[go: up one dir, main page]

LU81430A1 - Nouvelles cystamines - Google Patents

Nouvelles cystamines Download PDF

Info

Publication number
LU81430A1
LU81430A1 LU81430A LU81430A LU81430A1 LU 81430 A1 LU81430 A1 LU 81430A1 LU 81430 A LU81430 A LU 81430A LU 81430 A LU81430 A LU 81430A LU 81430 A1 LU81430 A1 LU 81430A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
formula
compound
acid addition
optionally
hch
Prior art date
Application number
LU81430A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of LU81430A1 publication Critical patent/LU81430A1/fr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/43—Y being a hetero atom
    • C07C323/44—X or Y being nitrogen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

MÉMOIRE DESCRIPTIF
DÉPOSÉ A L'APPUI D'UNE DEMANDE DE
BREVET D’INVENTION
FORMÉE PAR
BRISTOL-MYERS COMPANY pour
Nouvelles cystamines.
La présente invention concerne de nouvelles N,N ' -bis [N-cyano-N1 -alkynyl)méthanimidamidyl ] cystamines de formule :
NON
J 1 sgh2ch2nhgnh-rx rv SCH CH^NHCNH-R1
II
NON
. ( CD.YD. MDB. 3F SY-1^69 où R , identique à chaque position, représente un radical alkynyle en chaîne droite ou ramifiée de 3 à 9 atomes de carbone inclusivement, qui sont d'utiles intermédiaires pour la préparation de composés de formule : CH3
N-NCR I
Il i N CH^SCH^CUÏÏCNE-R-1- H ά ά - où R a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, qui sont des agents utiles contre les ulcères.
L'objectif clinique du traitement de l'ulcère peptique consiste à diminuer la sécrétion d'acide gastrique en partant du principe "pas d'acide, pas d'ulcère". Le traitement traditionnel de l'ulcère peptique comprend l'éta-i hlissement d'un régime et l'utilisation d'antiacides et d'anticholinergiques.
Il apparaît que l'histamine puisse être l'agent commun final de stimulation de la sécrétion gastrique.
Cet effet de l'histamine est exercé par médiation des récepteurs et n'est pas inhibé par les antihistaminiques classiqueSj qui sont des agents de blocage des récepteurs H-^. On connaît à présent divers agents spécifiques de blocage des récepteurs (antagonistes des récepteurs H^). Ces composés. inhibent la sécrétion acide basale,de même que la sécrétion d'acide gastrique par d'autres stimulants connus, et sont utiles pour le traitement des ulcères peptiques.
Le Burimamide de formule Va a été le premier des 1 antagonistes des récepteurs H2 cliniquement efficaces connus : R2
^—’i' X· V
il N CH0ZCH0CH0NÏÏ-C-MCH0 H 2 2 2 3
Va; R2 = H, Z = CH2, X = S Burimamide
Vb; R2 = CH^, Z = S, X = S Métiamide VC; R2 = CH^, Z = S, X = NCR Cimetidine
Il inhibe la sécrétion gastrique chez l'homme et les animaux, mais son absorption par voie orale est médiocre. Le Métiamide de formule Vb , qui est un antagoniste des récepteurs ïï2 ultérieurement mis au point, est plus efficace que le Burimamide et est actif par voie orale chez l'homme. Toutefois, en raison de sa toxicité (agranulocytose) son intérêt clinique est limité. La Cimétidine de formule Vc est aussi efficace que le Métiamide comme antagoniste des récepteurs IL,, * ne provoque pas d'agranulocytose et a récemment été mis en vente comme médicament contre les ulcères. La demi-vie de la Cimétidine est relativement brève et son administration nécessite de nombreuses prises quotidiennes de comprimés de 200 à 300 mg. Il serait donc intéressant de pouvoir administrer contre l'ulcère peptique des agents dont l'effet soit plus durable et/ou plus puissant que celui de la Cimétidine.
Des aperçus sur les progrès réalisés dans le domaine des antagonistes des récepteurs IL,, notamment ceux envisagés, dans le paragraphe précédent, ont été donnés par C.R. Ganellïn et collaborateurs dans Federation Proceedings, 1924 (1976) et dans Drugs of the Future, 1, 13 (1976), de même que dans les références qui y sont reprises.
• La demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 848.959 (7 novembre 1977) de la Demanderesse a pour de formule : ch3 ^ Π ucu i I 1
jj. Gïï2scïï2GH2racm:-E-L
où R1 représente un radical alkynyle en chaîne droite ou ramifiée de 3 à 9 atomes de carbone inclusivement, de même que leurs sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables, qui sont d'efficaces inhibiteurs de la sécrétion gastrique chez l'homme et les animaux et qui sont utiles pour le traitement de l'ulcère peptique.
la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 906.901 (18 mai 1978) de la Demanderesse a pour objet de nouveaux intermédiaires de formule
UCU
« 1
hsgh2gh2hegkïï—R1 III
où R"*" a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, de même qu'un nouveau procédé de préparation de composés de formule I actifs à l'égard des ulcères,suivant lequel on fait réagir un composé de formule III avec un composé de formule : ch3 H-f OL h où Σ représente un radical éliminable classique, le composé de formule II étant de préférence présenté sous forme de sel d'addition d'acide.
La cysuamine de formule VI est un composé connu SCH2CH2NH2
YI
sch2ch2hh2 repris, par exemple sous l'indication composé n° 2775 à la page 363 du Merck Index, 9ème édition (1976).
La pantéthine qui est un dérivé de la cystamine de formule : 0 0 OH CH.
Il II 1' I 3
SCH2CH2mCCH2CH2mC-CH-CCH20H
ch3 CH.
I 3
SCHoCH„mCCH5CHoNHC-CH-CCHo0H
Il 1 II I I 1 0 0 OH Cïï3 t est reprise sous l'indication composé n° 6817 dans le Merck
Index, 9ème édition (1976).
La H,H'-Lis(p-tolylsulfonylcarbamoyl)cystamine de formule : 0 0 1 11 _J~\ SCH.CH.CÏIHS —</ x>—CH-> 2 2 II \=/ 3
O
*jT\ SCH.CH.CMS —U V CH.
2II f\=J 3 0 0 reprise dans Alfred Bader Chemicals Library of Rare Chemicals, Aldrich Chemical Company, Inc. (1971) est nommée page 275 et sa formule est donnée page 11½.
Le Journal of ïhe American Chemical Society, 79, 5663-6 (1957) décrit le disulfure de guanidinoéthyle [H,H'~his(guanyl)cystamine] de formule :
KH
II
SCH»CH-KHCm„ 3CrI0CH0I'THCtïH.,
Il
KH
Sous son aspect le plus général, l'invention a pour objet de nouvelles H,H'-bis[K-cyano-K'-alkynyl)méthanimidami-dyl]cystamines de formule :
ÏÏCK
11 1 SGH0CÏÏ0KHGKH-R1
\ IV
SGH^GH^KHCKH-R1
2 II
KCK
y où identique à chaque position, représente un radical aïkynyl en chaîne droite ou ramifiée'de 3 à 9 atomes de carbone inclusivement, éventuellement sous forme de sel d>addition d'acide.
Suivant une forme de réalisation préférée, les composés de formule IV sont des composés de formule: KCK CH-,
Il 1 \ . SCH CH HHCHH-CHC ===== CR^
J
SCÏÏoCïïoKHCHH-0HC == CR11*
2 2 II I
KGK CH^
Lj.
où R , identique à chaque position, représente un atome d'hydrogène ou radical méthyle, éventuellement sous forme de sel d'addition d'acide.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, les composés de formule IV sont des composés de formule :
ffCH
Il „
RfîH ΠΗ (Γ.Η )Ijfi ~- GE
SGH2GH2KHCm-(GH2)nG ===^- CB*1-
NGN
^ V
où E , identique à chaque position, représente un atome d'hy-* drogène ou un radical méthyle et n représente un nombre entier de 1 à 6 inclusivement, éventuellement sous forme de sel d'addition d’acide.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, les composés de formule IY sont des composés de formule : NCN CH.
11 1 * SCH„CH„ÏÏHCHH-C-C OS* ch3 I p SCH,CH„HHCHH-C-C «esaCs!*
Il I
BCE CH^
II
où E , identique à chaque position, représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et éventuellement sous forme de sel d'addition d'acide.
Suivant une forme de réalisation davantage préférée, le composé- de formule XY est la E,B'-his[^ B-cyano-H'-(2-hutyne-l-yl)J méthanimidamidyljcystamine, éventuellement sous forme de sel d'addition d'acide.
Suivant une autre forme de réalisation davantage préférée, le composé de formule IY est la B,B'-his[£B-cyano-E'-(3“hutyne-l-yl)j· -méthanimidamidyljcystamine, éventuellement sous forme de sel d'addition d'acide.
Suivant une autre forme de réalisation davantage ί j ί préférée, le composé de formule IV est la N,N'-t>is [ £lï-cyano-1T' -(^-pentyne-l-yl) j métdanimidamidyl]cystamine, éventuellement sous forme de sel d'addition d'acide.
Suivant une autre forme de réalisation davantage préférée, le composé de formule IV est la ÎT,IT,-'bis[£ N- cyano-ÏT ’ - (2-méthyl-3-butyne-2-yl) j méthanimidamidy 1 ]cystamine, i , . eventuellement sous forme de sel d'addition d'acide.
Suivant une autre forme de réalisation davantage préférée, le composé de formule-IV est la ÎT,H',-'bis[ £ U-cyano-H‘,-(3“'butyne-2-yl)J métkanimidamldyl]cystamine, éventuellement sous forme de sel d'addition d'acide.
Suivant la forme de réalisation spécialement préférée, le composé de formule IV est la N,N'-Ms[(ÎT-cyarLO-l!T'-propargyl)métlianimidamidyl]cystamine, éventuellement sous I forme de sel d'addition d'acide.
j Les composés de formule IV peuvent être préparés j \ par réaction de la cystamine de formule VI : i i SCHpCH ]M?
: I
SCHpCHplIHp i ou d'un de ses sels d'addition d'acides avec une U-cyano-ÏT'- ! alkynyl-S-méthylisothiourée de formule : Ή0Ή
VII
! CH.SGKÏÏ-R1 ! 3 ! ^ où ^ a la signification qui lui a été donnée ci-dessus,ou avec un de ses sels d'addition d'acides, à raison d'environ 2 moles de composé de formule VII par mole de composé de formule VI, dans un solvant organique inerte. Des solvants organiques inertes appropriés sont, par exemple, les alkanols inférieurs, l'acétonitrile, le diméthylformamide, le diméthyl- sulfoxyde, l’acétone, etc. La Demanderesse préfère habituellement exécuter la réaction dans le dirnéthylformamide.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction peut être exécutée à des'températures d’environ 0 à 200°C. Lorsque la température est peu élevée, la réaction est lente, mais les températures élevées conduisent normalement à des produits moins purs en raison d’une décomposition et de la formation de sous-produits. La Demanderesse préfère normalement exécuter- la réaction à la température ambiante.
Il s’est révélé désirable de faire réagir le composé de formule VI avec une D-cyano-h'-alhynyl-S-méthyl-isothlourêe de formule VII pour la formation d'un composé de formule IV en présence d'une petite quantité d'hydroqui-none et de faire barboter de l'azote dans le mélange de réaction. Ces conditions de réaction permettent d'obtenir f les composés de formule IV avec un rendement plus élevé et une plus grande pureté. Le barbotage d’azote semble entraîner le méthylmercaptan que dégage la réaction et éviter ainsi des réactions secondaires par addition du méthylmercaptan sur la triple liaison carbone-carbone. L'hy-droquinone semble empêcher la formation de radicaux libres et ainsi faire obstacle aux réactions secondaires dues à. leur présence.
Les sels d'addition d'acides des composés décrits, notamment des composés de formule IV,sont les sels formés par un tel composé avec tout acide organique ou inorganique classique, comme l’acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide suifamique, l'acide phospho-rique, l’acide nitrique, l'acide maléique, l'acide fumari-que, l'acide succinique, l'acide oxalique, l'acide acétique, 1 'arAdf* nrnm’nri-imiP 1 'αΛΪΗο -hn-p-t-rn rm a . Ί n' tTi mip.
l'acide camphosuifonique, etc. Les sels d'addition d'acides sont préparés suivant les procédés habituels.
Aux fins de l'invention, par "alkanol inférieur1' il convient d'entendre un alcool aliphatique en chaîne droite ou ramifiée de 1 à 6 atomes de carbone, et les températures sont données en °0. Le produit vendu sous le nom de Célite par„ la Société Johns-Manville Products Corporation est de la terre de diatomées.
Les U-cyano-U'-alkynyl-S-méthylisothiourées de formule VII de départ qui sont utilisées peuvent être préparées par réaction du cyanodithioiminocarbonate de diméthyle avec une quantité à peu près équimolaire de 11 alkynyl amine appropriée,comme décrit dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 8h8.959 précitée. Le cyanodithioiminocarbonate de diméthyle de départ pour la synthèse des U-cyano-U'-alkynyl-S~méthylisothiourées peut • lui-même être préparé comme décrit dans J. Org. Chem., ^2, 1566, (1967)· Les alkynylamines de départ sont disponibles dans le commerce ou peuvent s'obtenir suivant Bull. Soc. Chim. Fr., *+90 (1958); Bull. Soc. Chim. Fr., 592 (1967) et Annales de Chimie (Paris) , 3., 656 (1958) -
Les composés de formule IV peuvent être convertis en composés de formule III suivant le procédé général de réduction des disulfures en thiols, comme décrit par J.J. U'Amico dans J. Org., Chem., 26, 3^36 (1961) et illustré par le schéma suivant : ncr 11 1 SGH20ïï2NHCIH-'R1
IY
SGH0CHomîGKH-R1
NCR
borohydrure de sodium, solvant
ψ NCR
II 1 ·
2 HSCH2CH2mCM-R1 XII
où R^ a la signification qui lui a été donnée ci-dessus.
Les composés de formule III peuvent être convertis ensuite en composés de formule I utiles contre les ulcères suivant le procédé décrit dans la demande de brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 906.901, comme illustré ci-après :
HGN
. Il x /CH3 HSCÏÏ^CH^MCMH-R1 + R-f ex Έ ^>CH0X H ά
III- II
solvant, base Y
; itZ 3 ",
H ^CHgSCHgCHgNHCMH-R·1· I
où R·*" et X ont les significations qui leur ont été données précédemment. La réduction des composés de formule IY en composés de formule III, puis la réaction des composés de formule III avec les composés de formule II conduisant aux composés de formule I sont davantage décrites dans les procédés illustratifs ci-après.
Procédé illustratif 1« H-Cyano-N' - [ 2-r4-méthyl-5~imidazolyl)methylthioléthyl} -H'1,1-propargyl guanidine.
A. H-0yano-H1 -p r opargy 1 -H n-(2-merc ap t o éthy 1 )guanidine.
On ajoute une solution de 0,082 g de borohydrure de sodium dans 2 ml d'éthanol à une solution de 0,082 g (0,226 millimole) de H,H'-bis[(H-cyano-N'-propargyl)méthanimi-damidyl]cystamine dans 4· ml d'éthanol et on agite le mélange à la température ambiante pendant 90 minutes. On ajoute 1 ml d'acide acétique pour décomposer le borohydrure de sodium en excès, puis on verse la solution dans £0 ml d'une solution à 8% de bicarbonate de sodium dans de l'eau, après quoi on extrait le mélange trois fois avec 15 ml de chloroforme à chaque reprise. Après séchage sur du sulfate de sodium, on } évapore la solution chloroformique à siccité pour obtenir 0,056 g du composé recherché se présentant sous la forme d'un sirop.
Spectre infrarouge (Hujol) : 3410 et 3270 (HH), 2540 (SH), 2160 (C~U), 1590 (0=== N) cm"1.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CDCl^-CH^OD) & , 4,21 (EH), 4,03 (d, 2H, ÇÏÏ2C==C, J = 2,5 Hz), 3,43 (m, 2H, CH2N), 2,73 (m, 2H, SCH2) , 2,45 (t, 1H, O^CH, J = 2,5 Hz).
On utilise ce produit sans autre purification au stade B.
B· H-Oyano-H'- [ 2-r4-méthyl-5~imidazolyl)méthylthio1éthyl} -Ett-propargylguanidine.
On refroidit jusqu'à 4°C et on agite en atmosphère d'azote une solution de 0,029 g (0,16 millimole) du produit obtenu au stade A dans 1 ml d'éthanol contenant 0,42 millimole d'éthylate de sodium. Après 5 minutes, on ajoute 0,035 g (0,21 millimole) de h-méthyl-5-chlorométhylimidazole solide.
On agite le mélange pendant *fO minutes, puis on le verse dans 30 ml de saumure et on extrait le nouveau mélange trois fois avec 15 ml de chloroforme à chaque reprise. Après séchage sur du sulfate de sodium, on chasse le solvant par évaporation. On purifie le résidu par chromatographie en couche mince sur des plaques de gel de silice au moyen d'un mélange 1:½ de méthanol et de chloroforme pour recueillir en quantité de 0,022 g,soit avec un rendement de 50%, le composé recherché se présentant sous la forme d’un sirop qui cristallise au repos à la température ambiante. Par trituration avec du chloroforme, on obtient le produit cristallin fondant à 1^7 - 1^9°.
Spectre infrarouge (ÎTujol) : 33^0 (hH) , 3300 (C sCH), 2160 (Csl), 1600 et 1585 (0=N) cm”1.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD^COCD^) : 1 b 8,53 (1H, HH), 7,68 (s, 1H), 7,00 (1H, HH), U·,13 (a, 2H, J = 2,5 Hz), 3,73 (S, 2H), 3,53 (m, 2H), 2,73 (m, 3®, 2,21 (s, 3H).
Procédé illustratif 2.
On répète le procédé illustratif 1, mais en remplaçant la îr,lT'-bis[(H-cyano-IT,-propargyl)méthanimidamidyl]-cystamine par la N,IP-bis [ J N-cyano-IP-(2-butyne-l-yl)) méthanimidamidyl]-cystamine, la N,]P-bis[ {IP-cyano-ïF-(3”butyne-l-yl)} méthanimidamidyl]-cystamine, la 3ST,1P-bis[ J ÏT-cyano-lP-C^-pentyne-l-yl)) méthanimidamidyl]-cystamine, la ÏT,IP-bis[ [ N-cyano-ïP-(2~méthyl-3~butyne-2-yl) j mêthanimida-midyl ]cyst amine, et la ΪΓ,ΪΤ1 -bis [ { N-cyano-N ’ -(3-butyne-2-yl) j méthanimidamidyl ]- . . cystamine, respectivement pour obtenir la ïh-cyano-h'-{ 2-[(^-méthyl-5-imidazolyl)méthylthio]éthyl} -]P-(2-butyne-l-yl)guanidine, la ÎF-cyano-IT'- (2-[(^-méthyl-5-imidazolyl)méthylthio]éthyl]; -h,,-(3~butyne-l-yl) guanidine, la ÏT-cyano-U'- ( 2-[(^-méthyl-5-imidazolyl)méthylthio]éthylj -ÎT " - ( k—p entyne-1-yl ) guani dine, la lT-cyano-ΙΓ- { 2-[^-méthyl-5~imidazolyl)méthylthio]éthyl ] -N''-(2-méthyl-3“butyne-2-yl)guanidine, et ïT-cyano-N'- ( 2-[(li—méthyl-5_imidazolyl)méthylthio]éthylj -^u~(3“bntyne-2-yl)guanidine, respectivement.
L'invention est illustrée sans être limitée par les exemples suivants.
EXEMPLE 1,- ϋ,Ν1 -Bis [IT-cyano-H1 -propargyl-^thanimidamidyll cystamine.
\ On ajoute 20 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 1 Έ à 2,25 g (10 millimoles) de chlorhydrate de cystamine (de la Société Aldrich Chemical Co. Ltd) pour dégager, la base,puis on évapore le mélange à siccité. On agite le résidu avec du 2-propanol et on filtre la suspension sur un lit de Célite pour séparer les sels inorganiques. On évapore le filtrat à siccité pour obtenir la cystamine sous forme de base libre, qui est une huile. On dissout cette huile dans 5 de diméthylformamide et on ajoute la solution à une solution de 3506 g (20 millimoles) de N-cyano-L’-propargyl-S-méthylisothiourée et de 0,11 g d'hydroquinone dans 5 elL de diméthylformamide, après quoi on laisse reposer le mélange de réaction pendant 16 heures à la température ambiante tandis qu'on fait barboter de l'azote dans la solution. On dilue le mélange de réaction avec 15Ό ml d'acétate d'éthyle saturé d'eau, puis on le lave d'abord deux fois avec 100 ml d'eau saturée d'acétate d'éthyle à chaque reprise et ensuite avec 100' ml de saumure. Après séchage sur du sulfate de sodium., on chasse le solvant par évaporation. On triture le résidu solide avec 50 ml de tétrachlorure de carbone, puis on filtre le mélange et on lave les solides avec 50 ml de tétrachlorure de carbone pour recueillir 2,68 g du composé recherché fondant à 13*+ - 136° - En extrayant avec 150 ml de méthanol, le sulfate de sodium utilisé comme agent de dessiccation, on obtient un supplément de 0,41 g du composé recherché, ce qui porte la production à 3,09 g et le rendement à 85,5%·
Spectre infrarouge (Hujol) : 3290 (C^sCH), 3270 (EH), 2160 (OssïT), 1597 et 1580 (C = N) cm“1.
Spectre de résonance magnétique nucléaire (CD^OD) : S , 4,00 (d, 4H, H-ÇH2Cs=CH, J = 2,6 Hz) , 3,60 (m, 4H, Ciyj), 2,90 (m, 4tl, -SGH2-), 2,66 (t, 2H, C==CH, J = 2,5 Hz).
1 Analyse pour C-^H^gNgS^ :
Calculé : C, 46,38; H, 5,00; N, 30,91; S, 17,69%.
Trouvé : C, 46,12; H, 4,91; H, 31,21; S, 17,41%.
EXEMPLE 2." H,E' -Bis Γ f H-cyano-N '-(2-butyne-l-yl)i. méthanimidàmidyllcy staminé.
On répète le mode opératoire général de l'exemple 1 en remplaçant-la N-cyano-H'-propargyl-S-méthylisothiourée par une quantité équimolaire de H-cyano-H'-(2-butyne-l-yl)-S- méthylisothiourée pour, obtenir le composé recherché.
EXEMPLE 3.“ H.H'-Bisf’i N-cyano-H1 -(3-butyne-l-yl) 1 méthanimidamidyll-cystamine.
On répète le mode opératoire général de l'exemple 1. en remplaçant la H-cyano-N,-propargy:irS-méthyiisothiourée par une quantité équimolaire de N-cyano-H'-(3-butyne-l-yl)-S-· méthylisothiourée pour obtenir le composé recherché.
EXEMPLE h.- F,F'-Bis|~ { F-cyano-F'-(M—pentyne-l-yl) } méthanimidamidyll-cystamine.
On répète le mode opératoire général de l'exemple 1 en remplaçant la F-cyano-F'-propargyl-S-méthylisothiourée par une quantité équimolaire de F-cyano-F'-(*i~pentyne-l-yl)-S-méthylisothiourée pour obtenir le composé recherché.
EXEMPLE
F ,F ' -Bis f C F-cyano-F1 -(2-méthyl-3-butyne-2-yl) } méthanimidami-dyllcystaminé.
*
On répète le mode opératoire général de l'exemple 1 en remplaçant la F-cyano-F'-propargyl-S-méthylisothiourée par une quantité équimolaire de F-cyano-F'-(2-méthyl-3-butyne-2~yl)-S-méthylisothiourée pour obtenir le composé recherché.
EXEMPLE 6.- * F^F' -bisf { F-cyano-F'-(3-butyne-2-yl)3 méthanimidamidyl 1- cystamine.
On répète le mode opératoire général de l'exemple 1 en remplaçant la F-cyano-F '-propargyl-S-méthylisothiourée par une quantité équimolaire de F-cyano-F'-(3-butyne-2-yl)-S-méthylisothiourée pour obtenir le composé recherché.
4

Claims (12)

1, - Composé de formule : NCN Il 1 SCH2CH2NïïCNH-ir SCH0CH0NHCNH-R1
2. II NCN où R"*·, identique à chaque position, représente un radical alkynyle en chaîne droite ou ramifiée de 3 à 9 atomes de carbone inclusivement, éventuellement sous forme de sel d'addition d’acide.
2. Composé suivant la revendication 1 de formule : NCN Cïï0 Il I 3 , SCH2CH2NHCNÏÏ-CïïC ==cr SCHoCH0NÏÏCNÏÏ-CHC=CRL|' ,
2. II I NCN Cïï^ k où R , identique à chaque position, représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éventuellement sous forme de sel d'addition d'acide. 3·— Composé suivant la revendication 1 de formule : NCN Il , SCH2CH2NHCNH- (Cïï2)nC ==CR^ SCH2CH2NHCNÏÏ- (CH2 ) nC =CR^ NCN k où R , identique à chaque position, représente un atome d'hy- drogène ou un radical méthyle, et n représente un nombre entier de 1 à 6 inclusivement, éventuellement sous forme de sel d'addition d'acide. H·.- Composé suivant la revendication 1 de formule : HCU CIL 11 1 ^ SCHpCHpHïïCKEï-C-C^s Clt cïï3 ch; | 3 SCH0CH0NÏÏCm-C-C esbCR1* il i HCN Cïï3 lf. où H , identique à chaque position, représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éventuellement sous forme de sel d'addition d'acide.
5. Composé de formule : ( HCH II SCH2CH2HHCMHCH2C=CH SCH0CH0]mCHCH0C==CH
2 I HCH éventuellement sous forme d'addition d'acide.
6. Composé de formule : HCH «* SCIipCHphïïCM-CHpC ΞΞ CCH^ SCH0CH0HHCHH-CH0C =EE CCH.
2. II 2 3 CUC éventuellement sous forme d'addition d'acide. CD.YD.MD3. 9 - 18 - 31-1569 Composé de formule : HCH II SCH2CH2iraCm-CH2Cïï2C===: CH SCH2CH2mCHH-CH2CH2C == CH HCH .éventuellement sous forme d'addition d'acide.
8. Composé de formule : HCH II SCH2CÏÏ2NÏÏCHH-CH2CÏÏ2CH2C s= CH SCH2CH2HHCHH-CH2CH2CH2C s CH HCU éventuellement sous forme d'addition d'acide. t r 9. ~ Composé de formule : HCH CH, Il I SCHpCHpHHCHH-C-C == CH ch3 CH, I 3 SCH0CH0EHCHB-C-Ca== CH Il I HCH CH2 ;J éventuellement sous forme d'addition d'acide.
10. Composé de formule : rm ΛΠΊ */rrm η - 1 Q _ NON CK, Il I 3 SCïï2CH2MCM-CHC ~Cïï sch9ch9nhonh-chc == CE Il I KCK Cïï3 éventuellement sous forme d'addition d'acide. ll.~ Procédé de préparation d'un composé de formule : KCK H , sch2ch2khckh-ex IV scH^cHjmcm-K1 II KCK ( où identique à chaque position, représente un radical alkynyle en chaîne droite ou ramifiée de 3 à 9 atomes de carbone inclusivement, éventuellement sous forme de- sel d'addition d'acide, caractérisé en ce qu'on fait réagir dans un solvant organique inerte, un composé de formule : KCK Il , ?I1 cïï3scm-ex avec un composé de formule : scïï2ch2kh2 ? VI SCH2CH2M2 où E"'" a la signification qui lui a été donnée ci-dessus, tl éventuellement sous forme de sel d'addition d'acide, à raison d'environ 2 moles de composé de formule VII par mole CILYTLMÎTR. Q - - SY-1*>6Q - de composé de formule VI et, si la chose est désirée, on convertit le composé résultant de formule IV sous forme de hase libre ou de sel d’addition d’acide en sel d’addition d’acide correspondant ou en base libre.
12.- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction en présence d'hydro-quinone tandis qu'on fait barboter de l’azote dans le mélange de réaction.
13·- Procédé suivant la revendication 11, caractérisé en ce qu'on exécute la réaction à une température de 0 à 200°C. y Λ
LU81430A 1978-06-27 1979-06-27 Nouvelles cystamines LU81430A1 (fr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US05/919,597 US4157340A (en) 1978-06-27 1978-06-27 N,N'-[Bis(N-cyanoguanyl)]cystamine derivatives
US91959778 1978-06-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
LU81430A1 true LU81430A1 (fr) 1980-01-22

Family

ID=25442355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LU81430A LU81430A1 (fr) 1978-06-27 1979-06-27 Nouvelles cystamines

Country Status (24)

Country Link
US (1) US4157340A (fr)
JP (1) JPS5834471B2 (fr)
AU (1) AU521689B2 (fr)
BE (1) BE877317A (fr)
CA (1) CA1118445A (fr)
CH (1) CH641444A5 (fr)
CY (1) CY1276A (fr)
DE (1) DE2925803A1 (fr)
DK (1) DK270279A (fr)
FI (1) FI791984A7 (fr)
FR (1) FR2429778A1 (fr)
GB (1) GB2023579B (fr)
GR (1) GR73537B (fr)
HK (1) HK20185A (fr)
IE (1) IE48763B1 (fr)
IT (1) IT1120444B (fr)
KE (1) KE3495A (fr)
LU (1) LU81430A1 (fr)
MY (1) MY8500947A (fr)
NL (1) NL7904914A (fr)
SE (1) SE7905609L (fr)
SG (1) SG89084G (fr)
YU (1) YU41643B (fr)
ZA (1) ZA793133B (fr)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE31588E (en) * 1977-06-03 1984-05-22 Bristol-Myers Company Imidazolylmethylthioethyl alkynyl guanidines
JPS5533416A (en) * 1978-08-31 1980-03-08 Sogo Yatsukou Kk Production of hexamethyene bis-dicyandiamide
AR229878A1 (es) * 1981-05-07 1983-12-30 Glaxo Group Ltd Procedimiento para preparar ranitidina
GB2122612B (en) * 1982-06-16 1985-09-25 May & Baker Ltd Cystamine derivatives
JPH0655711B2 (ja) * 1986-09-12 1994-07-27 三井石油化学工業株式会社 シアノグアニジン誘導体の製造方法
IT1215344B (it) * 1987-01-27 1990-02-08 Dessy S R L Ora Recordati Farm Procedimento per la preparazione di composti ad attivita' anti-ulcera.
JPH0696549B2 (ja) * 1987-02-17 1994-11-30 三井石油化学工業株式会社 シアノグアニジン誘導体の製造方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1338169A (en) * 1971-03-09 1973-11-21 Smith Kline French Lab Ureas thioureas and guanidines
GB1399283A (en) * 1972-04-20 1975-07-02 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
GB1533380A (en) * 1974-09-02 1978-11-22 Smith Kline French Lab Process for the preparation of heterocyclic substituted thioureas and h-cyanoguanidines
GB1578219A (en) * 1975-12-01 1980-11-05 Smith Kline French Lab Isothioureas

Also Published As

Publication number Publication date
AU521689B2 (en) 1982-04-22
IE791199L (en) 1979-12-27
YU41643B (en) 1987-12-31
IE48763B1 (en) 1985-05-15
BE877317A (fr) 1979-12-27
JPS557282A (en) 1980-01-19
SE7905609L (sv) 1979-12-28
FR2429778B1 (fr) 1983-07-18
US4157340A (en) 1979-06-05
KE3495A (en) 1985-02-01
JPS5834471B2 (ja) 1983-07-27
FR2429778A1 (fr) 1980-01-25
IT1120444B (it) 1986-03-26
ZA793133B (en) 1980-06-25
IT7949534A0 (it) 1979-06-25
GB2023579A (en) 1980-01-03
DK270279A (da) 1979-12-28
GR73537B (fr) 1984-03-12
MY8500947A (en) 1985-12-31
SG89084G (en) 1985-09-13
HK20185A (en) 1985-03-29
CA1118445A (fr) 1982-02-16
FI791984A7 (fi) 1981-01-01
GB2023579B (en) 1982-09-02
AU4828179A (en) 1980-01-03
NL7904914A (nl) 1980-01-02
DE2925803A1 (de) 1980-01-03
YU145879A (en) 1983-01-21
CH641444A5 (de) 1984-02-29
CY1276A (en) 1985-07-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3231042B2 (ja) ２−（２，６−ジ−ハロ−フェニルアミノ）フェニル酢酸の誘導体の硝酸エステルおよびその製造法
WO1995001333A1 (fr) Derives d&#39;acetamide et leur utilisation comme modificateurs du comportement de prise alimentaire
EP0109866B1 (fr) Nouveaux dérivés de la sulfonylurée, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant
EP0110755A1 (fr) Dérivés de la pipéridinedione protecteurs du myocarde présentant une activité antiarythmique, leur procédé de préparation et les médicaments qui contiennent lesdits dérivés
EP0117771B1 (fr) Imino-2 pyrrolidines, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique
EP0151072A2 (fr) Dérivés de l&#39;acide méthylènediphosphonique, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques antirhumatismales les contenant
LU81430A1 (fr) Nouvelles cystamines
EP0122827B1 (fr) (Carbéthoxy-2 benzalkylamido-4 phénoxy)-1 amino-3 propanols-2, leurs préparations et leurs utilisations en thérapeutique
US4158013A (en) N-Cyano-N&#39;-alkynyl-N&#34;-2-mercaptoethylguanidines
EP0259206B1 (fr) Dérivés de la dihydro-1,4 pyridine leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
EP0042322A1 (fr) Nouveaux dérivés de l&#39;indène, procédés pour leur préparation et des médicaments les contenant
EP0101380A2 (fr) Nicotinamide 1-oxyde N-substitué, ses sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0294258A1 (fr) Dérivés d&#39;hydrazine, procédé d&#39;obtention et compositions pharmaceutiques les contenant
EP0143016A1 (fr) Dérivés de 4-(3-alkynyloxy-2-hydroxy-propyl)-piperazin-1-yl-N-phényl acétamide, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0119107A1 (fr) Nouveaux dérivés du bicyclo(4.2.0)octatriène-1,3,5, leur préparation et leur application en thérapeutique
US3483248A (en) Preparation of 2-(4-biphenylyl) butyric acid
EP1177169A1 (fr) Derives de 6- [(aryl et heteroaryl) oxy]methyl] n aphtalene-2- carboximidamide, leur preparation et leur application en therapeutique
EP0275221B1 (fr) Nouveaux dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant
EP0103503A2 (fr) Amides N-substitués, leurs sels, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques en contenant
EP0347305B1 (fr) [(Aryl-4-pipérazinyl-1)-2 éthoxy]-3 p-cymène, les dérivés ortho, méta, para monosubstitués ou disubstitués sur le noyau phényle dudit produit, le procédé de préparation desdits dérivés, et les médicaments contenant lesdits composés comme principe actif
JPS59130856A (ja) １−シアノ−３−（フルオルアルキル）グアニジン
US4735965A (en) 7-oxo-PGI2 -ephedrine salts and their pharmaceutical compositions and methods
EP0067106B1 (fr) Nouveaux éthers de phénol actifs sur le système cardiovasculaire, leur procédé de préparation et leur utilisation dans des médicaments
EP0103500A2 (fr) Dérivés de phénéthyl-1alpha-phényl-pipéridine-3-propanenitrile, leur préparation et leur application en thérapeutique
EP0022407A1 (fr) Cyclophosphathiazènes, procédé pour leur préparation et compositions les contenant