LU80596A1 - Amides subsittues de l- et dl-phenylglycine,leur procede de production et compostition pharmaceutique les contenant - Google Patents
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Description
D. 5ο.145
« i fiflAND-DUCHÉ Dïj LUXEMBOURG
. . .U. j M 0 ‘ du ...2.9.....novembre.....1.9.7 8 Monsieur le Ministre de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes
Titre délivré : ...................................... A}* Kji „ . , . _
Service de la Propriété Industrielle
~ e&fël LUXEMBOURG
Demande de Brevet d’invention I. Requête .....La société dite: PFIZER œRPQPATIQN, Calle 15½. Avenida Santa Isabel...................(1) ......âjæim.,....BêpubHq!iie-...<fe„^^^ ä:...............................
......loZ..rœ..;Leoa..Kô^or^^^.............................(2> .....l.îsasieur~Jaoques.j^^....................................................
dépose........ ce......vlng.fc.rBS.uf.....no.vsrûbr e.....llQO._..gMx.ante~dixr.huit.............(3) à.........,-!r..5..............heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : ’ 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : ......"amitiés.....substitués de L- et DL-phcnylglycinef leur procédé.................(4) ..........de.....pr.Qduc.t.lon.....et.....c.omp.os.ition....phar.na.c.ëuM.Que.....les.....contenant"..............
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeur(s) est (sont) : ......wolr.....au-.ue^BQ....................................................................................................................................................................................................................(5) 2. la délégation de pouvoir, datée de ............. le .....
3. la description en langue...........ÏXârrC5.,i33................................. de l’invention en deux exemnlaires ; 4.....//................ .... planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le ........2.S.....ncv.ebtL-r.e.....1.9.78.....................................................................................................................................................................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6) .........................br.ôi.Sfc............................................déposée(s) en (7) .................................................................
le........3o....na^siLbra....lS7.7...........{Ko........A3333J33.}........................................................................................................................(8) au nom de PJEZS U3._.LJi5.................................................................................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
........3.5..,......bleu.....lDÿa.1...........................................................................................................................................................................................................uo) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes susmentionnées, — avec ajournement de cette délivrance à .........1?............................... mois.
* r f, f - î . \ ► !
Le C....USÎlC£Ul.LLre L............!: L
\j!. /-x /·, /\ ’ ; , ........... * ......·....... ’ -w " C ** II, Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’invention a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du :
29 rovr’;.*» 1î7S
.......Pr. le Ministre à ............15........... heures / \ de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, „ / . f \ p i- é '1 c \ ; A J* A CSQÛ7 **·......
D. 5o.l45
REVENDICATION ΡΓ LA PRIORITE
de la demande de brevet / rnmmmmmm-
En GRANDE-BRETAGNE Du 30 NOVEMBRE 1977 \AXxx,vr Mémoire Descriptif déposé à l’appui d’une demande de
! BREVET D'INVENTION
i au
Luxembourg !! au nom de: Pfizer corporation ! | pour: "Amides substitués de L- et DL-phénylglvcine, leur ! procédé de production et composition pharmaceutique I les contenant".
! !
T
i · s à ♦ * La présente addition concerne certains dérivés nou veaux de phénylglycine et elle a trait en particulier à des amides substitués de L-phénylglycine et de DL-phénylglycine suivant le brevet principal.
5 Le brevet principal décrit des L- et DL-phényl- glycines et leurs dérivés, de formule : H° L”2- COK> - , _ (I) (dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R est un groupe amino ou hydroxyle ou forme le complément d'un groupe ester carboxylique), qui sont intéressants à utili-10 ser dans le traitement de maladies et d'états qui se caractérisent par une réduction du débit sanguin, de la quantité d'oxygène disponible ou du métabolisme des glucides dans le système cardiovasculaire. Ces états sont, par exemple, une maladie cardiaque ischémique (notamment l'angine de poitrine et l'infarctus 15 du myocarde), l'insuffisance cardiaque et l'insuffisance cérébrale . Ces composés sont également intéressants à utiliser pour d'autres maladies qui impliquent des défauts du métabolisme des glucides, par exemple l'obésité et le diabète.
L'addition concerne des amides substitués nouveaux 20 de ces composés, qui sont doués de propriétés similaires et dont l'utilisation peut offrir des avantages.
En conséquence, la présente addition offre des amides substitués de L-phénylglycine et de DL-phénylglycine de . formule : / Λ ^ RO —</ y— en V-V \ 1 — ™
-y COI,'HR
25 (dans laquelle : R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ; et 2 j s Ί * * 1 ‘ R est un groupe alkyle inférieur qui peut éven- j tuellement porter un ou plusieurs substituants tels qu'un groupe hydroxy, alkoxy inférieuri carboxy, amino, mono-alkylamino ou dialkylamino 5 à radicaux alkyle inférieurs, phényle ou phénoxy, chaque groupe phényle ou phénoxy portant éventuellement un ou plusieurs substituants hydroxy, alkyle inférieurs ou alkoxy inférieurs ; ou un groupe alcynyle, alcényle ou cyclcalkyle, excepté lo le cas où R est un groupe 4-hydroxy ou 4-méthoxy- α-carboxybenzyle) et les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique de ces composés.
Les expressions "alkyle inférieur" et "alkoxy inférieur" désignent des groupes à chaîne droite ou ramifiée ayant 15 1 à 6 atomes de carbone.
Des sels acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (II) comprennent des sels d'addition | d'acides contenant des anions acceptables du point de vue phar- | maceutique, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sul- | 20 fates, bisulfates, phosphates, phosphates acides, acétates, ma- léates, fumarates, succinates, lactates, tartrates, citrates, gluconates, saccharates et p-toluènesulfonates.
La forme L est la forme avantageuse des composés de j formule (I), la forme D étant sensiblement inactive. Il y a | 25 donc lieu de remarquer que des composés de formule (II) dérivés | de L-phénylglycine sont sensiblement plus actifs que ceux qui •sont dérivés de la forme racémique (DL). j R est de préférence un atome d'hydrogène. R est de j , préférence un groupe p-hydroxybenzyle ou 2-méthoxyéthyle ; des | * 30 groupes alkyle inférieurs renfermant une fonction carboxy sont j * également avantageux, notamment lorsqu'ils sont dérivés de
-S
! (L)a-amino-acides naturels, ainsi que de simples groupes alkyle inférieurs non substitués.
Les nouveaux composés de formule (II) peuvent être , 35 préparés par des techniques de protection et de couplage d'em— ; ploi classique dans la chimie des amino-acides, comme décrit, par exemple, par J. P. Greenstein et H. Winitz dans "Chemistry of the Amino Acids". Ainsi, le groupe amino de la 4-hydroxy- ou 3 de la 4-méthoxyphénylglycine est protégé par un groupe protecteur sélectivement éliminable et le groupe carboxyle est en- suite amené à réagir avec une amine de formule R NH~ dans la- Λ ^ quelle R a la définition donnée ci-dessus, en utilisant, par 5 exemple, une technique impliquant un agent de couplage ou un ester activé. Lorsque le composant aminé proprement dit renferme un groupe carboxyle ou un autre groupe amino libre, ce groupe nécessite lui—même une protection pendant la formation de la liaison amide. Les groupes^protecteurs sont finalement éliminés 10 en donnant les amides de formule (II) .
Un groupe qui convient au blocage de la fonction amino est le groupe tertio-butoxycarbonyle. Ce groupe est facilement introduit par réaction avec le tertio-butoxycarbonyl-azide et il est aisément éliminé du produit final par traite-15 ment acide. La préparation de la N-tertio-butoxycarbonyl~2-(4-hydroxyphényl)glycine a été décrite dans la demande de brevet britannique 1S001/77, déposée leb maïlS77 par PFIZER LIMITED. D ' autres groupes protégeant la fonction amino 'tels que le groupe "benzyl-oxycarbonyle qui est éliminé par hydrogénolyse catalytique, peu-20 vent aussi être utilisés. La formation des amides peut avoir lieu de diverses façons, par exemple par le procédé suivant : L’amine est amenée à réagir avec un anhydride mixte, préparé à partir de l’acide par réaction avec un chloroformiate tel que le chloroformiate d’isobutyle ou le chloroformiate d'éthyle.
25 Cette réaction est conduite en ajoutant le chloroformiate (en léger excès, par exemple en un excès de 5 %) à une solution de la 4-hydroxyphénylglycine ou 4-méthoxyphenylglycine à fonction amino protégée, en solution dans un solvant organique inerte * vis-à-vis de la réaction, par exemple le 1,2-diméthoxyéthane ’ 30 ou le tétrahydrofuranne, et elle est avantageusement conduite à basse température, par exemple entre -5 et 0°C en présence d'une base, telle que la triéthylamine. La formation de l'anhydride mixte est en général sensiblement terminée en 10 minutes dans ces conditions. On peut ensuite ajouter le composant aminé, 35 de préférence sous la forme d'une solution dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne. La formation de 1'amide est habituellement terminée en quelques heures (par exemple 3 heures) à la température ambiante.
4 ί A titre de variante, on peut faire réagir l'amine avec un ester activé préparé à partir de l'acide» par exemple par reaction avec le N—hydroxysuccinimide et le dicyclohexyl— carbodiimide. Ainsi» la 4-hydroxy—(ou méthoxy)—phénylglycine 5 à fonction amino protégée peut être traitée dans un solvant organique inerte vis-à-vis de la réaction (par exemple l'acétate d'éthyle ou le tétrahydrofuranne) avec un léger excès équimolaire de N'-hydroxysuccinimide et de dicyclohexylcarbo-diimide pour entraîner la formation du succinimido-ester. La 10 réaction est conduite à une température comprise entre 0°C et la température ambiante et elle est généralement achevée en ‘ quelques heures, par exemple en 3 heures. Le précipité de di-cyclohexylurée peut être séparé par filtration, le cas échéant, et le composant aminé peut ensuite être ajouté comme précédem— 15 ment ; la formation de 1'amide est en général terminée en quel-1 ques heures à la température ambiante, par exemple au repos pendant environ 16 heures. Dans les deux cas, le produit est isolé de manière classique, par exemple en chassant le solvant, ! et on peut encore le purifier, le cas échéant, par extraction | 20 avec un solvant convenable pour éliminer les composés de dé- j part qui n'ont pas réagi ou les impuretés, ou bien par cristal- ί lisation.
Le groupe protégeant la fonction amino est chassé i ensuite. Ainsi, lorsqu'on utilise le groupe tertio-butoxycar- I 25 bonyle, on peut l'éliminer par traitement avec un acide, par ] exemple en dissolvant le produit dans une solution de gaz i chlorhydrique dans l'éther ou dans une solution de gaz bromhy- I drique dans l'acide acétique cristallisable, à la température 1 . ambiante. Un léger chauffage peut être nécessaire au début pour ·! . 30 dissoudre le produit et l'élimination du groupe protecteur est | ensuite achevée Généralement en quelques heures, par exemple } en 16 heures environ. Le produit est ensuite isolé sous la for- " · me du chlorhydrate ou du bromhydrate par filtration et on peut i encore le purifier, le cas échéant, par des opérations classi-35 ques.
Lorsque le composant aminé renferme un groupe car-boxyle, c’est-à-dire lorsqu'un amino-acide est utilisé dans la réaction, le groupe carboxyle nécessite egalement d'etre prote— 5 gé et cette protection est avantageusement effectuée par estérification, par exemple sous la forme de l'ester de méthyle.
Une hydrolyse pour former l'acide libre est de préférence conduite avant l'élimination du groupe protégeant la fonction 5 amino et elle est réalisée dans des conditions alcalines, par exemple par traitement avec une solution aqueuse diluée d'hydroxyde de sodium à la température ambiante pendant 30 minutes.
La transformation en d'autres sels acceptables du point de vue pharmaceutique peut être effectuée de manière 10 classique, par exemple par neutralisation pour former la base libre, extraction puis réacidification avec l'acide désiré ou par chromatographie par échange d'ions.
Les composés de formule (II) peuvent être administrés à des patients en mélange avec des supports acceptables 15 du point de vue pharmaceutique ou en solution dans un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique, que l'on choisit compte tenu de la voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale .
Par exemple, on peut les administrer par voie orale 20 sous la forme de comprimés ou de capsules contenant une dose unitaire du composé de formule (II) en association avec des excipients tels que l'amidon de mais, le carbonate de calcium, le phosphate dicalcique, l'acide alginique, le lactose, le stéarate de magnésium, le sel de sodium de la carboxyméthylcellu-25 lose ou le talc.
Les composés de l'invention peuvent aussi être administrés par voie parentérale, par exemple par injection intramusculaire, intraveineuse ou sous-cutanée. Pour une administration parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la 30 forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d'autres corps dissous, par exemple une quantité suffisante de sels (tels que l'acétate de sodium, le lactate de sodium, le succinate de sodium ou le chlorure de sodium) ou de dextrose (par exemple 5 % de dextrose anhydre "BP" pour Injection) afin de rendre la = 35 solution isotonique.
Pour l'administration orale à des patients humains, la posologie quotidienne dans le cas de la forme L d'un composé de formule (II) doit être de 1 à 50 et, de préférence/de 2 à 20 mg/kg par jour pour un patient adulte moyen (70 kg). Pour
J
β !· l’administration parentérale, la posologie quotidienne dans le cas de la forme I d'un composé de formule (II) doit se situer entre 1 et 10 et, de préférence, entre 2 et 5 mg/kg par jour ! pour un patient adulte moyen. Ainsi, les comprimés ou capsules 5 doivent généralement contenir 20 mg a 1 g de substance active pour une administration par voie orale jusqu'à quatre fois par jour. Des unités posologiques pour l'administration parentérale doivent pouvoir contenir 70 à 700 mg de composé actif. La posologie que l'on peut envisager pour la forme racémique (DL) des 10 composés se situe naturellement au-dessus de celle de la forme L .
Il y a lieu de remarquer que, dans chaque cas, le médecin est à même de déterminer la dose réelle qui convient le mieux à l'individu et qui varie avec l'âge, le poids et la 15 réaction du patient. Les posologies indiquées ci-dessus sont des j exemples correspondant au patient moyen, et il peut naturelle- i ment exister des cas individuels qui nécessitent des plages po sologiques plus hautes ou plus basses.
L'intérêt potentiel des composés de formule (II) 20 pour le traitement de maladies ou d'états caractérisés par une réduction du débit sanguin, de la quantité d'oxygène disponible ou du métabolisme des glucides dans le système cardiovasculaire, ou pour le traitement d'une maladie ou d'un état impliquant une anomalie du métabolisme des glucides, se détermine d'après leur 25 aptitude à favoriser 1'oxydation du glucose et/ou des pyruvates par des préparations isolées de tissu musculaire de rat in vitro ou par leur aptitude à accroître la proportion de forme active de l’enzyme appelé pyruvate-déshydrogénase dans des organes d'animaux in vivo ou encore par leur aptitude à réduire la de-30 mande d'oxygène et à affecter l'assimilation relative de métabolites glucidiques et lipidiques par le coeur rythmé électriquement de chiens anesthésiés en présence ou en l’absence d'une excitation par l'isoprénaline.
Ainsi, les composés de formule (II) ont été testés 35 en vue de déterminer leur aptitude à accroître l'oxydation du glucose et/ou des pyruvates par la méthode ci-après :
On prélève le tissu du diaphragme de rats absorbant un régime à forte teneur en matière grasse, semblable au "régime B" décrit par Zaragoza et Felber dans "Korm. Metab. Res." 1970, 7 323. L'oxydation des pyruvates par ce tissu se détermine par la mesure de la vitesse d'incorporation à de l'anhydride carbonique in vitro du carbone 14 provenant d'un pyruvate marqué au carbone 14, comme décrit par Bringolf dans "Eur. J.
5 Biochem.", 1972, 26, 360. La vitesse d'oxydation des pyruvates est réduite de 50 à 75 %,comparativement à la vitesse de réduction par le tissu du diaphragme de rats absorbant un régime normal. Lorsque les composés de formule (II) sont ajoutés au milieu, on note qu'ils stimulent l'oxydation des pyruvates par 10 le tissu du diaphragme de rats absorbant de la graisse, la stimulation étant fonction de la dose.
«
Le degré de stimulation à une concentration de 0,5 mmole est indiqué sur le tableau suivant :
Exemple Stimulation, % Exemple Stimulation, % 15 1 72 7 45 2 108 8 76 3 15 9 55 4 82 10 67 5 23 11' 41 20 6 38 _ L’aptitude des composés ce formule (II) a accroître la proportion de forme active de 1'enzyme appelé pyruvate-déshy-drogénase a été mesurée par le test suivant :
Des rats absorbant un régime à forte teneur en ma-25 tière grasse comme dans le test ci-dessus sont traités avec un placebo ou avec le composé de formule (II) par injection sous-cutanée ou intraveineuse ou par administration orale. Au bout , de 90 minutes, on prélève les coeurs ces rats et on les homo- généisedsns des conditions qui minimisent les variations de la 30 proportion de pyruvate-déshydrogénase (PDHt) qui est présente sous la forme active, comme décrit par W'nitehouse et Rändle dans "Biochem. J." 1973, 134, 651. La quantité totale d'enzyme (PDHt) présent et la quantité qui est présente sous la forme active (PDHa) sont déterminées par une méthode semblable à 35 celle qui a été décrite par Taylor et collaborateurs dans "J. Biol. Chem." 1973, 248, 73. On note eue le processus d'absorption de matière grasse abaisse le rapport PDHa/PDHt d'une valeur 8 normale d’environ 0,7 à une valeur qui se situe dans la plage de 0,05 à 0,2. Le traitement de rats absorbant de la matière grasse avec les composés de formule (II) par voie parenterale ou par voie orale élève ce rapport d’une maniéré qui dépend de 5 la dose. L’élévation du rapport PDHa/PDHt due aux composés de formule (II) à la dose de 0,6 mg/kg par voie orale ressort du ’ tableau suivant :
Exemple Rapport PDHa/PDHt Exemple Rapport PDHa/PDHt ' placebo composé placebo Composé 10 1 0,14 1,00 7 0,14 0,55 2 0,13 0,65 8 0,14 0,88 3 0,14 0,56 9 0,18 0,25 4 0,18 0,73 10 0,12 0,31 5 0,18 0,88 11 0,18 0,31 J 15 6 0,21 0,78 | Aucun effet secondaire indésirable aigu n’a été ob- 1 serve lorsque les composés des exemples ont été testés sur des rats à des doses atteignant 1,2 mmole par kg. i La préparation des nouveaux composés de l'invention 1 20 est illustrée par les exemples suivants : * Exemple 1 '' (i) (L)-N—tertio-butoxycarbonyl—2-(4-hydroxyphényl )qlycine .] On obtient ce composé à partir de L(+)-2-(4-hydroxy- I phényl)glycine par le procédé décrit par Groonka et Lammek dans j ] 25 «Synthesis”, 1974, 661. Par cristallisation dans un mélange « d'hexane et d’acétate d'éthyle, on obtient une substance qui j convient à la poursuite de la synthèse, en des rendements habi- 1 tuellement compris entre 68 et 90 %, cette substance fondant à
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j 114-115°C en se décomposant ; [a]j +128° (1,02 %, méthanol).
30 Par recristallisation dans une solution aqueuse d'éthanol, on obtient le composé pur fondent à 115-117CC en se décomDosant ; 28 1 i +^35° (l,0l %, méthanol).
] · (ü) (L)-N-(4-hydroxybensyl)-2-(tertio~butoxycarbonylamino)-2- ] (é-hydroxyphényl)acétamide ______ | 35 On dissout le produit du paragraphe (i) (5,3 g, 0,02 mole) dans 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre et on agite la solution en la refroidissant à 0cC. On ajoute 2,1 g (0,021 9 mole) de triéthylamine, puis 2,77 g (0,0203 mole) de chloro-formiate d'isobutyle,et on agite le mélange en le laissant reposer entre -5 et 0°C pendant quelques minutes. On ajoute goutte à goutte en 10 minutes une solution de 2,82 g (0,02 mo-5 le) de 4-hydroxybenzylamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne anhydre à la solution sous agitation qu'on laisse se réchauffer à la température ambiante et que 1'on agite pendant encore 3 heures. On évapore la solution à sec et on partage le résidu solide entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On sépare la 10 phase aqueuse et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. Les extraits organiques rassemblés sont déshydratés sur du sulfate de sodium» * filtrés» et le solvant est évaporé en donnant une huile qui se solidifie par trituration avec de l'éther de pétrole (bouillant à 60-80°C) en donnant 3,9 g (50 %) de l'amide fondant à 60°C ; 15 M^5 = +50,7° (1 % dans le inéthanol).
(iii) chlorhydrate de (L)-N-(4-hydroxybenzyl)-2-smino~2-(4-hydroxyçhényl ) acétamide__________
Le produit brut venant du paragraphe (ii) (3 g) est dissous dans 10 ml d'acétate d'éthyle et la solution est addi-20 tionnée de 20 ml de solution de gaz chlorhydrique dans l'éther, sous agitation. Il se forme rapidement une gomme qui se solidifie lorsqu'on continue d'agiter, en donnant une substance solide brune. On continue d'agiter pendant environ 16 heures, on recueille la matière solide par filtration, on la lave à l'éther 25 anhydre et on la fait recristalliser dans un mélange d'alcool isopropylique et d'éther diéthyliaue, ce qui donne 1,3 g (42 %) du chlorhydrate fondant à 185-190°C ; [aj^5 = +50,7° (1 % dans le méthanol).
Analyse : 30 C % H % N % < '
Calculé pour C15H16N2°3'HC1 : 58,35 5,55 9,05
Trouvé : 58,5 5,8 8,8
Exemples 2 à 6 .ï5 Les composes suivants ont ete préparés en suivant le mode opératoire général de l'exemple 1, en utilisant la L- N-tertio-butoxycarbonyl-2-(4-hydroxvphényl)glycine et 1'amine correspondante. Le tableau I indique les composés préparés ainsi que leur point de fusion, leur rotation optique et les données 40 analytiques.
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On ajoute une solution de 5,1 g (0,0248 mole) de 5 cyclohexylcarbodiimide dans 50 ml d'acétate d'éthyle à une !i(.lution sous agitation de 6,0 g (0,0225 mole) de (L)-N-tertio-l,utoxycarbonyl-2-(4-hydroxyphénylJglycine et de 2,7 g (0,0235 R1.ile) de N-hydroxysuccinimide dans 75 ml d'acétate d'ét'nyle.
On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures JO et demie, puis on le refroidit à 0°C et on sépare par filtration le précipité de dicyclohexylurée. On ajoute au filtrat * de la méthylamine (2,4 g sous la forme d'une solution à 33 % ' en poids dans l'éthanol) et on continue d'agiter pendant envi ron 16 heures. On ajoute 50 ml d'eau et on agite le mélange î5 par secousses, puis on le filtre pour éliminer une petite quantité de matière insoluble. On sépare la phase organique, on la lave et on la déshydrate sur du sulfate de sodium, on la filtre et on l'évapore pour obtenir une huile. Par trituration avec de l'hexane chaud, on obtient l’amide brut sous la forme d’une 25 ,0 substance solide (4,23 g, 70 %) fondant à 165~167°C ; [a]D = +125,1° (1 % dans le méthanol).
(ii) chlorhydrate de (L)-N-méthyl-2-amino-2-(4-hydroxyphényl)- ~ acétamide__
Le mélange brut obtenu comme indiqué dans le para- .'5 graphe (i) (2,8 g) est dissous dans 20 ml d'acétate d'éthyle chaud et la solution est refroidie, puis additionnée de 30 ml de solution de gaz chlorhydrique dans l'éther. Le mélange est agité pendant environ 16 heures à la température ambiante et le précipité résultant est recueilli par filtration, puis 30‘ séché en donnant 2,1 g (75 %)de chlorhydrate fondant à 236- 239°C ; Mp5 = +128,2° (1 % dans le méthanol).
Analyse : C % H % N %
Calculé pour C9Hi2N2°2'HC1 : 49,9 6,05 12,9 35 Trouvé : 49,9 6,1 12,5
Exemples 8 et 9
Les composés suivants ont été préparés par le mode opératoire général de l'exemple 7 en utilisant la (L)-N-tertio- i . 12 ϊ ! ί butyloxycarbonyl-2-(4-hydroxyphényl)glycine et l'amine correspondante. Le tableau II indique les composés préparés ainsi que leurs points de fusion, leur rotation optique et leurs caractéristiques analytiques.
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Exemple 10 (i) N-[(L)-N-tertio-butyloxycarbonyl-2-(4-hydroxyphényl)glycyl]-L-tyrosine_____
On dissout 5;3 g (0*02 mole) de L-N-tertio-butyloxy-5 carbonyl-2-(4-hydroxyphényl)glycine dans 50 ml de tétrahydro-furanne et on agite la solution en la refroidissant à -5°C.
. On ajoute 2,9 ml (0,0209 mole) de triéthylamine, puis on ajoute goutte à goutte 2,2 g (0,213 mole) de chloroformiate d'éthyle en une période de 10 minutes. On ajoute ensuite en 15 minutes | 10 une solution de 3,9 g (0,020 mole) d'ester méthylique de L- tyrosine dans 25 ml de tétrahydrofuranne et on laisse la solution se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant encore 3 heures. On évapore la suspension à sec et on répartit le résidu solide entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. 15 Après filtration, on sépare la phase organique et on la lave successivement avec de l’eau, de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau, une solution diluée de bicarbonate de sodium et de l'eau. On déshydrate la solution sur du sulfate de sodium et on évapore le solvant pour obtenir une huile visqueuse. On reprend le 20 résidu dans 150 ml de dioxanne et on ajoute 35 ml d'eau. On agite la solution à la température ambiante tout en y ajoutant lentement une solution de 2,2 g d'hydroxyde de sodium dans 50 ml d'eau. On continue d’agiter pendant 30 minutes, puis on ajoute 35 ml d'eau et on ajuste le pH à 3-7 par addition d'une solution 25 aqueuse d'acide citrique. On extrait le produit dans l'acétate d'éthyle, on déshydrate l'extrait et on l'évapore pour obtenir une substance vitreuse que l'on triture avec de l'hexane, ce qui donne 4,0 g (45 %) de dipeptide à fonction amino protégée, . sous la forme d'une substance solide cristalline.
30 (ii) chlorhydrate de N-[(L)-2-(4-hydroxyphtnyl)glycyl]-L-tyro~ sine______________________ _
On dissout le produit obtenu dans le paragraphe (i) j (3,4 g) dans 10 ml d'acétate d'éthyle et on ajoute 15 ml de so- | | lution saturée de gaz chlorhydrique dans 1'éther. On agite le ; 35 mélange à la température ambiante pendant une demi-heure, puis ] on l'évapore à sec. On triture le résidu avec 10 ml d'acétate * éthylique chaud et on le seche pour obtenir 1,75 g (50 %) de t j- | chlorhydrate fondant à 23l-234°C en se décomposant ; Ca3p - ! +15,1° (1 % dans le méthanol).
î 15
Analyse : C % H % N %
Calculé pour ci7Hl8N205.HCl : 55,65 5,2 7,65
Trouvé ; 55j4 5,2 7,S5 5 Exemple 11
On fait réagir l’ester méthylique de la glycine . avec la L—N-tertio-butyloxycarbonyl-2-(4-hydroxyphényl}glycine en suivant le mode opératoire général du paragraphe (i) de l'exemple 10. On dissout le produit dans du dioxanne et on 10 traite la solution avec une solution dans l'éther du chlorhydrate décrit dans le paragraphe (ii) de l'exemple 10, pour obtenir le dioxanate du chlorhydrate de N-[(L)-2-(4-(hydroxyphényl)-glycylj-glycine fondant à 142-147°C ; = +9,8° (1 % dans le méthanol ).
15 Analyse :
C £ H N
Calcule pour *^"4^8^2 * 45,2 6,1 8,0
Trouvé : 47,3 5»S wO
-"'"'λ
Claims (10)
1. Des amides substitués de L-phénylalycine et de i DL-phénylglycine suivant le brevet principal, de formule : CONHR1 (dans laquelle : 5. est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle j et R est un groupe alkyle inferieur qui peut éventuellement porter un ou plusieurs substituants tels qu’un groupe ’nydroxy, alkoxy inférieur, ! 10 carboxy, amino, mono-alkylamino ou dialkylamino ; à radicaux alkyle inférieurs, phényle ou phénoxy, j chaque groupe phényle ou phénoxy portant éventuel- j lement un ou plusieurs suostituants hydroxy, al- ] kyle inférieurs ou_alkoxy inférieurs ; ou un 1. groupe alcynyle, alcényle ou cycloalkyle, excepté ] ί j le cas où R est un groupe 4-’nydroxy ou 4-méthoxy- i î a-carboxybenzyle) ou leurs sels d'addition d'aci- i | des acceptables du point de vue pharmaceutique.
2. Un composé de formule (II) suivant la revendi- j 20 cation 1, dans lequel le résidu de phénylglycine est présent | sous la forme L .
| “ 3. Un composé de formule (II) suivant l'une des j revendications 1 et 2, dansleauelR est un atome d’hydrogène.
4. Un comoosé de formule (II) suivant l'une quel- 25 conque des revendications 1 à 3, dans lequel R est un groupe j p-hydroxybenzyle ou 2-méthoxyéthyle-
5. Procédé de production d'un composé de formule (II) suivant la revendication 1, caractérisé par le fait qu’il consiste (a) à protéger le groupe amino de la 4-hydroxy- ou de ‘ 30 la 4-méthoxyphénylglycine avec un groupe protecteur pouvant être éliminé sélectivement, (b) à faire réagir le groupe car- 17 » *1 *1 boxyle avec une amine de formule R NH2 (dans laquelle R a la définition donnée ci-dessus et tout groupe carboxyle ou amino libre est protégé) et (c) à éliminer les groupes protecteurs et à isoler le composé de formule (II) et* le cas échéant* à 5 former un sel acceptable du point de vue pharmaceutique de ce composé.
, 6. Procédé suivant la revendication 5* caractérisé par le fait que le groupe sélectivement éliminable protégeant la fonction amino est le groupe tertio-butyloxycarbonyle.
7. Procédé suivant l'une des revendications 5 et 6, caractérisé par le fait que le groupe carboxyle est amené à réa-gir avec l'amine par l'intermédiaire d'un anhydride mixte pré- * paré à partir de l'acide par réaction avec un chloroformiate.
8. Procédé suivant l'une des revendications 5 et 6, 15 caractérisé par le fait que le groupe carboxyle est amené à réagir avec l'amine par l'intermédiaire d’un ester activé préparé à partir de l'acide par réaction avec le N-hydroxysuccinimiôe et le dicyclohexylcarbodiimide.
9. Un composé de formule (II) suivant la revendi-20 cation 1, obtenu par un procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 à 8.
10. Composition pharmaceutique* caractérisée par le fait qu'elle contient un composé de formule (II) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4 et 9 en mélange avec ou en 25 solution dans un véhicule acceptable du point de vue pharmaceutique. \ î f, r- r ' \ \ ' \. \ \ \
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