[go: up one dir, main page]

LT3525B - Composition for ophthalmic use - Google Patents

Composition for ophthalmic use Download PDF

Info

Publication number
LT3525B
LT3525B LTIP1970A LTIP1970A LT3525B LT 3525 B LT3525 B LT 3525B LT IP1970 A LTIP1970 A LT IP1970A LT IP1970 A LTIP1970 A LT IP1970A LT 3525 B LT3525 B LT 3525B
Authority
LT
Lithuania
Prior art keywords
composition
cyclodextrin
buffers
bispilocarpate
viscosity
Prior art date
Application number
LTIP1970A
Other languages
English (en)
Inventor
Arto Urtti
Tomi Jaervinen
Pekka Suhonen
Kari Lehmussaari
Timo Reunamaeki
Sakari Alaranta
Olli Oksala
Esko Pohjala
Hannu Hanhijaervi
Original Assignee
Leiras Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Leiras Oy filed Critical Leiras Oy
Publication of LTIP1970A publication Critical patent/LTIP1970A/xx
Publication of LT3525B publication Critical patent/LT3525B/lt

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6949—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes
    • A61K47/6951—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit inclusion complexes, e.g. clathrates, cavitates or fullerenes using cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Aprašomas išradimas susijęs su kompozicija vietiniam akies gydymui, kuri kaip aktyvų komponentą turi pilokarpino darinį, būtent bispilokarpinės rūgšties diesterį. Išradimo tikslas yra pašalinti ar bent jau sumažinti kai kuriuos trūkumus, susijusius su pilokarpino vartojimu.
Pilokarpinas yra glaukomos gydymui vartojamas vaistas, kuris sumažina spaudimą akyje, padidindamas kameros skysčio ištekėjimą iš akies. Pilokarpino sugebėjimas mažinti viduakinį spaudimą remiasi jo sutraukiančiu krumplyninį raumenį poveikiu, ko pasėkoje padidėja priekinės kameros kampas, kuris yra svarbus kąmros skysčio ištekėjimo požiūriu, ir skysčio ištekėjimas palengvėja.
Pilokarpinas yra absorbuojamas į akį per rageną. Ragenoje jis pirmiausiai absorbuojamas akies paviršiaus tankaus epitelio sluoksnyje, kuriame yra gausu ląstelių membanų lipidų (riebalų). Tačiau pilokarpinas nėra gerai tirpus lipiduose, dėl ko jis palyginus nedaug prasiskverbia į ragenos epitelį, kuris perneša pilokarpiną per vandeninę Štromą ir ragenos endotelį į priekinės kameros skystį. Iš kameros skysčio pilokarpinas lengvai pasiekia savo veikimo vietą, t.y. krumplyninį raumenį.
Menka absorbcija į vidines akies dalis ir trumpas į akį įlašinto pilokarpino veikimas, sudaro sunkumų gydant šiuo vaistu. Tam, kad pagerėtų ir pailgėtų vaisto veikimas, pilokarpinas turi būti vartojamas palyginus didelėmis dozėmis. Iš to seka, kad tuoj po įlašinimo didelės pilokarpino koncentracijos pasiekiamos kameros skystyje, rainelėje ir krumplyniniame raumenyje, kas sukelia stiprų « Ηι I i, III IIBUI jjiLOiijHiHfl·· I I ί I MII! Dl,linui vyzdžio susitraukimą (miozę) ir akies akomodaciją matymui iš trumpo nuotolio. Tačiau pilokarpinas greitai išsiskiria iš akies ir todėl, priklausomai nuo ligonio, lašinamas nuo 3 iki 8 kartų per dieną. Kiekvieną lašinimą lydi minėti nepatogumai.
Buvo stengtasi išspręsti problemas, susijusias su bloga pilokarpino absorbcija, vartojant ikivaistinius pilokarpino darinius, t.y. bispilokarpinės rūgšties diesterius (WO 92/09583). Šie dariniai yra geriau tirpūs lipiduose negu pilokarpinas ir todėl geriau absorbuojami. Ragenos epitelyje jie skaidomi fermentinės ir cheminės hidrolizės būdu, ko pasėkoje išsiskiria vaistiniu požiūriu efektyvus pilokarpinas ir neefektyvi pro-grupė. Kadangi pro-grupė yra nereikalinga vaistinio poveikio atžvilgiu, svarbu, kad akį veiktų kaip galima mažesni pro-grupių kiekiai. Taigi, dėl šios priežasties taip pat yra svarbu sumažinti ląšinamo į akį vaisto kiekį.
Bispilokarpinės rūgšties diesteriai (BD), būdami gerai tirpūs lipiduose junginiai, lengvai patenka į ragenos epitelio riebalinę plėvelę, dėl ko yra svarbu kontroliuoti vaisto absorbcijos į ragenos epitelį greitį ir išvengti ryškių koncentracijos padidėjimų, kurie, be kita ko, dirgina akį.
Ciklodekstrinai yra cikliniai oligosacharidai, kurių bendra formulė m=6 a-CD m=7 β-CD m=8 γ-CD
CH2OH |/(
-N
OH H ί ιι. ι . ιι! ιηιι .U1IHI3I
3ίΜΙ·Ι·1Ι I U I ΗΙΙί SUSU
LT 3525 Β
Minėtuose junginiuose laisva (-os) hidroksi grupė( s) gali būti eterifikuota (-os), pavyzdžiui alkilo ar hidroksialkilo grupėmis, arba esterifikuota (-os). Tas pat pasakytina ir apie šakotus arba polimerinius ciklodekstrinus.
Žinoma, kad ciklodekstrinai gali sudaryti aduktus ir inkliuzinius kompleksus su daugeliu junginių, ir taip pat žinoma, kad skiriami vaistų kompleksai su ciklodekstrinais, kad pagerėtų, pavyzdžiui, vaistų tirpumas ir stabilumas. Ciklodekstrinu kompleksų geresnis tirpumas ir stabilumas susijęs su vidinės ciklodekstrino ertmės hidrofobiškumu.
Šio išradimo tikslas yra pasiūlyti skirtą vartoti oftalmologijoje kompoziciją bispilokarpinės rūgšties diesterio vandeninio tirpalo pavidalu, kurios dėka padidėtų bendras pasiekiančio akį vaisto kiekis, pailgėtų vaisto buvimo akyje trukmė, tuo pačiu sumažėjant ryškiems jo koncentracijos padidėjimams ir su jais susijusiems pašaliniams reiškiniams, tokiems kaip akies dirginimas. Šią kompoziciją užtektų skirti mažiau kartų per dieną, o tai būtų patogiau ligoniams.
Darant šį išradimą atrasta, kad sudarius bispilokarpinės rūgšties diesterio ir ciklodekstrino kompleksą, galima reguliuoti vaisto patekimą į rageną.
Remiantis palankiai simetriška “svečių” (guest) molekulių su daugiau nei viena hidrofobine dalimi struktūra, galima sudaryti kitokius nei 1:1 kompleksus, tuo būdu sustiprinant ciklodekstrinu efekto pranašumus.
Taigi, šio išradimo objektas yra kompozicija, skirta bispilokarpinės rūgšties diesterio lokaliam skyrimui į akį vandeninio tirpalo pavidalu, pasižyminti tuo, kad į ją įeina ciklodekstrinas.
Ciklodekstrino molekulės sudaro kompleksus su kai ,ιη ιι. ι ι ιι. irau· (ilLUKlil
I MII: BU kuriomis ikivaistinės medžiagos molekulėmis kompozicijoje, tuo tarpu kitos molekulės lieka laisvos tirpale.
Lašinant bispilokarpinės rūgšties diesterio lašus akims, prieš rageną esančioje srityje įvyksta tirpalo neutralzacija. Neutralizuotas bispilokarpinės rūgšties diesteris yra lengviau absorbuojamas į akį, ko pasėkoje ragenos epitelyje ryškiai padidėja bispilokarpinės rūgšties diesterio koncentracija, kas sukelia akies dirginimą. Ciklodekstrinas neleidžia lengvai patekti neutraliai, laisvai ikivaistinei medžiagai, sudarydamas kompleksą su tam tikru neutralaus vaisto kiekiu. Kai laisva ikivaistinė medžiaga yra absorbuojama akyje, iš ciklodekstrinoikivaistinės medžiagos komplekso pagal pusiausvyros dėsnius išsilaisvina ikivaistinės medžiagos molekulės. Taigi, vartojant tinkamas ciklodekstrino koncentracijas, galima sumažinti ryškius ikivaistinės medžiagos koncentracijos ragenos epitelyje padidėjimus, sumažinant su tuo susijusio akies dirginimo laipsnį.
Pagal tinkamiausią realizaciją, ciklodekstrino kiekis yra 1 - 40% (svorio/tūrio).
Kaip ciklodekstrino junginys, gali būti vartojamas bet koks farmacijoje priimtinas ciklodekstrino darinys: a-, p- ar γ-tipo. Ciklodekstrinas taip pat gali būti pakeisti pakeistas 2- 3-, 6-padėtyje ar keliose iš jų. Paprastai šie dariniai yra ciklodekstrino eteriai, geriausiai žemesnieji alkilai ar žemesnieji hidroksialkilai, pvz. metilas, etilas, hidroksietilas, hidroksipropilas, pvz. 2hidroksipropilo dariniai ir esteriai, tokie kaip acilatai, sulfonatai, sulfatai ir fosfatai arba mišrūs dariniai. Vartojant tinkamus šakotus ciklodekstrinus, tokius kaip jų gliukozilo ir maltozilo darinius arba linijinius kovalentiškai sujungtus oligomerus ir kitus sujungtinius arba polimerinius ciklodekstrinus ar jų kombinacijas, galima pasiekti padidėjusį tirpumą vandenyje ir reikiamas klampumo bei lipnumo prie gleivinių savybes. Apskritai, dariniai su hidroksi-pakeista šonine grandine pasižymi geresniu tirpumu, klampumu ir lipnumo savybėmis, kur jos reikalingos.
Ekonominiais sumetimais ir dėl lengvesnio gavimo kaip ciklodekstrinas yra vartojamas β-ciklodekstrinas, geriausiai β-ciklodekstrinas, alkilintas ir/arba hidroksialkilintas 2-, 3- ir/arba 6-padėtyje.
Geri resultatai yra gauti su 2-hidroksipropil^ciklodekstrinu (2-HP^-ciklodekstrinu).
Pagal tolesnę išradimo realizaciją į kompoziciją papildomai gali įeiti klampumą didinanti medžiaga, ir norimo lygio klampumas pasiekiamas vartojant šiam tikslui tinkamą medžiagą. Tipiški pavyzdžiai yra celiuliozės dariniai, tokie kaip hidroksipropilmetilceliuliozė, natrio karboksimetilceliuliozė,metilceliuliozė, polivinilpirolidonas, polivinilalkoholiai, dekstranai, poliakrilinės rūgštys, chitozanai, hialuroninė rūgštis ir 1.1. Polimero kiekis, kurį reikia pridėti, priklauso nuo norimo klampumo lygio ir nuo vartojamo polimero, ir jį gali lengvai nustatyti šioje srityje patyręs asmuo.
Taigi, klampumą didinanti medžiaga yra vartojama tokiu kiekiu, kad būtų pasiektas tinkamas kompozicijos storis, paparastai tai reiškia l - 25000 mPas klampumą. Klampumas yra matuojamas Brookfield viskozimetru (tipas LVDV-III) 22° C temperatūroje ir esant 1 s'1 šlyties koeficientui (D) kai yra 100 -25000 mPas klampumas bei 60 s’1 šlyties koeficientui, kai yra 1 - 100 mPas klampumas.
Žinoma, kiekis priklauso nuo to, kokia medžiaga vartojama. Vartojant pirmąjį iš minėtų celiuliozės darinių muilini (HPMC), 0,3 - 1% kiekiu pasiekiamas maždaug 10 - 150 mPas klampumas, tinkamiausias intervalas yra 15 - 50 mPas.
Dėka klampumą didinančios medžiagos pailgėja kompozicijos kontakto su akies paviršiumi trukmė, tuo pačiu padidėja absorbuoto vaisto kiekis, susidarant sąlygoms jam veikti ilgiau. Klampumą didinanti medžiaga mažina rūgščios ar silpnai rūgščios kompozicijos neutralizacijos akies paviršiuje greitį, kas savo ruožtu turi įtakos ikivaistinės medžiagos patekimui, kadangi BD tirpumas riebaluose yra tuo geresnis, kuo neutralesnis yra tirpalas. Taigi, ikivaistinės medžiagos patekimą galima tam tikru mastu kontroliuoti taip pat ir šiuo būdu.
Pagal šį išradimą į kompozicijas taip pat gali įeiti kitos pagalbinės medžiagos, pavyzdžiui apsauginės medžiagos, tokios kaip ketvirtiniai amonio junginiai, pvz. benzalkonio chloridas, benzilo alkoholis, gyvsidabrio druskos, tiomersalis, chlorheksidinas, chlorobutanolis ir į juos panašūs.
Pagal šį išradimą į kompoziciją papildomai gali įeiti buferis. Kaip šiam išradimui tinkamas buferines sistemas galima paminėti fosfatinius buferius, boratinius buferius, acetatinius buferius ir citratinius buferius arba mišrius buferius.
Buferiai paprastai vartojami 5 - 100 mM koncentracijų intervale, priklausomai nuo norimo pH ir norimos buferinės talpos. Buferio kiekio ir rūšies pasirinkimas priklauso nuo patyrusio šioje srityje asmens žinių.
Vartojant buferį, galima sustiprinti aukščiau minėtą kompozicijos neutralizavimo akies paviršiuje sulėtėjimo efektą, tuo būdu išvengiant nepageidautinų pradinių ryškių pilokarpino koncentracijos padidėjimų. Derinyje su ciklodekstrinu buferis gali reguliuoti sujungtos ir laisvos η ι, ! . 13 L.IUU· L JUIJIIIIIIIIIIU·· JiniHll.lil IN i 01111! ItlIJI 7 LT 3525 B ikivaistinės medžiagos pusiausvyrą.
Kompozicijos pH yra geriausias 3 - 8, o ypaŽ maždaug 5 - 7.
Pagal šį išradimą kompoziciją geriausiai vartoti kaip izotoninį tirpalą (atitinkantį 0,9% NaCl tirpalą), o toniškumą galima keisti vartojant įprastines šiam tikslui vartojamas medžiagas, tokias kaip natrio chloricĄ, kalio chloridą, glicerolį, manitolį, sorbitolį, ksilitolg, natrio boratą, natrio acetatą ir į jas panašias.
Bispilokarpinės rūgšties diesteriai pirmiausiai yra tie junginiai, kurie aprašyti WO publikacijose 92/*)9583 ir 93/24466, kurių turinys yra čia informacijai.
Būtent, WO publikacija 92/09583 išsamiai ^oibrėžia tarp kitų junginius, kurių bendra formulė yra
kur O u
A) Y yra vandenilis arba -C-R, kur R yra vandeniais, C, C,b -alkilas, C2 - C18 -alkenilas, C2 - C,8 -alkinilas, nebūtinai pakeistas C3 - C7 -cikloalkilas arba - C7 cikloalkenilas, nebūtinai pakeistas arilas arba aril žemesnysis alkilas ir
W yra grupė :» ιι, i . u u
Milium
-O-A-O-Z-Y’
O
II kur Y’ turi vandenilio arba -C-R’ grupės reikšmę kur R’ turi aukščiau minėtos R grupės reikšmę, o R’ gali auti toks pat kaip R arba skirtis nuo jo, A yra nebūtinai hidroksi arba hidroksi-apsaugoti pakeisti C, - Ci8 -alkileitas, C2 C,e -alkenilenas, C2 - Ci8 -alkinilenas, kuris gali būti pakeistas nebūtinai pakeistu C3 - C7 -cikloalkilu, C3 - C7 -cikloalkenilu, arilu arba aril žemesnuoju alkilu, arba A yra nebūtinai pakeistas C3 - C7 -cikloalkilenas arta C3 - C7 -cikloalkenilenas ar arilenas arba A yra anksčiau, minėtas alkilenas, alkenilenas arba alkinilenas, kure. s kaip grandinės dalį turi anksčiau apibrėžtą cikloslkileną, cikloalkenileną arba arileno grupę ir -Z-Y’ yra
CK3 arba
B) W yra -OR, kur R turi aukščiau apibrėžtą reikšmę, Y yra
O O II II
-C-B-C-Z’-OR’, kur R’ turi aukščiau apibrėžtą reikšsnę, ir B turi aukščiau apibrėžtą A reikšmę, ir -Z’-OR’ yra .ilUIIIII III . .1 , Uil ι Ι·Ι ί .uliniu
ΙΙ·!Ι·Ι·.Ι
o taip pat minėtų junginių druskos, susidariusios pridėjus rūgšties.
Tinkamiausi junginiai yra pvz. diacil bispilokarpatai, atitinkantys IA) formulę, kur acilas yra žemesnysis alkil (1-4C)-, žemesnysis cikloalkil (3-6C)karbonilas ar benzoilas, A yra žemesnysis alkiler»: (2-6C), žemesnysis cikloalkilen(3-6C) arba arilenas, būtent 0,0’diacetil-, 0,0’-dipropionil-, O,O’-dibutiril-, 0,0’valeril- ir 0,0’-diciklopropilkarbonil (1,4-5(,3-,1,2ksililen)- ir - (1,2-etilen)-, -(1,3-propilen)-, -(1,4butilen)-, - (1,5-pentilen)- ir -(1,6-heksilen) bispilokarpatas, ypač -(1,4- ksililen) bispiloi<arpatas, alkileno grupės nebūtinai gali būti pakeistos hidreksi arba apsaugota hidroksi arba viena ar dviem metilo grupenis.
Iš šių galima paminėti tas, kur A yra etilenas arba A yra 1,3-propilenas, kuris būdamas 2 padėtyje gali būti pakeistas hidroksi, grupe Y-Ο-, kur Y reikšmė yra jau paaiškinta arba viena ar dviem metilo grupėmis.
Junginių, kurių formulė IB), pogrupį sudaro junginiai, kuriuose W yra OR’, kur R’ reikšmė yra Ci- C4 -alkilas arba C3-C6 -cikloalkilas, o B yra 1,2-fitilenas,
1,3-propilenas arba 1,4-butilenas.
Kitą tinkamiausią IB) formulės junginių grupę sudaro pvz. (dibenzil) ir (dižemesnysis alkįl)
Ali III, I . U.I i III .HlLllhll KILmUM J U JJ bispilokarpatai, tokie kaip 0,0’-glutaril-, 0,0’disukcinil-, Ο,Ο’-adipoil (dibenzil)- ir -(dižemesnysis alkįjL) bispilokarpatas.
Galima paminėti tokius konkrečius junginius:
O,O’-dipropionil (1,4-ksililen) bispilokarpatas
O,O’-dibutiril (1,4-ksililen) bispilokarpatas
0,0’-diciklopropilkarbonil (1,4-ksililen) bispilokarpatas
0,0’-dipropionil (1,6-heksilen) bispilokarpatas
0,0’-dibutiril (1,6-heksilen) bispilokarpatas
0,0’-diciklopropilkarbonil (1,6-heksilen) bispilokarpatas.
Pagal šį išradimą galima pasiekti pakankamą vaisto absorbciją ir ilgesnę veikimo trukmę vartojant mažesnius vaisto kiekius palyginus su pilokarpinu, tuo būdu sumažinant vaisto skyrimo per dieną kartų skaičių. BD koncentracija kompozicijoje pagal šį išradimą gali keistis, tačiau tinkama yra nuo 0,05 - 4, geriausiai 0,5-2 svorio %, skaičiuojant pilokarpino bazei. Ryšium su pastarosiomis BD koncentracijos ribomis ciklodekstrino koncentracija yra geriausia 5 - 20 % pagal svorį.
Sekantys pavyzdžiai iliustruoja išradimą, bet jais nenorima apriboti.
pavyzdys
Kompozicija pagal šį išradimą buvo pagaminta turint tokius ingredientus:
0,0’-Dipropionil(l,4-ksililen) bispilokarpatas 24,4 mg
2-HP-p-ciklodekstrinas 50,0 mg
NaCl 4,0 mg
NaOH iki pH 5,0
Aq. ster. iki 1,0 ml.
LUIIHIII ! Ui III! UI
Aktyviojo ingrediento koncentracija yra 1,0%, ir į jį įeina 5% (svorio/tūrio) ciklodekstrino. Tirpalo pH yra 5.
pavyzdys
Kompozicija pagal šį išradimą buvo pagaminta turint tokius ingredientus:
0,0’-Dipropionil (1,4-ksililen) bispilokarpatas
2-HP-p-ciklodekstrinas
NaCl
NaOH iki pH
Aq. ster. iki
24,4 mg
100,0 mg
2,5 mg 5,0
1,0 ml.
Aktyviojo ingrediento koncentracija yra 1,0%, o ciklodekstrino koncentracija yra 10% (svorio/tūrio). Tirpalo pH yra 5.
pavyzdys
Kompozicija pagal šį išradimą buvo pagaminta turint tokius ingredientus:
0,0’-Dipropionil(1,4-ksililen)
2-HP-p-ciklodekstrinas
NaCl
NaOH iki pH
Aq. ster. iki bispilokarpatas 24,4 mg 150,0 mg
1,0 mg 5,0
1,0 ml.
Aktyviojo ingrediento koncentracija yra 1,0%, o ciklodekstrino koncentracija yra 15% (svorio/tūrio). Tirpalo pH yra 5.
pavyzdys imi! iii i , i j «
ΙΙ·1·Ι·Ί
Kompozicija pagal šį išradimą buvo pagaminta turint tokius ingredientus:
0,0’-Dipropionil(1,4-ksililen)bispilokarpatas 12,2 mg
2-HP-p-ciklodekstrinas 50,0 mg
HPMC 6,5 mg
NaCl 5,5 mg
NaOH iki pH 5,0
Aq. ster. iki 1,0 ml.
Aktyviojo ingrediento koncentracija yra 0,5%, o ciklodekstrino koncentracija yra 5% (svorio/tūrio). Klampumas yra 50 cps, o tirpalo pH yra 5.
pavyzdys
Kompozicija pagal šį išradimą buvo pagaminta turint tokius ingredientus:
0,0’-Dibutiril (1,4-ksililen) bispilokarpatas 6,3 mg
2-HP-p-ciklodekstrinas 50,0 mg
NaCl 6,5 mg
NaOH iki pH 5,0
Aq. ster. iki 1,0 ml.
Aktyviojo ingrediento koncentracija yra 0,25%, o ciklodekstrino koncentracija yra 5% (svorio/tūrio). Tirpalo pH yra 5.
pavyzdys
Kompozicija pagal šį išradimą buvo pagaminta turint tokius ingredientus:
0,0’-Diciklopropilkarbonil(1,4-ksililen)
bispilokarpatas 12,5 mg
2-HP-β-ciklodekstrinas 75,0 mg
NaCl 4,0 mg
NaOH iki pH 5,0
Aq. ster. iki 1,0 ml
Aktyviojo ingrediento koncentracija yra 0,5%,
ciklodekstrino koncentracija yra 7,5% (svorio/tūrio).
Tirpalo pH yra 5.
pavyzdys
Kompozicija pagal šį išradimą buvo pagaminta turint tokius ingredientus:
0,0’-Diciklopropilkarbonil(1,4-ksililen) bispilokarpatas 25,0 mg
2-HP-p-ciklodekstrinas 150,0 mg
NaCl 0,6 mg
NaOH iki pH 5,0
Aq. ster. iki 1,0 ml.
Aktyviojo ingrediento koncentracija ciklodekstrino koncentracija yra 15% Tirpalo pH yra 5.
yra 1,0%, o (svorio/tūrio).
pavyzdys
Kompozicija pagal šį išradimą buvo pagaminta turint tokius ingredientus:
0,0’-Diciklopropilkarbonil(1,6-heksilen) bispilokarpatas
2-HP-β-ciklodekstrinas
12,2 mg
100,0 mg ηιι ιι i . gi Jin·
14 LT 3525 B
NaCl 4,0 mg
NaOH iki pH 5,0
Aq. ster. iki 1,0 ml.
Aktyviojo ingrediento koncentracija yra 0,5%, o
ciklodekstrino koncentracija yra 10% (svorio/tūrio). Tirpalo pH yra 5.
pavyzdys
Kompozicija pagal šį išradimą buvo pagaminta turint tokius
ingredientus:
0,0’-Diciklopropilkarbonil (1,6-heksilen)
bispilokarpatas 24,5 mg
2-HP-p-ciklodekstrinas 200,0 mg
NaCl 1,0 mg
NaOH iki pH 5,0
Aq. ster. iki 1,0 ml.
Aktyviojo ingrediento koncentracija yra 1,0%, 0
ciklodekstrino koncentracija yra 20% (svorio/tūi rio).
Tirpalo pH yra 5.
Kompozicijos pagal šį išradimą (kompozicijos pagal 1-9 pavyzdžius) tuose pačiuose bandymuose ir tomis pačiomis sąlygomis buvo palygintos iš vienos pusės su komercine pilokarpino formuluote (Oftan Pilokarpinas 2%; palyginamoji kompozicija 1), o iš kitos pusės su kompozicijomis turinčiomis tą pačią ikivaistinę medžiagą vandeniniame tirpale be ciklodekstrino (palyginamosios kompozicijos 25).
> OII «II !«mt: it·»
1. Vandeninio tirpalo su ciklodekstrinu triušiui sukelta miozė ir akies dirginimo laipsnis.
μΐ kiekvienos tiriamos kompozicijos buvo įląšinta triušiui į akį, o po to buvo vertinamas kompozicijos sukelto akies dirginimo laipsnis. Akis buvo fotografuojama vienodais laiko tarpais. Tiriamų kompozicijų sukelta miozė buvo nustatoma negatyvuose. Mažiausiai 6 lygiagretūs bandymai buvo atliekami su visomis kompozicijomis. Iš rezultatų buvo apskaičiuota:
a) PPK (plotas po kreive; susijęs su absorbuoto vaisto kiekiu)
b) Maksimali miozė (maksimalus vyzdžio susiaurėjimas išreikštas procentais, lyginant su laiku 0)
c) Laikas reikalingas pasiekti maksimaliai miozei (tmaks)
d) Visas laikas kurio metu maksimali miozė yra > 3%
Rezultatai yra parodyti 1 ir 2 lentelėse ir Fig. 1A bei 1B.
Liliu KIIIIH·! ,ΙΗΙΗΙΙΤΙ I I ; I U IT ULilll
Kompozicija Tirpalo PPK0.360 min Maks. tmaks. tmioze>3% dirginimas konc.(%) (¾ min) miozė (¾) (min) (min) pusiau (x±S.E.) (x±S.E.) (x±S.E.) (x±S.E.) užsimerkus atsimerkus
+ 4- 4* + + + + 1 +
O co <0 04 10
CM CM co m IO
+1 +1 +1 +1 +1 +1
00 h* (O 05 CO
to co co h- b-
T“ CM 04 CM co
to +1 co
to rf· CO
v- CM rf CM
+1 +1 +1 +1
CO CO CM CO
CM 0 CO co
t— Ύ“ Ύ— V-*
co CM t— T- CM 04
+1 +1 +1 +1 +1 +1
CO co co rf O
CM T“ V“ T“ 04
co rf CO v to
b- b- 05 co to
rf CM rf co Co5 rf
+1 +1 +1 +1 +1 +1
co CO O) co co rf
co to co 0 o>
to CM T— co 0 co
T“ »“ CM •CM co co
o to o o p to CM o O
CM
CL CL CO (0 to (0
E E >n >
O O Ό Ό Ό *Ό
N N N N
• » >1 > >7
σ> O) > > > >
>» >t cd cd cd cd
r—i 1—i cl CL CL Q_
cd cd
Q_ CL 1— CM CO rf
+ + + + + + + + + +
Ii tl II II c
•H o>
c_ •H *o cd
c.
•Φ c
c •H to co
I o «co
Λ
CO cd
E
Ή c
•H
O)
L.
•H
Ό
CO
O) •H <
<o <0 </)
E •H
C •H
O)
C_ •H σ
o5
H to
a.
to o
2d
C_
O)
E •H to
4-» to
ZJ
2d
U
Φ
E to >N
LAJ ω « -H +| Λ ε χ ά° — +
•4*
4+ +
4· 4* 4- 4- 4- + 4- + 4-
+ + 4- + + + 4·
4-4- + + 4- I +
O LO xr V— 05 to V- CO 05
CM CO rf co CM co co χί* xT
41 41 +i +1 +1 +1 41 41 41
o 00 m CO CM σ> CO LO
LO rj· V CO co b. LO O CM
T- CM CM CM CM CM CM CM CM
to +1 co h-
CO 00 O Tf CO CM O
T“ CM CM Ί— CO CO
41 41 41 41 m 41 41 41
S S o s s co cS
LLI
Φ
N CO O +J •H X
E
o <D C LAJ
CO •rd >
O E 00
+1
O_ <λ° X
Q_ '—
O <λ°
f—i
CJ •
CL O
u c
•r4 o
H 2d
•Φ CJ ’l“Ί
r-d •H
Φ O
4-» •H
C N
Φ O
i-4 O.
►H E O
»—1 id
CO CM r· CM r— CM T“ CM
41 41 41 +1 41 41 41 41 41
LO T— O CM M 05 co O
CM n— t— T“ T“ V“
co LO T“ co r— 00 co
b» τί* g O co CO Tt h- M- S 05 CM LO CM o LO
41 41 41 4t +1 +1 41 41 41
CO CM Tf T— h- v— CO M
CO CO CO CO co T“ b- CM b·
LO CO b- o 00 CO CM co
t— CM T*“ T“ CM CM T“ T— T“
IO m to
o CM CM CM LO O LO
CM O O O 0 O
τ- CO V io
ο CL to O. ω co O. W to
H E >» E >» >» E
O O XJ O Ό Ό O Ό Ό
N 2d N N 2d N N
• >1 • >» >1
O) CJ) > D) > > CJ) > > ,
>1 >1 CJ >> CJ C5 CJ CJ
i-4 rH CL r—i CL CL r4 CL CL
cj CJ cj CJ
Q_ Q_ LO £L CO b- Q_ co 05 i
li II o
E •H
C •H cn
U •H
Ό
LO
Akies dirginimas: nėra +
+ +
+ ii c:
•H ii JLII
Rezultatai rodo, kad:
a) Junginiai yra absorbuojami į rageną iš vandeninio tirpalo su ciklodekstrinu ir kontroliuojamu būdu išskiria pilokarpiną sukeldami miozę.
b) Su kompozicija, į kurią įeina 1% ikivaistinės medžiagos ir ciklodekstrinas (3 pavyzdys), pasiekiama 1,9 karto didesnė pilokarpino absorbcija į akį (PPK), negu su komerciniu 2% pilokarpinu (palyginamoji kompozicija 1) ir net 2,4 karto geresnė bendra absorbcija, negu su 0,5% viena ikivaistine medžiaga (palyginamoji kompozicija 2) esant panašiam ar mažesniam akies dirginimo laipsniui.
Absorbuojamos iš ciklodekstrino tirpalo ikivaistinės medžiagos kiekis priklauso nuo ikivaistinės medžiagos kompleksacijos su ciklodekstrino molekule konstanta. Kompleksacijos konstantai savo ruožtu turi reikšmės fizikocheminės ikivaistinės medžiagos ir savybės. Ikivaistinės medžiagos ir koncentracijų santykis taip pat turi reikšmės kompleksuotos ir laisvos ikivaistinės medžiagos frakcijoms.
c) Kompozicija, turinti 1% ikivaistinės medžiagos ciklodekstrino tirpale sukelia žymiai ilgesnę miozę, palyginus su palyginamąja kompozicija 1 (2 ir 3 pavyzdžiai:
1,8 karto ilgesnė), o taip pat palyginius su palyginamąja kompozicija 2 (2 ir 3 pavyzdžiai: 1, 5 karto ilgesnė).
d) Maksimali miozė, sukelta šio išradimo kompozicijomis yra mažesnė, negu maksimali miozė sukelta palyginamąja kompozicija 1, nežiūrint to, kad bendras absorbuoto vaisto kiekis yra du kartus didesnis lyginant su palyginamąja kompozicija 1.
Mažesnė maksimali miozė rodo, kad išradimo kompozicijos gali sumažinti pilokarpino koncentracijos pikus, taigi sumažindamos pašalinius efektus akyje.
ciklodekstrino ciklodekstrino
e) Maksimali miozė šio išradimo kompozicijomis pasiekiama tris kartus vėliau, negu palyginamąja kompozicija 1. Taip pat maksimali miozė vartojant kompoziciją, turinčią ciklodekstrino, pasiekiama vėliau (1, 5 karto vėliau), negu skiriant ikivaistinę medžiagą vandeniniame tripale be ciklodekstrino (palyginamoji kompozicija 2). Tai rodo mažesnį ikivaistinės medžiagos absorbcijos iš ciklodekstrino komplekso greitį.
f) Vartojant ciklodekstriną turinčias kompozicijas pagal šį išradimą, ypač remiantis 3 pavyzdžiu, galima iš esmės sumažinti laipsnį akies dirginimo, kurį sukelia ikivaistinės medžiagos vandeninis tirpalas, kai tuo pačiu metu užtikrinamas vaisto absorbcijos padidėjimas ir ilgesnė miozė.
g) Vartojant klampų ciklodekstrino tirpalą, junginiai yra absorbuojami apie 1,3 karto geriau bei užtikrinama 1,2 karto ilgiau trunkanti miozė, negu atitinkamos ikivaistinės medžiagos molekulės ciklodekstrino tirpale be klampmą padidinančio agento (1 lentelė).
Fig. 1A vyzdžio skersmens pasikeitimas (%) yra parodytas kaip laiko funkcija 1 ir 2 kompozicijos atžvilgiu, taip pat ir 3 pavyzdžio kompozicijos atžvilgiu. Fig. 1 B akies dirginimo trukmė parodyta toms pačioms kompozicijoms kaip Fig. 1 A.

Claims (11)

  1. IŠRADIMO APIBRĖŽTIS
    1. Kompozicija vietiniam bispilokarpinės rūgšties diesterio skyrimui į akį vandeninio tirpalo pavidalu, besiskirianti tuo, kad į ją įeina ciklodekstrinas.
  2. 2. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad ciklodekstrinas sudaro 1 - 40 % (svorio/tūrio) visos kompozicijos.
  3. 3. Kompozicija pagal 1 arba 2 punktą, besiskirianti tuo, kad ciklodekstrinas yra parinktas iš grupės, į kurią įeina nepakeisti ir žemesniuoju alkilu ir žemesniuoju hidroksialkilu pakeisti p-ciklodekstrinai.
  4. 4. Kompozicija pagal bet kurį iš ankstesnių punktų, b e siskirianti tuo, kad papildomai į ją įeina klampumą didinanti medžiaga.
  5. 5. Kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad klampumą didinanti medžiaga yra parinkta iš grupės, į kurią įeina hidroksipropilmetilceliuliozė, natrio karboksimetilceliuliozė, metilceliuliozė, polivinilpirolidonas, polivinilalkoholiai, dekstranai, poliakrilinės rūgštys, chitozanai ir hialuroninė rūgštis, geriausiai hidroksipropilmetilceliuliozė (HPMC).
  6. 6. Kompozicija pagal 4 punktą, besiskirianti tuo, kad klampumą didinančios medžiagos kiekis yra toks, kad klampumas būtų 1 - 250000 mPa-s intervale.
  7. 7. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad ji yra izotoninis tirpalas.
  8. 8. Kompozicija pagal 1 punktą, besiskirianti tuo, kad į ją įeina buferis.
  9. 9. Kompozicija pagal 8 punktą, besiskirianti tuo, kad buferis yra parinktas iš grupės, į kurią įeina fosfatiniai buferiai, boratiniai buferiai, acetatiniai buferiai ir citratiniai buferiai arba mišrūs buferiai, geriausiai citrato buferis.
  10. 10. Kompozicija pagal bet kurį iš ankstesnių punktų, b e siskirianti tuo, kad jos pH yra 3 - 8, o geriausiai 5 - 7.
  11. 11. Kompozicija pagal bet kurį iš ankstesnių punktų, b e siskirianti tuo, kad bispilokarpinės rūgšties diesteris yra 0,0'-diacil(1,4-ksililen)bispilokarpatas, kur acilas yra parinktas iš grupės, į kurią įeina žemesnysis alkil- arba žemesnysis cikloalkilkarbonilai, tokie kaip 0,0'-dipropionil-, 0,0'-dibutiril- arba 0,0'-diciklopropilkarbonil-(1,4-ksililen)- arba propionil-, 0,0'-dibutiril- arba karbonil-(1,6-heksilen)-bispilokarpatas.
LTIP1970A 1993-06-24 1994-06-23 Composition for ophthalmic use LT3525B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9302203A SE501482C2 (sv) 1993-06-24 1993-06-24 Komposition för topisk administration av bispilokarpinsyradiestrar till ögat i form av en vattenlösning

Publications (2)

Publication Number Publication Date
LTIP1970A LTIP1970A (en) 1995-01-31
LT3525B true LT3525B (en) 1995-11-27

Family

ID=20390417

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
LTIP1970A LT3525B (en) 1993-06-24 1994-06-23 Composition for ophthalmic use

Country Status (5)

Country Link
AU (1) AU6973194A (lt)
EE (1) EE9400040A (lt)
LT (1) LT3525B (lt)
SE (1) SE501482C2 (lt)
WO (1) WO1995000144A1 (lt)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0777415A4 (en) * 1994-07-11 1999-06-16 David W Pate COMPOSITIONS CONTAINING AN ANANDAMIDE ANALOG AND METHOD FOR TREATING INCREASED EYE PRESSURE USING IT
GB9711643D0 (en) * 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
US6933289B2 (en) 2003-07-01 2005-08-23 Allergan, Inc. Inhibition of irritating side effects associated with use of a topical ophthalmic medication
US7862552B2 (en) 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
CA3198795A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 Jeffrey Becker Complexing agent salt formulations of pharmaceutical compounds
WO2023225113A1 (en) * 2022-05-18 2023-11-23 Bexson Biomedical, Inc. Complexing agent salt formulations of pharmaceutical compounds at low stoichiometric ratios

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992009583A1 (en) 1990-11-30 1992-06-11 Leiras Oy Novel pilocarpine derivatives and process for their preparation

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58126810A (ja) * 1981-12-24 1983-07-28 Kaken Pharmaceut Co Ltd 抗炎症眼科用液剤およびその製法
TW200402B (lt) * 1990-08-13 1993-02-21 Senju Pharma Co

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992009583A1 (en) 1990-11-30 1992-06-11 Leiras Oy Novel pilocarpine derivatives and process for their preparation

Also Published As

Publication number Publication date
LTIP1970A (en) 1995-01-31
SE9302203L (sv) 1994-12-25
EE9400040A (et) 1995-12-15
WO1995000144A1 (en) 1995-01-05
SE9302203D0 (sv) 1993-06-24
SE501482C2 (sv) 1995-02-27
AU6973194A (en) 1995-01-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2012255046B2 (en) High concentration olopatadine ophthalmic composition
Loftssona et al. Cyclodextrins in ophthalmic drug delivery
US5631297A (en) Anandamides useful for the treatment of intraocular hypertension, ophthalmic compositions containing the same and methods of use of the same
TWI833727B (zh) 供每日一次用之苯並咪唑化合物的眼用組成物
JÄRVINEN et al. Sulfobutyl ether β-cyclodextrin (SBE-β-CD) in eyedrops improves the tolerability of a topically applied pilocarpine prodrug in rabbits
JP2018531292A6 (ja) インサイチュでゲルを形成する医薬製剤
JP2018531292A (ja) インサイチュでゲルを形成する医薬製剤
EA012836B1 (ru) Способ получения водорастворимых дитерпенов и их применение
LT3525B (en) Composition for ophthalmic use
AU2003276689B2 (en) Liquid stable composition of oxazaphosphorine with mesna
EP0776662A1 (fr) Compositions pharmaceutiques à base de méquitazine
JPH0616547A (ja) 消炎点眼剤
US5977180A (en) Anandamide analog compositions and method of treating intraocular hypertension using same
JPH04504258A (ja) モノアシルホスホグリセリド類を使用して眼薬の角膜への浸透を増強する方法
Stefánsson et al. 2-Hydroxypropyl-ß-Cyclodextrin in Eye Drops. Evaluation of Artificial Tear-Drops In Human Patients
TW201336527A (zh) 具增強的穩定性之水性藥學組成物
EP4356929A1 (en) Antifibrotic formulation for ophthalmic treatment
CN1179979A (zh) 含有多巴胺激动剂和环糊精的用于治疗近视的眼用组合物
LT3524B (en) Composition for ophthalmic use
WO2025040941A1 (en) Ophthalmic pharmaceutical compositions containing dorzolamide, methods for their preparation, and for their use
WO1995000143A1 (en) Composition for ophthalmic use
Stella et al. Sulfobutyl Ether b-Cyclodextrin (SBE-b-CD) in Eyedrops Improves the Tolerability of a Topically Applied Pilocarpine Prodrug in Rabbits
JPH0818991B2 (ja) 男性ホルモン過剰を伴う疾患の処置剤
HK1194971B (en) High concentration olopatadine ophthalmic composition

Legal Events

Date Code Title Description
PC9A Transfer of patents

Free format text: SANTEN OY,NIITTYHAANKATU 20, FIN-33720 TAMPERE,FI,971017

MM9A Lapsed patents

Effective date: 19990623