LT4780B - Živ proteazės inhibitoriaus rūgštusis sulfatas - Google Patents
Živ proteazės inhibitoriaus rūgštusis sulfatas Download PDFInfo
- Publication number
- LT4780B LT4780B LT2000067A LT2000067A LT4780B LT 4780 B LT4780 B LT 4780B LT 2000067 A LT2000067 A LT 2000067A LT 2000067 A LT2000067 A LT 2000067A LT 4780 B LT4780 B LT 4780B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- free base
- solubility
- acid
- sulfate
- compound
- Prior art date
Links
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical class S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 title abstract description 13
- 239000004030 hiv protease inhibitor Substances 0.000 title abstract description 5
- 229940122440 HIV protease inhibitor Drugs 0.000 title abstract description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 abstract description 29
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- -1 2-pyridinyl Chemical group 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000002076 thermal analysis method Methods 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102220168432 rs750420022 Human genes 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Išradimo kilmė
1. Išradimo sritis
Šiame išradime pateikiama azapeptidinio ŽIV proteazės inhibitoriaus, kurio formulė:
naujas kristalinis rūgštusis sulfatas, kuris pasižymi nelauktai dideliu tirpumu/ištirpimo greičiu vandenyje, lyginant su kitomis druskomis, ir labai pagerintu peroraliniu bioprieinamumu gyvūnams, lyginant su laisva baze. Taigi, šis rūgštusis sulfatas tinka aukščiau minėto proteazės inhibitoriaus farmacinėms dozuotoms formoms, ypatingai peroralinėms dozuotoms formoms.
2. Ankstesnis technikos lygis
Publikuotoje PCT patentinėje paraiškoje WO 97/40029 aprašoma eilė azapeptidinių ŽIV proteazės inhibitorių, kurie, kaip skelbiama, turi didelį inhibicinio aktyvumo prieš ŽIV virusą laipsnį. Vienas iš agentų, kuris patenka į WO 97/40029 sferą, yra junginys, kurio struktūrinė formulė:
jo cheminis pavadinimas yra [3S-(3R*,8’R*,9’R*,12R*)]-3,12-bis(1,1dimetiletil)-8-hidroksi-4,11-diokso-9-(fenilmetil)-6-[[4-(2-piridinil)-fenilmetil]2,5,6,10,13-pentaazatetradekandikarboksirūgšties dimetilo esteris ir jis įvertinamas kaip galimas antros kartos ŽIV proteazės inhibitorius.
WO 97/40029 aprašomos azapeptidinių darinių, tokių kaip I junginys, laisvos bazės formos ir taip pat įvairios farmaciškai priimtinos adityvinės druskos su rūgštimis. Nors kaip galimi druskas sudarantys agentai yra paminėtos kelios organinės ir neorganinės rūgštys, įskaitant sulfato rūgštį, konkrečiai nepaminėtas rūgštusis sulfatas, kuris yra šios paraiškos objektas.
Išradimo santrauka
Šiame išradime pateikiamas aukščiau nurodyto I junginio rūgštusis sulfatas, kurio struktūrinė formulė:
Smulkus išradimo aprašymas
Aukščiau parodytas I junginys yra silpna organinė bazė, turinti mažesnį nei 1 ųg/ml tirpumą vandenyje 24±3 °C temperatūroje. Kristalinė laisvos bazės forma, kaip suspensija vandenyje arba aliejuje, turi blogą peroralinj bioprieinamumą gyvūnams, tikriausiai dėl jos ypatingai mažo tirpumo šiuose tirpikliuose.
Kuriant farmacines vaistines formas, ypatingai peroralines dozuotas formas, veiklusis ingredientas turi turėti pakankamą bioprieinamumą. Kadangi I junginio laisva bazė neturi tokio bioprieinamumo, šie išradėjai tyrinėjo adityvines druskas su rūgštimis. Apart šio išradimo rūgščiojo sulfato, buvo įvertinta eilė paprastai naudojamų adityvinių druskų su rūgštimis, kaip antai hidrochloridas, benzensulfonatas, metansulfonatas, p-toluensulfonatas, fosfatas, nitratas, 1,2-etandisulfonatas, izetionatas ir sulfatas. Visos šios druskos kristalinėje formoje turėjo mažesnį tirpumą vandenyje (1-3 mg/ml arba mažiau 24±3 °C temperatūroje) negu rūgštusis sulfatas, kurio tirpumas tomis pačiomis sąlygomis buvo apie 4-5 mg/ml.
Kai kitos aukščiau minėtos adityvines druskos su rūgštimis buvo suspenduojamos vandenyje, buvo stebimos kietafazinės transformacijos tikriausia dėl jų disociacijos susidarant laisvai bazei. Daugumoje atvejų šią transformaciją lydi gelio susidarymas. Skirtingai nuo kitų aukščiau minėtų druskų, papildomas rūgščiojo sulfato protonas apsaugo nuo virsmo j laisvą bazę, kuri, kaip aukščiau minėta, yra labai netirpi vandenyje ir turi mažą peroralinį bioprieinamumą. Neįprastas rūgščiojo sulfato tirpumas vandenyje buvo toliau detaliai tiriamas tokiu būdu.
Bendrai imant, druskų pavertimas nejonizuota forma arba atvirkščiai gali būti aiškinamas remiantis tirpumo priklausomybės nuo pH teorija. Buvo išmatuotas laisvos bazės tirpumas vandenyje kaip funkcija nuo pH 24±3 °C temperatūroje (parodyta žemiau). pH, kuriam esant junginys turi didžiausią tirpumą, žymimas pHmax, ir buvo rasta, kad jis yra apytikriai 1,2. Literatūroje skelbiama, kad esant pH>pHmax silpnai bazinio organinio junginio atveju pusiausvyrinė kieta fazė junginio vandeninėje suspensijoje yra laisva bazė. Kai pH<pHmax, pusiausvyrinė kieta mežiaga pavirsta atitinkama druskos forma. Terminas “pusiausvyrinė kieta fazė” reiškia neištirpusią arba perteklinę kietą medžiagą junginio vandeninėje suspensijoje praėjus pakankamai laiko, kad susidarytų pusiausvyra. Kai silpnos bazės druskos kiekis, viršijantis tirpumo ribą, išlaikomas vandenyje iki pusiausvyros susidarymo (t.y. druskos suspensija vandenyje), gautas suspensijos pH gali atsidurti bet kurioje pHmax pusėje, tarp kitų faktorių, priklausomai nuo rūgšties stiprumo. Jei gautas pH yra didesnis nei pHmax, suspenduota kieta medžiaga pavirsta laisva baze.
Tyrimai, atlikti su šios laisvos bazės metansulfonatu ir ypač su hidrochloridu, patvirtino aukščiau aprašytus bendrus literatūroje paskelbtus duomenis. Šių druskų viršijantys tirpumą kiekiai buvo laikomi vandenyje iki pusiausvyros susidarymo 24±3 °C temperatūroje mažiausiai 24 valandas. Pasiekus pusiausvyrą, suspensijos pH buvo 2,1 ±0,1, kuris yra didesnis nei pHmax· Neištirpusios kietos medžiagos iš šių suspensijų buvo išskirtos, išdžiovintos ore ir charakterizuotos. Pagal terminę ir elementinę analizę neištirpusios kietos medžiagos iš šių suspensijų buvo identifikuotos kaip laisva bazė. Tokios elgsenos buvo galima laukti remiantis aukščiau duotame grafike parodyta tirpumo priklausomybe nuo pH ir literatūroje aprašytais tyrimais.
Kai rūgščiojo sulfato perteklius laikomas vandenyje iki pusiausvyros, kietoje fazėje, esančioje pusiausvyroje su tirpalu, atsiranda pakitimų. Tačiau neištirpusi kieta fazė po pusiausvyros buvo ne laisva bazė, nors suspensijos pH (1,9±0,2) buvo didesnis nei pHmax ir palyginamas su aukščiau aprašytų metansulfonato ir hidrochlorido suspensijų pH. Elementine analize nustatyta, kad kieta fazė po mažiausiai 24 vai laikymo pusiausvyroje yra laisvos bazės formos ir sulfato rūgšties 2:1 druskos (vadinamos sulfatu) hidratuota forma. Išeinant iš tirpumo priklausomybės nuo pH teorijos, ši rūgščiojo sulfato elgsena yra netikėta.
Savo ruožtu, kai sulfato perteklius laikomas vandenyje iki pusiausvyros, kietoje fazėje, esančioje pusiausvyroje su tirpalu, atsiranda pakitimų. Neištirpusi kieta medžiaga buvo išskirta iš suspensijos, išdžiovinta ore ir charakterizuota. Šios neištirpusios kietos fazės terminė ir elementinė analizė buvo panaši į laisvos bazės, nors sulfato virtimas j laisvą bazę nebuvo toks aiškus kaip metansulfonato arba hidrochlorido. Farmaciniu požiūriu druskų polinkis virsti laisva baze vandeninėje aplinkoje yra nepageidautinas dėl laisvos bazės mažo peroralinio bioprieinamumo. Taigi, rūgštusis sulfatas dėl jo unikalios elgsenos tirpumo vandenyje požiūriu turi netikėtą pranašumą.
Rūgščiojo sulfato tirpumo vandenyje elgsena taip pat buvo netikėta, nagrinėjant I junginio laisvos bazės ir sulfato rūgšties sąveiką vandenyje. Pavyzdžiui, laisvos bazės tirpumas vandenyje yra mažesnis nei 1 mg/ml esant pH ~ 1,8, sureguliuotam panaudojant sulfato rūgštį, lyginant su rūgščiojo sulfato 4-5 mg/ml tirpumu vandenyje esant panašioms pH sąlygoms. Remiantis tirpumo priklausomybės nuo pH teorija galima laukti, kad esant duotam pH laisvos bazės ir druskos tirpumas bus panašus.
Padidintas rūgščiojo sulfato tirpumas/ištirpimas duoda įnašą į bioprieinamumo pagerinimą gyvūnams, lyginant su laisva baze. Buvo rasta, kad rūgščiojo sulfato absoliutus peroralinis' bioprieinamumas šunims yra maždaug 20 %, kai jis įvedamas priedų neturinčia kieta forma želatininėje kapsulėje. Lyginant su tuo, kristalinė laisva bazė turėjo minimalų peroralinį bioprieinamumą šunims.
Apart optimalaus tirpumo, kita pageidautina farmacinių druskų formų savybė yra patenkinamas fizinis stabilumas kietoje būsenoje. Terminas “fizinis stabilumas” rodo druskos formos sugebėjimą išlaikyti jos kristalinę struktūrą (įskaitant kristalizacinius tirpiklius, jeigu tokie yra) laikymo/streso sąlygomis. Žymūs druskos formos fizinės prigimties pokyčiai, nustatomi terminiais metodais, tokiais kaip diferencinė skanuojamoji kalorimetrija, yra nepageidautini. Rūgštusis sulfatas turėjo puikų stabilumą kietoje būsenoje, laikant jį 40°C/75 % santykinės drėgmės (SD) sąlygomis net 9 mėnesius, kaip parodyta toliau duodamame Ila brėžinyje. Diferencinė skanuojamoji kalorimetrija neparodė jokių žymių stresą patyrusio rūgščiojo sulfato mėginio terminės elgsenos pokyčių, lyginant su nepatyrusiu streso mėginiu (laikytu 28 °C temperatūroje uždarame konteineryje). Priešingai, metansulfonatas, hidrochloridas ir sulfatas parodė žymius terminės elgsenos pokyčius, laikant juos 40 °C/75 % SD tik dvi savaites, kaip parodyta llb, c ir d. Nors druskų formų fizinio stabilumo skirtumai nėra neįprasti, konkrečios druskos polinkis sudaryti solvatus (arba kristalines modifikacijas) ir jos sugebėjimas išlaikyti kristalizacijos tirpiklį (kristalinės modifikacijos fizinis stabilumas) laikymo/streso sąlygomis negali būti iš anksto numatytas.
lla. Rūgščiojo sulfato fizinis stabilumas. Ištisinė linija reiškia streso nepatyrusią medžiagą. Punktyrinė linija reiškia medžiagą, palaikytą 40 °C/75 % SD 9 mėnesius.
Ilb. Hidrochlorido fizinis stabilumas. Ištisinė linija reiškia streso nepatyrusią medžiagą. Punktyrinė linija reiškia medžiagą, palaikytą 40 °C/75 % SD 2 savaites.
lle. Metansulfonato fizinis stabilumas. Ištisinė linija reiškia streso nepatyrusią medžiagą. Punktyrinė linija reiškia medžiagą, palaikytą 40 °C/75 % SD 2 savaites.
Ild. Sulfato fizinis stabilumas. Ištisinė linija reiškia streso nepatyrusią medžiagą. Punktyrinė linija reiškia medžiagą, palaikytą 40 °C/75 % SD 2 savaites.
Rūgštusis sulfatas gali būti pagaminamas paruošiant I junginio laisvos bazės tirpalą su sulfato rūgštimi tirpikliuose, tokiuose kaip acetonitrilas, izopropanolis, etanolis arba acetonas, po to išskiriant tokiu būdu pagamintą rūgštųjj sulfatą.
Dėl didelio bioprieinamumo bei jo gero kristališkumo ir stabilumo rūgštusis sulfatas labai tinka gaminant I junginio peroralinės dozuotas formas. Toliau duodami pavyzdžiai iliustruoja būdingų peroraliniu vaisto formų paruošimą.
Rūgštusis sulfatas ir jo vaisto formos yra naudojamos, kaip aprašyta WO 97/40029, ligų, kurias sukelia virusai, ypatingai retrovirusai, kaip antai ŽIV virusas, gydymui.
Konkrečių įgyvendinimo variantų aprašymas pavyzdys
Rūgščiojo sulfato gavimas Iš etanolio j 500 ml talpos trigurklę apvaliadugnę kolbą su viršuje esančiu maišikliu ir lašinamuoju piltuvu maišant pridedama 15,013 g (0,0213 mol) I junginio laisvos bazės ir 113 ml 200 standarto stiprumo etanolio, j šią suspensiją per 90 sekundžių sulašinama 1,28 ml koncentruotos sulfato rūgšties. Sulašinus sulfato rūgštį, gaunamas skaidrus gintaro spalvos tirpalas. Šis tirpalas greitai nufiltruojamas, naudojant #1 Vatmano filtrinj popierių ir perplaunama 5 ml 200 standarto stiprumo etanolio, j šj tirpalą pridedama 58 ml heptano ir 37,5 mg (0,25 % pagal masę) II formulės junginio kristalų kristalizacijos centrų sudarymui, po to dar 55 ml heptano. Gautas mišinys maišomas 6 vai. 300 aps/min. greičiu. Susidariusi kristalų suspensija nufiltruojama, plaunama 50 ml etanolio/heptano (1:1) tirpalo, ir išdžiovinus per naktį vakuume 60 °C temperatūroje gaunama 15,11 g norimo kristalinio rūgščiojo sulfato (88,4 mol.% išeiga), turinčio aukščiau parodytą II formulę.
Charakterizuojančios rūgščiojo sulfato savybės
Analizė. Apskaičiuota pagal C38H52N6O · 1,0 H2SO4: C, 56,84; H, 6,78; N, 10,37; S, 3,99. Rasta: C, 56,72; H, 6,65; N, 10,41; S, 3,83.
Lyd. temp. 195,0°.
H2O = 0,28 % (KF).
pavyzdys
Rūgščiojo sulfato gavimas iš acetono
J 50 °C alyvos vonioje esančią mechaniniu maišikliu maišomą I formulės junginio laisvos bazės (30,0 g, 42,6 mM) suspensiją acetone (213 ml) sulašinama 5M H2SO4 (8,52 ml, 42,6 mM). Beveik momentaliai gaunasi skaidrus tirpalas, j šj tirpalą kristalizacijos centrų sudarymui pridedama II formulės junginio. Po dviejų minučių susidaro nuosėdos, kurios pavirsta pasta. Šis mišinys maišomas 50 °C temperatūroje vieną valandą, 25 °C temperatūroje 30 minučių ir 0 °C temperatūroje 2 valandas. Kieta medžiaga nufiltruojama ir pirmasis filtratas panaudojamas perkelti kolboje likusiai medžiagai j filtravimo piltuvą. Produktas plaunamas acetonu, po to heptanu, ir išdžiovinus per naktį vakuume gaunama 31,48 g (koreguota išeiga 92 %) II formulės rūgščiojo sulfato; lyd. temp. 198-199 °C (skyla).
Analizė. Apskaičiuota pagal C38H52N6O · 1,0 H2SO4 · 0,2 H2O; C, 56,59; H,
6,80; N, 10,42; S, 3,98; H2O, 0,45. Rasta; C, 56,66; H, 6,78; N, 10,50; S, 4,20;
H2O, 0,45 (KF).
pavyzdys
Rūgščiojo sulfato gavimas iš izopropanolio j atšaldytą ledo vonioje I formulės junginio laisvos bazės (0,704 g, 1,00 mM) suspensiją izopropanolyje (4,0 ml) pridedama sulfato rūgšties (5,0 M, 0,20 ml, 1 mM). Ledo vonia nuimama, ir mišinys maišomas kambario temperatūroje. Po 15 minučių suspensija ištirpsta. į tirpalą kristalizacijos centrų sudarymui pridedama kristalų, gautų pagal 1 ir 2 pavyzdžiuose aprašytas metodikas, ir maišoma 5 valandas. Kieta medžiaga nufiltruojama, ir
I filtratas panaudojamas kietai medžiagai perkelti iš kolbos j piltuvą. Perplovus produktą heptanu ir išdžiovinus vakuume, gaunama 0,752 g II formulės kristalinio rūgščiojo sulfato; išeiga 90 %, lyd. temp. 160-190 °C (skyla).
Analizė. Apskaičiuota pagal C3eH52N6O · 1,0 H2SO4 · 2,0 H2O: C, 54,40; H,
6,97; N, 10,02; S, 3,82; H2O, 4,29. Rasta: C, 54,25; H, 6,73; N, 10,02; S, 3,67;
H2O, 4,53 (KF).
Iš izopropanolio gauti kristalai turėjo miltelių Rentgeno spindulių difrakcijos vaizdą besiskiriantį nuo kristalų, gautų iš acetonitrilo, etanoiioheptano arba acetono, vaizdo. Jie pavadinti II tipo kristalais. I tipo kristalai yra bevandenė desolvatuota kristalinė medžiaga, tuo tarpu kai II tipo kristalai yra hidatuotos, higroskopinės kristalinės formos.
pavyzdys
Rūgščiojo sulfato kapsulių tipo vaisto formos pagaminimas
A. Kapsulės (50 ir 200 mg laisvos bazės ekvivalentas)
Pateikiamos peroralinio vartojimo kapsulės, kur kapsulė yra #0 dydžio, pilka, neskaidri, kieta želatininė kapsuke, turinti II formulės rūgščiojo sulfato, paruošto drėgno granuliavimo būdu su laktoze, krospovidonu ir magnio stearatu.
B. Kapsulės (100 mg laisvos bazės ekvivalentas)
Pateikiamos peroralinio vartojimo kapsulės, kur kapsulė yra #0 dydžio, pilka, neskaidri, kieta želatininė kapsuke, turinti II formulės rūgščiojo sulfato, suspenduoto Gelucire 44/14. Gelucire 44/11 yra sotus poliglikolintas gliceridas, susidedantis iš mono-, di- ir trigliceridų ir mono- ir di-riebaių rūgščių polietilenglikolio esterių. Kapsulės pagaminamos sulydant Gelucire 44/11 45-70 °C temperatūroje, po to maišant pridedama rūgščiojo sulfato. Sulydytu mišiniu užpildomos kietos želatininės kapsulės ir paliekamos atvėsti ir sukietėti.
Claims (2)
- IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
- 2. Farmacinė dozuota forma, besiskirianti tuo, kad į ją įeina rūgštusis sulfatas pagal 1 punktą ir farmaciškai priimtinas nešiklis.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US7196898P | 1998-01-20 | 1998-01-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2000067A LT2000067A (lt) | 2000-11-27 |
| LT4780B true LT4780B (lt) | 2001-04-25 |
Family
ID=22104737
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2000067A LT4780B (lt) | 1998-01-20 | 2000-07-14 | Živ proteazės inhibitoriaus rūgštusis sulfatas |
Country Status (38)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6087383A (lt) |
| EP (1) | EP1056722B1 (lt) |
| JP (2) | JP4860037B2 (lt) |
| KR (1) | KR100559283B1 (lt) |
| CN (1) | CN1116282C (lt) |
| AR (1) | AR014417A1 (lt) |
| AT (1) | ATE219057T1 (lt) |
| AU (1) | AU735875B2 (lt) |
| BG (1) | BG64774B1 (lt) |
| BR (1) | BR9814736A (lt) |
| CA (1) | CA2317736C (lt) |
| CO (1) | CO4970820A1 (lt) |
| CZ (1) | CZ293507B6 (lt) |
| DE (1) | DE69806067T2 (lt) |
| DK (1) | DK1056722T3 (lt) |
| EE (1) | EE04434B1 (lt) |
| EG (1) | EG23936A (lt) |
| ES (1) | ES2178300T3 (lt) |
| GE (1) | GEP20033026B (lt) |
| HU (1) | HU227196B1 (lt) |
| IL (2) | IL137384A0 (lt) |
| LT (1) | LT4780B (lt) |
| LV (1) | LV12522B (lt) |
| MY (1) | MY114838A (lt) |
| NO (1) | NO315605B1 (lt) |
| NZ (1) | NZ504417A (lt) |
| PE (1) | PE20000185A1 (lt) |
| PL (1) | PL190744B1 (lt) |
| PT (1) | PT1056722E (lt) |
| RO (1) | RO118869B1 (lt) |
| RU (1) | RU2186070C2 (lt) |
| SK (1) | SK283975B6 (lt) |
| TR (1) | TR200001876T2 (lt) |
| TW (1) | TW531531B (lt) |
| UA (1) | UA59432C2 (lt) |
| UY (1) | UY25345A1 (lt) |
| WO (1) | WO1999036404A1 (lt) |
| ZA (1) | ZA9956B (lt) |
Families Citing this family (47)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE314343T1 (de) | 2000-06-30 | 2006-01-15 | Elan Pharm Inc | Verbindungen zur behandlung der alzheimerischen krankheit |
| EP1392645A2 (en) * | 2001-05-22 | 2004-03-03 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Aza hydroxylated ethyl amine compounds |
| US7193065B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-03-20 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Protease inhibitor conjugates and antibodies useful in immunoassay |
| US7157561B2 (en) * | 2001-07-13 | 2007-01-02 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Methods of inhibiting transmission of a costimulatory signal of lymphocytes |
| AU2004206821C1 (en) * | 2003-01-14 | 2009-10-01 | Gilead Sciences, Inc. | Compositions and methods for combination antiviral therapy |
| TW200534879A (en) * | 2004-03-25 | 2005-11-01 | Bristol Myers Squibb Co | Coated tablet formulation and method |
| CN101565398B (zh) * | 2004-05-04 | 2011-12-14 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐的方法和新的形式 |
| US20050256314A1 (en) * | 2004-05-04 | 2005-11-17 | Soojin Kim | Process employing controlled crystallization in forming crystals of a pharmaceutical |
| US7829720B2 (en) | 2004-05-04 | 2010-11-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing atazanavir bisulfate and novel forms |
| US20050288343A1 (en) * | 2004-05-19 | 2005-12-29 | Andrew Rusowicz | Process of preparing substituted carbamates and intermediates thereof |
| TWI415635B (zh) * | 2004-05-28 | 2013-11-21 | 必治妥施貴寶公司 | 加衣錠片調製物及製備彼之方法 |
| CA2588466A1 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Merck & Co., Inc. | Use of atazanavir for improving the pharmacokinetics of drugs metabolized by ugt1a1 |
| US7642049B2 (en) * | 2006-06-30 | 2010-01-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for identifying HIV-1 protease inhibitors with reduced metabolic affects through detection of human resistin polymorphisms |
| JP5599611B2 (ja) * | 2006-07-21 | 2014-10-01 | ギリアード サイエンシーズ， インコーポレイテッド | 抗ウイルスプロテアーゼインヒビター |
| BG66056B1 (bg) * | 2006-10-05 | 2010-12-30 | Красимир ДЕЧЕВ | Метод и инсталация за производство на трисезонна добавка към дизелово гориво |
| JP2010529196A (ja) | 2007-06-12 | 2010-08-26 | コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | アザペプチド誘導体 |
| MX2009013461A (es) * | 2007-06-22 | 2010-01-15 | Bristol Myers Squibb Co | Composiciones comprimidas que contienen atazanavir. |
| DK2170292T3 (da) * | 2007-06-22 | 2014-04-07 | Bristol Myers Squibb Holdings Ireland | Atazanavirholdige sammensætninger i tabletform |
| EP2178511B1 (en) * | 2007-06-22 | 2011-03-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Tableted compositions containing atazanavir |
| CN101778625A (zh) * | 2007-06-22 | 2010-07-14 | 百时美施贵宝公司 | 含有阿扎那韦的压片组合物 |
| WO2009006203A1 (en) * | 2007-06-29 | 2009-01-08 | Gilead Sciences, Inc. | Therapeutic compositions and the use thereof |
| CN103480000A (zh) * | 2007-06-29 | 2014-01-01 | 吉里德科学公司 | 治疗用组合物和方法 |
| EP2288593A1 (en) * | 2008-05-08 | 2011-03-02 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of 3,4-epoxy-2-amino-1-substituted butane derivatives and intermediate compounds thereof |
| US20120121722A1 (en) | 2008-12-18 | 2012-05-17 | Anup Avijit Choudhury | Atazanavir formulations |
| EP2376452A4 (en) | 2009-01-12 | 2012-08-29 | Hetero Research Foundation | NEW SULFATE POLYMORPH OF ATAZANAVIR |
| WO2010138338A1 (en) | 2009-05-27 | 2010-12-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Hiv protease inhibitors |
| EP2272830A1 (en) | 2009-06-18 | 2011-01-12 | Esteve Química, S.A. | Preparation process of an antivirally heterocyclic azahexane derivative |
| WO2011027324A1 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphic forms of atazanavir sulfate |
| JP6122639B2 (ja) | 2009-10-26 | 2017-04-26 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | インテグラーゼ阻害剤を含有する固形医薬組成物 |
| WO2011080562A1 (en) | 2009-12-29 | 2011-07-07 | Hetero Research Foundation | Novel aza-peptides containing 2,2-disubstituted cyclobutyl and/or substituted alkoxy benzyl derivatives as antivirals |
| PH12012501537A1 (en) | 2010-01-27 | 2018-02-07 | Viiv Healthcare Co | Antiviral therapy |
| EP2542527A2 (en) | 2010-03-01 | 2013-01-09 | Lupin Limited | Process for the preparation of atazanavir sulfate substantially free of diastereomers |
| US20130203759A1 (en) | 2010-04-09 | 2013-08-08 | Faranak Nikfar | ATAZANAVIR SULFATE FORMULATIONS WITH IMPROVED pH EFFECT |
| EA201390464A1 (ru) | 2010-09-28 | 2013-08-30 | Рациофарм Гмбх | Способ сухой обработки атазанавира |
| WO2013014633A1 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for preparation of atazanavir or its bisulfate salt |
| US8461347B2 (en) | 2011-08-05 | 2013-06-11 | Scinopharm Taiwan, Ltd. | Process for preparing form A of atazanavir sulfate |
| US9133157B2 (en) | 2011-10-26 | 2015-09-15 | Merck Canada Inc. | HIV protease inhibitors |
| WO2014030173A2 (en) * | 2012-08-24 | 2014-02-27 | Laurus Labs Private Limited | An improved process for the preparation of atazanavir bisulfate |
| WO2014036690A1 (zh) * | 2012-09-04 | 2014-03-13 | 上海迪赛诺化学制药有限公司 | 制备阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的方法 |
| EP2956439B1 (en) | 2013-02-12 | 2019-01-09 | Cipla Limited | Process for preparing atazanavir sulphate |
| CN104250225A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦磷酸盐及其制备和应用 |
| CN104250224A (zh) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦富马酸盐及其制备和应用 |
| CN104250223B (zh) * | 2013-06-28 | 2017-04-12 | 上海威智医药科技有限公司 | 阿扎那韦氢溴酸盐及其制备和应用 |
| CN105859611A (zh) * | 2016-04-18 | 2016-08-17 | 上海现代制药海门有限公司 | 一种阿扎那韦硫酸氢盐a型结晶的制备方法 |
| CN109251165B (zh) * | 2018-10-02 | 2022-09-23 | 国药集团川抗制药有限公司 | 阿扎那韦达二4-氨基苯磺酸盐及其制备方法 |
| CN111349042B (zh) * | 2018-12-20 | 2023-07-14 | 陕西理工大学 | 一种阿扎那韦单晶及其制备方法 |
| US12083099B2 (en) | 2020-10-28 | 2024-09-10 | Accencio LLC | Methods of treating symptoms of coronavirus infection with viral protease inhibitors |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997040029A1 (en) | 1996-04-22 | 1997-10-30 | Novartis Ag | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL106600A (en) * | 1992-08-07 | 1997-09-30 | Sankyo Co | Peptides, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| US5849911A (en) * | 1996-04-22 | 1998-12-15 | Novartis Finance Corporation | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
-
1998
- 1998-12-21 US US09/217,538 patent/US6087383A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 SK SK1062-2000A patent/SK283975B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 GE GEAP19985466A patent/GEP20033026B/en unknown
- 1998-12-22 AT AT98964878T patent/ATE219057T1/de active
- 1998-12-22 CZ CZ20002564A patent/CZ293507B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 RU RU2000119792/04A patent/RU2186070C2/ru active
- 1998-12-22 HU HU0101389A patent/HU227196B1/hu unknown
- 1998-12-22 IL IL13738498A patent/IL137384A0/xx active IP Right Grant
- 1998-12-22 TR TR2000/01876T patent/TR200001876T2/xx unknown
- 1998-12-22 NZ NZ504417A patent/NZ504417A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-12-22 BR BR9814736-6A patent/BR9814736A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-12-22 WO PCT/US1998/027382 patent/WO1999036404A1/en not_active Ceased
- 1998-12-22 DE DE69806067T patent/DE69806067T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 JP JP2000540121A patent/JP4860037B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 CA CA002317736A patent/CA2317736C/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 UA UA2000084931A patent/UA59432C2/uk unknown
- 1998-12-22 PL PL342019A patent/PL190744B1/pl unknown
- 1998-12-22 PT PT98964878T patent/PT1056722E/pt unknown
- 1998-12-22 KR KR1020007007885A patent/KR100559283B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-12-22 EP EP98964878A patent/EP1056722B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 ES ES98964878T patent/ES2178300T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-12-22 RO ROA200000717A patent/RO118869B1/ro unknown
- 1998-12-22 AU AU20101/99A patent/AU735875B2/en not_active Expired
- 1998-12-22 DK DK98964878T patent/DK1056722T3/da active
- 1998-12-22 EE EEP200000798A patent/EE04434B1/xx unknown
- 1998-12-22 CN CN98812741A patent/CN1116282C/zh not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-01-05 MY MYPI99000020A patent/MY114838A/en unknown
- 1999-01-05 ZA ZA9900056A patent/ZA9956B/xx unknown
- 1999-01-12 UY UY25345A patent/UY25345A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-01-15 TW TW088100623A patent/TW531531B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-01-17 EG EG5699A patent/EG23936A/xx active
- 1999-01-18 AR ARP990100179A patent/AR014417A1/es active IP Right Grant
- 1999-01-19 CO CO99002578A patent/CO4970820A1/es unknown
- 1999-01-20 PE PE1999000047A patent/PE20000185A1/es not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-06 LV LVP-00-78A patent/LV12522B/en unknown
- 2000-07-14 LT LT2000067A patent/LT4780B/lt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-17 BG BG104618A patent/BG64774B1/bg unknown
- 2000-07-19 NO NO20003692A patent/NO315605B1/no not_active IP Right Cessation
- 2000-07-19 IL IL137384A patent/IL137384A/en not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-12-17 JP JP2008321240A patent/JP2009102357A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997040029A1 (en) | 1996-04-22 | 1997-10-30 | Novartis Ag | Antivirally active heterocyclic azahexane derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| LT4780B (lt) | Živ proteazės inhibitoriaus rūgštusis sulfatas | |
| CA2514733A1 (en) | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen | |
| CS265250B2 (en) | Process for preparing anhydrous crystalline natrium salt of 5-chlor-3-/2-thenoyl/-2-oxindol-1-carboxamide | |
| CA3041134A1 (en) | Novel salts of nilotinib and crystalline forms thereof | |
| US20250019346A1 (en) | Salts of Ruxolitinib and Crystalline Forms Thereof | |
| MXPA00006747A (en) | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor | |
| HK1033667B (en) | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor | |
| HK1033458B (en) | Bisulfate salt of hiv protease inhibitor | |
| US20090312550A1 (en) | Ziprasidone free from colored impurities and a process for its preparation | |
| NL1018758C1 (nl) | Aspartaatderivaat van amlodipine. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC9A | Transfer of patents |
Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB HOLDINGS IRELAND, CH Effective date: 20130926 |
|
| TC9A | Change of representative |
Representative=s name: ZABOLIENE, REDA, LT Effective date: 20130926 |
|
| MK9A | Expiry of a patent |
Effective date: 20181222 |