LT4006B - The pharmacological use of certain cystine derivatives - Google Patents
The pharmacological use of certain cystine derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- LT4006B LT4006B LTIP1738A LTIP1738A LT4006B LT 4006 B LT4006 B LT 4006B LT IP1738 A LTIP1738 A LT IP1738A LT IP1738 A LTIP1738 A LT IP1738A LT 4006 B LT4006 B LT 4006B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- diacetylcystine
- diisovalerylcystine
- dimethyl ester
- dibutyrylcystine
- acceptable salts
- Prior art date
Links
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 title description 3
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N cystine group Chemical class C([C@@H](C(=O)O)N)SSC[C@@H](C(=O)O)N LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 14
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 12
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 11
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 11
- CVBVDRNGIPXSLU-RYUDHWBXSA-N (2r)-3-[[(2r)-2-carboxy-2-(3-methylbutanoylamino)ethyl]disulfanyl]-2-(3-methylbutanoylamino)propanoic acid Chemical compound CC(C)CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CC(C)C CVBVDRNGIPXSLU-RYUDHWBXSA-N 0.000 claims description 7
- YTPQSLLEROSACP-YUMQZZPRSA-N (2R)-2-acetamido-3-[[(2R)-2-acetamido-2-carboxyethyl]disulfanyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O YTPQSLLEROSACP-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 claims description 4
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 3
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 claims description 3
- ZTTORBNKJFMGIM-UWVGGRQHSA-N methyl (2r)-2-acetamido-3-[[(2r)-2-acetamido-3-methoxy-3-oxopropyl]disulfanyl]propanoate Chemical compound COC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CSSC[C@H](NC(C)=O)C(=O)OC ZTTORBNKJFMGIM-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 3
- GLVKJHZBJORHTM-KBPBESRZSA-N methyl (2r)-3-[[(2r)-3-methoxy-2-(3-methylbutanoylamino)-3-oxopropyl]disulfanyl]-2-(3-methylbutanoylamino)propanoate Chemical compound CC(C)CC(=O)N[C@H](C(=O)OC)CSSC[C@H](NC(=O)CC(C)C)C(=O)OC GLVKJHZBJORHTM-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 3
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000004158 L-cystine Substances 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 2
- OUNCXWQAJOLCDW-UWVGGRQHSA-N (2r)-2-(butanoylamino)-3-[[(2r)-2-(butanoylamino)-2-carboxyethyl]disulfanyl]propanoic acid Chemical compound CCCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CCC OUNCXWQAJOLCDW-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims 14
- RGWPPSAULBHMAA-NXEZZACHSA-N (2r)-2-amino-2-[[[(2r)-2-amino-2-carboxy-3-oxobutyl]disulfanyl]methyl]-3-oxobutanoic acid Chemical class CC(=O)[C@@](N)(C(O)=O)CSSC[C@@](N)(C(C)=O)C(O)=O RGWPPSAULBHMAA-NXEZZACHSA-N 0.000 claims 10
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- CVDZZQOJAVNZAZ-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-acetamido-3-[(2-acetamido-3-ethoxy-3-oxopropyl)disulfanyl]propanoate Chemical compound CCOC(=O)C(NC(C)=O)CSSCC(NC(C)=O)C(=O)OCC CVDZZQOJAVNZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 28
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract 1
- 241000042812 Divales Species 0.000 description 8
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 8
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 8
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 6
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 6
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 6
- YTPQSLLEROSACP-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-[(2-acetamido-2-carboxyethyl)disulfanyl]propanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(C(O)=O)CSSCC(C(O)=O)NC(C)=O YTPQSLLEROSACP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 101100167062 Caenorhabditis elegans chch-3 gene Proteins 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 240000001307 Myosotis scorpioides Species 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 2
- -1 e.g. Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 238000006025 oxidative dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- ZKIRNCACNZXACZ-VFQQELCFSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;propane-1,2,3-triol Chemical compound OCC(O)CO.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO ZKIRNCACNZXACZ-VFQQELCFSA-N 0.000 description 1
- SJHPCNCNNSSLPL-NTMALXAHSA-N (4z)-4-(ethoxymethylidene)-2-phenyl-1,3-oxazol-5-one Chemical compound O1C(=O)C(=C/OCC)/N=C1C1=CC=CC=C1 SJHPCNCNNSSLPL-NTMALXAHSA-N 0.000 description 1
- KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 2,2'-dithiodiethanol Chemical compound OCCSSCCO KYNFOMQIXZUKRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVPDLWTUGIZJLH-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C([O-])=O.C[NH+](C)CCOC(=O)C(C)=C AVPDLWTUGIZJLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000819038 Chichester Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 235000019393 L-cystine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116901 diethyldithiocarbamate Drugs 0.000 description 1
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N ethanol;propan-2-one Chemical compound CCO.CC(C)=O XTLNYNMNUCLWEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- UGIXRMQUIDKQCU-ZETCQYMHSA-N methyl (2r)-2-(3-methylbutanoylamino)-3-sulfanylpropanoate Chemical compound COC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CC(C)C UGIXRMQUIDKQCU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000510 mucolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019488 nut oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000010466 nut oil Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000716 tonics Drugs 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- GYTROFMCUJZKNA-UHFFFAOYSA-N triethyl triethoxysilyl silicate Chemical compound CCO[Si](OCC)(OCC)O[Si](OCC)(OCC)OCC GYTROFMCUJZKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/225—Polycarboxylic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Šis išradimas apima Ν,Ν'-diacetilcistino, Ν,Ν'-dibutirilcistino,
N, N'-diizovalerilcistino, Ν,Ν'-dikaprililcistino, N,N'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio ir N,N'diizovalerilcistino dimetilesterio raceminių mišinių pavidalu ar optinių D- arba L- izomerų pavidalu naują medicininį panaudojimą. Konkrečiai išradimas apima aukščiau paminėtų junginių panaudojimą medikamentų, pasižyminčių imunomoduliaciniu veikimu ir ypač imunostimuliaciniu veikimu, gamyboje.
N-Acetil-L-cisteinas - tai žinomas junginys, kuris yra plačiai naudojamas chroniškų obstrukcinių kvėpavimo takų susirgimų/chroniško bronchito gydymui (išsamesnės informacijos žr. Multicentre Study Group. Longterm orai acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study. Eur. J.Respir. Dis. 1980, 61 (suppl. 111), 93-108; Boman, G., Backer, U., Larsson, S., Melander, B., and Wahlander, L. Orai acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis. Report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease. Eur. J. Respir. Dis. 1983, 64, 405-415; ir British Thoracis Society Research Committee. Orai N-acylcysteine and exacerbation rates in patiens with chronic bronchitis and Severe airway obstruction. Thorax 1985, 40, 832835). Junginio veikimo mechanizmas neatskleistas; jo efektas buvo priskirtas mukolitinėms savybėms (žr. Multicentre Study Group. Long term orai acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study. Eur. J.Respir. Dis. 1980, 61 (suppl.111), 93-108; Boman, G., Backer, U., Larsson, S., Melander, B., and Wahlander, L. Orai acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis. Report of a trial organized by the Swedish Society for Pulmonary Disease. Eur. J.Respir. Dis. 1983, 64, 405-415; ir British Thoracic Society Research Committee. Orai N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airway obstruction. Thorax 1985, 40, 832-835), antioksidantinėms savybėms (žr. Aruoma,
O. I., Halliwell, B., Hoey, B.M., and Butler, J. Free Radical Biol. Med.
1989, 6, 593-597), ir taip pat imunomoduliacinėms savybėms (žr. Bergstrand, H., Bjornson, A., Eklund, A., Hernbrand, R., Eklund, A., Larsson, K., Linden M., and Nilsson, A. Stimuli-induced superoxide radical generation in vitro by human alveoral macrophages from smokers: Modulation by N-Acetylcysteine treatment in vivo. J. Free Radicals Biol. & Med. 2,1986,119-127).
Šis išradimas nagrinėja N-acetilcisteino disulfidą, kuris yra N,N'diacetilcistinas (toliau tekste - DiNAC), t.y. šios formulės junginį:
COOH
S-CH2-CH-NH-COCH3
S-CH2-CH-NH-COCH3
COOH
Ν,Ν'-dibutirilcistiną (toliau tekste - diBUT), t.y. šios formulės junginį: COOH
I
S-CH2-CH-NH-COCH2CH2CH3
S-CH2-CH-NH-COCH2CH2CH3
COOH
N,N'- diizovalerilcistiną (toliau tekste - diVAL), t.y. šios formulės junginį:
COOH CH3
S-CH2-CH-NH-COCH2CHCH3
S-CH2-CH-NH-COCH2CHCH3
I
CH3
COOH
Ν,Ν'-dikaprililcistiną (toliau tekste - diCAP), t.y šios formulės junginį: COOH
S-CH2-CH-NH-CO-(CH2)6CH3
S-CH2-CH-NH-CO-(CH2)6CH3
COOH
Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterį (toliau tekste - diMeNAC), t.y. šios formulės junginį:
COOCHs
S-CH2-CH-NH-COCH3
S-CH2-CH-NH-COCH3
COOCHs
Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterį (toliau tekste - diEtNAC), t.y. šios formulės junginį:
COOC2H5
S-CH2-CH-NH-COCH3
S-CH2-CH-NH-COCH3
COOC2H5 ir Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterį (toliau tekste - diMeVAL), t.y. šios formulės junginį:
COOCHs CH3
S-CH2-CH-NH-COCH2-CHCH3
S-CH2-CH-NH-COCH2-CHCH3 ch3 cooch3
Išradimas nagrinėja aukščiau paminėtus junginius tiek raceminių mišinių, tiek D- ir L- izomerų formose. Ypač svarbūs yra Lkonfiguraciją turintys junginiai, ypač N,N'-diacetil-L-cistinas.
Išradimas taip pat nagrinėja minėtus junginius, jų fiziologiškai priimtinų druskų, tokių kaip natrio, kalio, amonio, kalcio arba magnio druskos, pavidalu. Taip pat nagrinėjamos junginių diNAC, diBUT, diVAL ir diCAP druskas su farmaciškai priimtinomis organinėmis bazėmis.
Aukščiau paminėti junginiai anksčiau buvo aprašyti patentinėje ir mokslinėje literatūroje. Pavyzdžiui, DiNAC sekančiose publikacijose: US patente Nr. 4827016; EP patente Nr. 300100; US patente Nr. 4724239; US patente Nr. 4708965; DE patente Nr. 2326444; Wilson,
I.D., and Nicholson, J.K. Analysis of thiols and disulfides in Sulphurcontaining drugs and related organic compounds. Chemistry, Biochemistry and Toxicology (ed L.A. Damani) Vol. 2A. Analytical, biochemical and toxicological aspects of sulphur xenobiochemistry. Ellis Horwood Series in Biochemical Pharmacology (Halstred Press: a division of John Wiley & Sons) Chichester 1989, p. 45; and Sjodin K., Nilsson E., Hallberg, A., and Tunek, A. Metabolism of N-Acetyl-Lcysteine. Some structural reųuirements for the deacetylation and conseųuences for the orai biovailability. Biochem. Pharmacol. 1989, 38, 3981-3985). US patente Nr. 4827016 junginys aprašytas kaip efektyvus vietinių odos uždegimų, sukeltų leukotrienų, gydyme.
Likusieji junginiai taip pat buvo aprašyti literatūroje. (Žr. pavyzdžiui, diMeNAC: Bowman, W.R., Richardson, G.D. Tetrahedron Lett. 1981, 22, 1551-1554; diEtNAC: Damico, R.A. Boggs, R.W. US patentas Nr. 3952115 (1976); diVAL, diMeVAL: Martin, T.A. J. Med. Chem. 1969, 12, 950-953); diCAP: FR paraiška Nr. 8205 M; diBUT: FR patentas Nr. 2503151).
Tačiau nieko nėra aprašyta ar bendrai žinoma apie šių junginių farmakologinį ir/arba terapinį pritaikymą imuninės sistemos ar plaučių uždegiminių ligų, tokių kaip chroniškas bronchitas, gydymui.
Netikėtai buvo atrasta, kad anksčiau minėti junginiai diNAC, diBUT, diVAL, diCAP, diMeNAC, diEtNAC ir diMeVAL eksperimentiniame gyvuliuko modelyje T-ląstelių reaktyvumo in vivo nustatymui, t.y. uždelsto tipo hipersensityvumo (DTH) reakcijoje pelės ausyje, yra labai efektyvūs imunostimuliaciniai veiksniai, kai kurie 100-1000 kartų efektyvesni už NAČ tiolį. Taigi šiame modelyje junginiai yra labai efektyvūs imunostimuliatoriai, kurių galimybės ir efektyvumas yra geresni arba tokie patys kaip jau žinomų imunostimuliatorių, tokių kaip dietilo ditiokarbamatas (DTC) ar hidroksietilo disulfidas (HEDS; žr. St. Georgiev, V. New synthetic immunomodulating agents. Trends in Pharmacological Science 1988, 446-451).
Todėl junginiai DiNAC, diBUT, diVAL, diCAP, diMeNAC, diEtNAC, diMeVAL ir jų D- ir L- optiniai izomerai gali būti panaudoti esančių ar įtariamų imuninės sistemos susirgimų arba imuninės sistemos nepakankamumo gydymui.
Tokių ligų pavyzdžiai yra chroniškas bronchitas ir kiti uždegiminiai kvėpavimo takų susirgimai, tokie kaip astma ir rinitas bei tam tikri autoimuninės sistemos susirgimai, tokie kaip diabetas ir reumatoidinis artritas ir/arba įvairūs piktybiniai susirgimai. Šiais junginiais gali būti gydoma ŽIV infekcija arba AIDS . Taip pat šiais junginiais galima gydyti aterosklerozę.
Efektyvūs DiNAC, diBUT, diVAL, diCAP, diMeNAC, diEtNAC, diMeVAL junginių ir jų optinių D- ir L- izomerų kiekiai aukščiau paminėtų ligų gydymui yra 0.5-500 mg, geriausia 5-50 mg, dienai.
Junginiu sintezė.
Junginiai diNAC, diBUT, diVAL ir diCAP gali būti gauti, pavyzdžiui, acilinant L-cistiną (žr. US patentas Nr. 4827016; EP patentas Nr. 300100; US patentas Nr.4724239; US patentas Nr. 4708965; DE patentas Nr. 2326444; Marshall, R., Winitz, M., Birnbaum, S.M. and Greenstein, J.P. J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 4538-4544; ir Cecil, R.
McPhee, J.B. Biochem. J. 1957, 66, 538-543) ar panaudojant oksidacinę atitinkamų acilcisteinų dimerizaciją (žr. Snow, J.T., Finley, J.W. Friedman, M. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1975, 64, 441-447). DiMeNAC, diEtNAC ir diMeVAL esteriai gali būti sintezuojami analogiškai, t.y. atitinkamai acilinant cistino metilo arba etilo esterius ar panaudojant atitinkamai N-acetilcistino metilo arba etilo esterių arba N-izovalerilcisteino metilesterio oksidacinę dimerizaciją. Gavimo pavyzdžių žr. Bonnet, R., Nicolaidow, P. J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1979, 1069-1077. Schaad, L.J., Werner, R.M., Dillon, L., Field, L., Tate,
C.E. J. Med. Chem. 1975, 18, 344-351, ir Martin, T.A. J.Med. Chem. 1969,12, 950-953.
Junginiu poveikis i uždelsto tipo hipersensityvumo modeli pelėje
Junginių diNAC, diBUT, diVAL, diCAP, diMeNAC, diEtNAC ir diMeVAL gebėjimas stimuliuoti imuninius atsakus iliustruojamas uždelsto tipo hipersensityvumo (DTH) reakcijos modelyje pelėje.
Tiek Balb/c pelių patinai tiek patelės, gauti iš Bomholtsgaard (Danija) ir Charlie Rivers (Anglija), naudoti 18-20 g svorio. 4-Etoksimetilen-2feniloksazolonas (ΟΧΑ) gautas iš BDH (Anglija) ir šiame bandyme panaudotas kaip antigenas.
Pelės sensibilizuotos, 0 dieną, ant nuskustos nugaros ir pilvo odos užtepant 150 pi absoliutaus etanolio-acetono (3:1) tirpalo, į kurio sudėtį įeina 3% ΟΧΑ. Poveikis L-forma diNAC, diMeNAC, diEtNAC, diMeVAL ar tirpikliu (fosfatinis buferis, pH 7.0) buvo daromas sumaitinant juos iš karto po sensibilizacijos ir kartojamas kartą dienoj iki 6 dienos. Praėjus 7 dienom po sensibilizacijos (6 dieną), reakcijos iššaukimui, abi visų pelių ausys iš abiejų pusių buvo pateptos 20 μΐ 1% ΟΧΑ, ištirpintu riešutų aliejuje. Ausies storis išmatuotas prieš patepant ir po 24 ir 48 h po reakcijos iššaukimo, panaudojant Oditest kroncirkulį. Iššaukiamoji reakcija ir matavimai buvo vykdomi esant lengvai pentobarbitalinei anestezijai. DTH reakcijų intensyvumas išreikštas pagal formulę: Tt24/4«' Tto pm vienetų, kur tO, t24 ir t48 nurodo ausies storį individualiame bandyme (T), atitinkamai prieš reakcijos iššaukimą, ir po 24 ir 48 valandų po reakcijos iššaukimo. Rezultatai išreikšti kaip +/- vidutinės kvadratinės paklaidos reikšmė. Reikšmingumo lygmuo tarp grupių reikšmių gautas dvišalio Stjudento ttesto būdu. 1 ir 2 lentelės rodo atitinkamai 24 ir 48 h matavimų rezultatus, gautus eksperimento su diNAC L-forma metu. Rezultatai rodo, kad L-diNAC, po peroralinio įvedimo, priklausomai nuo koncentracijos, sukėlė žymų ausies pastorėjimą.
lentelė
Gyvuliukų, paveiktų parodytomis L-diNAC arba tirpiklio dozėmis, ausies storis praėjus 24 valandoms po reakcijos iššaukimo
| Kone., ųmol/kg | N | Skirtumas Tt24-Tt() | Vidutinė kvadratinė paklaida | Reikšmingumo lygmuo |
| Buferis | 13 | 7.85 | 0.32 | |
| NaCl | 10 | 7.90 | 0.30 | nežymus |
| 0.03 | 10 | 13.75 | 0.47 | ;|c # * |
| 0.30 | 10 | 15.70 | 0.48 | * sic |
| 3.0 | 10 | 18.30 | 1.02 | * * * |
| 30.0 | 15 | 20.67 | 0.67 | * * * |
***: p < 0.001 lentelė
Gyvuliukų, paveiktų parodytomis L-diNAC arba tirpiklio dozėmis, ausies storis praėjus 48 valandoms po reakcijos iššaukimo
| Kone. ųmol/kg | N | Skirtumas Tt48-TtU | Vidutinė kvadratinė .. paklaida | Reikšmingumo lygmuo |
| Buferis | 14 | 9.64 | 0.35 | |
| NaCI | 10 | 9.85 | 0.54 | nežymus |
| 0.03 | 10 | 11.65 | 0.27 | * * * |
| 0.30 | 10 | 12.65 | 0.48 | * * * |
| 3.0 | 10 | 14.95 | 0.55 | * * * |
| 30.0 | 15 | 13.63 | 0.30 | :k * * |
***: p < 0.001
Trečioje lentelėje pateikti atitinkami ausies storio duomenys po 24 ir 48 valandų po reakcijos iššaukimo su diMeNAC ir diEtNAC.
lentelė
Gyvuliukų, paveiktų diMeNAC ir diEtNAC, ausies storis praėjus 24 ir 48 valandoms po reakcijos iššaukimo
| Kone. pmol/kg | N | Skirtumas Tt24-TtO | Vidutinė kvadratinė paklaida | Reikšmingumo lygmuo | |
| 24 h | |||||
| Buferis | 10 | 8.70 | 0.34 | - | |
| diMeNAC | 0.03 | 10 | 18.00 | 0.84 | * * * |
| 3.0 | 10 | 12.55 | 0.88 | ik ik | |
| diEtNAC | 0.03 | 10 | 11.75 | 0.62 | * * * |
| 3.0 | 10 | 13.05 | 0.59 | * * * |
48h
| diMeNAC | 0.03 | 10 | 12.85 | 0.67 | * * |
| 3.0 | 10 | 13.35 | 0.67 | =k * * | |
| diEtNAC | 0.03 | 10 | 13.15 | 0.53 | ik =k ik |
| 3.0 | 10 | 13.20 | 0.66 | ik :k ;k |
**: p < 0.01 ***: p <0.001
Farmacinės kompozicijos
Aprašyti aktyvūs junginiai gali įeiti į įvairių dozavimo formų, pvz., tablečių, apvilktų tablečių, želatino kapsulių, tirpalų ir aerozolių, sudėtį.
Tablečių, apvilktų tablečių ir želatino kapsulių paruošimui aktyvios medžiagos gali būti kombinuojamos su farmaciškai priimtinomis medžiagomis, pvz., laktoze, krakmolu, dikalcio fosfatu, mikrokristalinė celiulioze, polivinilpirolidonu, želatina, celiuliozės dariniais, koloidiniu silicio dioksidu, talku ir stearino rūgštimi ar jos druskomis.
Peroraliniam naudojimui tinkamų tirpalų paruošimui galima naudoti vandenį, sacharozę, gliukozę, sorbitolį, fruktozę ir ksilitolį.
Dozavimo formos be paminėtų medžiagų gali turėti konservantų, stabilizatorių, klampumą reguliuojančių medžiagų, emulsiklių, saldinančių agentų, dažų, kvapniųjų medžiagų, tonizuojančių medžiagų, buferių ir antioksidantų. Į jų sudėtį taip pat gali įeiti kitos terapiškai vertingos medžiagos.
pavyzdys
Tabletė, į kurios sudėtį įeina 10 mg aktyvios medžiagos:
Aktyvi medžiaga 10 mg
Laktozė 100 mg
Bulvių krakmolas 50 mg
Polivinilpirolidonas 5 mg
Mikrokristalinė celiuliozė 15 mg
Magnio stearatas 1 mg pavyzdys pavyzdys
Tiesioginio suslėgimo tabletė, į kurios sudėtį įeina 5 mg aktyvios medžiagos:
| Aktyvi medžiaga Laktozė, bevandenė Mikrokristalinė celiuliozė Koloidinis silicio dioksidas Magnio stearatas | 5 mg 150 mg 50 mg 1 mg 2 mg |
Esant reikalui, gautos tabletės gali būti padengtos plėvele, pvz., hidroksipropilmetilceliulioze, hidroksipropilceliulioze arba dimetilaminoetilmetakrilato metakrilo rūgšties esterio kopolimeru.
pavyzdys
Injekcijų tirpalas, į kurio sudėtį įeina 1 mg/ml aktyvios medžiagos:
| Aktyvi medžiaga Natrio chloridas Vanduo injekcijai | 1 mg 8.8 mg iki 1 ml |
| 4 pavyzdys |
Peroraliniam naudojimui skirtas tirpalas, į kurio sudėtį įeina 1 mg/ml aktyvios medžiagos:
| Aktyvi medžiaga Sorbitolis Glicerolis Dinatrio edetatas Konservantai Prieskoniai Vanduo, išvalytas | 1.0 mg 150 mg 100 mg 0.5 mg reik.kiekis reik.kiekis iki 1 ml |
pavyzdys
Miltelinis aerozolis, vienai dozei turintis 1 mg
Susmulkinta aktyvi medžiaga gali būti patalpinta į miltelių inhaliatorių, pvz., Turbuhaler ® , duodantį 1 mg/dozei.
Claims (24)
- APIBRĖŽTIS1. Raceminių N,N'-diacetilcistino, Ν,Ν'-dibutirilcistino, N,N'diizovalerilcistino, Ν,Ν'-dikaprililcistino, N,N'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio, jų D- ir L- optinių izomerų ir jų fiziologiškai priimtinų druskų panaudojimas imunomoduliaciniu veikimu pasižyminčių medikamentų gavimui.
- 2. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskirianti s tuo, kad imunomoduliaciniu veikimu pasižyminčių medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'-diacetilcistino, Ν,Ν'-dibutirilcistino, N,N'diizovalerilcistino, Ν,Ν'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, N,N'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
- 3. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad chroniško bronchito gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja raceminius Ν,Ν'-diacetilcistino, Ν,Ν'-dibutirilcistino, N,N'diizovalerilcistino, Ν,Ν'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, N,N'-diizovalerilcistino dimetilesterio junginius, jų D- ir L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
- 4. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad chroniško bronchito gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'-diacetilcistino, Ν,Ν'-dibutirilcistino, N,N'-diizovalerilcistino, Ν,Ν'dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas jų druskas.
- 5. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad astmos gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja raceminius N,N'diacetilcistino, N,N’-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, N,N'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio junginius, jų D- ir Loptinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
- 6. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad astmos gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'-diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
- 7. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad rinito gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja raceminius Ν,Ν'diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio junginius, jų D- ir Loptinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
- 8. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad rinito gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'-diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
- 9. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad diabeto gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja raceminius Ν,Ν'diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio junginius, jų D- ir Loptinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
- 10. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad diabeto gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
- 11. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad reumatoidinio artrito gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja raceminius Ν,Ν'-diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'diizovalerilcistino, N,N'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio junginius, jų D- ir L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
- 12. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad reumatoidinio artrito gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'-diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
- 13. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad piktybinių auglių gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja raceminius Ν,Ν'-diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'diizovalerilcistino, N,N'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio junginius, jų D- ir L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
- 14. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad piktybinių auglių gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
- 15. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ŽIV infekcijų/AIDS gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja raceminius Ν,Ν'-diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'diizovalerilcistino, N,N'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio junginius, jų D- ir L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
- 16. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad ŽIV infekcijų/AIDS gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'-diizovalerilcistino, N,N'dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
- 17. Panaudojimas pagal 1 punktą, besiskiriantis tuo, kad aterosklerozinių susirgimų gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja raceminius Ν,Ν'-diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'diizovalerilcistino, N,N'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio junginius, jų D- ir L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
- 18. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskirianti s tuo, kad aterosklerozinių susirgimų gydymui skirtų medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'-diacetilcistino, N,N'-dibutirilcistino, Ν,Ν'diizovalerilcistino, N,N'-dikaprililcistino, Ν,Ν'-diacetilcistino dimetilesterio, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesterio, Ν,Ν'-diizovalerilcistino dimetilesterio L- optinius izomerus arba jų fiziologiškai priimtinas druskas.
- 19. Panaudojimas pagal 2 punktą, besiskiriantis tuo, kad medikamentų gavimui naudoja Ν,Ν'-diacetil-L-cistiną.
- 20. Farmacinė kompozicija, skirta medikamento gamybai su imunomoduliacija susijusių ligų gydymui, besiskirianti tuo, kad joje yra efektyvus kiekis imunomoduliatoriaus, nurodyto 1 punkte.
- 21. Farmacinė kompozicija pagal 20 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra vienkartinės dozuotos formos.
- 22. Farmacinė kompozicija pagal 20-21 punktus, besiskirianti tuo, kad aktyvus ingredientas, nurodytas 1 punkte, įeina kartu su farmacičkai priimtinu nešikliu.
- 23. Farmacinė kompozicija pagal 20-22 punktus, besiskirianti tuo, kad aktyviu ingredientų naudoja N,N'-diacetil-L-cistiną.
- 24. Raceminis N,N'-diacetilcistinas, Ν,Ν'-dibutirilcistinas, N,N'diizovalerilcistinas, Ν,Ν'-dikaprililcistinas, N,N'-diacetilcistino dimetilesteris, Ν,Ν'-diacetilcistino dietilesteris, N,N'-diizovalerilcistino dimetilesteris, jų D- ir L- optiniai izomerai arbai jų fiziologiškai priimtinos druskos kartu su farmaciškai priimtinu nešikliu, skirti panaudoti medikamentų gamybai susirgimų, susijusių su žinduolių, įskaitant žmogų, imuninės sistemos sutrikimais, ypač chroniško bronchito, astmos, rinito, diabeto, reumatoidinio artrito, piktybinių auglių, ŽIV infekcijos/AIDS ir aterosklerozės gydymui.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9002067A SE9002067D0 (sv) | 1990-06-08 | 1990-06-08 | The pharmacological use of certain cystine derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LTIP1738A LTIP1738A (en) | 1995-09-25 |
| LT4006B true LT4006B (en) | 1996-07-25 |
Family
ID=20379726
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LTIP1738A LT4006B (en) | 1990-06-08 | 1993-12-30 | The pharmacological use of certain cystine derivatives |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0727207A1 (lt) |
| LT (1) | LT4006B (lt) |
| SE (1) | SE9002067D0 (lt) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000021925A1 (en) | 1998-10-09 | 2000-04-20 | Ajinomoto Co., Inc. | Cysteine derivatives |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR8205M (lt) | 1968-12-20 | 1970-09-14 | ||
| DE2326444A1 (de) | 1972-05-25 | 1973-12-06 | Procter & Gamble | Ergaenzung von nahrungsmitteln mit n-acyl-derivaten schwefelhaltiger l-aminosaeuren |
| US3952115A (en) | 1975-04-02 | 1976-04-20 | The Procter & Gamble Company | Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters |
| FR2503151A1 (fr) | 1981-04-02 | 1982-10-08 | Morelle Jean | Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux |
| US4708965A (en) | 1985-09-16 | 1987-11-24 | Morgan Lee R | Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives |
| US4724239A (en) | 1985-09-16 | 1988-02-09 | Morgan Lee R | Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine |
| US4827016A (en) | 1985-09-16 | 1989-05-02 | Morgan Lee R | Method and compounds for reducing dermal inflammations |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS62195356A (ja) * | 1986-02-20 | 1987-08-28 | Seiwa Kasei:Kk | シスチン誘導体及びその塩 |
-
1990
- 1990-06-08 SE SE9002067A patent/SE9002067D0/xx unknown
-
1991
- 1991-06-03 EP EP96106272A patent/EP0727207A1/en not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-12-30 LT LTIP1738A patent/LT4006B/lt not_active IP Right Cessation
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR8205M (lt) | 1968-12-20 | 1970-09-14 | ||
| DE2326444A1 (de) | 1972-05-25 | 1973-12-06 | Procter & Gamble | Ergaenzung von nahrungsmitteln mit n-acyl-derivaten schwefelhaltiger l-aminosaeuren |
| US3952115A (en) | 1975-04-02 | 1976-04-20 | The Procter & Gamble Company | Fortification of foodstuffs with N-acyl derivatives of sulfur-containing L-amino acid esters |
| FR2503151A1 (fr) | 1981-04-02 | 1982-10-08 | Morelle Jean | Butyryminoacides soufres. mode de preparation. emploi comme element keratogenique chez l'homme et l'animal et comme agent de fertilisation chez les vegetaux |
| US4708965A (en) | 1985-09-16 | 1987-11-24 | Morgan Lee R | Method of treating herpes virus infections with N,N'-diacetylcystine and derivatives |
| US4724239A (en) | 1985-09-16 | 1988-02-09 | Morgan Lee R | Method of treating chemical ulcers with N,N'-diacetylcystine, N-acetyl homocysteine and N-acetyl cysteine |
| EP0300100A1 (en) | 1985-09-16 | 1989-01-25 | Lee Roy Morgan | Method and compounds for reducing dermal inflammations |
| US4827016A (en) | 1985-09-16 | 1989-05-02 | Morgan Lee R | Method and compounds for reducing dermal inflammations |
Non-Patent Citations (9)
| Title |
|---|
| ARUOMA OI, HALLIWELL B, HOEY BM, BUTLER J.: "The antioxidant action of N-acetylcysteine: its reaction with hydrogen peroxide, hydroxyl radical, superoxide, and hypochlorous acid", FREE RADIC BIOL MED., 1989, pages 593 - 597, XP025581822, DOI: doi:10.1016/0891-5849(89)90066-X |
| BRITICH THORACIS SOCIETY RESEARCH COMMITTEE: "Oral N-acetylcysteine and exacerbation rates in patients with chronic bronchitis and severe airway obstruction", THORAX, 1985, pages 832 - 835 |
| G. BOMAN ET AL.: "Oral acetylcysteine reduces exacerbation rate in chronic bronchitis", EUR. J. RESPIR. DIS., 1983, pages 405 - 415 |
| H. BERGSTRAND ET AL.: "Stimuli-induced superoxide radical generation in vitro by human alveolar macrophages from smokers: Modulation by N-acetylcysteine treatment in vivo", J. FREE RADICALS BIOL. AND MRD., 1986, pages 119 - 127 |
| K. SJODIN ET AL.: "Metabolism of N-Acetyl-L-cysteine. Some structural requirements for the deacetylation and consequences for the oral biovailability", BIOCHEM. PHARMACOL., 1989, pages 3981 - 3985, XP025983750, DOI: doi:10.1016/0006-2952(89)90677-1 |
| MULTICENTRE STUDY GROUP: "Long-term oral acetylcysteine in chronic bronchitis. A double-blind controlled study", EUR. J. RESPIR. DIS., 1980, pages 93 - 108, XP000886578 |
| TELLIS A. MARTIN: "N-Acyl- and N-sulfonylcysteine derivatives", J. MED. CHEM., 1969, pages 950 - 953 |
| V. GEORGIEV: "New synthetic immunomodulating agents", TRENDS IN PHARMACOLOGICAL SCIENCES, 1988, pages 446 - 451, XP025830725, DOI: doi:10.1016/0165-6147(88)90136-8 |
| W.RUSSELL BOWMAN, GEOFFREY D. RICHARDSON: "Reactions of thiolate anions with 2-substituted-2-nitropropanes", TETRAHEDRON LETTERS, 1991, pages 1551 - 1554 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0727207A1 (en) | 1996-08-21 |
| SE9002067D0 (sv) | 1990-06-08 |
| LTIP1738A (en) | 1995-09-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5441976A (en) | Pharmacological use of certain cystine derivatives | |
| JP2001508804A (ja) | 代謝を増強し酸化ストレスを防止するための食物組成物 | |
| LV10387B (en) | Process for producing of drugs and application thereof on medicinal purpose | |
| JP2001511770A (ja) | インフルエンザ感染の治療用化合物及びそれらの組み合わせ | |
| CN1284870A (zh) | 烷基氢富马酸酯在治疗牛皮癣、牛皮癣性关节炎、神经性皮炎和局限性肠炎中的应用 | |
| FR2764511A1 (fr) | Compositions pour le traitement et la prevention de la thrombose arterielle et utilisation d'un inhibiteur du facteur xa seul et/ou en combinaison avec un antiagregant plaquettaire | |
| US20070093416A1 (en) | Human beta-defensin secretion promoter | |
| DE3907649A1 (de) | Arzneimittel, geeignet bei der bekaempfung von viren und der immunstimulierung | |
| US5681854A (en) | Use of aliphatic carboxylic acid derivatives in ophthalmic disorders | |
| EP0516594A1 (en) | L-carnitine derivatives as therapeutical agents for treating myopathies and neuronal degeneration and for inhibiting proteolysis | |
| EP0328634B1 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of psoriasis | |
| PL165344B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych pochodnych kwasu 3,3’-ditiobispropionowego PL PL PL PL | |
| LT4006B (en) | The pharmacological use of certain cystine derivatives | |
| AU689603B2 (en) | A pharmaceutical composition for the prevention and/or treatment of viral infections and optionally inflammations as well as a method for the treatment thereof | |
| DE69201066T2 (de) | Colominsäure und Produkte einer teilweisen Hydrolyse von Colominsäure zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Hepatitis, Nephritis und Arthritis. | |
| RU2598644C2 (ru) | Изопропиловый эфир [(1r,2s,5r)-2-изопропил-5-метилциклогексанкарбонил)-амино]-уксусной кислоты, родственные соединения и их применение в терапии | |
| IT201900002623A1 (it) | Composizione per la prevenzione e/o il trattamento di affezioni della mucosa oro-faringea | |
| HK1010338A (en) | The pharmacological use of certain cystine derivatives | |
| NZ238306A (en) | Pharmaceutical compositions containing certain cystine derivatives. | |
| JPH02502189A (ja) | システインの新規な誘導体 | |
| JP2025036378A (ja) | 口内炎発症抑制組成物 | |
| DE1692035C3 (de) | Arzneimittel mit bronchodilatorischer Wirkung | |
| LT3976B (en) | Novel 3,3'-dithiobis(propionic acids) and esthers thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20031230 |