LT3681B - N-acyl-alpha-amino acid derivatives, method for producting thereof,pharmaceutical compositions and preparing them - Google Patents

Description

Šis išradimas skirtas naujiems N-acil-a-aminorūgšties dariniams, jų gavimo metodams, farmaciniams preparatams, kurių sudėtyje yra tokie junginiai, bei šių junginių panaudojimui farmacinių preparatų gamybai.

Išradimas daugiausia skirtas N-acil-a-aminorugšties dariniams, kurių bendra formulė

R’» Κ» ” n \ / o<-C-N~C-C-Q i u

H’ 0 kur a - formulės

arba

R° - NH (CH₂) _t a²

R grupė - amidinas arba guanidinas, vienas iš X ir Y yra CH, o kitas - CH arba N,

R° - vandenilis arba amidinas, t - sveikas skaičius nuo 2 iki 6,

R', R'' ir R'' ' - vandenilis arba įprasti a-aminokarboninių rūgščių pakaitai arba šoninės grandinės, be to, į R', R'' ir R''' sudėtį įeinančios hidroksilo arba karboksilo grupės gali būti eterifikuojamos, esterifikuojamos arba keičiamos amido grupe, o esančios aminogrupės gali būti Cį-Cg-alkanoilinamos arba aroilinamos, formulės grupė

arba

-N(V' ) (CH₂)_v

C(V'', V ' ' )CH₂OCH₂COO-T arba, jeigu R' ir R'' kartu su N- ir C-atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro žiedą, taip pat gali būti ir formulės grupė

n - sveikas skaičius 0 arba 1,

V - sveikas skaičius nuo 0 iki 3,

T ir T' - vandenilis arba atskeliamas, esant fiziologinėms sąlygoms, žemesnysis alkilas arba fenilas-žemesnysis alkilas, vandenilis arba žemesnysis alkilas u ir u' - vandenilis, C^g-alkanoilas arba aroilas,

Ar - arilas ir

R² - R⁵ - vandenilis, žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksi, halogenas arba -OCH₂COO-T' grupė arba

R - R - kartu su fenilo grupe, su kuria jie sujungti, sudaro 1-naftilgrupę, o taip pat hidratams arba solvatams ir fiziologiškai naudojamoms jų druskoms.

Pareikšti nauji dariniai pasižymi efektyvesniu poveikiu, palyginus su kitais junginiais, pvz., pagal EP-A-0381033, kuriuos galima laikyti jų struktūriniais analogais ir kurie yra žinomi kaip inhibitoriai, slopinantys kraujo plokštelių surišimą.

Šiame išradime Me yra metilas, Ac - acetilas, tBu tret.-butilas, Boc - tret.-butoksikarbonilas, Z - benziloksikarbonilas, Fmoc - 9-fluorenilmetoksikarbonilas, Vai - α-valilas, Phe - α-fenilalanilas, Ser - a-serilas, Gly - glicilas, Ala-a-alanilas, Asp - a-aspartilas, Leu - α-leucilas, Tyr - α-tirozilas, Sar sarkozilas, Orn - α-ornitilas, Lys - α-lizilas, Phg - L α-fenilglicilas, Pro - α-prolilas, Glu - α-glutamilas, Trp -α-triptofanas.

Sąvoka žemesnysis reiškia grupes, turinčias 1-6 įmatomus, geriausia 1-4 C-atomus. Žemesniųjų alkilo grupių pavyzdžiais yra metilas, etilas, propilas, izopropilas, n-, antrinis arba tret.-butilas ir heksilas. Atskeliamų, esant fiziologinėms sąlygoms, žemesniųjų alkilo grupių pavyzdžiais yra pirminės ir antrinės žemesniosios alkilo grupės.

ir

I I

Simboliai R' , R' ' liekanoje -(R')C(R

R'¹' α-aminokarboninės rūgšties R''')CO yra vandenilis arba α-aminokarboninėse rūgštyse su atvira grandine arba ciklinėse, gamtinėse arba sintetinėse - įprastiniai N-pakaitai arba šoninės grandinės. Tokių N-pakaitų R' ir šoninių grandinių R' ' ir R' ' ' pavyzdžiais yra pakeisti tikriausiai per OH, COOH, NH₂ arba arilą, ypač per fenilą, hidroksifenilą, hidroksijodfenilą arba hidroksidijodfenilą žemesnieji alkilai. Dvi pakeistos tokiu būdu, esant reikalui, žemesnės alkilo grupės R' ir R' ' kartu su N- arba C-atomu, su kuriuo jos sujungtos, gali sudaryti ciklą, turintį nuo 4- iki 6-narių, ypač 5-narį. Pasitaikančios N-pakaituose R' ir šoninėse grandinėse R' ' ir R' ' ' hidroksi- arba karboksigrupės gali būti eterifikuojamos arba esterifikuojamos arba keičiamos amido grupe, o pasitaikančios amino grupės gali būti Ο₃_₆ alkanoilinamos arba aroilinamos. Tokių grupių - eterio, esterio arba amido - pavyzdžiais yra O-T°, -COO-T° arba -CON (V, V), kur V ir V turi aukščiau paminėtas reikšmes, o T° - žemesnysis alkilas, ypač metilas, heksilas ir tret. butilas arba aralkilas, ypač benzilas.

α-Aminokarboninių rūgščių su atviromis grandinėmis pavyzdžiai: H-Gly-OH, H-Ala-OH, H-Orn-OH ir H-Tyr-OH; ciklinių α-aminokarboninių rūgščių, t.y. tokių rūgščių, kur R' ir R’ ' kartu su N arba C atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro žiedą, pavyzdžiai: H-Pro-OH, H-Pro(4OH)-OH ir 2-piperidinkarboninė rūgštis.

Cj_₆ Alkanoilo grupių u ir u' pavyzdžiai: formilas, acetilas ir propionilas. Arilas yra fenilas, turintis, esant reikalui, iki 3 pakaitų, tokių kaip alkilas, OH, žemesnysis alkoksi, halogenas arba halo-žemesnysis alkilas, ypač CF₃. Aroilas - atitinkamos benzoilo grupės.

Junginius, kurių bendra formulė I, galima solvatuoti, ypač hidratuoti. Hidratuoti galima gavimo metu arba šis procesas vyksta palaipsniui dėl higroskopinių junginio I, kuris prieš tai buvo bevandenis, savybių.

Junginių, kurių bendra formulė I, fiziologiškai priimtinų druskų pavyzdžiais yra fiziologiškai priimtinų mineralinių rūgščių, tokių kaip druskos arba fosforo rūgštis, druskos; arba organinių rūgščių, tokių kaip metansulforūgštis, acto rūgštis, trifluoracto rūgštis, citrinos rūgštis, fumaro rūgštis, maleino rūgštis, vyno rūgštis, gintaro rūgštis arba salicilo rūgštis druskos. Junginiai, kurių bendra formulė I, turintys laisvą karboksigrupę, gali sudaryti druskas taip pat ir su fiziologiškai priimtinomis bazėmis. Tokių druskų pavyzdžiais yra šarminių metalų, žemės šarminių metalų, amonio ir alkilamonio druskos, tokios kaip Na, K, Ca arba tetrametilamonio druskos. Junginiai, kurių bendra formulė I, gali egzistuoti taip pat ir amfoterinių jonų pavidale.

Junginiai, kurių bendra formulė I ir kurie turi vieną arba kelis asimetrinius C atomus, gali egzistuoti kaip enantiomerai, kaip diastereomerai arba kaip jų mišiniai, pavyzdžiui, kaip racematai.

Formulėje I R dažniausiai yra amidinas, X - CH, Y arba N, o Q - Q^x, Q², Q⁴, Q⁵ arba Q⁹ grupė.

CH

Junginiuose, dažniausiai -N(R')C(R'’, kurių bendra formulė I, kur Q = Q , arba metilas, ir liekanų: Gly,

Ala,

Phe,

1, T - vandenilis R''')-CO - viena iš

D-Ala, Vai, Leu, Sar, Orn, Lys, Phg-2-metil-Pro,

Tyr, 3-jod-Tyr, 3,5-dijod-Tyr, Ser(Ac), Ser, Asp, Glu, Pro, 4-benziloksi-Pro, 4-hidroksi-Pro, 2-piperidilenkarbonil, NHCH (CH₂CH₂NH₂) CO, Trp, Tyr(Me), Tyr(heksil), Tyr(o-tBu), ON(Me)₂-Tyr ir N (MeOCH₂CH₂) Gly .

Tinkamiausi junginiai, kur Q = Q², Q⁴ arba Q⁵ yra junginiai, turintys n = 1, T = H; u ir u' = H arba Ac;

Ar = a,a,a-trifluor-m-tolilas, ir -N(R')C(R'', R''')CO- =

Ala.

Jeigu Q-Q⁹, tai R²-R⁵ dažniausiai H, arba R² - karboksimetoksi arba metoksikarbonilmetoksi, T = H arba CH₃, ir -N(R')C(R'', R''')CO- = Pro.

Tinkamiausių junginių pavyzdžiai:

//1-/N-(p-amidinobenzoil)-L-alanil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgštis, //1-/N-/(5-amidino-2-piridil)karbonil/-L-alanil/-4-piperidinil/-oksi/-acto rūgštis, //1-/N-(p-amidinobenzoil)-3-(4-hidroksi-3-jodfenil)-Lalanil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgštis, //l-/3-acetoksi-N-(p-amidinobenzoil)-L-alanil/-4-piperidinil/-oksi/acto rūgštis, /p-//l-(p-amidinobenzoil)-2-pirolidinil/karbonil/fenoksi/acto rūgštis, //1-/N-(5-amidino-2-piridil)karbonil/-L-tirozil/-4-piperidinil/-oksi/acto rūgštis ir ypač //l-/n-(p-amidinobenzoil)-L-tirozil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgštis.

Kiti tinkami junginiai, kurių bendra formulė I, yra tokie junginiai, kur Q atitinka Q grupę, ypač kur n = O ir T - vandenilis, arba Q⁷ grupę, ypač kur T - vang denilis, o taip pat ir junginiai, kur Q atitinka Q grupę, ypač kur V = 1, T - vandenilis arba butilas ir V'-V''' - vandenilis.

Tokių junginių pavyzdžiai:

(S)-1-/2-(5-amidinopiridin-2-ilkarbonilamino)-3-(4-metoksifenilpropionil/piperidin-4-iloksiacto rūgštis, (S)-1-/2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoksifenil)propionil/-piperidin-4-iloksiacto rūgšties etilo esteris, (S)-1-/2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoksifenil)propionil/-piperidin-4-iloksiacto rūgštis, /1-/N-(4-amidinobenzoil)-4'-heksiloksi-a-fenilalanil/piperidin-4-iloksiacto rūgštis.

Aukščiau minėtas N-acil-a-aminorūgštis, remiantis šiuo išradimu, galima gauti:

a) junginyje, kurio bendra formulė ę’’ E’ ’ ’

II kur a° - formulės grupė ‘X=Y y '

arba oi (CH₂)_t kur A - apsaugota, esant reikalui, amidino arba guanidino grupė, apsaugota, esant reikalui, amino arba guanidino grupė, E', E'', E'¹' ir G tokios pat reikšmės, kaip ir oi

R', R'', R''' arba Q formulėje I, be to, jeigu R aminas arba guanidinas, arba jeigu A - amidinas arba guanidinas, tai bent vienas iš E', E' ', E' ' ' ir G turi mažiausiai vieną karboninės rūgšties esterio grupę ir/arba eterio grupę ir/arba apsaugotą amino grupę, atskeliant eterio grupę arba apsaugotą amino, amidino arba guanidino grupę arba karboninės rūgšties esteri, arba

b) nitrile, kurio bendra formulė

l //

R’ o

III ciano grupę pakeičiant amidino grupe, arba

c) aminas, kurio bendra formulė

R' - NHC(R'', R''')CO - Q

IV veikiamas rūgštimi, kurios bendra formulė c^-COOH arba reaktingais jos dariniais, ir

d) esant reikalui, junginys, kurio bendra formulė I, pakeičia reaktingą funkcinę grupę, ir

e) esant reikalui, junginys, kurio bendra formulė I, pervedamas į fiziologiškai priimtiną druską arba junginio, kurio bendra formulė I, druska pervedama į laisvą rūgštį arba bazę.

Karboninės rūgšties esterio atskeliamų grupių pavyzdžiai: benzil-OCO- ir žemesnysis alkilas-OCO, kaip, pavyzdžiui, t-Bu-OCO-. Atskeliamų apsaugotų amino, amidino ir guanidino grupių pavyzdžiai: -NH-Z, -NH-Boc ir N₃; -C(NH)NH-Z, -C(NH)H-Boc, C (N-Boc)N(Boc) ₂ ir -C(N-Boc)NH-Boc; -NHC(NH)NHNO₂ ir -NHC(N-Boc)NH-Boc. Atskeliamos eterio grupės pavyzdys - tBu-O-.

Esterio grupes galima hidrolizuoti žinomu būdu, pavyzdžiui, naudojant bazes, tokias kaip šarminio metalo hidroksidas, pavyzdžiui, natrio hidroksidas, ištirpintas tirpiklyje, tokiame kaip metanolis arba vanduo; arba naudojant rūgštį, tokią kaip druskos rūgštis. Benzilo esterį galima suskaidyti hidrinant, esant katalizatoriui tauraus metalo pagrindu, pavyzdžiui paladžiui ant aktyvuotos anglies (Pd/C), tirpiklyje, tokiame kaip metanolis, etanolis, skruzdžių arba acto rūgštis, esant maždaug 40°C temperatūrai, geriausia kambario temperatūroje. Tuo pat metu atskeliama grupėje A esant apsauginė grupė, tokia kaip Z.

Esterio grupes, tokias kaip tBu-OCO, o taip pat apsaugines amino ara amidino grupes, tokias kaip Boc, ir esterio grupes, tokias kaip tBu-Ο-, galima atskelti panaudojant rūgštis, tokias kaip skruzdžių rūgštis arba trifluoracto rūgštis; galima tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas, arba prisotintos HC1 acto rūgšties pagalba, esant iki 40°C temperatūrai, geriausia kambario temperatūroje.

n

Varijantas b) gali būti įgyvendinamas taip: nitrilas III sieros vandenilio ir trietilamino, ištirpinto piridine, pagalba paverčiamas tioamidu, kuris po to metilinamas metilo jodidu, ištirpintu acetone, o po to amonolize, veikiant amonio acetatu metanolyje, gaunamas I junginys.

Derinys c) - t. y. amino IV a¹ -COOH rūgštimi arba jos reaktingu dariniu, tokiu kaip rūgšties chloranhidridas - gaunamas dalyvaujant bazei, tokiai kaip pikolinas, tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas, esant temperatūrai iki 40°C, geriausia kambario temperatūroje.

Kaip reaktingu grupių funkcinių modifikacijų pagal varijantą d) pavyzdžius galima paminėti žemesniojo alkoksikarbonilo -COO-T arba -COO-T’ grupių, esančių grupėje Q, atskėlimą, arba C_x_₆ -alkanoiloksi arba aroiloksigrupių Q-u arba Q-u' atskėlimą, arba rūgšties I karboksigrupės esterifikavimą, ir arilo grupės, esančios šoninėje grandinėje R' ' arba R' ' ' halogeninimą, ypač jodinimą.

Grupėje Q esančias butoksikarbonil arba metoksikarbonilo grupes galima hidrolizuoti rūgšties pagalba, pavyzdžiui, vandeniniu druskos arba acto rūgšties tirpalu, arba šarminėje terpėje, pavyzdžiui, vandeniniu natrio šarmo tirpalu metanolyje; acetoksigrupes - kalio karbonatu metanolyje. Karboksigrupės esterifikavimą atlieka, pavyzdžiui, reaguojant rūgščiai su atitinkamu alkoholiu, esant kataliziniam H₂SO₄ kiekiui.

Arilo grupės, ypač hidroksifenilgrupės, esančios šoninėje grandinėje R'' arba R''', jodinimas gai būti atliekamas reaguojant I junginiui su chloraminu T, esant natrio jodidui, ištirpintam vandenyje/dimetilformamide.

Aminas 1, kur L - grupė H₂N(CH₂) , paverčiamas atitinkamu guanidinu 1, kur a yra -HN=C (NH₂) NH (CH₂) _t, be to, aminas reaguoja su 2-S-izotiokarbamido etansulfonatu, dalyvaujant bazei, tokiai kaip Na₂CO₃ arba NaOH, esant iki 40°C temperatūrai.

Junginiai, kurių bendra formulė II ir III, yra nauji ir taip pat yra šio išradimo objektas.

Junginys II, kur a° - arilo grupė a^o1, gaunamas reaguojant aminui, kurio formulė

E'-NHC(E'', E''')CO-G' V kur G' - viena iš grupių ζ^-ζ)⁹, kur grupė -COO-T ir turima, esant reikalui, grupė -COO-T' egzistuoja kaip karboninės rūgšties esterio grupės, su rūgštimi, kurios formulė

GOOH vi arba su jos reaktingais dariniais, pavyzdžiui, rūgšties chloranhidridu.

Šią reakciją galima įvykdyti, esant reikalui, pridedant tetra-n-butilamoniohidrogensulfato, tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas, ir bazei, tokiai kaip natrio hidrokarbonato vandeninis tirpalas.

Aminas H-Q°, kur Q° - viena iš amino grupių ζ^-ζ)⁸, kurioje grupė -COO-T ir, esant reikalui, turima -COO-T' grupė egzistuoja kaip karbonines rūgšties esterio grupės, gali reaguoti su rūgštimi, kurios formulė

N ~Q

O

R“ R’” \ /

K - G - C - OH

I II

R’ 0

VII iki nitrilo III.

Šią reakciją galima Įvykdyti esant 2-(lH-benzotriazol1-il)-1,1,3,3,-tetrametiluronio-heksafluorfosfatui (HBTU) ir organinei bazei, tokiai kaip N-metilmorfolinas, tirpiklyje, tokiame kaip dimetilformamidas.

Junginys II, kur A - amidinas, gali būti gaunamas iš atitinkamo junginio II nitrilo, keičiant jo ciano grupę amidino grupe. Nitrilas gali būti gaunamas reaguojant aminui, kurio bendra formulė V, su rūgštimi, kurios formulė

N=fC

COOK

VIII arba su jos funkciniais dariniais, pavyzdžiui, rūgšties chloranhidridu.

Ši reakcija gali vykti dalyvaujant 2-chlor-4,6-dimetoksi-1, 3, 5-triazinui (CDMT) ir bazei, tokiai kaip N-metilmorfolinas, ištirpintas tirpiklyje, tokiame kaip dichlormetanas.

Junginys II, kur a° - grupė a°² su apsaugota amino arba guanidino grupe R⁰¹, gaunamas reaguojant aminui V su rūgštimi, kurios formulė R⁰¹ - (CH₂)_t - COOH, pavyzdžiui, esant HBTU ir N-metilmorfolinui.

Nitrilas III, kur Q - grupė Q⁹, gali būti gaunamas, pavyzdžiui, tokiu būdu:

Aminas, kurio bendra formulė

kur R' ir R' ' kartu su N ir C atomais sudaro ciklą ir W³ yra apsauginė grupė, reaguoja su rūgštimi VIII arba jos funkciniais dariniais, atskeliama apsauginė grupė ir gautas fenolis veikiamas bromacto rūgšties dariniais BrCH₂COO-T.

Amino IX reakcija su atitinkamos rūgšties VIII chloranhidridu gali vykti dalyvaujant bazei, tokiai kaip, trietilaminas, dimetilformamide. Apsaugines grupes ii¹, pavyzdžiui, benzilo, galima atskelti hidrinant ant Pd/C etanolyje, o aukščiau minėto fenolio reakciją su bromacto rūgšties dariniais galima atlikti dimetilformamide, dalyvaujant kalio karbonatui.

Aminai IV ir V gali būti gaunami, pavyzdžiui, reaguojant - apsaugotai amino rūgščiai, kurios formulė (E')C (E’ ’, E' ' ')COOH su aminu H-Q° ir pašalinant reakcijos produkte apsauginę grupę W², pavyzdžiui, Z arba Boc.

Rūgštis VII galima gauti reaguojant rūgšties VIII funkciniam dariniui, pavyzdžiui, rūgšties chloranhidridui, su aminu

R' - NHC(R'', R''')COO-žemesnysis alkilas X' ir po to atskeliant reakcijos produkto esterio grupę. Ši reakcija gali vykti, pavyzdžiui, dichlormetane, dalyvaujant trietilaminui. Žemesniojo alkilo grupę, pavyzdžiui, metilą galima pašalinti vandeniniu LiOH tirpalu metanolyje.

Taip pat ir amino rūgštis, kurios bendra formulė

R' - NHC(R' ', R' ' ')COOH X' ' pavyzdžiui, glicinas gali reaguoti su atitinkamu rūgšties VIII chloranhidridu iki rūgšties VII, esant vandeniniam natrio hidrokarbonato tirpalui, pridedant, esant reikalui, tetrametilamonio sulfato dichlormetane.

Aminas IX gali būti gaunamas reaguojant Grinjaro reagentui, pagamintam iš bromido, kurio formulė

XI su junginiu, kurio formulė

w² - K - C - CO - K

OCH ir pašalinant reakcijos produkto apsauginę amino grupę

Naudojamus aminus HQ°, kur Q° - viena iš amino grupių

8

Q -Q , kur grupė -COO-T ir, esant reikalui, turima -COO-T' grupė egzistuoja kaip karboninės rūgšties esterio grupės, galima gauti kaip aprašyta toliau pateiktuose pavyzdžiuose: 1 a)b)c), 2a), 46a)b), 47a) ir 48a)b).

Junginiai, kurių bendra formulė I, jų solvatai ir jų druskos stabdo ne tik fibrinogeno, fibrinektino ir Villebrando faktoriaus surišimą su kraujo plokštelių fibrinogeniniu receptoriumi (glikoproteinas Ilb/IIIa), bet ir šių bei kitų adhezinių proteinų, tokių kaip vitronektinas, kolagenas ir lamininas surišimą su atitinkamais receptoriais, esančiais Įvairių tipų ląstelių paviršiuje. Tokiu būdu, minėti junginiai turi Įtakos sąveikai ląstelės-ląstelės ir ląstelės-matrica. Jie ypač stabdo trombocitų susidarymą ir gali būti panaudojami profilaktikai arba kovai su tokiomis ligomis, kaip trombozė, kraujo išsiliejimas i smegenis, miokardo infarktas, uždegimas ir arteriosklerozė. Be to, šie junginiai turi Įtakos auglių ląstelėms, t.y. stabdo metastazių susidarymą. Tokiu būdu, juos galima panaudoti taip pat ir kaip priešnavikines priemones. Šie junginiai pagreitina žaizdų gijimą. Juos galima panaudoti osteoporozės gydymui, kadangi jie stabdo kaulų audinių rezorbciją.

Fibrinogeno surišimo su fibrinogeniniu receptoriumi, glikoproteinu Ilb/IIIa, stabdymą galima nustatyti sekančiai :

Glikoproteinas Ilb/IIIa gaunamas iš žmogaus kraujo plokštelių Triton-X-100 ekstraktų ir gryninamas giminingumo lektinui chromatografijos metodu (Analytical Biochemistry 151, 1985, 169-177) bei chromatografiškai ant giminingumo Arg-Gly-Asp-Ser-kolonėlės (Science 231,

1986, 1559-62). Gautas tokiu būdu receptorinis proteinas surišamas ant plokštelių su mikrotitru. Specifinis fibrinogeno surišimas su imobilizuotu receptoriumi nustatomas EhISA-sistemos pagalba (EnzymeLinked immunosorbent assay). Žemiau pateiktos IC₅₀15 reikšmės atitinka tokią tiriamos medžiagos koncentraciją, kuri reikalinga tam, kad 50 % sustabdyti fibrinogeno surišimą su imobilizuotu receptoriumi:

Pavyzdžio produktas	1	3	4	5	6	7	8	9
IC50(mM)	0, 01	0,0017	0,14	0, 001	0,027	0,033	0,008	0,08
Pavyzdžio produktas	10	13	14	15	16	18	21	22
IC50(mM)	0,017	0,001	0,018	0,053	0,002	0,0017	0,16	0,47

Pavyzdžio

produktas	24	27	30	37	39	40	41
IC50(ųM)	0, 026	0,008	0,015	0,0003	0,0008	0,05	0,0007

Pavyzdžio produktas

44

IC₅₀ (μΜ) 0,007 0,0016 0, 01

Šie junginiai pasižymi mažu toksiškumu, tačiau pavyzdžių 3 ir 14 produktų LD₅₀ yra 250, o 5 pavyzdžio 500 mg/kg, leidžiant pelėms i veną.

Kaip jau buvo minėta pradžioje, vaistinės priemonės, i kurių sudėti įeina junginys I, jo solvatai arba jo druskos, taip pat yra šio išradimo objektas, be to, taip pat ir panašių vaistinių preparatų gavimo metodas, besiskiriantis tuo, kad vienas ar keli minėti junginiai ir, esant reikalui, viena arba keletas kitų terapiškai vertingų medžiagų yra perdirbamos i galeninę formą. Vaistiniai preparatai gali būti Įvedami per žarnyną, pavyzdžiui, tablečių pavidale pro burną, tablečių su lako paviršiumi, dražė, kapsulių kietame ir minkštame želatine, tirpalų, emulsijų arba suspensijų pavidale, arba rektališkai, pavyzdžiui žvakučių pavidale; arba naudojant purkštukus. Bet galima naudoti ir parenteraliai, pavyzdžiui, injekcijoms arba infuzijai skirtų tirpalų pavidale.

Tam, kad gauti tabletes, tabletes su lako paviršiumi, dražė ir kapsules kietame želatine, galima sumaišyti aktyvią medžiagą su farmaciškai inertiniais neorganiniais arba organiniais užpildais. Tokie užpildai tabletėms, dražė ir kapsulėms kietame želatine gali būti, pavyzdžiui, laktozė, kukurūzų krakmolas arba jo dariniai, talkas, stearino rūgštis arba jos druskos. Užpildais kapsulėms minkštame želatine naudojami, pavyzdžiui, augaliniai aliejai, vaškai, riebalai, pusiau kieti ir skysti daugiaatomiai alkoholiai, tačiau, priklausomai nuo aktyvios medžiagos savybių, kapsulėms minkštame želatine užpildai yra visiškai nereikalingi. Tirpalų ir sirupų gamyboje užpildais naudojami, pavyzdžiui, vanduo, daugiaatomiai alkoholiai, sacharozė, invertuotas cukrus ir gliukozė; tirpaluose, skirtuose injekcijoms, naudojami, pavyzdžiui, vanduo, alkoholiai, daugiaatomiai alkoholiai, glicerinas ir augaliniai aliejai, o žvakutės užpildais naudojami natūralūs arba sukietinti aliejai, vaškai, riebalai ir pusiau kieti arba skysti daugiaatomiai alkoholiai. Kartu su šiais užpildais, farmaciniai preparatai dar gali turėti konservantų, tirpimo agentų, stabilizatorių, vilgalų, emulgatorių, saldinančių medžiagų, dažų, aromatinių medžiagų, druskų, skirtų osmozinio slėgio pakeitimui, buferinių tirpalų, padengimo priemonių arba antioksidantų .

Kovojant su aukščiau paminėtomis ligomis, aktyvios medžiagos gali keistis plačiose ribose ir, be abejo, bet kuriuo atskiru atveju turi būti pritaikytas prie individualių sąlygų. Šiaip jau, vartojant oraliniu būdu, reikėtų nustatyti dozę maždaug nuo 0,1 iki 20 mg/kg, geriausia maždaug nuo 0,5 iki 4 mg/kg per dieną suaugusiam, tačiau nurodyta viršutinė riba gali būti viršyta, jeigu bus nustatyta, kad taip pasielgti yra tikslinga.

PAVYZDYS

Tirpalas, paruoštas iš 2,43 g//l-/N-(p-amidinobenzoil) glicil/-4-piperidinil/oksiacto rūgšties tret.-butilo esterio ir 15 ml dichlormetano/trifluoracto rūgšties (1:1) laikomas 5 vai. kambario temperatūroje. Išgarinus tirpiklius ir atlikus chromatografiją (sililintas silikagelis LiChroprep RP-18, metanolio-vandens gradientas), gauna 0,46 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)-glicil/-4piperidinil/oksi/acto rūgšties trifluoracetato, lydimosi temperatūra 233-236°C. MS (PAB): 363 (M + H)⁺.

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Į tirpalą, paruoštą iš 50 g 4-hidroksipiperidino, ištirpinto 500 ml dichlormetano, 0°C temperatūroje eilės tvarka prideda 69,1 ml trietilamino ir 70,2 ml chlorskruzdžių rūgšties benzilo esterio. Susidariusią suspensiją maišo per naktį kambario temperatūroje ir po to filtruoja. Liekaną, gautą sukoncentravus filtratą, tirpina etilo acetate, plauna vandeniniu ir 1 N druskos rūgštimi, džiovina ir koncentruoja. Gauna 73,6 g Nbenziloksikarbonil-4-hidroksipiperidino, R_f = 0,56 (etilo acetatas/metanolis 9:1). MS (EI): 235 (M⁺) .

b) Į tirpalą, paruoštą iš 30,1 g N-benziloksikarbonil4-hidroksipiperidino, ištirpinto 300 ml toluolo, prideda 28 ml bromacto rūgšties tret.-butilo esterio ir

1,4 g tetra-n-butilamoniohidrosulfato, ištirpinto 10 ml vandens. Po to sulašina 125 g natrio hidroksido tirpalo 125 ml vandens. Maišo per naktį, po to organinius ekstraktus atskiria, džiovina ir koncentruoja. Išdžiovinus gauna 34,1 g N-benziloksikarbonil-4-/(t-butoksikarbonil)metoksi/piperidino, R_f = 0,76 (etilo acetatas ) .

MS (EI) : 293 (M-C₄H₈) ⁺ .

c) Į tirpalą, paruoštą iš 30 g produkto b) , ištirpinto 50 ml etanolio, prideda 1,5 g Pd/C (10 %) . Reakcijos mišinį hidrina kambario temperatūroje. Po to katalizatorių nufiltruoja, plauna etanoliu, o filtratą koncentruoja. Gauna 17,4 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio, R_f = 0,14 (etilo acetatas/metanolis 1:1) . MS (EI) : 125 (M⁺) .

d) Reaguojant 5,8 g (su 5,4 g aktyvuoto CDMT) Z-glicino su 6,0 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio ir 6,3 ml N-metilmorfolino, ištirpinto dichlormetane, gauna 10 g benzil-///4-(t-butoksikarbonil)metoksi/piperidinil/karbonil/metil/karbamato. MS (EI) : 406 (M⁺) .

e) Hidrogenolizuojant 10 g produkto d) , ištirpinto 200 ml etanolio, esant 0,7 g Pd/C (10 %) ir 1,4 ml acto rūgšties, chromatografijos ant silikagelio metodu (etilo acetatas/metanolis 1:1) išskiria 4,1 g 1-/(l-glicil-4piperidinil)oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio. MS (EI): 273 (M + H) ⁺ . IR : 1746 cm'¹.

f) Į mišinį, paruoštą iš 4,1 g produkto e) ir 0,03 g tetra-n-butilamoniohidrosulfato, ištirpinto 210 ml dichlormetano/natrio hidrokarbonato sotaus tirpalo (4:3), kambario temperatūroje prideda 2,95 g p-amidinobenzoilo chlorido hidrochlorido (gauto iš p-amidinobenzoinės rūgšties, jai reaguojant su tionilo chloridu tetrahidrofurane, esant dimetilformamidui). Maišo per naktį, po to praskiedžia dichlormetanu ir vandeniu. Pridedant

N natrio šarmo, nustato pH 9-10, organinius ekstraktus atskiria, džiovina ir koncentruoja. Išdžiovinus gauna 2,43 g pageidaujamos pradinės medžiagos. MS (FAB) : 419 (M + H) ⁺.

PAVYZDYS

A). Tirpalas, paruoštas iš 1,5 g //1-/N-(p-cianbenzoil)-glicil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties metilo esterio, ištirpinto 215 ml piridino/trietilamino (40:3), prisotinamas sieros vandeniliu ir laikomas 24 valandas kambario temperatūroje. Pašalinus tirpiklį, liekana tirpinama etilo acetate ir plaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu. Organiniai ekstraktai džiovinami ir koncentruojami. Po to liekana gryninama chromatograf iškai ant silikagelio (nešėjas - etilo acetatas, vėliau - etilo acetatas/metanolis) ir išskiriama 1,34 g //l-/N-/p-(tiokarbamoil)benzoil/glicil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties metilo esterio. MS (FAB): 394 (M + H) ⁺ .

B) . Reaguojant 1,25 g ankstesnės stadijos produkto su

7,5 ml metilo jodido 150 ml acetono reakcijos mišinio virimo temperatūroje, nufiltravus ir pašalinus tirpiklį, gauna 1,65 g //l-/N-/p-/l-(tetiltio)formimidoil/benzoil/glicil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties metilo esterio hidrojodido. MS (FAB) : 408 (M+H)⁺.

C) . Amonolizuojant 1,5 g produkto B), esant 0,32 g amonio acetato, 100 ml metanolio reakcijos mišinio virimo temperatūroje gauna 0,76 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)glicil/-4-piperidinil/-oksi/acto rūgšties metilo esterio hidrojodido. Lydimosi temperatūra 103105°C. MS (FAB): 377 (M+H)⁺.

Pradinį nitrilą galima gauti tokiu būdu:

a) . Esterifikuojant 4-piperidiniloksiacto rūgšties trifluoracetatą (gautą pavyzdžio lc produktą paveikus trifluoracto rūgštimi dichlormetane) metanolyje, esant tionilo chloridui, gaunamas 4-piperidiniloksiacto rūgšties metilo esterio hidrochloridas. MS (EI):173 (M)⁺.

b) . Reaguojant 1,35 g produkto a) su 1,18 g N-(pcianbenzoil)glicino (gauto veikiant gliciną p-cianbenzoilo chloridu prisotintame natrio hidrokarbonato tirpale) , esant HBTU ir N-metilmorfolinui dimetilformamide, Chromatografijos ant silikagelio metodu (etilo acetatas/metanolis 9:1 iki 1:1) gauna 1,66 g pageidaujamo pradinio nitrilo. MS (EI) : 359 (M)⁺.

PAVYZDYS

Iš 13 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)-L-alanil/-4-piperidinil/-oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio, veikiant jį trifluoracto rūgštimi dichlormetane (kaip aprašyta 1 pavyzdyje), perkristalinus iš metanolio/dietilo eterio gauna 8,9 g //l-/N-/p-amidinobenLT 3681 B zoil)-L-alanil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties trifluoracetato. Lydimosi temperatūra 120°C (skyla). MS (FAB): 377 (M+H)⁺. /a/p²⁰ = + 24,7°C (c=0,7, vanduo).

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 18 g Z-L-alanilo su 17,4 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio ir po to hidrogenolizuoj ant gautą produktą kaip pavyzdyje 1 d) ir e), gauna 15,8 g 1-/(l-L-alanil-4-piperidinil)oksiacto rūgšties tert.-butilo esterio acetato. Lydimosi temperatūra 93-96°C. /α/^²θ = + 2,0° (c = 1,0, metanolis) .

b) Reaguojant 4,7 g produkto a) su 3,4 g p-amidinobenzoilo chlorido hidrochlorido, kaip pavyzdyje 1 f), gauna 4,2 g pageidaujamos pradinės medžiagos. MS(EI): 433 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 0,3 g //l-/N-/p-/N-(t-butoksikarbonil)amidinobenzoil/-D-alanil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.butilo esterio, analogiškai kaip 1 pavyzdyje, gauna 0,1 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)-D-alanil/-4-piperidinil/oksiacto rūgšties trifluoracetato. Lydimosi temperatūra 115°C (skyla) . /a/^²^ = 27,5° (c = 0,8, vanduo) . MS(FAB): 377 (M+H)⁺.

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 3 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.butilo esterio su 2,43 g Z-D-alanilo, kaip aprašyta pavyzdyje 1 d), chromatografijos ant silikagelio metodu (nešėjas - etilo acetatas/heksanas 1:1) gauna 3,1 g benzil-/(R)-1-//4-/(t-butoksikarbonil)metoksi/piperidinil/karbonil/etil/karbamato. MS(EI): 420 (M)⁺.

b) Hidrogenolizuojant 3,1 g produkto a), kaip aprašyta pavyzdyje le) , gauna 2,5 g 1-/(l-D-alanil-4-piperidinil)oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio acetato. MS(EI):215 (M-C₃H₅NO) .

c) Reaguojant ankstesnės stadijos 1 g produkto su 0,66 g amidinobenzoilo chlorido hidrochlorido dimetilformamide, esant trietilaminui, ir vėliau veikiant di-tbutil-dikarbonatu, chromatografijos ant silikagelio metodu (nešėjas - dichlormetanas/metanolis 20:1) gauna 0,3 g pageidaujamos pradinės medžiagos. MS(FAB): 533 (M+H)⁺ .

PAVYZDYS

Hidrolizuoj ant 1,6 g //1-/N-/(5-amidino-2-piridil)karbonil/-L-alanil/-4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.butilo esterio prisotintoje chloro vandeniliu ledinėje acto rūgštyje, chromatografija ant silikagelio grupes turinčio silikagelio RP-18 ir po to perkristalinus iš tetrahidrofurano/etilo acetato gauna 0,15 g //l-/N-/(5amidino-2-piridil)karbonil/-L-alanil/-4-piperidini1/oksiacto rūgšties. Lydimosi temperatūra: virš 200°C (skyla)> MS(FAB): 378 (M+H)⁺.

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 2,4 g 1-/(l-L-alanil-4-piperidinil)oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio acetato (3a pavyzdys) su 1,0 g 5-cian-2-pikolino rūgšties pagal ld) pavyzdį, gauna 2,43 g //1-/N-/(5-cian-2-piridil)karbonil/-L-alanii/-4-piperidinil/-oksi/acto rūgšties tret.butilo esterio. MS(FAB): 417 (M+H)⁺.

b) Toliau veikiant ankstesnės stadijos 2,4 g produkto, kaip aprašyta 2 A) B) C) pavyzdžiuose, gauna 2 g pageidaujamos pradinės medžiagos. Lydimosi temperatūra 142-145°C. MS(FAB): 434 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 1 g //1-/N-(p-amidinobenz-oil)-L-valil/-4-piperidinil/-oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio acetato, analogiškai kaip 1 pavyzdyje, perkristalinus iš etilo acetato gauna 0,8 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)-L-valil/4-piperidinil/oksi/acto rūgšties trifluoracetato. Lydimosi temperatūra 210-211°C. MS(FAB): 405 (M+H)⁺. = + 32,6° (c = 0,8, vanduo).

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 2,5 g Z-L-valino su 2 g 4-piperidiniloksi-acto rūgšties tret.-butilo esterio, kaip aprašyta pavyzdyje 2b), gauna 4 g //1-/N-/(benziloksi)karbonil/-L-valil/-4-piperidinil/-oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio. MS(EI): 449 (M+H)⁺.

b) Analogiškai, kaip pavyzdyje le, tačiau nepridedant acto rūgšties, iš 1,9 g produkto, gauto pagal pavyzdį 6a), gauna 1,4 g l-/l-L-valil-4-piperidinil)oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio MS(EI): 315 (M+H)⁺.

c) Analogiškai kaip pavyzdyje lf) , iš 3,3 g produkto, gauto pagal pavyzdį 6b) ir 2,5 g p-amidinobenzoilo chlorido hidrochlorido, chromatografija (silikagelis; dichlormetanas/metanolis/acto rūgštis 95:4:1) ir perkristalinus iš dietilo eterio gauna 1,1 g pageidaujamo pradinio acetato. Lydimosi temperatūra 179-182°C. MS(FAB): 461 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 1,5 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)-L-leucil/-4-piperidinil/-oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio acetato analogiškai kaip 1 pavyzdyje, perkristalinus iš etilo acetato/dietilo eterio, gauna 1,1 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)-L-leucil/-4-piperidinil/-oksi/acto rūgšties trifluoracetato. Lydimosi temperatūra 216-218°C. MS(FAB): 419 (M+H)⁺. /a/p²⁰ = + 22,5° (c = 0,8, vanduo).

Pradinį acetatą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 2,6 g Z-L-leucino su 2 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio, kaip aprašyta pavyzdyje 1 d), gauna 4,1 g //1-/N-/(benziloksi)karbonil/-L-leucil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio. MS(FAB): 463 (M-H) .

b) Analogiškai kaip pavyzdžiuose 6b) ir lf) , iš 4,1 g produkto, gauto pagal pavyzdį 7a), chromatografija (silikagelis; dichlormetanas/metanolis/acto rūgštis 95:4:1) ir perkristalinus iš dietilo eterio gauna 1,5 g pageidaujamo acetato. Lydimosi temperatūra 120-129°C (skyla). MS(FAB): 475 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 1,4 g //1-/(p-amidino-N-metilbenzamido)acetil/-4-piperidinil/oksiacto rūgšties tret.-butilo esterio acetato analogiškai kaip 1 pavyzdyje, perkristalinus iš dietilo eterio, gauna 0,9 g //!-/(p-amidino-N-metilbenzamido)acetil/-4-piperidinil/-oksi/acto rūgšties trifluoracetato. Lydimosi temperatūra 134 - 135°C. MS(FAB): 377 (M+H)⁺.

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu budu:

a) Reaguojant 2,0 g Z-sarkozin-N-hidroksisukcinimido eterio su 1,3 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.butilo esterio, esant trietilaminui, tetrahidrofurane, gauna 2,1 g benzil/-4-///(t-butoksikarbonil)metoksi/piperidino/karbamoil/metil/metilkarbamato. MS(FAB): 421 (M+H) ⁺ .

b) Analogiškai kaip pavyzdžiuose 6 b) ir 1 f) , iš 4 g produkto, gauto pagal pavyzdį 8 a) , chromatografija (silikagelis; dichlormetanas/metanolis/acto rūgštis 93:5:2) ir perkristalinus iš dietilo eterio gauna 1,5 g pageidaujamo acetato. Lydimosi temperatūra 188-189°C. MS(FAB): 432 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

5

Iš 5,4 g //1-/N -(p-amidinobenzoil)-N -(t-butoksikarbonil) -L-ornitil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio, analogiškai kaip pavyzdyje 1, gauna 4,9 g //1-/N -(p-amidinobenzoil)-L-ornitil/-4piperidinil/oksi/acto rūgšties trifluoracetato. MS (FAB) : 420 (M+H) ⁺ . /α/_β ²⁰ = + 4,5°(c = 0,8, MeOH) .

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 6 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.butilo esterio su 10,2 g N²-Z-N⁵-Boc-L-ornit ino, kaip aprašyta pavyzdyje 1 d), chromatografija ant silikagelio (nešėjas - etilo acetatas/heksanas 1:1) gauna 11 g //1-/N -(benziloksikarbonil)-N -(t-butoksikarbonil )-L-ornitil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.butilo esterio. MS(FAB): 564 (M+H)⁺.

b) Hidrogenolizuoj ant 11 g produkto a) , kaip aprašyta pavyzdyje 1 e), gauna 9 g //1-/N⁵-(t-butoksikarbonil)L-ornitil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio acetato. MS(FAB): 430 (M+H)⁺.

c) Reaguojant 9 g produkto b) su 4,4 g p-amidinobenzilo chlorido hidrochlorido, kaip aprašyta 1 f) pavyzdyje, gauna 5,7 g pageidaujamos pradinės medžiagos. MS(FAB): 576 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 0,54 g //l-/N²-/p-N-(t-butoksikarbonil)amidinobenzoil/-N⁶-(t-butoksikarbonil)/-L-lizil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio, analogiškai kaip pavyzdyje 1, gauna 0,35 g //1-/N - (pamidinobenzoil)/-L-lizil/-4-piperidiniloksi/-acto rūgšties trifluoracetato. MS(FAB): 434 (M+H)⁺. /α/θ2θ=ΐ2,4° (c=0,8, vanduo).

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 2 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.butilo esterio su 2,8 g N²-Z-N⁶-Boc-L-lizino, kaip aprašyta pavyzdyje 1 d), chromatografija ant silikagelio (nešėjas - etilo acetatas/heksanas 1:1) gauna 2,6 g //1-/N²-(benziloksikarbonil)-N⁵-(t-butoksikarbonil)-Llizil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio. MS(FAB): 578 (M+H)⁺.

b) Hidrogenolizuoj ant 2,6 g gauto produkto, kaip aprašyta pavyzdyje 1 e), gauna 2 g //1-/N⁶- (t-butoksikarbonil )-L-lizil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.butilo esterio acetato. MS(FAB): 444 (M+H)⁺.

c) Reaguojant 2 g ankstesnės stadijos produkto su 1 g pamidinobenzoilo chlorido hidrochlorido, kaip aprašyta pavyzdyje 4 c), chromatografija (silikagelis; dichlormetanas/metanolis 20:1) gauna 1,95 g pageidaujamos pradinės medžiagos. MS(FAB): 690 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 0,4 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)-2-fenilglicil/-4piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio acetato, analogiškai kaip pavyzdyje 1, gauna 0,25 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)-fenilglicil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties trifluoracetato. Lydimosi temperatūra virš 250°C (etilo acetatas/dietilo eteris 1:1). MS(FAB): 439 (M+H) ⁺ . /a/p²⁰ = + 6, 5° (c = 0,6 MeOH).

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 1,85 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio su 3,5 g Z-a-fenilglicil-N-hidroksisukcinimido eterio, kaip aprašyta pavyzdyje 8 a) , chromatografija ant silikagelio (nešėjas - petrolio eteris.dietilo eteris 1:1) gauna 3,8 g //l-(N-benziloksikarbonil-a-fenilglicil)-4-piperidinil/oksi/-acto rūgšties tret.-butilo esterio. MS(FAB): 483 (M+H)⁺.

b) Hidrogenolizuojant 4,7 g gauto produkto, kaip aprašyta pavyzdyje 6 b), gauna 3,2 g //1-(a-fenilglicil) 4-piperidinil/-oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio. MS(FAB): 349 (M+H) ⁺ .

c) Reaguojant 3,2 g ankstesnės stadijos produkto su 2,2 g p-amidinobenzoilo chlorido hidrochlorido, kaip aprašyta pavyzdyje 1 f), chromatografija (silikagelis; dichlormetanas/metanolis/acto rūgštis 95:5:2), gauna 0,4 g pageidaujamo acetato. Lydimosi temperatūra 207-220°C (etilo acetatas, skyla). MS(FAB): 495 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 0,5 g //1-/1-(p-amidinobenzoil)-2-metil-a-prolil/-4piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio acetato, analogiškai kaip pavyzdyje 1, gauna 0,14 g //1-/1-(p-amidinobenzoil)-2-metil-a-prolil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties trifluoracetato. Lydimosi temperatūra 219-220°C (acetonitrilas). MS(FAB): 417 (M+H)⁺. /a/_D ²⁰ = + 17,1° (c = 0,9, MeOH) .

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 2-metil-a-prolino hidrobromidui su pcianbenzoilo chloridu, analogiškai kaip pavyzdyje 2 b) , gauna 1-(p-cianbenzoil)-2-metil-a-proliną. MS(EI): 213 (M-COOH) ⁺ .

b) Reaguojant 1,67 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio su 0,8 g 1-(p-cianbenzoil)-2metil-a-prolino rūgšties chloranhidrido (gauto ankstesnės stadijos produktą veikiant tionilo chloridu) gauna 0,89 g //1-/1-(p-cianbenzoil)-2-metil-a-prolil/4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio. Lydimosi temperatūra 180-182°C (etilo acetatas).

c) Toliau veikiant 0,89 g produkto b), kaip aprašyta pavyzdžiuose 2 A) B) C), chromatografija (sililines grupes turintis silikagelis RP-18; vanduo/metanolis 9:1) gauna 0,59 g pageidaujamo acetato. Lydimosi temperatūra 191-192°C (etilo acetatas, skyla) . MS(FAB) : 473 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 2,5 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)-3-fenil-a-alanil/-4piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio acetato, analogiškai kaip pavyzdyje 1, gauna 1,9 g //1/N-(p-amidinobenzoil)-3-fenil-a-alanil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties trifluoracetato. Lydimosi temperatūra 234-235°C (etilo acetatas) . /α/ρ²θ = + 17,9° (c=l,0, MeOH). MS(EI): 453 (M+H) ⁺ .

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 2,15 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio su 3,0 g Ζ-α-fenilalanino, kaip aprašyta pavyzdyje 2 b), gauna 4,8 g //1-(N-benziloksikarbonil-3-fenil-a-alanil)-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio. MS(FAB): 497 (M+H)⁺.

b) Hidrogenolizuoj ant 4,8 g gauto produkto, kaip aprašyta pavyzdyje 6 b) ir po to veikiant 2,0 g p-amidino benzoilo chlorido hidrochlorido, kaip aprašyta pavyzdyje 1 f) , chromatografija (silikagelis; dichlormetanas/metanolis/acto rūgštis 22:2:1) gauna 2,5 g pageidaujamo acetato. Lydimosi temperatūra 176-178°C (dietilo eteris). MS(FAB): 509 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 2,5 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)-3-(p-t-butoksifenil)-a-alanil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.butilo esterio acetato, analogiškai kaip pavyzdyje 1, chromatografija (sililines grupes turintis silikagelis RP-18, vandens/metanolio gradientas) gauna 1,0 g //1— /N-(p-amidinobenzoil)-a-tirozil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties trifluoracetato. Lydimosi temperatūra 125-130°C (etilo acetatas, skyla). MS(FAB): 469 (M+H)⁺.

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 2,15 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio su 3,71 g N-Z-(OtBU)-a-tirozino, kaip aprašyta pavyzdyje 2 b), chromatografija (silikagelis; dietilo eteris/petrolio eteris 1:1) gauna 4,8 g //1-/N-(benziloksikarbonil)-3-/p-(t-butoksifenil)/-aalanil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio. Lydimosi temperatūra 96°C (dietilo eteris). MS(EI): 417 (M-C₇H₇-C₄H₈)⁺, /α/β²⁰ = + 5,4° (c=0,8, CH3OH) .

b) Hidrogenolizuojant 4,8 g ankstesnės stadijos produkto, kaip aprašyta pavyzdyje 6 b), ir po to veikiant

1,5 g p-amidinobenzoilo chlorido hidrochlorido, kaip pavyzdyje 1 f), chromatografija (silikagelis; dichlormetanas/metanolis/acto rūgštis 22:2:1) gauna 2,6 g pageidaujamo acetato. Lydimosi temperatūra 170-172°C (dietilo eteris). MS(FAB): 581 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Kaip šalutini 14 pavyzdyje aprašytos chromatografijos produktą išskiria 0,09 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)-atirozil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties metilo esterio trifluoracetatą. Lydimosi temperatūra 189-190°C (etilo acetatas). MS(FAB): 483 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Reaguojant 0,58 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)-a-tirozil/4-piperidinil/oksi/acto rūgšties trifluoracetato (14 pavyzdys) su chloraminu T, esant natrio jodido, ištirpinto vandenyje/dimetilformamide 8:1, chromatografija (sililines grupes turintis silikagelis RP-18; vandens/acetonitrilo gradientas) gauna 0,04 g //1-/N(p-amidinobenzoil/-3-(4-hidroksi-3-jodfenil)-a-alanil/4-piperidinil/oksi/acto rūgšties. Lydimosi temperatūra 230°C (vanduo, skyla). MS(FAB): 595 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 16 pavyzdyje aprašyto reakcijos mišinio papildomai išskiria 0,09 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)-3-(4-hidroksi-3,5-dijodfenil)-oc-alanil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties. Lydimosi temperatūra 220-221°C (vanduo, skyla) . MS(FAB): 720 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 1,3 g //l-/3-t-butoksi-N-/p-/N-(t-butoksikarbonil)amidino/benzoil/-a-alanil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio, paveikus chloro vandeniliu ledinėje acto rūgštyje, chromatografija (sililines grupes turintis silikagelis RP-18; metanolio/vandens gradientas) gauna 0,45 g //l-/3-acetoksi-N(p-amidinobenzoil)-a-alanil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties hidrochlorido, /α/β²^ = + 0,9° (c=l,0, MeOH).

MS(FAB) : 435 (M+H)⁺.

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 7,5 g Z-L-Ser(tBu)-OH su 7,0 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio ir po to hidrogenolizuojant gautą produktą, kaip aprašyta pavyzdžiuose 1 d) e), gauna 10,6 g //1—(3-t-butoksi-Lalanil)-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio acetato. Lydimosi temperatūra 76-78°C. MS(FAB): 359 (M+H)⁺.

b) Reaguojant 9,9 g ankstesnės stadijos produkto su 5,2 g p-amidinobenzoilo chlorido hidrochlorido dimetilformamide, esant trietilaminui, ir po to veikiant di-tbutil-dikarbonatu, chromatografija (silikagelis; dichlormetanas/metanolis 20:1, vėliau etilo acetatas/heksanas 3:1) gauna 4,3 g //l-/3-t-butoksi-N-/p-/N-(t-butoksikarbonil)amidino/benzoil/-L-alanil/-4-piperidinil/-oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio. Lydimosi temperatūra 162-165°C. MS(FAB): 605 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 1,0 g //l-/3-t-butoksi-N-/p-/N-(t-butoksikarbonil)amidino/benzoil/-L-alanil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio (18 pavyzdys), analoLT 3681 B giškai kaip pavyzdyje 1, chromatografija (sililines grupes turintis silikagelis RP-18; vanduo) gauna 0,58 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)-L-seril/-4-piperidinil/oksi/ acto rūgšties trifluoracetato. /α/θ = +17,6° (c=l,0, vanduo). MS(FAB): 393 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 5 g L-N-(p-amidinobenzoil)-3-//4-/(t-butoksikarbonil)-metoksi/piperidinil/karbonil/-p-alanino tret.-butilo esterio, analogiškai kaip pavyzdyje 1, perkristalinus iš etilo acetato/tetrahidrofurano, gauna 2,0 g L-N-(p-amidinobenzoil)-3-//4-(karboksimetoksi)piperidino/karbonil/-p-alanino trifluoracetato, lydimosi temperatūra 145-150°C. MS(FAB): 421(M+H) ⁺ .

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 11 g Z-L-Asp (O-tBu) -OH su 7,0 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio, kaip aprašyta pavyzdyje 2 b), gauna 16 g L-N-(benziloksikarbonil)-3-//4-/(t-butoksikarbonil)metoksi/piperidino/karbonil/-p-alanino tret.-butilo esterio. MS(FAB): 521 (M+H)⁺.

b) Hidrogenolizavus 17 g ankstesnės stadijos produkto, kaip aprašyta pavyzdyje 6 b), išskiria 11 g L-3-//4-(tbutoksikarbonil)metoksi.piperidino/karbonil/-p-alanino tret.-butilo esterio. MS(FAB): 387 (M+H)⁺.

c) Reaguojant 11 g ankstesnės stadijos produkto su 6,9 g p-amidinobenzoilo hidrochlorido, kaip aprašyta pavyzdyje 1, chromatografija (silikagelis; dichlormetanas/metanolis 9:1) išskiria 10,2 g pageidaujamos pradinės medžiagos. MS(FAB):533 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 0,5 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)-4-t-butoksi-L-gluatamoil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio, analogiškai kaip pavyzdyje 1, perkristalinus iš etilo acetato gauna 0,25 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)-L-a-glutamoil/-4-piperidinil/-oksi/acto rūgšties trifluoracetato. Lydimosi temperatūra 105-108°C. /a/_D ²⁰ = +6,9° (c=0,8, metanolis). MS(FAB): 435 (M+H)⁺.

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 11 g Z-L-Glu (Ot-Bu) -OH su 7,0 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio, kaip aprašyta pavyzdyje 1 d), gauna 15,4 g //1-/N-(benzilo ksikarbonil)-4-t-butoksi-L-glutamoil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio. MS(FAB): 535 (M+H)⁺.

b) Hidrogenolizavus 15,4 g ankstesnės stadijos produkto, kaip aprašyta pavyzdyje 6 b), gauna 7,5 g //1 — (4-t-butoksi-L-glutamoil/-4-piperidinil/oksiacto rūgšties tret.-butilo esterio acetato. MS(FAB): 401 (M+H)⁺.

c) Reaguojant 7,5 g ankstesnės stadijos produkto su 3,9 g p-amidinobenzoilo chlorido hidrochlorido, kaip aprašyta pavyzdyje 1 f), gauna 6,9 g //1-/N-(p-amidinobenzoil) 4-t-butoksi-L-glutamoil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio. MS(FAB): 547 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 2 g //(R/S)-1-/N-(p-amidinobenzoil)-L-alanil/-3-piperidinil/metoksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio, analogiškai kaip pavyzdyje 1, gauna 0,6 g //(R/S)-1-/N(p-amidinobenzoil)-L-alanil/-3-piperidinil/metoksi/acto rūgšties trifluoracetato. Lydimosi temperatūra 87-90°C (etilo acetatas). MS(FAB): 391(M+H)⁺.

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Iš rac^X) -3-(hidroksimetil)piperidino, analogiškai kaip pavyzdyje 1 a) , gauna rac-N-benziloksikarbonil-3(hidroksimetil)-piperidiną. MS(EI): 249 (M)⁺.

b) Iš produkto a) , analogiškai kaip pavyzdyje 1 b) , gauna benzil-rac-3-// (t-butoksikarbonil)metoksi/metil·/1-piperidin-karboksilatą. MS(EI): 307 (M-C₄H₈)⁺.

c) Produktas b) , analogiškai kaip pavyzdyje 1 c) , hidrinamas iki rac-(3-piperidinilmetoksi)acto rūgšties tret.-butilo esterio. MS(E) : 172 (M-C₄H₈)⁺.

d) Reaguojant produktui c) su Z-L-alaninu, kaip pavyzdyje 1 d), gaunamas benzil- ( )-1-// (R/S)-3-/(tbutoksikarbonil)-metoksi/piperidino/etil/karbamatas.

MS(EI): 434 (M)⁺.

e) Hidrinant produktą d), kaip pavyzdyje 1 e), gaunamas //(R/S)-l-L-alanil-3-piperidinil/metoksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio acetatas. MS(EI): 285 (M-CH₃)⁺.

f) Reaguojant produktai e) su p-amidinobenzoilo chlorido hidrochloridu, kaip pavyzdyje 1 f) , chromatografija (sililines grupes turintis silikagelis RP-18) gaunama pageidaujama pradinė medžiaga. MS(FAB): 447 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 2,7 g //1-/N-(p-amidinobenzoil)-L-alanil/-4-(α, α, atrifluor-m-tolil)-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties

X) rac - racematas (Vert. pastaba) tret.-butilo esterio, analogiškai kaip pavyzdyje 1, gauna 0,7 g //l-/N-(p-amidinobenzoil)-L-alanil-4(α,α,α-trifluor-m-tolil)-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties. Lydimosi temperatūra virš 280°C (vanduo/metanolis). MS(FAB): 521 (M+H)⁺.

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Iš 4-(3-trifluormetil)fenil)piperidin-4-olio, analogiškai kaip pavyzdyje 1 a), gaunamas benzil-4-hidroksi4-(a,a,a-trifluor-m-tolil)-l-piperidin-karboksilatas.

MS (EI) : 379 (M) ⁺ .

b) Iš produkto a) analogiškai kaip pavyzdyje 1 b), gaunamas benzil-4-/ (t-butoksikarbonil) metoksi/-4-(α,α,α-trifluor-m-tolil)-1-piperidinkarboksilatas . MS(FAB) : 494 (M+H)⁺.

c) Hidrinant produktą b), kaip pavyzdyje 1 e), gaunamas //4— (a,a,a-trifluor-m-tolil-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio acetatas. MS(EI): 227 (MC₆H₁₂O₃) ⁺ .

d) Reaguojant produktai c) su Z-L-alaninu, kaip pavyzdyje 1 a), gaunamas benzil-/(S)-1-//4-/(t-butoksikarbonil )metoksi/-4-(a,a,α-trifluor-m-tolil)-1-piperidinil/karbonil/etil/karbamatas. MS(FAB): 565 (M+H)⁺.

e) Hidrinant produktą d), kaip pavyzdyje 1 e), gaunamas l-//L-alanil-4-(a,a,α-trifluor-m-tolil)-4-piperidinil/ oksi/-acto rūgšties tret.-butilo esterio acetatas. MS (EI) : 415 (M-CH₃) ⁺ .

f) Reaguojant produktui e) su p-amidinobenzoilchlorido hidrochloridu, kaip pavyzdyje 1 f) , gaunama pageidaujama pradinė medžiaga. MS(EI): 577 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Tirpalas, paruoštas iš 150 mg tret.-butil-//l-/l-(pamidinobenzoil)-L-prolil/-4-piperidinil/oksi/acetato, ištirpinto 10 ml dichlormetano, ir 10 ml trifluoracto rūgšties, maišomas 2 vai. kambario temperatūroje ir išgarinamas. Liekana suspenduojama eteryje ir filtruojama per siurbiamąjį piltuvą. Gauna 141 mg //1-/1-(pamidinobenzoil)-L-prolil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties trifluoracetato. Lydimosi temperatūra 234-236°C.

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Mišinys, paruoštas iš 4,97 g cianobenzoinės rūgšties chloranhidrido, 3,45 g L-prolino, 0,73 g tetrametilamonio sulfato, 300 ml dichlormetano ir 150 ml 5 %-nio natrio bikarbonato tirpalo maišomas 48 valandas. Vandeninė fazė parūgštinama 3 g sieros rūgšties ir esktrahuojama etilo acetatu. Etilo acetato fazė praplaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama ir išgarinama. Chromatografija ant silikagelio (RP-18), nešėju naudojant vandenį, gauna 3,70 g 1-(p-cianobenzoil)-L-prolino. Lydimosi temperatūra 80-85°C.

b) Reaguojant 250 mg 1-(p-cianobenzoil)-L-prolino su 215 mg 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio, chromatografija ant silikagelio (nešėjas etilo acetatas/metanolis 98:2) gauna 300 mg t-butil//1-/1-(p-cianobenzoil)-L-prolil/-4-piperidinil/oksi/ acetato. MS: 442 (M+H)⁺.

c) Reaguojant 1 g ankstesnės stadijos produkto, kaip pavyzdyje 2 A)B)C), iš pradžių susidaro t-butil-//l-/l(p—(tiokarbamoil)benzoil/-L-prolil/-4-piperidinil/oksi/acetatas, kurio lydimosi temperatūra 108-110°C, po to - t-butil-//l-/l-/p-/l-metiltio/formimidoil/benzoil/-L-prolil/-4-piperidinil/oksi/acetatas, kurio lydiLT 3681 B mosi temperatūra 132-133°C, ir pagaliau 72 mg pageidaujamo acetato, lydimosi temperatūra 100°C (skyla).

PAVYZDYS

Analogiškai, kaip 24 pavyzdyje, iš 150 mg t-butil-//-l/(4R)-1-(p-amidinobenzoil)-4-benziloksi-L-prolil/-4-piperidinil/oksi/-acetato hidrochlorido chromatografija ant silikagelio (RP-18; nešėjas - vanduo/tetrahidrofuranas 95:5) gauna 72 mg //1-/(4R)-1-(p-amidinobenzoil ) -4-benziloksi-L-prolil/-4-piperidinil/oksi/-acto rūgšties. Lydimosi temperatūra 226-227°C.

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Į tirpalą, paruoštą iš 905 mg (4R)-hidroksi-L-prolino metilo esterio ir 828 mg 4-cianobenzoilo chlorido 50 ml dichlormetano, prideda 1,46 ml trietilamino, Sumaišius tirpalus plaunamas prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas ir išgarinamas. Liekana gryninama chromatografiškai ant silikagelio (etilo acetatas/ heksanas 5:1), gauna 810 mg (4R)-1-(p-cianobenzoil)-4hidroksi-L-prolino. Lydimosi temperatūra 101-102°C.

b) Į tirpalą, paruoštą iš 730 mg ankstesnės stadijos produkto ir 600 1 benziltrichloracetimidato 5 ml cikloheksano ir 5 ml dichlormetano, sulašina 40 1 trifluormetansulforūgšties. Susidariusios nuosėdos filtruojamos per siurbiamąjį piltuvą, filtratas plaunamas 5 % natrio bikarbonato tirpalu, džiovinamas ir išgarinamas. Liekana gryninama chromatografiškai ant silikagelio (etilo acetatas), gauna 940 mg (4R)-4-benziloksi1-(p-cianobenzoil)-L-prolino metilo esterio. MS: 305 (M-59).

c) 880 mg ankstesnės stadijos produkto ir 1,2 ml 2 N ličio hidroksido tirpalo maišo 10 ml metanolio. PaLT 3681 B šalinus metanolį, vandeninė liekana parūgštinama 2,4 ml 1N druskos rūgštimi ir ekstrahuojama etilo acetatu. Organinė fazė džiovinama ir išgarinama, gauna 470 mg (4R)-4-benziloksi-i-(p-cianobenzoil)-L-prolino. Lydimosi temperatūra 58-60°C.

d) 450 mg produkto c) reaguoja, esant HBTU, su 280 mg 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio. Liekana ištirpinama etilo acetato ir etilo acetato fazė plaunama 5 % natrio bikarbonato, 1N kalio bisulfato ir prisotintu natrio chlorido tirpalais, džiovinama ir išgarinama. Liekana gryninama chromatografiškai ant silikagelio (dichlormetanas/metanolis 98:2), gauna 500 mg t-butil-//l-/ (4R)-4-benziloksi-l-(p-cianobenzoil)-Lprolil/-4-piperidinil/oksi/acetato. MS: 548 (M-H) .

e) Veikiant 400 mg ankstesnės stadijos produkto, kaip pavyzdyje 2 A)B)C), gauna 177 mg pageidaujamo acetato. Hidrojodido lydimosi temperatūra 148-150°C.

PAVYZDYS

Tirpalas, paruoštas iš 1,60 g t-butil-//l-/(4R)-l-(pamidinobenzoil)-4-hidroksi-L-prolil/-4-piperidinil/oksi/acetato, 20 ml dichlormetano ir 20 ml trifluoracto rūgšties, maišomas 2 valandas kambario temperatūroje ir išgarinamas. Liekaną ištirpina etanolyje ir sumaišo su eteriu. Filtruoja per siurbiamąjį piltuvą, nuosėdas džiovina. Gauna 1,25 g //1-/(4R)-1-(p-amidinobenzoil)4-hidroksi-L-prolil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties trifluoracetato. Lydimosi temperatūra 220°C (skyla).

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 14,78 g (4R)-1-(benziloksikarbonil)-4hidroksi-L-prolino su 12,0 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio, chromatografija ant siLT 3681 B likagelio (etilo acetatas/metanolis 95:5) gauna 17,83 g t-butil-//l-(4R)-1- (benziloksikarbonil)-4-hidroksi-Lprolil/-4-piperidinil/oksi/acetato. MS: 463(M-H) .

b) Hidrinant 17,0 g ankstesnės stadijos produkto etanolyje, esant 2,0 g Pd/C (10 %), nufiltravus katalizatorių ir sukoncentravus gauna 11,06 g t-butil-//l/(4R)-4-hidroksi-L-prolil/-4-piperidinil/oksi/acetato. MS: 329 (M+H)⁺.

c) Reaguojant 2,0 g ankstesnės stadijos produkto su 1,34 g p-amidinobenzoilo chlorido, analogiškai kaip pavyzdyje 1 f), gauna 1,95 g pageidaujamo acetato.

PAVYZDYS

Tirpalas, paruoštas iš 700 mg t-butil-//l-//l-(p-amidinobenzoil)-2-piperidinil/karbonil/-4-piperidinil/oksi/acetato, 20 ml dichlormetano ir 20 ml trifluoracto rūgšties, maišomas 3 valandas kambario temperatūroje ir po to išgarinamas. Liekana ištirpinama etanolyje ir sumaišoma su eteriu. Filtruojama per siurbiamąjį piltuvą, nuosėdos džiovinamos ir gryninamos chromatografiškai ant silikagelio (RP-18, vanduo/tetrahidrofuranas 9:1), gauna 111 mg //1-//1-(p-amidinobenzoil)2-piperidinil/-karbonil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties. Lydimosi temperatūra 233-234°C.

Pradinę medžiagą gauna tokiu būdu:

a) Reaguojant 5,26 g 1-(benziloksikarbonil)-2-piperidinkarboninės rūgšties su 4,30 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio, chromatografija ant silikagelio (etilo acetatas/heksanas 2:1) gauna 7,33 g 2-//4-/(-butoksikarbonil)metoksi/-piperidino/karbonil/1-piperidinkarboninės rūgšties benzilo esterio. MS: 461 (M+H) ⁺.

b) Hidrinant 4,6 g ankstesnės stadijos produkto etanolyje, esant 0,4 g Pd/C (10 %) , nufiltravus katalizatorių ir sukoncentravus tirpiklį gauna 3,2 g tbutil-//l-(2-piperidinil-karbonil)-4-piperidinil/oksi/acetato. MS: 327 (M+H)⁺.

c) Reaguojant 3,26 g ankstesnės stadijos produkto su

2,49 g p-amidinobenzoilo chlorido, kaip pavyzdyje 1 f), gauna 1,56 g pageidaujamo acetato, lydymosi temperatūra 93-95°C.

PAVYZDYS

Tirpalas, paruoštas iš 130 mg t-butil-//(IRS, 2RS, 3RS, 4RS)-4-//N-(p-amidinobenzoil)-L-alanil/amino/-2,3-diacetoksiciklo-heksil/oksi/acetato hidrochlorido, 5 ml dichlormetano ir 5 ml trifluoracto rūgšties, maišomas 2 valandas kambario temperatūroje ir koncentruojamas. Liekana suspenduojama eteryje ir filtruojama per siurbiamąjį piltuvą. Gauna 126 mg //(IRS, 2RS, 3RS, 4RS)-4//N-(amidinobenzoil)-L-alanil/amino/-2,3-diacetoksicikloheksil/oksi/acto rūgšties trifluoracetato. MS: 507 (M+H)⁺.

Pradinę medžiagą gauna tokiu būdu:

a) Tirpalas, paruoštas iš 4,64 g cis-4-amino-2-cikloheksen-l-olo, 10,2 g N-(benziloksikarboniloksi/sukcinimido ir 5,7 ml trietilamino dimetilformamide, maišomas ir praskiedžiamas eteriu, plaunamas sočiu natrio chlorido tirpalu, džiovinamas ir koncentruojamas. Chromatografija ant silikagelio (etilo acetatas/heksanas 2:1) gauna 5,62 g benzil-(IRS, 4SP)-4-hidroksi-2cikloheksen-l-karbamato. M: 156 (M-91)⁺.

b) Fazinio virsmo sąlygomis (30 ml toluolo, 30 ml 50 % natrio hidroksido tirpalo, 100 mg tetrabutilamonioLT 3681 B hidrosulfato) 2,1 g ankstesnės stadijos produkto reaguoja su 1,76 ml bromacto rūgšties tret.-butilo esterio. Maišoma, po to organinė fazė atskiriama, plaunama prisotintu natrio chlorido tirpalu, džiovinama ir koncentruojama. Liekana gryninama chromatografiškai (silikagelis; heksanas/etilo acetatas 3:1), gauna 1,91 g benzil (IRS, 4SP)-4-/(t-butoksikarbonil)metoksi/-2-cikloheksen-l-karbamato. MS: 333 (M-28)⁺.

namas acetonas, Organinė fazė tirpalu, džiovinama fiškai išgryninus

c) Tirpalas, paruoštas iš 722 mg ankstesnės stadijos produkto, 280 mg N-metilmorfolino-N-oksido ir 26 mg osmio tetraoksido, 20 ml acetono ir 10 ml vandens, maišomas ir po to, esant sumažintam slėgiui, pašalio vandeninė fazė ekstrahuojama eteriu, plaunama prisotintu natrio chlorido ir koncentruojama. Chromatograant silikagelio (etilo acetatas/heksanas 2:1), gauna 476 mg benzil-(IRS, 2SP, 3SP, 4SP)-4-/(t-butoksikarbonil)metoksi-2,3-dihidroksicikloheksankarbamato. MS: 396 (M+H)⁺.

d) Tirpalas, paruoštas iš 728 mg ankstesnės stadijos produkto 10 ml etanolio, hidrinamas, esant 100 mg 20 % Pd/C. Po to katalizatorius nufiltruojamas, o filtratas išgarinamas ir vykdoma liekanos, ištirpintos 30 ml tetrahidrofurano, reakcija su 410 mg N-benziloksikarbonilL-alanino, esant 697 mg HBTU ir 200 μΐ trietilamino. Reakcijos mišinys praskiedžiamas eteriu, plaunamas prisotintu natrio hidrokarbonatu, po to prisotintu natrio chlorido tirpalu ir koncentruojamas. Chromatografija ant silikagelio (etilo acetatas/metanolis 95:5), gauna 521 mg benzil-/(S)-1-//(IRS, 2SP, 3SP, 4SP)-4-/ (t-butoksikarbonil)metoksi/-2,3-dihidroksicikloheksil/karbamoil/etil/karbamato. MS: 467 (M+H)⁺.

e) 800 mg ankstesnės stadijos reakcijos produkto acetilina 10 ml acto rūgšties anhidrido ir 10 ml piridino, po to reakcijos produktą koncentruoja ir grynina chromatograf iškai ant silikagelio (etilo acetatas/heksanas 2:1), gauna 670 mg benzil-/(S)-1-//(IRS, 2SP, 3SP, 4SP)-4-/(t-butoksikarbonil)metoksi/-2,3-acetoksicikloheksil/karbamoil/etil/karbamato. MS: 551(M+H)⁺.

f) 670 mg ankstesnės stadijos reakcijos produkto hidrina 10 ml etanolio, esant 100 mg 10 % Pd/C. Po to katalizatorių nufiltruoja, o tirpalą išgarina. Veikiant (analogiškai kaip pavyzdyje 1 f), 329 mg p-amidinobenzoilo chlorido ir išgryninus chromatografiškai ant silikagelio (RP-18, vanduo/metanolis 9:1) gauna 230 mg pageidaujamos pradinės medžiagos. MS: 563 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Kambario temperatūroje sumaišo 220 mg 28 pavyzdžio produkto, 300 mg kalio karbonato ir 10 ml metanolio, po to metanolis išgarinamas. Chromatografija ant silikagelio (RP-18, vanduo/acetonitrilas 95:5) gauna 110 mg // (1 RS, 2 RS, 3 RS, 4 SR)-4-//N-(p-amidinobenzoil)-Lalanil/amino/-2,3-dihidroksicikloheksil/oksi/-acto rūgšties.

PAVYZDYS

Reaguojant 1,3 g rac-p-//l-(p-cianbenzoil)-2-pirolidinil/-karbonil/fenoksi/acto rūgšties metilo esterio, kaip aprašyta pavyzdyje 2 A)B)C), chromatografija (sililines grupes turintis silikagelis RP-18, vandens/metanolio gradientas) ir perkristalinus iš etanolio gauna 0,45 g rac-/p-//l-(p-amidinobenzoil) -2pirolidinil/karbonil/fenoksi/acto rūgšties metilo esterio acetato. Lydimosi temperatūra 210-211°C. MS(FAB): 410 (M+H)⁺.

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu budu:

a) Iš 8,3 g p-benziloksibrombenzolo ir 0,8 g magnio drožlių gautas Grinjaro reagentas reaguoja su 9,34 g ZL-prolin-N-metoksimetilamido tetrahidrofurane. Chromatografija (silikagelis; dietilo eteris/petrolio eteris 1:1) gauna 4,3 rac-1-(benziloksikarbonil)-2-(p-benziloksibenzoil) pirolidino. MS(EI): 211 (C₁₄H₁₁O₂)⁺, 204 (C₁₂H₁₄NO₂) ⁺ .

b) Hidrinant 3,3 g ankstesnės stadijos produkto, kaip pavyzdyje 6b), ir po to veikiant 1,32 g p-cianbenzoilo chlorido dimetilformamide, esant trietilaminui, gauna

2,8 g rac-1-(p-cianbenzoil)-2-(p-hidroksibenzoil)pirolidino. Lydimosi temperatūra 194-196°C (etilo acetatas) . MS(EI) : 320 (M) ⁺ .

c) Reaguojant 2,8 g ankstesnės stadijos produkto su 1,53 g bromacto rūgšties metilo esterio dimetilformamide, esant kalio karbonatui, chromatografija (silikagelis; dichlormetanas/metanolis 99:1) gauna 1,3 g pageidaujamo pradinio junginio. MS(EI): 392 (M)⁺.

PAVYZDYS

Šildoma 0,30 g 30 pavyzdžio produkto vandeniniame acto rūgšties tirpale, chromatografija (sililines grupes turintis silikagelis RP-18, vandens/acetonitrilo gradientas) gauna 0,11 g rac-/p-//l-(p-amidinobenzoil)-2pirolidinil/karbonil/fenoksiacto rūgšties. Lydimosi temperatūra virš 250°C. MS(FAB): 396 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Reaguojant 0,85 g //4-/1-(p-cianbenzoil)-DL-prolil/-mfenilen/dioksi/diacto rūgšties dimetilo esterio, kaip aprašyta pavyzdyje 2 A)B)C), chromatografija (sililines grupes turintis silikagelis RP-18, vandens/metanolio gradientas) ir perkristalinus iš dietilo eterio gauna

0.09 g //4-/1-(p-amidinobenzoil)-DL-prolil/-m-fenilen/ dioksi/diacto rūgšties dimetilo esterio acetato. Lydimosi temperatūra 93-95°C. MS(FAB): 498 (M+H)⁺.

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 4 g 3-hidroksi-fenoksiacto rūgšties metilo esterio magnio druskos su 5,8 g Z-L-prolinalo ir veikiant produktą 3,8 g bromacto rūgšties metilo esterio, kaip aprašyta pavyzdyje 30 c), chromatografija (silikagelis; dietilo eteris/petrolio eteris 4:1) gauna

7,6 g //4-/(RS)-1-benziloksikarbonil)-DL-piroiil/hidroksimetil/-m-fenilen/dioksi/diacto rūgšties dimetilo esterio. MS(FAB): 488 (M+H)⁺.

b) Oksiduojant 5,3 g ankstesnės stadijos produkto 7,5 ml Džonso reagento dietilo eteryje, chromatografija (silikagelis; dichlormetanas/metanolis 99:1) gauna 2,2 g //4-/1-benziloksikarbonil)-DL-prolil-m-feniien/dioksi/diacto rūgšties dimetilo esterio. MS(EI): 485 (M)⁺.

c) Hidrinant 2,2 g ankstesnės stadijos produkto, kaip aprašyta pavyzdyje 6 b) ir po to veikiant 1,0 g pcianbenzoilo chlorido chloroforme, esant trietilaminui, chormatografij a (silikagelis: dichlormetanas/metanolis 99:1) gauna 0,85 g pageidaujamos pradinės medžiagos. MS(EI): 480 (M)⁺.

PAVYZDYS

Iš 0,09 g 32 pavyzdžio produkto, hidrolizuoj ant ji vandeniniu natrio šarmo tirpalu metanolyje, 50°C temperatūroje ir po to neutralizuojant acto rūgštimi, chromatografija (sililines grupes turintis silikagelis RP-18, vandens/acetonitrilo gradientas) ir kristalinimu iš etanolio, gauna 0,09 g //4-/1-(p-amidinobenzoil) -DLprolil/-m-fenilen/dioksi/diacto rūgšties mono-natrio druskos. Lydimosi temperatūra 241-242°C. MS(FAB): 492 (M+Na)⁺, 470 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Esterifikuoj ant etanolyje 0,47 g //1-/N-(p-amidinobenzoil) -L-tirozil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties (14 pavyzdys) , esant kataliziniam koncentruotos sieros rūgšties kiekiui, chromatografija (Lichroprep RP-18, vandens/etanolio gradientas) gauna 0,3 g //1-/N-(pamidinobenzoil)-L-tirozil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties etilo esterio pusiau-sulfato, lydimosi temperatūra 182-184°C (etanolis). MS(ISO=jonų išbarstymas) : 497 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 0,48 g //1-/N-/5-(l-t~butoksiformamido)pentanoil/-3(p-1-butoksifenil)-L-alanil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio, analogiškai kaip aprašyta pavyzdyje 1, perkristalinus iš dietilo eterio gauna 0,2 g //1-/N-(5-aminopentanoil)-L-tirozil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties trifluoracetato druskos, lydimosi temperatūra 78-88°C (skyla). /ct/_D ²⁰ = +11,6° (c=0,7, metanolis). MS(FAB): 422 (M+H)⁺.

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

Reaguojant 0,7 g //1-/3-(p-butoksifenil/-L-alanil/-4piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio (gauto hidrogenolizuoj ant pavyzdžio 14 a) produktą) su 0,35 g N-Boc-5-aminopentano rūgšties, esant HBTU ir Nmetilmorfolino (kaip aprašyta pavyzdyje 2 b) ) gauna 0,55 g pradinio esterio. /«/_D ^{U =} +1,2° (c=0,4, metanolis) . MS(FAB): 634 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 0,6 g /(S)-3-(p-amidinobenzamido)-3-//4-/(t-butoksikarbonil)metoksi/piperidino/karbonil/propil/-t-butilkarbamato, analogiškai kaip aprašyta pavyzdyje 1, chromatografija (Lichroper RP-18, vandens/metanolio gradientas) ir pamaišius tetrahidrofurane gauna 0,26 g //1-/(S)-2-(p-amidinobenzamido)-4-aminobutanoil)/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties trifluoracetato druskos.

q D

Lydimosi temperatūra virš 170°C (skyla). /cc/_D ⁼ +5,8 (c=0,5, vanduo). MS(EI): 406 (M+H)⁺.

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 1,0 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio su 2,0 g N²-Fmoc-N⁴-Boc (S) -2,4diaminosviesto rūgšties, esant HBTU ir Chiunigo bazei, kaip aprašyta pavyzdyje 2 b), chromatografija (silikagelis,· EtOAc/heksanas 1:1,5) gauna 2,2 g 3-t-butil-l(fluoren-9-ilmetil) — (S)—1 —//4 —/ (t-butoksikarbonil)metoksi/piperidino/karbonil/trimetilen-dikarbamato. MS (FAB): 638 (M+H)⁺.

b) Reaguojant 2,3 dimetilformamide), acetatas/metanolis g produkto a) su piperidinu (20 % chromatografija (silikagelis; etilo 4:1) gauna 0,65 g t-butil-/(S)-3amino-3-//4 — /(t-butoksikarbonil)metoksi/piperidino/karbonil.propil/karbamato. MS: 416 (M+H)⁺.

c) Reaguojant 0,65 g produkto b) su 0,38 dinobenzoilo chlorido hidrochloridu (kaip pavyzdyje lf), gauna 0,6 g pradinio karbamato g p-amiaprašyta MS(FAB):

562 (M+H) .

PAVYZDYS

Iš 0,25 g //1-/N-/(5-amidino-2-piridil)karbonil/-3-(pt-butoksifenil)-L-alanil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio acetato druskos (kaip aprašyta pavyzdyje 1) chromatografija (Lichroprep RP-18, vandens, metanolio gradientas) ir maišant su etilo acetatu gauna 0,12 g //1-/N-/(5-amidino-2-piridil) karbonil/L-tirozil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties, lydimosi temperatūra 198-200°C (skyla). MS(FAB): 470 (M+H) ⁺ .

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant 2,5 g //1-/3-(p-t-butoksifenil)-L-alanil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio su 0,85 g 5-cian-2-pikolino rūgšties (kaip aprašyta pavyzdyje 1 d), gauna 1,55 g //1-/3-(p-tbutoksifenil) -N-//5-ciano-2-piridil/karbonil/-L-alanil/-4-piperidinii/oksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio. Lydimosi temperatūra 122-123°C (dietilo eteris/petrolio eteris 4:1). MS(FAB): 565 (M+H)⁺.

b) Toliau apdorojant 1,43 g ankstesnės stadijos reakcijos produkto, kaip aprašyta pavyzdyje 2 A)B)C), gauna 0,98 g pageidaujamos pradinės medžiagos. Lydimosi temperatūra 183-186°C. MS(EI): 582 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Reaguojant 0,7 g (S)-1-/2-(5-cianopiridin-2-ilkarbonilamino)-3-(4-metoksifenil)propionil/piperidin-4-iloksiacto rūgšties etilo esterio, kaip aprašyta pavyzdyje 2 A)B)C), ir po to kristalinant iš vandens gauna 0,1 g (S)-1-/2-(5-amidinopiridin-2-ilkarbonilamino)-3-(4-metoksifenil)propionil/piperidin-4-iloksiacto rūgšties etilo esterio acetato druskos. Lydimosi temperatūra 180-181°C (skyla). MS(ISP): 512 (M+H)⁺.

Pradinį nitrilą galima gauti tokiu būdu:

a) Reaguojant Ί g N-Z-L-tirozin-dihidrato su 4,5 g 4piperidiniloksiacto rūgšties etilo esterio (gauto reaguojant atitinkamam tret.-butilo esteriui, pavyzdys 1

c) su trifluoracto rūgštimi, esant druskos rūgšties etanoliniam tirpalui, kaip pavyzdyje 1 d)) gauna 6,5 g //1-/N-(benziloksikarbonil)-L-tirozil-4-piperidinil/oksi/acto rūgšties etilo esterio. Šis produktas veikiamas metilo jodidu dimetilformamide, esant kalio karbonatui. Chromatografija (silikagelis; metileno chloridas.metanolis 99:1) gauna 4,2 g (S)-1-/2-(benziloksikarbonilamino-3- (4-metoksifenil)-propionil/piperidin-4iloksiacto rūgšties etilo esterio, /α/θ = 1,9° (c=0,8, metanolis). MS(ISP): 499 (M+H)⁺.

b) Iš 4 g produkto a) , analogiškai kaip aprašyta pavyzdyje 1 e), gauna 3,5 g (S)-2-/2-amino-3-(4-metoksifenil ) propionil/-piperidin-4-iloksiacto rūgšties etilo esterio. MS(EI): 365 (M+H)⁺.

c) Reaguojant 1,46 g produkto b) su 0,74 g 5-cian-2pikolino rūgšties, pagal pavyzdį 1 d), chromatografija ant silikagelio (metileno chloridas/metanolis 40:1) gauna 0,72 g pradinio nitrilo. MS(ISP): 495,5 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Hidrolizuojant (S)-1-/2-(5-amidinopiridin-2-ilkarbonilamino)-3-(4-metoksifenil)propionil/piperidin/-4-iloksiacto rūgšties etilo esterio (39 pavyzdys), esant pH=12, chromatografija (Lichroprep RP-18; vandens/metanolio gradientas) ir maišant su etanoliu gauna (S)-1-/2-(5amidinopiridin-2-ilkarbonilamino)-3-(4-metoksifenil) propionil/piperidin-4-iloksiacto rūgšti,. Lydimosi temperatūra virš 250°C. MS(ISP): 484,4 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Reaguojant 1,2 g (S)-l-/2-amino-3-(4-metoksifenil)propionil/-piperidin-4-iloksiacto rūgšties etilo esterio (pavyzdys 38 b)) su 0,77 g 4-amidinobenzoinės rūgšties chloranhidrido hidrochloridu 3-pikoline (analogiškai kaip aprašyta pavyzdyje 1 f)), chromatografija (Lichroprep RP-18; vandens/etanolio gradientas) ir maišant su etilo acetatu gauna 0,25 g (S)-1-/2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoksifenil)propionil/piperidin-4iloksiacto rūgšties etilo esterio hidrochlorido, lydimosi temperatūra 105-107°C. M(ISP): 511,3 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Hidrolizuoj ant 0,35 g (S)-1-/2-(4-amidinobenzamido)-3(4-metoksifenil)propionil/piperidin-4-iloksiacto rūgšties etilo esterio hidrochlorido (40 pavyzdyje), esant pH=12, chromatografija (Lichroprep RP-18; vandens/metanolio gradientas) ir kristalinant iš etanolio/vandens gauna 0,05 g (S)-1-/2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoksifenil)propionil/piperidin-4-iloksiacto rūgšties, lydimosi temperatūra 191-192°C. MS(ISP): 483,3 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Iš 1,6 g /1-/N-(4-amidinobenzoil)-L-triptofanil/piperidin-4-iloksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio, analogiškai kaip aprašyta pavyzdyje 1, chromatografija (Lichroprep RP-18; vandens/metanolio gradientas) ir maišant su tetrahidrofuranu ir acetonitrilu, gauna 0,7 g/l-/N-(4-amidinobenzoil)-L-triptofanil/piperidin4-iloksiacto rūgšties, lydimosi temperatūra 210°C (skyla). MS(ISP): 492,2 (M+H)⁺.

Pradinę medžiagą gauna tokiu būdu:

a) Reaguojant 5,1 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio (pavyzdys 1 c) su 8,0 g Z-Tzp-OH, esant HBTU ir N-metilmorfolinui, kaip aprašyta pavyzdyje 2 b), chromatografija (silikagelis; metileno chloridas/metanolis 20:1) gauna 11,5 g /1-(N-benziloksikarbonil-L-triptofanil)piperidin-4-iloksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio. MS(ISP): 536,0 (M+H)⁺.

b) Tirpalas, paruoštas iš 6,6 g produkto a), ištirpinto metanolyje, kaitinamas, esant 10 % Pd-C ir amonio formiatui, iki virimo. Nufiltravus ir chromatografiškai išgryninus (silikagelis; metileno chloridas/metanolis 9:1) gauna 4,3 g (l-L-triptofanil-piperidin-4-iloksi) acto rūgšties tret.-butilo esterio. MS(EI): 384 (M-NH)⁺.

c) Reaguojant 1,9 g produkto b) su 1,15 g benzoinės rūgšties chloranhidrido hidrochloridu piridine, kaip aprašyta pavyzdyje 1 f), chromatografija (silikagelis; metileno chloridas/metanolis 7:1) gauna 1,6 g pradinio esterio. MS(ISP): 548,3 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Tirpalas, paruoštas iš 3,2 g/l-/N-(4-amidinobenzoil)4'-heksiloksi-L-fenilalanil/piperidin-4-iloksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio skruzdžių rūgštyje, paliekamas nakščiai kambario temperatūroje. Sukoncentravus, chromatografija (Lichroprep RP-18, vandens/metanolio gradientas) ir maišant su dietilo eteriu išskiria 0,45 g /1-/N-(4-amidinobenzoil)-4'-heksiloksi-L-fenilalanil/piperidin-4-iloksi/acto rūgšties, lydimosi temperatūra 160°C (skyla) . /α/θ²^ = -3,2° (c=0,5, metanolis) . MS(ISP): 553,2 (M+H)⁺.

Pradinis esteris gaunamas tokiu budu:

a) Analogiškai, kaip aprašyta pavyzdyje 38a), reaguojant 5, 6 g //1-/N-(benziloksikarbonil)-L-tirozil/-4-piperidinil/oksi/-acto rūgšties tret.-butilo esterio su 1-jodheksanu 80°C temperatūroje, chromatografija (silikagelis; heksanas/etilo acetatas 2,5:1) gauna 3,9 /1(N-benziloksikarbonil-4'-heksiloksi-L-fenilalanil) piperidin-4-iloksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio. MS (EI) : 445 (M-Z-NH₂) ⁺ .

b) Hidrinant 3,9 g produkto a) metanolyje (analogiškai, kaip aprašyta pavyzdyje -lc) ) , gauna 2,85 g /l-(4'-heksiloksi-L-fenilalanil)piperidin-4-iloksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio. MS(EI): 462 (M)⁺, 445 (M-NH₃)⁺.

c) Reaguojant 0,5 g produkto b) su 0,3 g 4-amidinobenzoinės rūgšties chloranhidrido hidrochloridu piridine (analogiškai, kaip aprašyta pavyzdyje lf), chromatografija (silikagelis; metileno chloridas/metanolis 5:1) gauna 0,7 g pradinio esterio. MS(ISP): 609,4 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Tirpalas, paruoštas iš 0,65 g (R, S)-1-/2-(4-aminoiminometil-N-metilbenzoilamino)-3-(4-metoksifenil) propionil/piperidin-4-iloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio skruzdžių rūgštyje, paliekamas nakščiai kambario temperatūroje. Sukoncentravus, chromatografija (Lichroprep RP-18; vandens/acetonitrilo gradientas) išskiria 0,13 g (R, S)-1-/2-(4-aminoiminometil-N-metilbenzoilamino)-3-(4-metoksifenil)propionil/piperidin-4iloksi/acto rūgšties, lydimosi temperatūra 181-182°C. MS(ISP) : 497,1 (M+H) ⁺ .

Pradinis esteris gaunamas tokiu budu:

a) Reaguojant 1,37 g Z-N-Me-Tyr(Me)-OH (J.A.C.S., 112,

1990, 7663) su 0,86 g 4-piperidiniloksiacto rūgšties (pavyzdys lc) , kaip aprašyta pa(silikagelis; dietilo

1,6 g (R,S)-1-/2-(Ntret.-butilo esterio vyzdyje 2b) , chromatografija esteris/heksanas 5:1) gauna benziloksikarbonil-N-metilamino)-3-(4-metoksifenil)propionil-piperidin-4-iloksi/acto rūgšties tret.-butilo esterio. MS(EI): 541,0 (M+H)⁺.

b) Hidrinant 1,5 g produkto a) metanolyje, kaip aprašyta pavyzdyje le), gauna 1,05 g alyvos, kuri toliau reaguoja su 0,58 g 4-amidinobenzoinės rūgšties chloranhidrido hidrochloridu piridine, kaip aprašyta pavyzdyje lf) . Chromatografija (silikagelis; metileno chloridas/metanolis 9:1) gauna 0,7 g pradinio esterio, lydimosi temperatūra 109-lll°C. MS(ISP): 553,2 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Esterifikuojama 0,07 g (R,S)-1-/2-(4-aminoiminometil-Nmetilbenzoilamino)-3-(4-metoksifenil)propionil/piperidin-4-iloksiacto rūgšties etanolyje, kaip aprašyta 34 pavyzdyje. Chromatografija (Lichroprep RP-18; vandens/etanolio gradientas) ir maišant su dietilo eteriu gauna 0,056 g (R,S)-1-/2-(4-aminoiminometil-N-metilbenzoilamino)-3- (4-metoksifenil)propionil/piperidin-4il-oksiacto rūgšties etilo esterio, lydimosi temperatūra 126-128°C. MS(ISP): 525,5 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

Į 100 mg (S)-cis-l-/2-(4-amidinobenzoilamino)propionil/-4-t-butoksikarbonilmetoksipirolidin-3-iloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio, ištirpinto 5 ml metileno chlorido, prideda 5 ml trifluoracto rūgšties. Maišo kambario temperatūroje, po to tirpiklis nugarinamas, o liekana gryninama chromatografiškai ant silikagelio RP-18 (nešėjas - vanduo/tetrahidrofuranas (0-50 %) . Gauna mg (S)-cis-l-/2-(4-amidinobenzoilamino)propionil-4karboksimetoksipirolidin-3-iloksiacto rūgšties. MS: 437 (M+H) ⁺ .

Pradinis esteris gaunamas tokiu būdu:

a) Fazinio virsmo sąlygomis maišo 237 mg cis-N-benziloksikarbonilpirolidin-3,4-diolo, 1 ml bromacto rūgšties tret.-butilo esterio ir 100 ml tetrabutilamoniohidrosulfato 10-je ml 50 % natrio šarmo. Organinę fazę plauna vandeniu ir išgarina. Liekana gryninama chromatografiškai ant silikagelio (nešėjas - etilo acetatas/heksanas 1:3), gauna 354 mg cis-3,4-bis-butoksikarbonilmetoksipirolidin-l-karboninės rūgšties benzilo esterio. MS: 354 (M-III).

b) Hidrina 320 mg ankstesnės stadijos produkto 10-je ml

EtOH, esant 100 mg 10 % Pd/C, po 2 valandų katalizatorius nufiltruojamas, o liekaną, ištirpintą 10 ml tetrahidrofurano, sumaišo su 224 mg N-benziloksikarbonil-L-alanin-N-hidroksisukcinimido eterio, esant 100 μΐ trietilamino. Reakcijos mišinys praskiedžiamas eteriu, organinė fazė plaunama 1 M KHSO₄ tirpalu, džiovinama ir išgarinama. Liekana gryninama chromatografiškai ant silikagelio (nešėjas - heksanas/etilo acetatas 1:1), gauna 260 mg (S)-cis-1-(2-benziloksikarbonilaminopropionil)-4-t-butoksikarbonilmetoksipirolidin-3-iloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio. MS: 537 (M+H)⁺.

c) Hidrina 250 mg ankstesnės stadijos reakcijos produkto 10-je ml etanolio, esant 100 mg 10 % Pd/C, po 4 valandų katalizatorius nufiltruojamas ir liekaną, ištirpintą 10 ml piridino, maišo su 102 mg p-amidinobenzoilo chlorido hidrochloridu. Tirpalas išgarinamas, o liekana gryninama chromatografiškai ant siliLT 3681 B kagelio RP-18 (nešėjas - vanduo/tetrahidrofuranas 5-30 %) , gauna 143 mg pradinio esterio, lydimosi temperatūra 127°C (d).

PAVYZDYS

Tirpalas, paruoštas iš 150 mg (S)-8-/2-(4-aminoiminometilbenzoilamino)-3-(4-t-butoksifenil)propionil·/8-azabiciklo/3.2.1/-oktan-endo-3-iloksiacto rūgšties etilo esterio hidrochlorido, 5 ml CH₂C1₂ ir 2,5 ml trifluoracto rūgšties maišomas kambario temperatūroje, po to tirpiklis išgarinamas. Užpylus liekaną eteriu, iškrenta kristalai, kurie nufiltruojami siurbiamuoju piltuvu ir ištirpinami 5 ml EtOH. f tirpalą prideda 40 mg NaOH, ištirpinto 1 ml vandens, ir maišo kambario temperatūroje. Reakcijos mišinys neutralizuojamas 1 N druskos rūgštimi ir išgarinamas. Liekana gryninama chromatografiškai ant silikagelio RP-18, gauna 75 mg (S) -8-/2-(4-aminoiminometil-benzoilamino)-3- (4-hidroksifenil)propionil/-8-azabiciklo/3.2.1/oktan-endo-3-iloksiacto rūgšties. MS: 495 (M+H)⁺.

Pradinę medžiagą gauna tokiu būdu:

a) 1 tirpalą, paruoštą iš 1 g N-benziloksikarbonilnortropino ir 20 mg rodžio (II) acetato 3 ml toluolo, 80°C temperatūroje prideda 2 ml diazoacto rūgšties etilo esterio, ištirpinto 2 ml toluolo. Po 3,5 valandos tirpiklis išgarinamas, o liekana gryninama chromatograf iškai ant silikagelio (nešėjas - heksanas/etilo acetatas 20-50 %. Gauna 555 mg endo-3-etoksikarbonilmetoksi-8-azabiciklo/3.2.1/oktan-8-karboninės rūgšties benzilo esterio. M: 348 (M+H)⁺.

b) Tirpalas, paruoštas iš 500 mg ankstesnės stadijos reakcijos produkto 20 ml etanolio, hidrinamas, esant 100 mg 10 % Pd/C. Po 3 valandų katalizatorius nufilLT 3681 B truojamas, o filtratas išgarinamas. Liekaną ištirpina 10 ml tetrahidrofurano ir prideda į tirpalą, paruoštą iš 828 mg N-Z-L-Tyr(tBu)-OH, 140 μΐ N-metilmorfolino ir 569 mg HBTU 10-je ml tetrahidrofurano, kuris buvo maišomas 1 valandą 0°C temperatūroje. Pamaišius, reakcijos mišinys išgarinamas, o liekana gryninama chromatograf iškai (nešėjas - heksanas/etilo acetatas 1:1) ant silikagelio. Gauna 650 mg (S)-8-/2-benziloksikarbonilamino-3-(4-t-butoksifenil)propionil/-8-azabiciklo-/3.2.l/oktan-endo-3-iloksiacto rūgšties etilo esterio. MS: 567 (M+H)⁺.

c) Hidrina 600 mg ankstesnės stadijos reakcijos produkto 20 ml etanolio, esant 100 mg 10 % Pd/C. Po valandų katalizatorių nufiltruoja, o liekaną ištirpina 10 ml piridino, maišo su 262 mg p-amidinobenzoilo chlorido hidrochloridu kambario temperatūroje. Tirpiklis išgarinamas, o liekaną grynina chromatografiškai ant silikagelio RP-18 (nešėjas - vanduo/tetrahidrofuranas 0-50 %), gauna 198 mg pradinio esterio. MS: 579 (M+H)⁺.

PAVYZDYS

706 mg (E)- arba (Z)-(S)-/3-/2-/4-(t-butoksikarboniliminodi-t-butoksikarbonilaminometil)benzoilamino/propionilamino/propoksi/acto rūgšties butilo esterio maišo su 1,5 ml metileno chlorido ir 1,5 ml trifluoracto rūgšties 20°C temperatūroje. Išgarinus tirpiklį vakuume, virinant su toluolu ir kristalinant iš acetonitrilo gauna 407 mg (S)-/3-/4-(aminoiminometil) benzoilamino/propionilamino/propoksi/acto rūgšties butilo esterio trifluoracetato (1:1), lydimosi temperatūra 163-165°C. /α/θ^Ο = +19° (c=0,5 metanolyje).

Pradinė medžiaga gaunama tokiu budu:

a) Akrilonitrilo, glikolio rūgšties butilo esterio ir kalio karbonato mišinys pašildomas iki 60°C. Apdorojus etilo acetatu ir vandeniu, 2-cianetoksiacto rūgšties butilo esteris nudistiliuojamas. Virimo temperatūra 100-120°C/0,3 mm gyvsidabrio stulpelio (vamzdelis su rutuliniu praplatėjimu).

b) Pastarasis reakcijos produktas hidrinamas acto rūgštyje ant Pd/C ir gautas tokiu būdu aminas veikiamas N-benziloksikarbonil-L-alaninu. Susidaro (S)-/3-(2-benziloksikarbonilamino-propionilamino)propoksi/acto rūgšties butilo esteris, lydimosi temperatūra 54-55°C, /α/ρ^θ = - ii,o° (c=0,5 metanolyje).

c) Hidrinant ant Pd/C acto rūgštyje, gauna /3-(2-aminopropionilamino)propoksi/acto rūgšties butilo esterį, kuris veikiamas p-/E/Z/-tri(t-butoksikarbonil)amidinobenzoine rūgštimi. Susidaro pradinė medžiaga. MS: 707 (27 M+H), /a/_D ^2<^ = + 21,4° (c=0,5 metanolyje).

PAVYZDYS

416 mg (S)-/3-/2-/4-(aminoiminometil)benzoilamino/propionilamino/propoksi/acto rūgšties butilo esterio 20°C temperatūroje maišo su 8,3 ml 25 % druskos rūgštimi. Tirpalas išgarinamas, o liekana virinama su vandeniu. Iš tetrahidrofurano gauna 211 mg (S)/3-/2-/4-(aminoiminometil ) benzoilamino/propionilamino/propoksi/acto

rūgšties hidrochlorido	hidrato	(1:1),	lydimosi tempe-
ratūra 89-90°C. /α/θ2*1 =	+ 23,4°	(c=0,5	metanolyje).
50 PAVYZDYS
Mišinį, paruoštą iš	i g	1-/N-/4	-(t-butoksikarbo-

nilimino-di-t-butoksikarbonilamino-metil)-benzoil/-N(2-metoksietil)glicil/-piperidin-4-iloksiacto rūgšties tret.-butilo esterio, 3,8 ml metileno chlorido ir 3,8 ml trifluoracto rūgšties maišo 20°C temperatūroje. Tirpiklių mišinį išgarina, o liekaną virina su vandeniu, ištirpina etanolyje ir metanolinio amoniako tirpalo pagalba nustato pH 8, po to iškristalina 1-/N-/4-(aminoiminomotil)-benzoil/-N-(2-metoksietil)glicil/piperidin-4-iloksiacto rūgšties hidratą (2:1). Lydimosi temperatūra virš 250°C. MS: 421 (100, M+H) .

Pradinę medžiagą galima gauti tokiu būdu:

a) N-(2-metoksietil)glicino tret.-butilo esteris eteryje ir prisotintame natrio hidrokarbonato vandeniniame tirpale reaguoja su chlorskruzdžių rūgšties benzilo esteriu iki N-benziloksikarbonil-N-(2-metoksietil) glicino tret.-butilo esterio. MS: 324 (82, M+H).

b) Pastarasis reakcijos produktas metileno chloride/trifluoracto rūgštyje skaidomas iki N-benziloksikarbonil-N-(2-metoksietil)glicino. MS: 267 (1, M).

c) Reaguojant pastarajam reakcijos produktui su piperidin-4-iloksiacto rūgšties tret.-butilo esteriu, susidaro l-/N-benziloksikarbonil-N-(2-metoksietil)glicil/ piperidin-4-iloksiacto rūgšties tret.-butilo esteris. MS: 465 (100, M+H)⁺.

d) Katalizinio hidrinimo ant Pd/C etanolyje metu iš jo gaunamas 1-/N-(2-metoksietil)glicil/piperidin-4-iloksiacto rūgšties tret.-butilo esteris. MS: 331 (100, M+H).

e) Pastarasis produktas reaguoja su 4-(t-butoksikarbonilimino-di-t-butoksikarbonilaminometil)benzoine rūgštimi iki pradinio esterio. MS: 777 (70, M+H).

PAVYZDYS A

Junginį I galima naudoti žinomu būdu kaip aktyvią medžiagą, gaminant tabletes, kurių sudėtis:

Vienai tabletei

aktyvi medžiaga	200	mg
mikrokristalinė celiuliozė	155	mg
kukurūzų krakmolas	25	mg
talkas	25	mg
hidroksipropilmetilceliuliozė	20	mg

5 mg

PAVYZDYS B

Junginį I galima naudoti žinomu būdu kaip aktyvią 10 medžiagą, gaminant kapsules, kurių sudėtis:

vienai kapsulei

aktyvi medžiaga	100, 0	mg
kukurūzų krakmolas	20,0	mg
pieno cukrus	95,0	mg
talkas	4,5	mg
magnio stearatas	0,5	mg

220,0 mg

Claims (16)

1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS

   1. N-acil-cc-aminorugšties dariniai, kurių bendra formulė

   20 grupė, arba

   R° - NH(CH₂)_t a²

   R - amidinas arba guanidinas, vienas iš X ir Y yra CH, o kitas - CH arba N,

   30 R° - vandenilis arba amidinas, t - sveikas skaičius nuo 2 iki 6,

   R', R' ' ir R' ' ' - vandenilis arba Įprasti a-amino35 karboksirūgščių pakaitai arba šoninės grandinės, be to,

   IR', R'' ir R'¹' sudėti Įeinančios hidroksilo arba karboksilo grupės gali būti eterifikuotos, esteLT 3681 B rifikuotos arba pakeistos amido grupe, o esančios aminogrupės gali būti Cj-Cg-alkanoilintos arba aroilintos, formulės grupė

   Q - formulės grupė (0H₂)₅

   COO-T arba

   - N (V ) (CH₂) _v - C (V ' , V ' ' ) CH₂OCH₂COO-T arba, jeigu R' ir R'' kartu su N- ir C-atomu, su kuriuo jie sujungti, sudaro žiedą, taip pat gali būti ir grupė formulės

   R² E⁵ kurioj e \\ //

   R¹·

   COO-T n - sveikas skaičius 0 arba 1,

   V - sveikas skaičius nuo 0 iki 3,

   T ir T' - vandenilis arba atskeliamas, esant fiziologinėms sąlygoms, žemesnysis alkilas arba fenil-žemesnysis alkilas,

   V - V'' - vandenilis arba žemesnysis alkilas,

   U ir U' - vandenilis, Cj_₆-alkanoilas arba aroilas,

   Ar - arilas ir
2. 2 5

   R - R - vandenilis, žemesnysis alkilas, žemesnysis alkoksi, halogenas arba -OCH₂COO-T' grupė, arba

   2 3

   R ir R kartu su fenilo grupe, su kuria jie sujungti, sudaro 1-naftilgrupę, o taip pat hidratai arba solvatai ir jų fiziologiškai naudojamos druskos.

   2. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad a yra grupė a¹; R' , R' ' ir R''' yra vandenilis arba įprasti α-aminokarboksirūgščių pakaitai arba šoninės grandinės, be to, į R', R'' ir R'¹' sudėtį įeinančios hidroksilo arba karboksilo grupės gali būti eterifikuotos, esterifikuotos arba pakeistos amido grupe, ir T - grupėje Q esantis vandenilis arba atskeliamas, esant fiziologinėms sąlygoms, žemesnysis alkilas.
3. 3. Junginiai pagal 1 arba 2 punktą, besiskiriantys tuo, kad a yra grupė a¹; R yra amidino, X - CH,

   V - CH arba N, ir Q yra q\ Q², Q^{3 4}, Q⁵ arba Q⁹ grupė.
4. 4. Junginiai pagal 1, 2 arba 3 punktą, besiskiriantys tuo, kad Q yra grupė ζ)¹, ypač kai n=l ir T yra vandenilis arba metilas, ir -N(R')C(R'',R''')CO viena iš šių liekanų: Gly, Ala, D-Ala, Vai, Leu, Sar, Orn, Lys, Phy, 2-metil-Pro, Phe, Tyr, 3-jod-Tyr, 3,5dijod-Tyr, Ser(Ac), Ser, Asp, Glu, Pro, 4-benziloksiPro, 4-hidroksi-Pro, 2-piperidilenkarbonil, NHCH (CH₂CH₂NH₂) CO, Trp, Tyr(Me), Tyr(heksil) ir ON(Me)₂Tyr.
5. 5. Junginiai pagal 1, 2 arba 3 punktą, besiskiriantys tuo, kad Q yra grupė Q², ypač kai n=l, T vandenilis ir -N(R')C(R'',R'’')CO - Ala liekana.
6. 6. Junginiai pagal 1, 2 arba 3 punktą, besiskiriantys tuo, kad Q yra grupė Q⁴, ypač tokie junginiai, kur n=l, T yra vandenilis; U ir U' yra vandenilis arba Ac ir -N(R')C(R'',R''')CO yra Ala liekana.
7. 7. Junginiai pagal 1, 2 arba 3 punktą, besiskiriantys tuo, kad Q yra grupė Q⁵, ypač jeigu n=l, T yra vandenilis, Ar - a,a,a- trifluor-m-tolil ir -N(R')C(R'',R''')CO yra Ala liekana.
8. 8. Junginiai pagal 1, 2 arba 3 punktą, besiskiriantys tuo, kad Q yra grupė Q⁹, ypač kai R²-R⁵ yra vandenilis arba R² yra -OCH₂COO (H arba metilas) grupė, T - vandenilis arba metilas ir -N(R')C(R'',R''')CO yra Pro liekana.
9. 9. Junginiai pagal 1 arba 3 punktą, besiskiriantys tuo, kad yra parinkti iš grupės:

   //1-/N-(p-amidinobenzoil)-L-alanil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgštis, //1-/N-/(5-amidino-2-piridil)karbonil/-L-alanil/-4-piperidinil/-oksi/acto rūgštis, //1-/N-(p-amidinobenzoil)-3-(4-hidroksi-3-3-jodfenil)L-alanil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgštis, //l-/3-acetoksi-N-(p-amidinobenzoil)-L-alanil/-4-piperidinil/-oksi/acto rūgštis, /p-//l-(p-amidinobenzoil)-2-pirolidinil/karbonil/fenoksi/acto rūgštis, //1-/N-/(5-amidino-2-piridil)karbonil/-L-tirozil/-4-piperidinil/-oksi/acto rūgštis ir ypač //1-/N-(p-amidinobenzoil)-L-tirozil/-4-piperidinil/oksi/acto rūgštis.
10. 10. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad Q yra grupė Q , ypač kai n=0 ir T vandenilis, arba grupė Q⁷, ypač kai T - vandenilis.
11. 11. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys θ

    tuo, kad Q yra grupė Q , ypač kai V=l, T - vandenilis arba butilas ir V'-V''' - vandenilis.
12. 12. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad -N (R' ) C (R' ' , R' ' ' ) CO yra N(metoksietil)Gly liekana .
13. 13. Junginiai pagal 1 punktą, besiskiriantys tuo, kad jie priklauso grupei:

    (S)-1-/2-(5-amidinopiridin-2-ilkarbonilamino)-3-(4-metoksifenil)-propionil/piperidin-4-iloksiacto rūgštis, (S)-1-/2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoksifenil)propionil/-piperidin-4-iloksiacto rūgšties etilo esteris, (S)-1-/2-(4-amidinobenzamido)-3-(4-metoksifenil)propionil/-piperidin-4-iloksiacto rūgštis, /1-/N-(4-amidinobenzoil)-4'-heksiloksi-L-fenilalanil/ piperidin-4-iloksiacto rūgštis.
14. 14. Junginiai, kurių bendra formulė

    E* ’ Έ’” \ /

    N - C - C - G t H

    E’ 0

    II arba

    III kurioje formulės oi grupė arba

    R⁰¹ - (CH₂) _t a ⁰² kuriose A-apsaugota, esant reikalui, amidino arba guanidino grupė, R⁰¹ - apsaugota, esant reikalui, amino arba guanidino grupė, E', E'¹, E'¹' ir G - tokios pat reikšmės, kaip R', R'', R''' arba Q I formulėje, be to, jeigu R⁰¹ yra aminas arba guanidinas, arba jeigu A amidinas arba guanidinas, tai bent vienas iš E', E'', E'¹' ir G turi mažiausiai vieną karboksirūgšties esterio grupę ir/arba eterio grupę ir/arba apsaugotą amino grupę.
15. 15. Farmaciniai preparatai, besiskiriantys tuo, kad i jų sudėti kaip aktyvus ingredientas Įeina junginys pagal vieną iš 1-13 punktų, ypač tinkami ligų, kurias sukelia adhezyvinių proteinų susijungimas su trombocitais, o taip pat ir trombocitų agregacija ir ląstelių-ląstelių susijungimas, gydymui ir profilaktikai .
16. 16. Junginio pagal vieną iš 1-13 punktų panaudojimas gamyboje vaistinių preparatų, skirtų ligų, kurias sukelia adhezyvinių proteinų susijungimas su trombocitais, o taip pat ir trombocitų agregacija bei ląstelių-ląstelių susijungimas, ypač trombozių, trombų susidarymo, kraujo išsiliejimo į smegenis, miokardo infarkto, uždegimų, arteriosklerozės arba osteoporozės gydymui ir profilaktikai, o taip pat ir kaip priešnavikinė priemonė, arba kaip priemonė žaizdų gydymui.