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LU80458A1 - Nouveaux derives de phtalazine,leur procede de production,et composition pharmaceutique les contenant - Google Patents

Nouveaux derives de phtalazine,leur procede de production,et composition pharmaceutique les contenant Download PDF

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Publication number
LU80458A1
LU80458A1 LU80458A LU80458A LU80458A1 LU 80458 A1 LU80458 A1 LU 80458A1 LU 80458 A LU80458 A LU 80458A LU 80458 A LU80458 A LU 80458A LU 80458 A1 LU80458 A1 LU 80458A1
Authority
LU
Luxembourg
Prior art keywords
formula
group
reaction
hydrogen atom
preparation
Prior art date
Application number
LU80458A
Other languages
English (en)
Inventor
J Danilewicz
S Campbell
J Stubbs
A Ham
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of LU80458A1 publication Critical patent/LU80458A1/fr

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Description

D. 5ο.113
GRAND-DUCHÉ DE LUXEMBOURG
BrevetN°.............go.....4......1 Q
du ....3.3—OcfctMDEe.....15.7.0 O Monsieur le Ministre
Tit.ro délivré · de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes ___ Service de la Propriété Industrielle
,41 LUXEMBOURG
\ jf Wn Demande de Brevet d’invention
' ‘P
j, I. Requête .J^..saeiBt£...aite:....mm..œ^..............(i) .....................
-~!:;>2~ï^LScn~3Sî2û&æ#.JLlo3<>-E3^^^ ... Jacquss- .da.I3^£sr.,....agis£arifc...ea..t^^....................................................................................
dépose — ce oc-fcnbre 19.00-B.Q.ix.ant.e.-?d5^i;~Imit;........... (3) à......15............. .....heures, au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, à Luxembourg : 1. la présente requête pour l’obtention d’un brevet d’invention concernant : .."i;iouv£aux..dêri^és....de.....phtal.2.a.ine.f..............(4) .......at...coiapositlon.....phama.cfâufciQU.e.....les.....CDrÆÿncnt”.................................................................................
déclare, en assumant la responsabilité de cette déclaration, que l’(es) inventeurs) est (sont) : -VG-llSÎ.....c.U.....v-Ü-UQ·-.......................................................................-......................................................-..... .......................................................................(5) 2. la délégation de pouvoir, datée de ............ le l.f?..._s£jr.Jr._____............
3. la deseriotïon en langue............5eAg;C.SX&S................................ de l’invention en deux exerrr!· es ; 4..........././.............. planches de dessin, en deux exemplaires ; 5. la quittance des taxes versées au Bureau de l'Enregistrement à Luxembourg, le ...31.....02.....ISIS-....................................................~~........................................................ -........................................................
revendique pour la susdite demande de brevet la priorité d’une (des) demande(s) de (6) ........................3 Λύ-1!...........................................déposêe(s) en (7).........mM b-LLLmbbb .. .A.......................................................
le ...3. ïiC"C 2:2::22 15.1.7...........(ilo* .45.5.7.0/21.).............................................................................................................................(8) ** au nom de ................................................ ..........................................................................................................................(9) élit domicile pour lui (elle) et, si désigné, pour son mandataire, à Luxembourg ........................................
-35.,.....bleu.....32221.............................................................................................. ........................................................................................................... (10) sollicite la délivrance d’un brevet d’invention pour l’objet décrit et représenté dans les annexes
* 1 O
susmentionnées, n— avec ajournement de cette délivrance a . ..-¾ ................................. mois.
U L.JU,i-4 | Λ \ II. Procès-verbal de Dépôt
La susdite demande de brevet d’inver,bon a été déposée au Ministère de l’Économie Nationale et des Classes Moyennes, Service de la Propriété Industrielle à Luxembourg, en date du: r'~·'^,· Pr· le Ministre à .......il..............heures ** /“>Γν\^ε l'Lconc-rn.e Nationale et ces Classes Moyennes, fi r c ' %\ p d,·; con [i%-n .·! / ^ f,.f.s7 ^ ir g; / : I D. 50.113
REVENDICATION DE LA PRIORITE
de la demande de brevet / di/ % ___. _______.__„ _ _____
En GRANDE-BRETAGNE
*.* Du 3 NOVEMBRE 1977 \AJOOJA) Mémoire Descriptif déposé à l’appui d'une demande de
BREVET D’INVENTION
au
Luxembourg
au nom de: PFIZER CORPORATION
pour: "Nouveaux dérivés de phtalazine, leur procédé de production, et composition pharmaceutique les contenant".
Λ i t ’ *
V
* t ·* :Î La présente invention concerne des agents thérapeu- j ' tiques qui sont des dérivés nouveaux de phtalazine et· elle a trait, en particulier, à des dérivés de ce type qui portent un substituant pipéridino en position 1.
» 5 Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de phosphodiestérase et des stimulants cardiaques dont une classe appréciée élève sélectivement la force de contraction du myocarde sans produire d'accélérations notables du rythme cardiaque. Les composés de l'invention sont intéressants à utiliser 10 dans le traitement curatif ou prophylactique des affections cardiaques, notamment de l'insuffisance cardiaque.
L'invention offre de nouveaux composés de phtalazine de formule : * 4-
| I
ROα * \± ---(I)
Y
(dans laquelle 15 R est un groupe alkyle inférieur, et Y est lié au noyau pipéridino en position 3- ou 4- et représente un groupe de formule : “X—(CHR~) -Z m dans laquelle 20 R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infe rieur, et m est égal à 1 ou 2, à condition que lorsque m est égal à 2, les symboles R' puissent être identiques ou différents ; 25 X est un atome d'oxygène ou une liaison directe, a « condition que lorsque nt est égal à 1, X soit une / _
i R
i 2.
liaison directe ; Z est un groupe répondant à l'une des formules : -oconr4r5 -OCOR3 5 -N(R2)COR3 -N(R2)SO„R3 ? ^45 -N(R )CONR R , et -N(R2)COOR3 dans lesquelles '2 10 R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle infe rieur ; 3 R est un groupe alkyle inférieur, phénéthyle, benzyle, phényle ou 2-, 3- ou 4-pyridyle ; et 4 5 R et R représentent chacun, indépendamment, de l'hydrogène 3 15 ou un groupe répondant à la définition de R ci- dessus) et leurs sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique.
Le terme "inférieur" qualifiant un groupe alkyle ou 20 alkoxy signifie que ce groupe contient jusqu'à 6 atomes de carbone, de préférence jusqu'à 4 atomes de carbone, et les groupes correspondants peuvent être en chaîne droite ou, le cas échéant, en chaîne ramifiée.
Les composés de l'invention présentant un ou plu-25 sieurs centres d'asymétrie existent sous la forme d'une ou plusieurs paires d'énantiomorphes et ces paires ou les isomères individuels peuvent être séparés par des opérations physiques, par exemple par cristallisation fractionnée de sels convenables.
Ή * , , , A , L'invention concerne les paires separees ae meme que leurs me-30 langes, c'est-à-dire des mélanges racémiques ou les formes isomères d et 1 optiquement actives individuelles.
Les sels d'addition d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de l'invention sent les sels formés à partir d'acides qui donnent des sels non toxiques c'ac-35 dition contenant des anions acceptables du point de vue pharma- r η* ceutiqua, tels que les chlorhydrates, brcmhydrates, iodhyorsces, sulfates, bisulfates, phosphates, phosphates acides, acétates, rr.al-éstes, fumarates, lactates, tartratss, citrates, gluccnaces, ·' seccharates et p-tcluèn-asulfonstes.
3.
L'activité de stimulation cardiaque des composés de l'invention est mise en évidence par leur efficacité dans un ou plusieurs des tests suivants : (a) élévation de la force de contraction dans la préparation des deux oreillettes isolées du 5 cobaye, exécutant des battements spontanés ; (b) l'élévation de la contractilité du myocarde (dP/dt max. ventriculaire gauche) chez le chien anesthésié, présentant une sonde ventriculaire gauche ; (c) l'élévation de la contractilité du myocarde chez le chien non anesthésié, avec implantation d'un transduc-10 teur dans le ventricule gauche.
Dans le test (a), les réponses inotropes et chrono-tropes positives des oreillettes vis-à-vis du composé d'essai sont mesurées à diverses doses et comparées aux réponses provoquées par l'isoprénaline. Une comparaison des courbes de répon-15 se à la dose donne une mesure de la sélectivité envers le gain en fc-rcs plutôt qu'en la fréquence de contraction , du composé d'essai.
Dans l'essai (b), l'action inotrope positive du composé d'essai, après administration intraveineuse^est mesurée chez le chien anesthésié. On obtient la grandeur et la durée de !j 20 cette action, et la sélectivité envers le gain en force plutôt ; qu'en fréquence de contraction du composé d'essai, de même qu'on j j détermine ses effets périphériques, par exemple l'effet exercé i sur la pression sanguine.
Dans le test (c), on mesure l'action inotrope posi-i 25 tive du composé d'essai après administration intraveineuse ou ora- ! le à un chien non anesthésié dans le ventricule gauche duquel [ ! * un transducteur est implanté. On obtient la grandeur de 1 *ac- ; tion inotrope, la sélectivité envers le gain en force plutôt ^ qu'en fréquence de contraction et la durée de l'action de l'ef- 30 fet inotrope du composé d'essai.
Parmi les composés de l'invention, on apprécie ceux qui répondent à la formule : I ï 1
CH-0 / N
3 i ---(II) A T · 4.
dans laquelle ‘Y a la définition donnée pour la formule (I).
X est de préférence une liaison directe.
Le groupe ”-(CHR ) -” est de préférence un groupe ''5 de formule -CHg-, -CH(CH3)-, -CH2CH2~, -CH2CH(CH3)~ ou ~CH(CH3)CH2~ Z représente de préférence : ï 5 5 (a) un groupe -OCONHR dans lequel R est un radical alkyle en C. à C.j phényle ou 2-, 3- ou 4-pyridyle ; 1 ^ 3 3 (b) un groupe -OCOR dans lequel R est un radical alkyle en "10 C à C ; ^ 2 3 2 x (c) un groupe -N(R )COR dans lequel R est un atome d'hydrogè- • 3 ne ou un radical alkyle en C^ à et R est un radical alkyle en à C^, phényle, phénéthyle ou 2-, 3- ou 4-pyridy-le ; 2 3 2 15 (d) un groupe -N(R )SO„R dans lequel R est un atome d'hydro- ^ 3 gène ou un radical alkyle en à et R est un radical alkyle en à C^, phényle, bensyle ou 2-, 3- ou 4-pyridyle ; 2^5 2 (e) un groupe -N(R ;CONR'R dans lequel R est un atome d’hy-
N A
20 drogene ou un radical alkyle en a C^, R est un atome d’hydrogène ou un radical alkyle en à et R~* est un radical alkyle en C^ à C4, phényle ou 2-, 3- ou 4-pyridyle ; ou ““ 2 3 2 (f) un groupe -N(R )C00R dans lequel R est un atome d’hydrc- 3 25 gène ou un radical alkyle en C1 à C4 et R est un radical alkyle en à C^.
„ · Les composés individuels appréciés répondent à la formule (II) dans laquelle Y est un groupe de formule : „ -CH2CH2OCONHC2H5, 30 -CH2CH2NHCOOC2H5, -CH2CH2N(CH3)S02CH3, -CH2N(CH3)CO(CH2)2CH3, -CH2CH2N(CH3)S02.phényle, -CH(CH3)CH2N(CH3)S02CH3, 35 -CH2CH2N(CH3)S02-(CH2)2CH3, -CH2CH2N(CH3)S02C:H5, -CH 2CH2N (CH 3 ^C0N <CH 3 > 2 » -CH2CH 2N(CH 3)SO p.(3-py r idy1e) 5.
ou -ch(ch3)ch2n(ch3)so2c2h5.
L'invention concerne également les bioprécurseurs acceptables du point de vue pharmaceutique des composés de formule (I).
5 L'expression "bioprécurseur acceptable du point de vue pharmaceutique" nécessite une certaine explication. Il est bien connu, en chimie pharmaceutique, de remédier à quelques propriétés physique ou chimique indésirable d'un médicament en transformant ce dernier en un dérivé chimique qui n'a pas ; " 10 cette propriété indésirable mais qui, lorsqu'on l'administre ! à un animal ou à un être humain, revient à sa forme initiale.
I Par exemple, si un médicament n'est pas bien absorbé lorsqu'il | est administré à l'animal ou au; patient par voie orale, on I peut envisager de le transformer en un dérivé chimique qui est S 15 bien absorbé et qui reprend la forme du médicament initial dans le sérum ou dans les tissus. De meme, si un médicament est ins-i! table en solution, il est possible de préparer un dérivé chi- i mique de ce médicament qui est stable et qui peut être adminis- i 1- tré en solution mais qui reorend la forme du médicament initial ï l PQ dans l'organisme. Le spécialiste en matière de chimie pharmaceu- | .
; tique est tout à fait au courant des possibilités qui sont of- ! fertes pour remédier à des défauts intrinsèques dans le cas d'un médicament par des modifications chimiques qui ne sont que temporaires et qui sont réversibles lors de l'administration à 25 l'animal ou au patient.
Aux fins du présent mémoire, l'expression "biopré-„ curseur acceptable du point de vue pharmaceutique" d'un compo sé de formule (I) qualifie un composé dont la structure est différente de celle des composés de formule (I) mais qui, par ad-30 ministration à un animal ou à un être humain, est converti dans leur organisme en un composé de formule (I).
Les composés de l'invention peuvent être administrés seuls, mais on les administre généralement en mélange avec un support pharmaceutique que l'on choisit en tenant compte de la 35 voie désirée d'administration et de la pratique pharmaceutique normale. Par exemple, on peut les administrer par voie orale sous la forme de comprimés contenant des excipients tels que l'amidon ou le lactose, ou dans des capsules, seuls ou en /
/U
6.
mélange avec des excipients, ou sous la forme d'élixirs ou de suspensions contenant des parfums ou des colorants.· On peut les injecter par voie parentérale, par exemple par voie intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée. Pour une administration 5 parentérale, on les utilise de la meilleure façon sous la forme d'une solution aqueuse stérile qui peut contenir d’autres corps dissous, par exemple des quantités suffisantes de sels ou de glucose pour rendre la solution isotonique.
Pour l’administration à l'homme dans le traitement 10 curatif ou préventif d'affections cardiaques telles que 1'insuffisance congestive, les posologies orales de la plupart des composés actifs de l’invention doivent se situer dans la plage de 20 mg à 1 g par jour, en deux à quatre doses réparties au cours d’une journée, pour un patient adulte de poids moyen (70 kg).
15 Les posologies, pour une administration intraveineuse, doivent être de l'ordre de 1 à 300 mg par simple dose, comme le nécessite par exemple le traitement d'une insuffisance cardiaque aiguë. Ainsi, pour un patient adulte de poids normal, des formes individuelles de comprimés ou capsules pourraient contenir 5 à 20 250 mg de composé actif, dans un véhicule ou support acceptable du point de vue pharmaceutique.
En conséquence, la présente invention concerne une composition renfermant un composé de formule (I) comme défini ci-dessus ou un sel d’addition d’acide acceptable du point de 25 vue pharmaceutique de ce composé, en association avec un diluant ou support acceptable du point de vue pharmaceutique.
' Les composés de l’invention peuvent être appliqués à la stimulation du coeur d’un animal ou d’un être humain, par administration à l’animal ou au patient d’un composé de formule 30 (I) ou d’un sel de ce compose comme défini ci-dessus ou d’une composition pharmaceutique également comme définie ci-dessus, en une quantité suffisante pour stimuler le coeur de l’animal ou du patient.
Les composés de l’invention peuvent être préparés 35 par divers procédés, comme indiqué ci-après : PROCEDE A :
Des composés de formule (I) peuvent être préparés par réaction d’une phtalasine convenablement substituée oe f\ t i 7.
formule :
RO N
I > JL JL x s — f '111'
RO
Q1 ·* (dans laquelle Q représente un groupe aisément éliminaDle v-el qu’un radical chloro, bromo, iodo, alkoxy inférieur ou (alkyle inférieur)-thio) avec une amine de formule :
H
J — (XV) * ! Ί Λ 5 la réaction entraînant l’élimination d'une molécule de HQ“. Q~ est de préférence un radical chloro ou bromo. La réaction est avantageusement conduite dans un solvant organique inerte tel que l’éthanol en chauffant, par exemple au reflux dans une pla-' ge de températures de 75 à 150°C, pendant une période pouvant 1 10 atteindre 48 heures. Lorsque Q est un radical chloro, bromo I ou iodo, la présence d'une base telle que la triéthylamine ou \ „ d’un excès de corps réactionnel de formule (IV) est avantaaeu- ; se. Le produit peut être isolé et purifié par des opérations I classiques.
j 10 Les composes de tormule (rV) sont des comoosés cor— ï 1 nus ou peuvent être préparés par analogie avec des procédés : connus, par exemple par- hyorogenation oes dérivés correspondants i de pyridine.
I PROCEDE B : . 20 Les composas de formule (I) dans laquelle Z est un groupe -N(R )C0NHR peuvent être préparés par réaction d’une phtalazine de formule : f1"'' 4 8.
ε°τγΎ^
RO
Q . , ""
X- (CHR Î^-NHR
5 s avec un isocyanate de formule R NCO, dans laquelle R représente autre chose qu'un atome d'hydrogène ou bien, pour préparer des composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène, avec le cyanate de sodium ou de potassium en présence d’un acide.
5 L'acide peut provenir de l'utilisation d'un sel d’addition d'acide du composé de formule (V) comme composé de départ.
Selon un mode opératoire classique, on peut faire réagir les corps réactionnels à la température ambiante pendant une période atteignant 24 heures dans un solvant convenable tel 10 que le chloroforme anhydre. Le mélange peut ensuite être évaporé en laissant une huile qui peut être triturée par exemple avec un mélange d'éther et d'acétate d’éthyle en laissant le produit sous la forme d'une substance solide cristalline qui peut être recristallisée dans un solvant convenable tel que l’éthanol.
" 15 PROCEDE C :
On peut préparer des composes de formule (I) dans ~ ? o ? 3 laquelle 2 représente un groupe -N(R )C0R , -N(R )C00R , ~N(R2)S02R3 ou ~N(R2)C0NR4R5, (R4 et R5 représentant autre chose que de l'hydrogène dans le dernier cas) par réaction d'un corn-20 posé de formule (V) comme défini ci-dessus avec, selon le cas : (a) un halogénoformiate de formule Q COOR ou un halogenure d'acyle de formule R COQ , le symbole Q représentant un rcaecal chloro ou brorno ; (b) un halogenure de sulfonyle de formule 3 2 ? , R SO^Q , le symbole Q reorésentant un radical chloro ou orcrc ; ^ x 4 5 2- 25 (c) un halogenure de carbarnyle de formule R "R MCOQ , les s y ms z- à s -i.
les R' et R représentant chacun autre chose qu’un agonie 1: .
9.
d'hydrogène et étant un radical chloro ou bromo ; QU (d) un 3 anhydride de formule (R C0)20.
Habituellement, on laisse reposer les corps réactionnels en présence l'un de l’autre à la température ambiante 5 pendant une période pouvant atteindre 24 heures dans un solvant organique inerte tel que le chloroforme, en présence d'une base telle que la triéthylamine.
On peut isoler le produit et le purifier par des opérations classiques, par exemple par lavage avec une solu-10 tion aqueuse de base, séchage puis évaporation de la phase organique pour obtenir une huile que l'on dissout dans de l'acétate d'éthyle et dont on charge la solution sur une colonne par exemple de "Florisil" (marque déposée), le produit étant élué par exemple avec de l'éther à 10 % dans l'acétate d'éthyle.
j 15 PROCEDE P :
Les composés de formule (I) dans laquelle Z est un s A t r j] groupe -0C0NHR peuvent être préparés par réaction d'une phtala- !! zine de formule : jl j; | i
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: „ X-(CHR) -OH
! m 5 5 avec un isocyanate R NCO, le symbole R représentant autre chose 20 qu'un atome d'hydrogène, ou bien, pour obtenir des composés dans lesquels R est un atome d'hydrogène, on fait réagir la phtala-zine (VI) avec le cyanate de sodium ou de potassium en présence d'un acide.
Selon un mode opératoire normal, on chauffe les corps 25 réactionnels ensemble dans un solvant organique convenable tel que le chloroforme anhydre, a une température de 40 à 7o°C
/ t ».
10.
pendant 5 à 10 heures. La solution peut ensuite être évaporée sous vide en laissant une huile qui peut être triturée par exemple avec de l'éther pour laisser un résidu que l'on peut chro-matographier sur une colonne convenable en vue de sa purifica-5 tion.
PROCEDE E :
Les composés de formule (I) dans laquelle Z est un 2 3 r f groupe -N(R )C0R peuvent être préparés par réaction d'une phtalazine de formule (V) comme défini ci-dessus avec un ester 10 de N-hydroxysuccinimide de formule : r3coo 0 I 0 Y7 L'ester correspondant du N-hydroxyphtalimide peut aussi être utilisé.
Dans un mode opératoire normal, les corps réactionnels peuvent être agités ensemble dans un solvant convenable, 15 par exemple le chloroforme anhydre, pendant 2 à 6 heures à la température ambiante.
Le produit peut être isolé et purifié par des opérations classiques.
Les esters de départ peuvent être préparés par des ’ 20 techniques classiques, par exemple par réaction d'un acide de 3 formule R COOH avec le N-hydroxysuccxnimide ou le N-hydroxyphra-limide en présence de dicyclohexylcarbodiirnide.
PROCEDE F :
Les composés de formule (I) dans laquelle Z est un 25 groupe de formule -OCOR peuvent être préparés par acylation du composé correspondant dans lequel Z est un groupe hydroxy (formule [VI], procédé D) avec l'anhydride d’acide correspondant ou le chlorure ou bromure d'acyle correspondant, de formule
O O Q
respective (R^CO^O, R cOCl ou R COBr. On peut conduire la riac-30 tion d'une manière classique. Par exemple, on peut traiter le compose de départ renfermant un groupe hydroxy avec l'anhydrace • » * 11.
d'acide correspondant (par exemple l'anhydride acétique) en présence d'une base convenable (par exemple la triéthylamine) à la température ambiante pendant une période pouvant atteindre 24 heures et en présence d'un solvant organique convenable 5 tel que le chloroforme. Le produit peut être isolé et purifié par des opérations classiques.
Des sels d'addition d'acides des composés de formule (I) peuvent être préparés à partir de la base libre brute ou pure, obtenue comme produit par la technique classique " 10 consistant à faire réagir la base libre avec l'acide dans un solvant inerte, par exemple en mélangeant des solutions alcooliques de chacun et en recueillant par filtration le précipité résultant. Le produit peut ensuite être purifié par recristallisation.
J 15 Les phtalazines de départ utilisées dans les procé- j dés ci-dessus peuvent être préparées par analogie avec les pro- | cédés de l'art antérieur. De même, les pipéridines et les autres | composés de départ que l'on utilise sont des composés connus ou ] peuvent être préparés par des procédés classiques. L'obtention 1 20 de nombreux composés de départ est illustrée dans les "prépa rations" 1 à 13.
:! L'invention est illustrée par les exemples suivants : Ί \ J EXEMPLE 1. -
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ci 3 ch3o y XCOUH(CH ) CH,
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I ' /*2 CH2N^ 6 \CGK3(CK2).a
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12.
On chauffe ensemble au reflux pendant 100 heures dans 100 ml d'éthanol 1>12 9 de l-chloro-6,7-diméthoxyphtala-zine, 2,0 g de monoc^alate de 4-[(l-méthyl-3-n-butyluréido)~ méthylj-pipéridine e*: 2j5 de triéthylamme.
5 Après concentration sous vide, on met le résidu en suspension dans 25 d'eau, on alcalinise la suspension à un pH égal à 10, par addition d’une solution d’hydroxyde de sodium 5N et on 1’extrait dans deux fois 25 ml de chloroforme.
Les extraits déshydratés sur du sulfate de magnésium sont éva-10 pores à sec sous vid^ en laissant une huile brune qui est dissoute dans le volume minimal de chloroforme et la solution est chargée à la partie supérieure d’une colonne de "Florisil" (marque déposée) (3C * 2,5 cm) qui est éluée avec du chloroforme contenant des qualités croissantes de méthanol (jusqu'à 15 50 %). Après avoir r-cueüli 500 ml de solvant, on recueille 18 fractions de 50 r* ? on rassemble les fractions 12 à 18 et on les évapore à sec :'°us vide.
L’huile -sultante, qui se solidifie par refroidissement, est dissoute éans le volume minimal d'acétate d'éthyle 20 et la solution est r ‘-ntenue dans un réfrigérateur pendant 18 heures en vue de la < ci stallisation. On recueille par filtration 0,37 g de cris! Λχ de monohydrate de 6,7-diméthoxy-l-[4-(l-méthyl-3-n-butyl néido)-méthylj-pipéridino]~phtalazine pur, se ramollissant à IC. SC et fondant à 114-127°C.
25 Analyse : iLuJi calculé pour ^22^33-- '3*^2^ 61,0 8,1 16,2 trouvé 60,6 8,1 15,9.
EXEMPLES 2-33 -
Les corne suivants ont été préparés de la même 30 façon que dans l'exc- -le 1 à partir de l-chloro-6,7-diméthoxy-phtalazine et de la 'péridine convenablement substituée.
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i % .1 io t-l CN o O O O o i » Λ / EXEMPLE 34. - Préparation de la 6,7-diméthoxy-l-r4-f2-(3-Γ3- pyridyll-l-méthyluréido)-éthylj-pioéridino'1- phtalazine 18.
acjÎ \ CH30 1 1 \=-» I | οπ3οΛ^γ
ΓΊ A
V y CH2CK2NhCH3 ch2ch2kcokiî. (3-pyridyle)
Me
On agite 1 g de 6,7-diméthoxy-l-[4-£2-N~méthylami-5 noéthylj-pipenidinoj-phtalâzine dans 10 ml de chloroforme anhydre et on chauffe le mélange avec 0,6 g d'isocyanate de 3-pyridyle. Après avoir laissé reposer le mélange pendant environ 16 heures, on le lave avec de l'eau, on le déshydrate sur du carbonate de sodium et on l'évapore à sec sous vide pour obte-10 nir une huile* On triture cette huile avec un mélange d'éther et d'acétate d’éthyle (30 ml, rapport 9:1) pour obtenir une substance so] ’-de cristalline que l'on fait recristalliser dans de l'éthanol ' on obtient ainsi 0,45 g de 6,7-diméthoxy-l-[4-|2-(3-[3 -pyri dy 1 ]-1-mé thy luréido )-é thylj--piper idino]-pht al azine 15 1/4-hydratée pure fondant à 200-204°C.
Analyse : C,_% H, % calculé pour ''24^30^6^3.l/4HpO 63,3 6,8 18,5 trouvé 63,2 6,7 18,1.
EXEMPLES 35 à -'7. - ». ......— —--— # 20 I es composés suivants ont été préparés comme dans les exemples précédents, à partir de 6,7-diméthoxy~l-[4-(2-i:-methylaminoéi ’-yl- ou N-rnéthylaminométhyl)-pxpériQino]-phtala-zine et de 1* .socyanate correspondant.
ΐ: 19.
d) ^ ο m r* m οι m H·. CN OJ H tN ο σ>
4-J vH vH vH vH vH vH
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- \_____ 0 EXEMPLE 38. - Préparation de la 6,7-dimethoxy-l~r4-^2-(l,3,3- triméthyluréido)-éthylJ-pipéridino1-phtalazine 20.
CH3
CH3° N ^NCOCl N
Il 1 < T j] | ™3° N ->0,^0 Γ "'Ί V V ^
CH CH NHCH CH CH„NCON
^ i 2 2| CH3 CH3
On agite 0,7 g de 6,7-diméthoxy-l-[4~^2-N-méthylamx-noéthyl^-pipéridinoj-phtalazine dans un mélange de 25 ml de 5 chloroforme anhydre et de 2 ml de triéthylamine tout en ajoutant lentement goutte à goutte 0,23 g de chlorure de N,N~diméthyl— carbamoyle. On laisse ensuite reposer le mélange pendant environ 16 heures, puis on y ajoute 20 ml d'eau. On sépare la phase chloroformique, on la déshydrate sur du carbonate de sodium 10 et on l'évapore à sec sous vide. L'huile résiduelle est reprise dans la quantité minimale d'acétate d'éthyle et la solution est chargée à la partie supérieure d'une colonne de "Florisil" (marque déposée) (35 x 1,5 cm). On entreprend l'élution avec de l'éther à 10 % dans l'acétate d'éthyle et on recueille dix frac-15 tions de 50 ml chacune. On rassemble les fractions 3 à 9 et on les évapore à sec sous vide pour obtenir une huile qui se solidifie par trituration avec de l'éther contenant 10 % d'acétate d'éthyle. Par recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 0,2 g de 6,7-diméthoxy-l-[4-^2-(l,3,3-triméthyluréido)-20 éthylj-pipéridinoj-phtalazine pure fondant à 140~141°C.
Analyse : H,j£ N_,J» calculé pour 62,S 7,8 17,4 trouvé 62,6 7,8 17,2.
Λ * / 21.
EXEMPLES 39 à 42.-
Les composés suivants ont été préparés de la même façon que dans l'exemple précédent, à partir de 6,7-diméthoxy- l-[4-(2-N-méthylaminoéthyl- ou N-méthylaminométhyl)-pipéridino]-5 phtalazine et du chlorure de sulfonyle, du chlorure d'acide ou du chlorure de carbamoyle correspondant.
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r-i χ en o r-i cm — p ro -c v vr <3 c *s îü j EXEMPLE 43. - Préparation de la 6.7-diméthoxy-l-r3-(N-éthylcar- i · bamoyloxyméthyl)-pipéridinol-phtalazine 23.
] | I + CH3CH2NCO-), I I
CH3° N CH30 N
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CH„OH CHOC'·^ 2 \
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i j1 On ajoute lentement 0,69 g d’isocyanate d’éthyle à i la solution sous agitation obtenue en dissolvant Qi7Sgde 6* 7-diînéthc- 5 ;:y-i-[3-(hydrôkyîtié.uhyl)-pipérièiào]-phta.lasinedans 10si dechioro- fovrnatuihydre à 5fiCs puis on chauffa à S0°C pendant 7 heures. Une : chromatographie sur couche mince montre que la réaction n’est pas terminée, si bien que l’on continue d’ajouter de l’isocya- ! nate d’éthyle (0,5 ml) et que l’on agite encore à la tempérstu- j 10 re ambiante pendant 18 heures. La solution est ensuite concen- ! trée sous vide en donnant une huile qui est tritures avec 30 ml | » d’éther, et le résidu est séparé par décantation. Il est dissous 1 dans le volume minimal de chloroforme et la solution est c’nar- { ' gée à la partie supérieure d’une colonne chromatographique de ! 15 silice en poudre, garnie avec du chloroforme (40 x 2 cm), que ; l’on élue ensuite avec du chloroforme contenant aes quantités croissantes de méthanol (jusqu’à 5 %). On recueille les fractions de 100 ml que l’on contrôle par chromatographie sur cou-! ehe mince. Les fractions convenables sont rassemblées et con- | 20 centrées sous vide en donnant le produit sous la rorme d’une huile (0,45 g).
Cette huile est mise en suspension dans 25 ml a'acétate d'éthyle et la suspension est additionnée d'une quan ci ce
i A
/ J _ 24.
suffisante d'éthanol pour que la dissolution soit totale, puis une solution d’acide oxalique dans l’acétate d’éthyle est ajoutée jusqu’à ce que le mélange soit acide (pH 3-4). Le précipité est recueilli par filtration et cristallisé dans de l’alcool 5 isopropylique en donnant 0,30 g de monooxalate de 6,7-dimétho-xy-l-[3-(N-éthylcarbamoyloxyméthyl)-pipéridino]-phtalazine 1/4-hydraté fondant à 132-134°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour ^^gH26^404*C2H2°4' 10 1/4H 0 53,8 6,1 11,9 trouvé 53,4 5,9 11,9.
EXEMPLES 44 à 47. -
Les composés suivants ont été préparés comme dans l'exemple précédent à partir de 6,7-diméthoxy-l-[4~(2-hydroxy-15 éthyl- ou 2~hydroxyéthoxy)-pipéridino]-phtalazine et de l’isocyanate correspondant. Ces phtalazines de départ correspondent respectivement aux exemples 5 et 25 de la demande de brevet britannique n° 26 202/78, deposee le 1er juin 1978.
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Î!4 J 1 ........ ~ 1 “ 1 " ' ’ ' y, EXEMPLE 48. - Préparaticn de la 6,7-diméthoxy-l-[4-$2-(N-nico- tinoyl-N-réthylamino)-éthylJ-pipéridino~]~phtal3- zine 26.
On ajoute 2,3 g de N-hydroxysuccinimide et 4,1 g de Ν,Ν-dicyclohexylcarbcdiimide à une suspension sous agitation 5 de 2,3 g d’acide nicotinique dans 350 ml de chloroforme anhydre à 30°C. Au bout de 5 minutes, la suspension s’est pratiquement dissoute et elle est ensuite remplacée progressivement par un précipité cristallin blanc. Le mélange est agité pendant encore une heure puis filtré. Une portion aliquote du filtrat (60 ml) 10 est traitée par addition d’une solution de 1 g de 6,7-dimétho-xy-l-[4—|^2-N-méthylamino4thylj;-pipéridino]-phtalazine dans 20 ml de chloroforme anhydre et la solution est agitée à la température ambiante pendant 2 heures et demie, puis elle est additionnée de 50 ml d’eau. La phase chloroformique est séparée, lavée 15 avec 20 ml d’eau, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée sous vide en donnant une huile contenant une petite quantité de matière solide. Le mélange huile-matière solide est agité avec 15 ml de chloroforme, filtré et le filtrat est évaporé sous vide en donnant une huile. L'huile est dissoute dans 20 30 ml d‘.Isopropanol, la solution est traitée avec une solution isopropanolique d'acide oxalique (jusqu'à ce que le pH soit égal à 2) et la substance solide précipitée est recueillie par filtration. Par recristallisation dans 1’isopropanol, on obtient 290 mg d'oxalate de 6,7-diméthoxy-l-[4-j2~(N-nicotinoyl-N-mé-25 thylamino)-éthylj -pipéricinoj-phtalazine rnonohydrate pur fondant à 110-115 °C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour C24H29N5°3*C2H2°4*H2° 57,4 6,1 12,9 30 trouvé 56,9 5,8 12,7.
EXEMPLE 49. - Préparation de la 1—[4-(2-acétoxyéthyl)-ploérldi-no]-6, 7-dirpéthoxyphtalazine 27.
N CH-0 • I 1 1 Π l ck o ” +îlC2°-> | CH 0 r"^ V V o ch2ch2oh en œ2oc^ 1 .. XcH3 r i i On ajoute lentement 0,4 ml d’anhydride acétique à
Iune solution sous agitation de 0,63 g de 6,7-diméthoxy~l-[4-(2~ hydroxyéthyl )—pipéridino]—phtalazme et de 1,1 ml de triéthylami— ne dans 10 ml de chloroforme anhydre a 5°C, puis on agite à la 5 température ambiante pendant 15 heures. Gn agite ensuite la solution par secousses avec 15 ml d’eau et on sépare les phases.
On déshydrate la phase chloroformique sur du sulfate de magné-j sium et on la concentre sous vide pour obtenir une huile brune j poisseuse. On la dilue avec une petite quantité de chloroforme i j 10 et on charge la solution à la partie supérieure d’une colonne chromatographique formée de chloroforme et de silice en poudre (40 x 2 cm), que l’on élue ensuite avec du chloroforme contenant des quantités croissantes de méthanol (jusqu’à 10 %). On : " recueille douze fractions de 80 ml dont les fractions numéros ' 15 4 à 7 contiennent, d’après la chromatographie sur couche mince, le produit désiré ; on les rassemble et on évapore leur mélange : à sec sous vide. L’huile résultante est acidifiée (pH 3-4) par j addition d'une solution d'acide oxalique dans l’acétate d’éthy- :j le pour précipiter l’oxalate qui est ensuite cristallisé dans j 20 de l'éthanol en donnant l'oxalate ce 1—[4-(2-acétoxyéthyl) —pi— péridino]-6,7-diméthcxyphtalaEine fondant à 175-177°C.
Analyse : C, % H. % H, % calculé pour qH25N3^A*02^0^ 55,1 6,1 9,4 Λ trouvé 55,4 6,3 9,7.
4 28.
Les préparations suivantes illustrent l’obtention de certains des composés de départ.
PREPARAT!ON 1. - Préparation de la 4-(2-acetamidoéthvl)-pioe- ridine \=J 2l 3 V_7 2£ 5 On acidifie une solution de 33 g de 4-(2-acétamido- . éthyD-pyridine dans 250 ml d'éthanol à un pH égal à 4 par addition d'acide chlorhydrique et on procède à une hydrogénation à 60°C sous pression de 4,2 bars par passage sur un catalyseur à l’oxyde de platine pendant 18 heures, l'absorption d'hydrogè-10 ne étant alors terminée. On enlève ensuite le catalyseur par filtration et on traite le filtrat par addition d’une solution de pa'Huttes d’hydroxyde de potassium dans du méthanol (1,1 équiv- lent molaire) et on effectue une nouvelle filtration. On chasse lus solvants par distillation sous vide et il reste une 15 huile claire qui donne au repos 18 g de 4-(2-acétamidoethyl)-pipéridine sous la forme d'une substance solide blanche fondant à 60°C.
On prépare également 1 Oxalate fondant à 125~129°C. Analyse : . €,_% H,_% N, % 20 calculé pour C9H18N20:C?H2°4 50,8 7,8 10,8 trouvé 50,9 7,7 10,4.
PREPARAT-ùP 2. -
Le chlorhydrate de dl~4-(2~acétoxy~n-propyl)-pipé-ridine 1 i-hydraté, fondant à 188-191°C, est obtenu de la même 25 manière ·..? dans la Préparation ci-dessus à partir de dl-4-(2-hydroxy-'-yropyl)—pyridine, mais en utilisant l'acide acétique comme sc’vant. L'acétylation a lieu au cours de 1 * hydrogénation.
! 29.
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Analyse : C* % H, % N, % calcul pour CqoHl9N°2.HCl. 1/4^0 53,1 9,1 6,2 trouvé 52,8 9,1 6,3.
PREPARATION 3. - 5 (A) 4-(3~n-butyl-l-méthyluréidométhyl)-pyridine
On agite 3,6 g de 4-(N-méthylaminométhyl)-pyridine dans 70 ml de chloroforme anhydre et on refroidit la solution au bain de glace tout en ajoutant lentement goutte à goutte 9,9 g d'isocyanate de n-butyle. On laisse ensuite reposer le 10 mélange à la température ambiante pendant environ 16 heures, puis on ajoute 15 ml de méthanol et on continue d’agiter pendant 30 minutes. On chasse les solvants par évaporation à sec sous vide et on redissout le résidu dans 50 ml d’acétate d’éthyle.
IL’oxalate est précipité par traitement de la solution avec un 15 léger excès d’acide oxalique dans l'acétate d'éthyle. Par re-I cristallisation dans 1'Isopropanol, on obtient le sesquioxalate de 4-(3-n-butyl-l-méthyluréidométhyl)-pyridine pur (7,2 g) fondant à 86-90°C.
| Analyse : C. % H, % N, % I 20 calculé pour C^2^1Q^3^ * ^ I 50,6 6,2 11,8 | trouvé 50,4 6,6 11.9.
i | Par un procédé similaire, on effectue également la i ] synthèse des composés suivants : ! 25 - 4-(l,3-diméthyluréidométhyl)-pyrIdine (base brute, non puri- 1 - fiée) j - 4~(2~[3-éthyluréido]~éthyl)-pyridine (base brute, non purifiée) - 4-(l~msthyl-3~n~propyluréidométhyl)~pyridine (base brute, non purifiée), 30 - 4-(2-[3-éthyl-l-méthyluréido]—échyD-pyridine (base brute, non purifiée), et - dl-4-(l-[3-éthyl-l~méthyluréido]-athyl)-pyridine (base brute, ; non purifiée).
(B) Les pyridines ci-dessus sont ensuite hydrogénées en 35 pipéridines correspondantes, conformement au mode opératoire ce la Préparation 1.
K.
, φ 30.
PREPARATION 4. - Préparation de la 4-(2-méthanesulfamldô- - éthy1)-pyridine ê \ ch3so2ci // ^ _ )-CH2Cri2KH2---* J— CH2CH2NH.SQ2CH3
On ajoute lentement 3,5 g de chlorure de méthane-sulfonyle à 3,6 g de 4-(2-aminoéthyl)-pyridine et 3,0 g de 5 trïéthylamine dans 40 ml de chloroforme. On maintient la température au-dessous de 40°C pendant l’addition, puis on laisse reposer la solution de couleur orangée à la température ambiante pendant environ 16 heures. On ajoute ensuite 50 ml d’eau, on sépare la phase chloroformique et on extrait la phase aqueuse 10 avec 100 ml de chloroforme. On rassemble les deux solutions chloroformiques, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium et on les évapore à sec sous vide pour obtenir une huile jaune qui se solidifie immédiatement. Cette substance solide donne, par cristallisation dans 1’éthanol des cristaux blancs (1,4 g) 15 de 4-(2-méthanesulfamidoéthyl)-pyridine.
Un petit échantillon recristallisé dans l'éthanol., f .id à 114-116°C.
Analyse : C. JÔ H. % N, % * calculé pour cgHq2N2°2S 48,0 6,0 14,0 20 trouvé 47,9 6,0 14,0.
(B) Préparation de la 4-(2-méthanesulfamideéthyl)-nicé- rldine ixwnMjtf. / /--<. hydroaeriütiorr /— f \ ........ ' / \ J— CH2CH2I7H.S02CH3 Ht ^ H2NE*S02CH3 L· ~ V~ 31.
On acidifie 8,4 g de 4-(2~méthanesulfamidoéthyl)- I pyridine dans 85 ml d'éthanol par addition d'acide chlorhydri que 2N jusqu'à ce que le pH soit égal à 2 et on effectue une ] hydrogénation à la température ambiante et sous pression de | 5 3,5 bars par passage sur un catalyseur à l'oxyde de platine jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène ait cessé. Le catalyseur est ensuite enlevé par filtration et le filtrat est évaporé à sec sous vide en laissant une substance solide blanche , que l'on dissout dans le volume minimal d'éthanol chaud ; on 10 filtre rapidement la solution et on la maintient à la température ambiante pendant environ 16 heures. Les cristaux blancs résultants sont recueillis par filtration et séchés en donnant 8,3 g de chlorhydrate de 4-(2-méthanesulfamidoéthyl)-pipéridine 1 fondant à 165-167°C.
s i 15 Analyse : C, % H, % N, % | calculé pour C8H18N202S:HC1 39,6 7,9 11,5 ] trouvé 39,6 7,8 11,7 j En suivant le mode opératoire de la partie (A), on j effectue également la synthèse des composés suivants : 20 - oxalate de 4-(2-[N-isopropylmethanesulfamidoj-éthyl)-pyridine
i ’ fondant à 129-131°C
Analyse : C, % H, % N. % j calculé pour C^^H^gN202S.C2H20Æ î 47,0 6,1 8,4 j 25 trouvé 46,7 6,2 8,0.
j - 4-(2-[N-méthylméthanesulfamido]-éthyl)-pyridine - huile brute - 4-(2-[N~méthylbenzènesulfamido]-éthyl)~pyridine - huile brute i I - 4-(2-benzenesulfamidoéthyl)-pyridine, point de fusion 109—
j ' 110°C
ί 30 Analyse : C, % H, % N, % j calculé pour 59,5 5,4 10,7 ! trouvé 58,5 5,4 10,6 !l , - oxalate de dl-4-(3-[N-méthylméthanesulfamido]-prop-2-yl)-py-
; ridine, point de fusion 155~158°C
35 - 4-(2-[N--rnéthyl~n-propanesulfamidoj-éthyl)-pyridine, huile brute - 4-(2-[N-méthylphénylînéthanesulfamidoj-éthyl)-pyridine, point de fusion 109-110° 32.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour 62,1 6,3 9,7 trouvé 62,0 6,3 9,7 - 4-(N-méthylméthanesulfamidométhyl)-pyridine, brute 5 - 4-(2—[N -méthyléthanesulfamido]-éthy$-pyridine, huile brute - chlorhydrate de dl-4-(l-[N-méthyléthanesulfamido]-prop-2-yl)-pyridine, huile brute et
- 4-(N-méthylbenzènesulfamidométhyl)-pyridine, point de fusion 101-102°C
10 analyse : C, % H, % N, % calculé pour 59,5 5,4 10,7 trouvé 59,9 5,4 11,1.
Les composés ci-dessus sont ensuite hydrogénés comme dans la partie (B) pour former les pipéridines correspondan-15 tes.
PREPARATION 5. - (A) 4_- C N-méth y Ibu tvramld ométhvl ) -pyridine
On ajoute lentement 2,8 ml de chlorure de n-buty-ryle dans 20 ml de chlorure de méthylène anhydre à un mélange 20 refroidi sous agitation de 3 g de 4-(N-méthylaminométhyl)-pyridine et de 5 ml de triéthylamins dans 30 ml de chlorure de méthylène anhydre. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures et demie, puis on ajoute 30 ml d’eau. On sépare la phase organique, on la lave avec 30 ml de 25 solution aqueuse diluée d’hydroxyde de sodium à 5 ί, on la dés — - .hydrate sur du carbonate de sodium et on l'évapore à sec sous vide. L'huile résultante de couleur brun foncé (3,8 g) est chromatographiée sur une colonne de 15 g de "Florisil” (marque déposée) en utilisant le chloroforme comme éluant. Les frac-30 tions convenables sont identifiées par chromatographie sur couche mince, rassemblées et évaporées sous vide en donnant 3,2 g de 4-(N-méthylbutyramidométhyl)-pyridine pure sous la forme d'une huile.
(B) L’huile est ensuite hydrogénée comme en (B) dans la 35 préparation 1 en donnant la pipéridine correspondante.
En procédant comme indiqué ci-dessus, on a également préparé les composés suivants : / ^ 33.
_ 4-[N-méthylbenzamidométhyl]-pyridine et 4-[l,3,3-triméthyl-uréidométhyl]-pyridine (huile brute), que l'on hydrogène ensuite comme indiqué en (B) dans la Préparation 1 pour former les pipéridines correspondantes.
5 PREPARATION 6. - 4-(l-[N-méthylacetamido]-prop~2-yl)-pyridine On traite 4,5 g de 4-(l-N-méthylamino-prop-2-yl)-j pyridine dans 15 ml . d'acide acétique en ajoutant avec pré caution 10 ml d'anhydride acétique, puis on laisse reposer le mélange à la température ambiante pendant environ 16 heures.
10 On ajoute ensuite 20 ml de méthanol pour détruire l'anhydride acétique en excès, puis on évapore sous vide à 40°C pour chasser le méthanol et l'acétate de méthyle. On dilue le résidu avec de l’eau et on traite la solution en ajoutant par portions du carbonate de sodium anhydre solide jusqu'à ce que le pH soit 15 alcalin (10-12). La suspension huileuse est extraite avec trois fois 60 ml de chloroforme et les extraits rassemblés sont déshy-I dratés sur du carbonate de sodium et évaporés à sec sous vide | en donnant 6,8 g d'une huile à peu près incolore. L'huile donne j par distillation 3 g de dl-4-(l~[N-méthylacétamido]-prop-2-yl)- ! 20 pyridine pure bouillant à 138~140°C/0,4 mm de mercure (huile i incolore).
] ; Analyse : C, % H, % N. % calculé pour C^H^gNgO/l/^l^O 65,7 8,5 13,9 - trouvé 65,8 8,5 14,2.
25 ta synthèse des composés suivants a été effectuée * par un procédé similaire : ] - oxalate de 4-(2-[N~méthylacétamido]-éthyl)-pyridine, fondant à 120-124° - 4-(2-acétamidoéthyl)-pyridine, bouillant à 158-160°C, 0,6 mrn
30 - 4—(acétamidométhyl)—pyridine, fondant à 83—88°C
: - 4-(N-méthylacétamidcméthyl)-pyridine, huile brute, et - dl-4-(l-[N-méthylacétamido]-éthyl)-pyridine, huile brute.
• Les composés ci-dessus sont ensuite hydrogénés com- ’ me dans la préparation 1 en formant les pipéridines correspon- ! 3 5 canoës.
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34.
PREPARATION 7. - 4-(2-ΓN-éthoxycarbonyl-N-méthylaminol-éthyl)- pyridine
On ajoute goutte à goutte 11,2 g de chloroformiate d'éthyle à un mélange refroidi, sous agitation, de 13,6 g de 5 4-(2-N-méthylaminoéthyl)-pyridine et de 25 g de triéthylamine dans 400 ml de chloroforme anhydre. On agite le mélange à la température ambiante pendant environ 16 heures, puis on y ajoute 100 ml d'eau. On sépare la phase organique, on la déshydrate sur du sulfate de magnésium et on l'évapore sous vide pour ob~ 10 tenir 20 g de 4-(2-[N-éthoxycarbonyl-N-méthylamino]-éthyl)-py-ridine sous la forme d'une huile.
En suivant le mode opératoire ci-dessus, on prépare également : - la 4-(2-[N-éthoxycarbonylamino]-éthyl)-pyridine.
15 Les produits ci-dessus sont ensuite hydrogénés com me dans la Préparation 1 pour former les pipéridines correspondantes .
PREPARATION S. - Préparation de la 6,7-diméthoxy-I-(3-hydroxy- méfhyloipéridino?-phtalasine "sYT>G -’Xju
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ch2oh 2o cr. chaulé® à 95°C - pendant 42 heures 2,25 g de 1- chloro-6,7-dir.éthoxi phcal asine, 1,72 g de 2-hydroxyméthylpipé-ridine et 1,3 rl ce triéthylamine dans 60 ml d'alcool iscarnyli-que. Le mélange réactionnel refroidi est ensuite filtre et le filtrat est é\spcré à sec sous vide. On dissout le résidu dans 25 100 ml d'eau, en a*este une solution d'hydroxyde ce sodium 5ü pour ajuster ta pH à ^ on extrait ensuite le mélsn.a basé ::u-·.
✓ « 35.
avec deux fois 100 ml de chloroforme. On rassemble les extraits chloroformiques, on les déshydrate sur du sulfate de magnésium j et on les concentre sous vide pour obtenir une huile brune que l’on triture avec 50 ml d'éther et qu'on filtre ensuite. La 5 substance solide résultante est cristallisée deux fois dans ; 11acétonitrile, ce qui donne 1,83 g de 6,7-diméthoxy-l-(3- hydroxyméthylpipéridinoj-phtalasine fondant à 162-165°C.
Analyse : C, % H, % N. % calculé pour ^ΐ6Η21Ν3°3 63,4 7,0 13,9 ’ 10 trouvé 63,7 6,9 13,7.
PREPARATION 9. - 4-(2-isoorooylaminoéthvl)-pyridine
On mélange en refroidissant 21 g de 4-vinylpyridine, 24 g d'isopropylamine, 40 g d'acide chlorhydrique concentré et j 100 ml d'eau, puis on fait bouillir le mélange au reflux pen- 15 dant 20 heures. On le refroidit, on l'alcalinise à un pH de 12-13 (hydroxyde de sodium à 20 %) et on l'extrait avec trois fois : 200 ml de chloroforme. Les extraits rassemblés sont lavés avec 100 ml d'eau, déshydratés sur du sulfate de magnésium et évaporés sous vide en donnant une huile verte. L’huile est distïl-20 lée et la fraction bouillant à S4-90°C/1 mm est recueillie (16,5 g) et identifiée par spectrosccpie de résonance magneti— j que nucléaire : il s'agit de la 4—(2—isopropylamxnoethyl)-pyri dine.
! Par un mode opératoire similaire, on effectue éça- 25 lement la synthèse des composés suivants : , - 4-(2-aminoéthyl)-pyridine, I - 4-(2~méthylaminoéthyl)-pyridine, et I - - dl~4-(l-méthylamino)-prop~2-ylpyrïdine.
PREPARATION 10. - 6 ^ A^thcxv^J4j^f 2-M-m athv 1 amlnogtfivl? - 30 jpipé ridlno ]-ohtalasine
On chauffe au reflux pendant 70 heures 2,0 g de 6,7-diméthoxy-l-[4-( 2-N-;;véthylacétamiooéthyl ) -pipéridino]-phta-lasine (préparée comme dans l'exemple 4) dans 20 ml c'un mélangé à 1:1 d’éthanol et de solution d*hydroxyde de sodium 5N. On 35 chasse l’éthanol par évaporation sous vide et on dilue la phase aqueuse avec 10 ml d'eau, puis on l'extrait au chlcroforra.
/ 36.
On déshydrate l'extrait sur du carbonate de sodium et on l'éva-’ pore sous vide pour obtenir une huile qui, par trituration dans l'hexane, donne 1,5 g de 6,7-diméthoxy-l-[4-(2-N-méthylamino-éthyl)~pipéridino]-phtalazine sous la forme d'une substance so-5 lide jaune pâle. Un petit échantillon caractérisé sous la forme du dioxalate monohydraté, fond à 159-162°C.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour 2 6^4P24'^2® 50,0 6,1 10,6 10 trouvé 49,8 5,7 10,3.
La 6,7-diméthoxy-l-[4-(N-méthylaminométhyl)-pipéri-dinoj-phtalasine est préparée en suivant le mode opératoire dé-’ crit ci-dessus, à partir de 6,7-diméthoxy-l-[4-(N-méthylacéta- midométhyl)-pipéridinoj-phtalazine (préparée comme indiqué dans 15 l'exemple 3). Un petit échantillon du produit a été caractérisé sous la forme du dioxalate se ramollissant à 140°C et se décomposant à 180°C.
Analyse : C. % H. % N, % calculé pour ci7H24N4°2*2C2H2°4 50,8 5,7 11,3 20 trouvé 50,1 5,7 11,5.
PREPARATION 11. - (A) Préparation de la 6,7-dlméthoxyohtalazine-l-one
CH Os / CHO CH O
3 I if H2N-KK2:H2°__V fl I
^ A. Et0H JL· nh C^O^^/ COCH CK30 ^ 0
On chauffe au reflux pendant 20 heures 10 g d'acide 4,5-diméthoxyphtalaldéhydique et 2,4 ml d'hydrate d'hydrasine 25 dans 150 ml d'éthanol et après la période de chauffage, une substance solide cristalline blanche est formée. Le mélance est refroidi dans un bain de glace, filtré et le produit résultant ; . 37.
i I # est séché en donnant 7 g de 6,7-diméthoxyphtalazine-l-one brute. Un échantillon cristallisé dans l’eau donne des aiguilles incolores fondant à 254-256°C.
Analyse : C, % H, % N, % 5 calculé pour c^o^10N2°3 58,3 4,9 13,6 J trouvé 58,4 4,8 13,9.
(B) Préparation de la 1—chloro-6,7—diméthoxyphtalazine üL;j0ffî οη3οΛ^χ^* ch3oA^Y n 0 cl I On chauffe au reflux 20,6 g de 6,7-diméthoxyphtala- ; zine-l-one avec 200 ml de chlorure de phosphoryle pendant 6 heu- | 10 res, puis on laisse refroidir le mélange à la température am biante et on chasse le chlorure de phosphoryle en excès sous I ' pression réduite. La substance solide brune résultante est mise I en suspension dans 150 ml d’acétone et la suspension est versée i sur 200 ml d’hydroxyde d'ammonium concentre froid (5°C). Le pro- 15 duit brut est filtré, lavé avec 200 ml d’eau, puis 200 ml d’éther i de pétrole. La substance solide de couleur jaune oâle est séchée ; (20 g), dissoute dans le volume minimal de chloroforme et préci- ! a pitée avec de l’éther de pétrole en excès, puis elle est re- j . cueillie par filtration, lavée à nouveau avec 100 ml d’éther de f > 20 pétrole et séchée en donnant 13 g de l-chlorc-6,7-diméthoxyphfca- i lazine fondant à 195-197°C en se décomposant.
Analvase : é H,_ % N, % calculé pour C1QH9C1N202 53,5 4,0 12,5 trouvé 53,3 4,2 12,7.
25 PREPARATION 12. - (A) Préparatlon de la l-benzyl-4-(2.2-diéthcxyéthoxv)- pipéridine /U, ( 38.
_-v OCH„CH
\ / \ / \ \=-f OCH,CH,
On dissout 11,5 g de l-benzyl-4-hydroxypipéridine dans 25 ml de diméthylformamide (DMF) anhydre et on ajoute la solution goutte à goutte à une suspension sous agitation d'hy— drure de sodium (2,8 g de dispersion à 50 % dans l'huile) dans 5 25 ml de DMF anhydre, en opérant sous une atmosphère d'azote anhydre, puis on agite à la température ambiante pendant 3 heures. On refroidit la suspension dans un bain de glace et d’eau tout en ajoutant goutte à goutte 13,0 g de diéthylacetal de 2-bromacétaldéhyde dans 25 ml de diméthylformamide anhydre, 10 puis on agite à la température ambiante pendant 24 heures. On répète l’operation ci-dessus pour ajouter encore 2,8 g d'hydru-re de sodium et 13,0 g d’acétal. On ajoute 50 ml d’alcool iso-propylique et on agite le mélange pendant une demi-heure, puis on le filtre sur ”Hyflo” (marque déposée). On concentre le fil-15 trat sous vide, on le met en suspension dans 100 ml d'eau et on alcalinise la suspension à un pH égal à 11 par addition d’hydroxyde de sodium 5N. Après extraction avec deux fois 100 ml de chloroforme, on évapore les extraits rassemblés à sec sous ’ vide pour obtenir une huile de couleur orangée que l’on distil-= 20 le sous vide, ce qui donne 14,1 g de l-benzyl~4~(2,2~diéthoxy-éthoxy)-pipéridine bouillant à 152°C sous un vide de 0,1 mm.
(B) Préparation de la i-bensvl-4-r2-(M-méthylacétamido)- éthoxy] · - dipér i di ne
On agite à la température ambiante pendant 13 heure« 25 50 g de l-benzyl-4~(2,2-diéthoxyéthoxy)-pipéridine et 130 ml d'acide chlorhydrique 2N. On alcalinise le mélange à un pH écal a 9 par addition d'hydroxyde de sodium 5N, on l'extrait dans deux fois 150 ml de chloroforme, on le déshydrate sur du suif ce magnésium, puis on l'évapore à sac sous vide. on dissout -O 1'nulle dans 150 ml d’éthanol et on mélange la solution avec 1 - * 39.
i * 8,9 g d’acétate de sodium trihydraté, 83 ml d’eau, 28 ml d’acide acétique cristallisable et 15,5 g de solution éthanolique de méthylamine à 33 % en poids/poids. La solution sous agitation est refroidie à 0°C dans un bain de glace et de sel et la tem- 5 pérature est maintenue à 0 - 2°C cependant que 6,6 g de boro-hydrure de sodium sont ajoutés par portions, pendant la i demi-heure suivante. Le mélange est agité à la température am biante pendant 40 heures, son pH est ajusté à 7 par addition d'un peu d'hydroxyde de sodium 5N, il est concentré sous vide, . 10 dilué avec 150 ml d’eau et extrait avec deux fois 225 ml d’éther.
; La phase aqueuse est alcalinisée à un pH 10 par addition d'hy droxyde de sodium 5N, extraite dans deux fois 180 ml de chloroforme, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide.
15 L'huile brute (12,5 g) dans 80 ml de chloroforme anhydre et 10,4 ml de triéthylamine est agitée et refroidie au bain de glace et d'eau pendant la lente addition de 6,1 g d'anhydride acétique. Le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures, agité par seceusses avec 50 ml d'eau, 20 puis les phases sont séparées. La phase chloroformique est déshydratée sur du sulfate de magnésium, évaporée à sec sous vide en laissant une gomme de couleur brune qui est dissoute dans l’acétate d'éthyle et transformée en oxalate par addition d'une solution d'acide oxalique dans l'acétate d'éthyle à un pH égal 25 à 3. L'acétate d’éthyle est enlevé par décantation et la gemme résiduelle est dissoute dans de 1 ' isopropa.no! chaud ; on laisse refroidir la solution à la température ambiante et on la dilue avec un'volume égal d’éther pour former un dépôt de gomme brune. La gomme est isolée par décantation des solvants et elle est 30 séchée en donnant 10 g d’oxalate de L—ben3yl—4~[2—(N—methylace— tamido)-éthoxyj-pipéridine brut.
On obtient une seconde récolte de la même substance à partir de la solution dans 1 ’ isoproiaanol et l’éther. Far recristallisation de cette substance dans le cyanure de méthyle, 35 on obtient des cristaux purs de moncoxalate monohydraté de 1-benzy1-4-[2-(N-méthylacetamido)-éthoxy]-piperidine fondant à 142~147°C.
/U
Λ ‘ * 40.
Analyse : C, % H, % N, % calculé pour ci7H2gNo0.3:C2H204:H2° 57,3 7,6 7,0 trouvé 57,1 7,0 6,8.
5 Le produit est hydrogéné de la manière décrite ci- dessus pour éliminer le groupe benzyle.
PREPARATION 13. -
On prépare la 4-[2-(N-méthylsulfamido-éthoxyj-pipé-comme ci—dessu»* mais en utilisant le chlorure de met_hane~· 10 sulfonyle à la place v;e l'anhydride acétique dans l’étape B.
A

Claims (5)

1 L i il j
1. Procédé analogique pour la préparation de phtala-' zines de formule : 5 * N j s p. ex . Y dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur, et Y est lié au noyau pipéridino en position 3 ou 4 et représente un groupe de formule : -X-(CHR1) -Z m dans laquelle R^ est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle infé· rieur, tandis que in est égal a 1 ou 2, à condition qi lorsque m est égal à 2, les symboles R1 puissent êtr identiques ou différents X est un atonie d’oxygène ou une liaison directe, à condition que, lorsque m est égal à 1, X soit une liaison directe ; et Z est un groupe répondant à une des formules : * -OCONR4R5 -0C0R3 -N(R2)COR3 ~n(r2)so2r3 \ ~n(r2)conr4r5 i et -N(R2)COOR3 j , 2 , -5 ou R est un atome d’hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R est un groupe alkyle inférieur, un groupe phénéthyle, un groupe ; _ benzyle, un groupe phénvle, un groupe 2-pyridyle, un groupe 3-pyri dyle ou un groupe 4-pyridyle ; | / 4 f et R^ et R"* représentent chacun, indépendamment l'un * de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe répon- 3 dant à la définition de R ci-dessus, * ainsi que des sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables de ces phtalazines, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir une phtalazine de formule : RO f R° .—(111) * Q1 dans laquelle R a la signification définie ci-dessus, tandis que Q* est un groupe s'éliminant aisément tel qu'un atome de chlore, un atome de brome, un atome d'iode, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe (alkyl inférieur)-thio, avec une amine de formule : ii, dans laquelle Y a la signification définie ci-dessus, cette réaction étant facultativement suivie de la transformation du produit de formule (i) en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable par réaction avec un acide non toxique.
2. Procédé analogique pour la préparation de phtala-* zines de formule (i) définie dans la revendication 1 et dans la- - quelle Z est un groupe -N(R )COR , un groupe -N(R )COOR , un groupe -N(R^)SO„R^ ou un groupe -N(R^)CONR^R^, et ayant les signifi- ** a r cations définies pour la formule (i), tandis que et R3 ont les significations définies pour la formule (i), mais ne représentent pas un atome d'hydrogène, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule : * * RO---» / χ I iï I (v) RO X/ O, , ,· ~X~ ( CHR ) m“NHR dans laquelle R, , R^ , X et m ont les significations définies pou la formule (i), avec, selon les conditions appropriées, (a) un isocyanate de formule R^NCO, R~* ayant la signification définie pour la formule (l),mais ne représente pas un atome d’hydrogène, (b) un haloformiate de formule Q^COOR^ ou R^COQ^ où Q est un atome de chlore ou un atome de brome, est un atome de chlore, un atome de brome ou un groupe de formule : 1 O 0 l ,0 \ XJ ! ;ïï 1 tandis que R^ a la signification définie pour la formule (I), I (c) un halogénure de sulfonyle de formule R SO^Û dans laquelle I R^ et ont les significations définies ci-dessus, (d) un balogé- u nure de carbamyle de formule R^R^NCOQ dans laquelle R^, R et Q ont les significations définies ci-dessus dans ce procédé ou (e) un anhydride de formule (R^CO^O dans laquelle a la significatif J définie ci-dessus, | cette réaction étant facultativement suivie de la transformation d\ ’ produit de formule (l) en un sel d'addition d’acide pharmaceutique- ] ment acceptable par réaction avec un acide non toxique.
3· Procédé analogique pour la préparation d'un composé de formule (i) définie dans la revendication 1 et dans laquelle c <3 est un groupe -OCONHR ou un groupe -OCOR , caractérisé en ce qu’il consiste à faire réagir une phtalazine de formule î RO N I i R°—n (vi) - X-ÎCHR1 )ra-0H dans laquelle R, R1, X et m ont les significations définies pour la formule (l)j avec, selon les conditions appropriées, (a) un isocyanate de formule R^NCO, R~* ayant la signification définie pour la formule (l), mais ne représente pas un atome d'hydrogène, ou du cyanate de sodium ou du cyanat e de potassium en pi’ésence d'un acide, ou (b) un anhydride d'acide, un chlorure d'acyle ou un bromure d'acyle répondant respectivement aux formules (R^C0)90, R^COCl et 3 1 Δ R COBr dans lesquelles R° a la signification définie pour la formule (l), cette réaction étant facultativement suivie d'une transformation du produit de formule (î) en un sel d'addition d'acide pharma-ceutiquement acceptable par réaction avec un acide non toxique.
4. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3j caractérisé en ce que R est un groupe méthoxy et le groupe -(CHR1)m~ est un groupe -CH2~. -CH(CH3>-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3>- ou -CH(CH_)CH . O
5. Procédé sui%snt l'une quelconque des revendications 1 à 4j caractérisé en ce que \ est une liaison directe. : νΛΑ klXl) t
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