. Soc.", 74/ 753-754 (1952) . Quelques sels ont aussi été décrits dans ces publications.
La Revue "J. Pharmacol. Exp. Therap.", 74, 163-173 (1942) rapporte l'étude de divers types de sulfamides, 35 de sulfones et de composés phosphorés apparentés contre la tuberculose expérimentale. Les auteurs constatent que l'acide phosphanilique a une bonne activité tuberculo-statique in vitro mais reste sans effet in vivo, vraisem-
V
3 blablemerxt à cause des faibles concentrations sanguines de cet acide.
On note dans Chemical Abstracts, 5j>, 2883 g (1961) [extrait de Texas Repts. Biol, and Med., JL8, 379-394 (I960)], 5 que l'acide phosphanilique exerce un certain effet protecteur lorsqu'il est testé chez la souris blanche contre une infection normalisée produite par injection intraveineuse de la phase de levure d'Histoplasma capsulatum.
On trouve dans "Antibiotics and Chemotherapy", 3_, 10 256-264 (1953) des commentaires sur l'activité in vitro de certains acides phosphoniques et phosphiniques aromatiques contre diverses especes bactériennes. L'acide phosphanilique y est considéré comme étant généralement le plus actif des composés expérimentés. Son activité s'approche de celle 15 du sulfathiazole, comparé sur une base molaire et son spectre antibactërien est semblable à celui du sulfanilamide. Il est indiqué également qu'un article ultérieur donnerait des détails sur la découverte de l'activité de l'acide phosphanilique in vivo chez des souris atteintes d'infections 20 dues à S. typhösa, Ps. fluorescens et Plasmodium berghei.
Le brevet des Etats-Unis d'Amérique No. 3.159.537 décrit l'exaltation de l'activité de divers antibiotiques du type tétracycline par l'adjonction de divers composés organiques oxyphosphorés, y compris l'acide phosphanilique, 25 ou par formation de sels avec ces composés.
La revue mexicaine "Ciencia", Γ7, 71-73 (1957) rend compte d'études portant sur le synergisme in vitro de mélanges d'acide phosphanilique avec la néomycine ou la streptomycine sur diverses souches isolées cliniquement de ' 30 Salmonella, Shigella et Proteus ainsi que de bactéries coliformes capables de provoquer la fermentation du lactose. L'association acide phosphanilique plus néomycine < présente un synergisme contre Salmonella, Proteus et les bactéries coliformes. Toutefois, dans le cas du genre 35 Shigella ,οη η ' observe gu1 un léger synergisme aux faibles concen trations et qu'un effet additif, ou un effet nul, aux concentrations moyennes et fortes.
Le but de la présente invention est de trouver des i 4 agents efficaces pour le traitement des brûlures, qui, en outre, ne présentent pas les inconvénients du sel d'argent de la sulfadiazine.
La présente invention atteint le but recherché au 5 moyen de sels d'argent de l'acide phosphanilique, notamment le phosphanilate monométallique d'argent et le phosphanila-te bimétallique d'argent.
La présente invention concerne en outre un procédé de production d'un sel d'argent d'acide phosphanilique, pro-10 cédé qui consiste à mélanger, de préférence à la température ambiante, une suspension aqueuse d'acide phosphanilique avec une solution aqueuse contenant approximativement une ou deux moles de nitrate d'argent par mole d'acide phosphanilique pour former un mélange qui est ensuite mélangé 15 avec un solvant organique miscible à l'eau, de préférence l'acétone et de préférence par lente addition audit solvant organique, avec addition facultative d'une petite quantité d'hydroxyde d'ammoniumtpour précipiter le produit désiré.
20 Dans une formulation représentative, un sel de la présente invention est incorporé, de préférence sous la forme de particules microscopiques, à une crème miscible à l'eau qui est de préférence une crème hypo-allergénique, à une concentration comprise par exemple dans la plage de 25 1 à 10 mg de sel par gramme de crème de support, de pré férence à la concentration d'environ 10 mg/g. Une crème de support convenable est formée de vaseline blanche USP, d'alcool stéarylique USP, de myristate d'isopropyle, de monooléate de sorbitanne» de polyoxyl-stéarate "40" USP, 30 de propylène-glycol USP et d'eau, avec 0,3 % de méthyl-paraben USP, comme préservateur . Les proportions sont celles que l'on choisit ordinairement.
En pratique, les plaies formées par brûlure sont nettoyées et débridées et la crème au phosphanilate d'ar-35 gent est appliquée avec une main portant un gant stérile.
Les régions brûlées doivent être à tout instant recouvertes de cette crème. Cette dernière est appliquée de la meilleure façon une à deux fois par jour en une couche 5 d'environ 1,6 mm d'épaisseur. Chaque fois que cela est nécessaire, cette crème doit être réappliquée partout où elle a été enlevée du fait de l'activité du patient. Le traitement avec cette crème doit être poursuivi jusqu'à ce 5 qu'une guérison satisfaisante soit apparue ou jusqu'à ce que le site de la brûlure soit prêt à recevoir la greffe.
EXEMPLE 1 /=\ °
Cf. H-NO,PAg î H2N—<\ P-OAg
6 7 3 \\_JJ OH
Synthèse du phosphanilate monométallique d'argent
On ajoute 1,47 g (0,0087 mole) de nitrate d'argent préalablement dissous dans 75 ml d'eau désionisée à 1,50 g 10 (0,0087 mole) d'acide phosphanilique dans 525 ml d'eau désionisée, à 25°C. Le mélange ci-dessus est ajouté lentement à 600 ml d'acétone et le nouveau mélange est additionné de 1,3 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. Après agitation à 0°C pendant une heure, le mélange réactionnel 15 est filtré et le précipité est séché à l'étuve à vide pendant 16 heures à 40°C. Après le séchage, la matière se présente sous la forme d'une poudre cristalline de couleur allant du blanc sale au rose, en quantité de 1,90 g (rendement 78 %) ? l'analyse infrarouge et l'analyse êlémen-20 taire sont concordantes. Le produit contient 2,48 % d'eau (méthode Karl Fischer).
Analyse élémentaire : C % H% N% Ag% calculé pour CgH^NO^PAg 25,74 2,53 5,00 38,53 trouvé 23,50 2,36 4,72 37,40 25 Morphologie des cristaux : Forme en losange et fragments de cristaux.
Le phosphanilate d'argent cristallin ainsi formé s'est montré doué d'une activité considérable contre les organismes du genre Pseudomonas.
6 EXEMPLE 2
/'=\ IJ
CcHcNO„PAg., ? H-N—/ \_P_OAg 6 6 3 2 ÔAg
Synthèse du phosphanilate bimétallique d'argent
On ajoute 200 mg (0,00118 mole) de nitrate d'argent prélablement dissous dans 5 ml d'eau désionisée à 100 mg 5 (0,0058 mole) d'acide phosphanilique dans 35 ml d'eau désio nisée à 25°C. Le mélange ci-dessus est ajouté lentement à 100 ml d'acétone et le nouveau mélange est additionné de deux gouttes d'hydroxyde d'ammonium concentré. Après agitation à 0°C pendant une heure, le mélange réactionnel est 10 filtré et le précipité est séché dans une étuve à vide pendant 16 heures à 40°C. Après séchage, la matière se présente sous la forme d'une poudre cristalline de couleur allant du blanc sale au rose, en quantité de 150 mg (rendement 67 %) .
15 Morphologie des cristaux : fragments de cristaux.
Le produit contient 0,40 % d'eau (méthode Karl Fischer).
Analyse élémentaire : C% H% N% Ag% calculé pour CgH6N03PAg2 18,63 1,57 3,62 55,77 20 trouvé 18,83 1,50 3,74 54,00
Le phosphanilate bimétallique d'argent cristallin ainsi formé s'est montré doué d'une activité considérable contre les organismes du genre Pseumodonas.
Activité in vitro 25 Bactéries : les organismes, principalement d'origi ne clinique récente, provenaient de nombreuses sources à large distribution géographique. Les anaérobies obligés ont été maintenus en milieu oeuf-viande (Difco) ; les organismes du genre Mycobacterium ont été maintenus en milieu 30 de Lowenstein (version modifiée selon Jensen ; "Difco").
Les techniques de conservation de tous les autres organismes ont déjà été décrites (voir l'article de Leitner et 7
V
collaborateurs, intitule BL-S640, A Cephalosporin with a Broad Spectrum of Antibacterial Activity : Properties in vitro, "Antimicrob. Agents Chemother." 7:298-305 (1975)).
Spectre antibiotique : l'activité inhibitrice de 5 croissance des composés a été déterminée par la technique de dilution des antibiotiques. Le mode opératoire a été le suivant.
Organismes aérobies (à l'exclusion de Mycobacterium) Excepté pour Haemophilus et Neisseria, l'épreuve a été con-10 duite en milieu Mueller-Hinton (Difco). Dans le cas des organismes exigents, c'est-à-dire Streptococcus, Listeria, * Pasteurella, Bordetella et Vibrio, le milieu a été additionné de 4 % de sang de mouton défribiné. La sensibilité aux antibiotiques de Haemophilus et Neisseria a' été déter-15 minée en milieu "GC Medium Base"(BBL) additionné de 1 % d'hémoglobine (BBL) et de 1 % d'"Isovitalex" (BBL).
Des cultures en bouillon, âgées d'environ 18 heures, de Neisseria en phase de croissance exponentielle ont été utilisées comme source d'inoculum. Un volume d'environ 20 0,003 ml de culture non diluée ou diluée a été appliqué à la surface de boîtes de gélose renfermant l'antibiotique au moyen de l'appareil d'inoculation décrit par Steers et collaborateurs sous le titre An Inocula Replicating Apparatus for Routine Testing of Bacterial Susceptibility 25 to Antibiotics dans la Revue "Antibiot. Chemother." 9:307-311 (1959). Les cultures de Neisseria, Streptococcus, pneumoniae, S. viridans et pyogenes ont été utilisées sans dilution ; celles de tous les autres organismes ont 3 été diluées 100 fois. L'inoculum contenait environ 10 5 ‘30 cellules viables dans le cas de Neisseria, 10 cellules viables dans le cas de S. pneumoniae et S. pyogenes, 6 4 10 dans le cas de viridans, 10 pour toutes les autres
espèces. On a fait incuber les boîtes de culture à 37°C
pendant environ 18 heures ou pendant 24 heures (Haemophilus) 35 et on a noté les concentrations inhibitrices minimales, c'est-à-dire la concentration minimale d'antibiotique qui empêche une croissance visible.
3
Concentration inhibitrice ' minimale (yg/ml)
Organisme Phosphanilate _ , ,, 5. ,, . Sel d’argent monometallique , Ί 3 r- ,. , ^ de la 5 ^ fi rgen, sulfadiazine de l’exemple 1
Str. pneumoniae 32 32 32 32
Str. pyogenes 16 32 •10 32 32
Staph. aureus 8 8 8 8
Staph. aureus 63 >>63 . r- + 50 % de sérum 1 5 63 >63
Staph. aureus (Pên-Rés) >125 >125 >125 >125
Staph. aureus 16 8 20 (Méth-Rés) 16 3
Str. faecalis 8 8 8 8 E. coli 8 16 8 16 25 E. coli 16 8 16 8 K. pneumoniae 16 63 16 63 K. pneumoniae 16 16 50 16 16
Pr. mirabilis 8 8 8 8
Pr. mirabilis 4 8 4 8 35 P£· morganii 4 8 8 8 9
Concentration inhibitrice • minimale (yg/ml)
Organisme Γ ~ 7
Phosphanilate ^ a'argent monometallique 5 d ar<?ent sulfadiazine de l'exemple 1
Pr. rettgeri 8 8 4 8
Ser. marcescens 4 16 10 4 16 - Ent. çloacae 16 16 16 16
Ent. cloacae 63 32 63 32 15 Ps. aeruginosa 4 16 1 16
Ps. aeruginosa 8 8 4 8
Ps. aeruginosa 8 63 20 Ps. aeruginosa 2 8
Ps. aeruginosa 2 16
Ps. aeruginosa 25 4 16 L'activité antibactérienne des phosphanilates monométallique et bimétallique d'argent a aussi été comparée avec celle du sel d'argent de la sulfadiazine contre 30 un groupe sélectionné d'organismes Gram-positifs, de la famille des Enterobacteriaceae et Pseumodonas aeruginosa. Ces composés ont été testés dans un milieu essentiellement dépourvu de thymidine, antagoniste de l'acide phosphanili-que (bouillon Mueller-Hinton + 0,04 unité internationale 10 * de thymidine-phosphorylase par ml) tandis que les résul tats reproduits ci-dessus, concernant l'activité du phos-phanilate monométallique d'argent, ont été obtenus dans un bouillon nutritif non additionné d'enzyme.
5 Le tableau suivant démontre que le phosphanilate bimétallique d'argent est nettement plus actif que le phosphanilate monométallique d'argent contre des souches Gram-positives et la plupart des Enterobacteriaceae. En outre, son activité contre le genre Pseudomonas est double 10 de celle du phosphanilate monométallique d'argent, - Concentration inhibitrice minimale (pg/ml)
Organisme----
Phosphanilate Phosphanilate Sel d'argent monométallique bimétallique de la d'argent d'argent sulfadiazine _S. pneumoniae 8 8 16 _S. pyogenes 8 8 16 _S. aureus 8 8 16 S. aureus ,, „ .
-7_->--—v 16 8 16 20 (Pen-res.) S. aureus 1i; 0
Tvr-Tü—~ \ 16 8 16 (Meth-res.) S. faecalis 844 E_. coli 4 4 8 nc E. coli 448 K. pneumoniae 16 8 16 K. pneumoniae 8 4 16 P, mirabilis 8 4 16 _P. vulgaris 4 4 4 , 3q P_. morganii 4 4 4 P. rettgeri 444 S_. marcescens 4 2 4 E^, cloacae 4 4 8 E. cloacae 32 32 8 35 P. aeruginosa 424 ]?. aeruginosa 4 2 4 11 *
Concentration inhibitrice minimale (pg/ml) V . — -------
Organisme Phosphanilate Phosphanilate Sel d'argent monométallique bimétallique de la 5 d'argent d'argent sulfadiazine _P. aeruginosa 4 2 8 JP. aeruginosa 4 2 4 _?· aeruginosa 4 2 8 FJ. aeruginosa 4 2 8
Les concentrations inhibitrices minimales ont été * 10 déterminées en bouillon Mueller-Hinton additionné de .thymidine-phosphorylase à la dose de 0,04 U.I./ml dans chaque cas, excepté pour £. pneumoniae et pyogenes, pour lesquels du sang de cheval laqué à 2 % a été ajouté au bouillon Mueller-Hinton.
Claims (10)
1. Un sel d'argent d'acide phosphanilique, en par-’ ticulier le phosphanilate monométallique d'argent ou le phosphanilate bimétallique d'argent.
2. Procédé de préparation d'un sel d'argent de l'acide phosphanilique, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger,notamment à la température ambiante,une suspension aqueuse d'acide phosphanilique avec une solution aqueuse contenant approximativement une ou deux moles de 10 nitrate d'argent par mole d'acide phosphanilique pour former un mélange qui est ensuite mélangé avec un solvant or-* ganique miscible à l'eau, en particulier l'acétone, de pré férence par lente addition .au solvant organique, avec l'adjonction d'une petite quantité d'hydroxyde d'ammonium 15 pour précipiter le produit désiré.
3. Procédé de préparation du phosphanilate monométallique d'argent, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger,notamment à la température ambiante,une suspension aqueuse d'acide phosphanilique avec une solution aqueuse 20 contenant approximativement une mole de nitrate d'argent par mole d'acide phosphanilique pour former un mélange qui est ensuite mélangé avec un solvant organique miscible à l'eau, en particulier l'acétone, de préférence par lente addition au solvant organique avec adjonction d'une petite 25 quantité d'hydroxyde d'ammonium, pour précipiter le produit désiré.
4. Procédé de préparation de phosphalinate bimétallique d'argent, caractérisé en ce qu'il consiste ä mélanger, notamment à la température ambiante/une suspension « 30 aqueuse d'acide phosphanilique avec une solution aqueuse contenant approximativement deux moles de nitrate d'argent par mole d'acide phosphanilique pour former un mélange qui est ensuite mélangé avec un solvant organique miscible à l'eau, en particulier l'acétone, de préférence par lente 35 addition au solvant organique avec adjonction d'une petite quantité d'hydroxyde d'ammonium;pour précipiter le produit désiré.
5. Procédé pour inhiber le développement de 4 13 * bactéries, caractérisé en ce qu'il consiste à faire entrer les bactéries, notamment Pseudomonas aeruginosa, en contact avec une quantité inhibitrice du développement bactérien d'un sel d'argent d'acide phosphanilique, ce sel étant de 1 5 préférence le phosphanilate monométallique d'argent ou le phosphanilate bimétallique d'argent.
6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la mise en contact est effectuée à la surface de la peau.
7. Composition topique antibactérienne, caractéri sée en ce qu'elle renferme une quantité^suffisante pour r inhiber le développement de bactéries, d'un sel d'argent d'acide phosphanilique, et un véhicule acceptable du point de vue dermatologique.
8. Composition suivant la revendication 7, carac térisée en ce que le sel d'argent d'acide phosphanilique est présent en quantité de 1 à 100 mg par gramme de véhicule.
9. Composition suivant l'une des revendications 20. et 8, caractérisée en ce que le sel d'argent d'acide phosphanilique est en particules microscopiques.
10. Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce que le véhicule est une crème miscible à l'eau ou une crème hypo-allergénique.
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