KR970009728B1 - 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 및 그의 중염산염의 제조방법 - Google Patents
2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 및 그의 중염산염의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
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Description
본 발명은 하기 구조식(I)의 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 및 그의 중염산염의 신규 제조방법에 관한 것이다.
식중, 별표는 부자의 비대칭 중심을 나타낸다.
구조식(Ⅰ)의 화합물은 좌선성형태, 우선성형태, 또는 좌선성과 우선성 형태의 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명은 각종 형태의 구조식(Ⅰ)의 화합물 합성에 관한 것이다.
관용명 세티리진으로 공지된, 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산의 중염산염은 만성 및 급성 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염, 소양증, 담마진등과 같은 알레르기성 증후군의 치료를 위한 신규 의약품으로서 최근 주입되어져 왔다.
유럽특허 출원 제58,146호에는 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 및 그의 중염산염의 합성이 기술되어 왔다. 상기 합성에 있어서, 출발물질 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]피페라진을 메틸(2-클로로에톡시)-아세테이트와 반응시켜, 메틸 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세테이트를 수득한다(수율=27.8%). 이어서 상기 메틸 에스테르를 무기염기(수산화나트륨 또는 칼륨))로 가수분해하여 나트륨염 또한 칼륨염(이것은 용이하게 유리산, 이어서 세티리진 중염산염으로 전환된다)을 수득한다.
상기 합성의 주된 단점은 사용된 1-[(4-크로로페닐)페닐메틸]-피페라진의 양을 기준으로, 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 중염산염의 총 수율이 겨우 10.6%라는 것이다.
본 발명에 따른 신규 합성방법은 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 및 그의 중염산염을 좀더 높은 수율로 제조할 수 있다.
본 발명에 따라서, 하기 구조식(Ⅰ)의 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 및 그의 중염산염을, 하기구조식(Ⅱ)의 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세토니트릴을 수성, 알코올성 또는 수성-알코올성 매질중에서 염기 또는 산으로 가수분해하고, 필요하다면 이렇게 수득된 구조식(Ⅰ)의 산을 그위 중염산염으로 전환시키는 것으로 특징지워지는 방법으로 제조한다.
출발물질로서 사용되는 구조식(Ⅱ)의 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세토니트릴은, 하기구조식(Ⅲ)의 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 하기구조식(Ⅳ)의 2-할로에톡시아세토니트릴과 하기 반응식에 따라서 반응시켜 용이하게 수득되는 신규 화합물이다.
식중, X는 할로겐원자이다.
상기 반응은, 바람직하게는 실온 내지 환류온도, 및 반응을 가속시키기위한 알칼리 금속 탄산염과 같은 산수용체 존재하, 임의적으로는 소량의 알칼리 금속 요오드화물 존재하의 알코올(예. n-부탄올등)과 같은 불활성 유기용매중에서 수행한다.
라세미체 대신 구조식(Ⅲ)의 광학활성1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 상기 반응에 사용할 때, 출발 거울상 이성질체는 이미 공지된 방법으로 대응 라세믹 화합물을 분할함으로써 수득할 수 있다.
상기 분할을 위해 사용할 수 있는 공학활성산층, 타르타르산이 바람직하게 사용된다.
구조식(Ⅳ)의 2-할로에톡시아세토니트릴, 특히 2-클로로에톡시아세토니트릴과 관련하여, 상기 화합물은 문헌[E.J. SALMI등., Suomen Kemistilehti, 17B,(1944 ), 17-19(Chem, Abstr. 40,(1946), 6491)]에 기술되어 있는 방법을 제조할 수 있다.
구조식(Ⅰ)의 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산은, 구조식(Ⅱ)의 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세토니트릴을 하기반응식에 따라서 가수분해시킴으로써 수득할 수 있다.
상기 가수분해반응은 2개의 작업방법, 즉 하나는 염기성 매질중에서 다른 하나는 산성매질중에서 수행할 수 있다.
1. 염기성 매질중에서 니트릴의 가수분해
구조식(Ⅱ)의 니트릴을, 60℃ 내지 반응혼합물의 환류온도, 및 알칼리 금속 수산화물과 같은 무기염기 존재하의 수성, 알코올성, 또는 수성-알코올성 매질(메탄올, 에탄올등)중에서 가열한다.
형성된 구조식(Ⅰ)의 산은 반응혼합물에서 알칼리 금속염의 형태로 존재하며, 이것으로부터 산은 무기산(예. 염산)을 사용하여 반응혼합물을 산성화시킴으로써 단체 분리시킬 수 있다. 이어서, 구조식(Ⅰ)의 산을 유기용매(디클로로메탄, 톨루엔 등)로 추출하고 결정화시켜 분리한다.
최종적으로, 구조식(Ⅰ)의 산을 이미 공지된 방법에 의해 중염산염으로 전환시킨다.
2. 산성 매질중에서 니트릴의 가수분해
구조식(Ⅱ)의 니트릴을, 60℃ 내지 반응혼합물의 환류 온도, 및 염산과 같은 무기산 존재하, 바람직하게는 수성매질중에서 가열한다. 이어서 형성된 구조식(Ⅰ)의 산은 유기용매(디클로로메탄, 톨루엔 등)을 사용하여 반응혼합물로부터 추출하고 결정화로 정제한다. 이어서 구조식(Ⅰ)의 유리산을 이미 공지된 방법에 의해 중염산염으로 전환시킨다. 상기 신규 합성방법에 의해서 수득된 세티리진 중염산염의 수율은, 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의 사용량으로 산출할때 산 가수분해로는 60% 이상이며 염기성 가수분해로 65% 이상이다. 또한, 상기 방법으로 상기 화합물의 광학적 활성형태를 매우 높은 수율로 수득할 수 있다. 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸)-피페라진으로부터 시작한 좀더 높은 수율은 유럽특허 제58,146호에 기술되어 있는 방법과 관련하여 상당한 기술적 진보를 이룬다.
하기실시예로 본 발명을 설명한다.
실시예 1
구조식(Ⅱ)의 라세믹 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 중염산염의 제조
1. 구조식(Ⅱ)의 라세믹 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세토니트릴.
200ml의 n-부탄올, 43.05g(0.15몰)의 라세믹 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진, 24g(0.17몰)의 2-클로로에톡시 아세토니트릴, 26.1g(0.246몰)의 탄산나트륨 및 0.78g(0.0047몰)의 요오드화 칼륨을, 기계적 교반기, 응축기 및 온도계가 부착된 3구-환저 플라스크에 연속적으로 주입한다. 혼합물을 110℃에서 11시간동안 교반하면서 가열하고, 냉각한 후, 여과하여 회전증발기 상에서 농축시킨다. 60g의 황갈색 오일을 분리하고, 98부피%의 디클로로메탄 및 2부피%의 메탄올을 함유한 혼합물을 사용하여 1kg의 실리카 함유의 컬럼으로 크로마토그래피한다. 상기 바람직한 니트릴을 2분획으로 수집하고, 용매를 제거하여 순도를 고성능 액체 크로마토그래피로 측정한다.
이렇게 하여 라세믹 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세토니트릴을 2분획으로 수득하고, 그중 하나는 33.6g으로 순도는 100%이며, 다른 하나는 14.4g으로 순도는 97.4%이다.
수율 : 86.4%
수득된 생성물은, 가스상 염산의 에탄올성 용액으로부터 제조된 그위 중염산염 형태로 특징지울수 있다.
융점 : 201-202℃
C21H24ClN30.2HC 분석(%)
이론치(%) : C;56.96, H;5.91, N;9.48, Cl-;16.01, Cltot;24.02
실측치(%) : C;57.21, H;6.00, N;9.49, Cl-;15.78, Cltot;23.76
2. 구조식(Ⅰ)의 라세믹 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산.(염기성 매질에서 가수분해에 의해)
250ml의 에탄올, 23g(0.062몰)의 라세믹 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세토니트릴 및 수산화 칼륨의 4N 에탄올성 용액 31ml을, 기계적 교반기, 응축기 및 온도계가 부착된 3구-환저 플라스크에 연속적으로 주입한다. 반응혼합물을 10시간 동안 교반하면서 환류시킨다. 반응혼합물을 냉각시키고 37% 농축염산을 첨가하여 pH6을 만든다. 에탄올을 증발시키고 반응혼합물을 100ml물로 희석하여 200ml의 디클로로메탄올로 3회 추출한다. 유기상의 배합이고, 황산마그네슘으로 건조하여, 여과하고 회전 증발기에서 농축시킨다. 오일을 수득하여 고온에서 2-부탄올 100ml을 첨가하여 결정화시킨다. 형성된 고형물을 여과, 세척 및 건조하여, 라세믹 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산을 18.9g 수득한다.
이렇게 수득된 산 18.9g을 150ml의 물에 재현탁시키고, 농축염산을 첨가하여 pH 0.8을 만든다. 수용액을 회전 증발기상에서 농축시킨후 그 잔류물에 75ml의 2-부탄올을 첨가하여 희석하고 다시 농축시킨다. 이렇게 수득된 잔류물에 2-부탄올 150ml을 첨가하여, 라세믹 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 중염산염을 결정화시킨다. 상기 결정물을 여과하고 건조시켜, 21.7g을 수득한다.
수율 : 75.9%
융점 : 220.15℃(차동 주사 열계량법; DSC)(용융시 분해)
C21H25ClN2O3.2HCl 분석(%)
이론치(%) : C;54.56, H;5.84, N;6.06, Cl-;15.37, Cltot;23.05
실측치(%) : C;54.60, H;5.86, N;6.02, Cl-;15.33, Cltot;23.06
2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 중염산염의 총 수율은, 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라지닐의 사용량에 대해 산출하여 65.5%이다.
3. 구조식(Ⅰ)의 라세믹 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산(산성매질에서 가수분해에 의해)
45.3g(0.123몰)의 라세믹 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세토니트릴을, 기계적 교반기, 응축기, 온도계 및 적하 깔대기가 부착된 반응기에 주입하고, 교반하면서 45℃로 가열한다. 이어서 37% 농축염산 41ml을 방울방울 주입한다. 반응혼합물의 온도를 92℃로 상승시키고, 교반하면서, 반응혼합물을 95℃에서 90분간 가열한다. 반응혼합물을 냉각하고 회전 증발기상에서 농축시켜, 그 잔류물을 150ml의 톨루엔에서취하고 반응혼합물을 회전 증발기상에서 다시 농축시킨다. 잔류물을 200ml의 물에 용해시키고 수득된 수용액에 수산화나트륨을 첨가하여 pH5로 만든다. 상기 용액을 300ml의 디클로로메탄으로 3회 추출한다. 유기상을 배합하고 용매를 회전증발기상에서 제거한다. 이렇게 수득된 오일을 고온에서 250ml의 2-부탄올중에 분산시켜 결정화시킨다.
혼합물을 냉각하고 여과하고 결정물을 건조한다. 이렇게하여 라세믹 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 34g을 분리한다. 수득된 상기 산 34g을 300ml의 물에 재현탁시키고; 농축염산을 첨가하여 pH 0.8을 만든다. 수용액을 회전 증발기상에 농축시키고, 이어서 잔류물에 150ml의 20부탄올을 첨가하여 희석하고 혼합물을 다시 농축시킨다. 이렇게 수득된 잔류물에 2-부탄올 300ml을 첨가하여 라세믹 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 중 염산염을 결정화시킨다. 잔류물을 여과 및 건조하고, 39.7g을 수득한다.
수율 : 70%
융점 : 227.02℃(DSC)(용융시 분해)
C21H25ClN2O3.2HC 분석(%)
이론치(%) : C;54.56, H;5.84, N;6.06, Cl-;15.37, Cltot;23.05
실측치(%) : C;54.30, H;5.88, N;6.83, Cl-;15.56, Cltot;23.06
2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 중염산염의 총 수율, 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의 사용량에 대해 산출하여 60.5%이다.
실시예 2
구조식(Ⅰ)의 우선성 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 중염산염의 제조.
1. 구조식(Ⅲ)의 좌선성 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진.
2ℓ의 에탄올에 300g(2몰)의 (2R,3R)-타르타르산을 용해시킨 용액을 72-74℃에서 가열하고, 1ℓ의 에탄올에 286.5(1몰)의 라세믹 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸)-피페라진을 용해시킨 용액을 교반하면서 첨가한다. 상기 혼합물를 5분동안 환류시킨후 교반하면서 실온에서 복귀시킨다(바람직한 염은 57℃에서 결정화를 시작한다). 수득된 염을 여과하고, 먼저 2ℓ의 에탄올과 0.8ℓ의 메탄올의 혼합물로, 이어서 1ℓ의 에탄올로, 최종적으로는 0.5ℓ의 에탄올, 65ml의 메탄올 및 5ml의 물의 혼합물로 연속적으로 3회 재결정화시킨다. 여과 및 건조후, 부분입체 이성질체적으로 불순한 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진(2R,3R)-타르타르산염을 118g을 수득한다.
융점 : 170.4°(DSC)
[α]D 25: 7.8°(c=1, 메탄올)
750ml의 물에 22g(0.55몰)의 수산화나트륨을 용해시킨 용액을 첨가하여 상기염을 분해시킨다. 이렇게 단체 분리된 좌선성 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진을 중염산염으로 수회 추출한다. 배합된 유기상을 황산나트륨으로 건조하고, 여과하여 회전증발기상에서 농축시킨다. 광학적으로 불순한 좌선상 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진 80g을 수득하고; 상기 생성물을 헥산으로 연속적으로 재결정화하여 정제하고, 최종적으로는 좌선성 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진 18.2g을 수득한다.
융점 : 90-92℃.
융점 : 90.35℃(DSC)
[α]D 25: -19.4°(c=1, 톨루엔).
수율 : 12.7%
2. 구조식(Ⅱ)의 좌선성 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세토니트릴.
100ml의 n-부탄 올, 20g(0.07몰)의 좌선성 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진, 11.2g(0.0937몰)의 2클로로에톡시아세토니트릴, 12.18g(0.115몰)의 탄산나트륨 및 0.36g(0.002몰)의 요오드화 칼륨을, 기계적 교반기, 응축기 및 온도계가 부착된 3구-환저 플라스크에 연속적으로 주입한다. 혼합물을 110℃에서 7시간동안 교반하면서 가열한 후, 냉각하고 여과하여 회전증발기상에서 농축시킨다. 26g의 황갈색 오일을 분리하고, 98부피%의 디클로로메탄 및 2부피%의 메탄올을 함유한 혼합물을 사용하여 1kg의 실리카함유의 컬럼으로 크로마토그래피한다. 17.8g의 좌선성 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세토니트릴을 오일로 수득한다.
[α]365 25: -31.8°(c=1, 메탄올).
수율=69%
상기 생성물은, 가스상 염산의 에탄올성 용액으로부터 제조된 그의 중염산염 형태로 특징지워질 수 있다.
융점 : 211-212℃
[α]365 25: +7.18°(c=1, 메탄올)
C21H24ClN3O.2HCl 분석(%)
이론치(%) : C;56.96, H;5.91, N;9.49, Cl-16.01, Cltot24.02
실측치(%) : C;56.92, H;5.93, N;9.33, Cl-15.76, Cltot23.65
3. 구조식(Ⅰ)의 우선성 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 중염산염.
9.42g(0.0255몰)의 좌선성 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세토니트릴을, 기계적 교반기, 응축기, 온도계 및 적하 깔대기가 부착된 반응기에 주입하여, 교반하면서 45℃로 가열한다. 이어서 15ml의 37% 농축 염산을 첨가한다. 반응혼합물의 온도를 92℃로 상승시킨다. 반응 혼합물을 60℃에서 60분동안 교반하면서 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 회전 증발기상에서 농축시켜, 그 잔류물을 50ml의 물에서 취한다. 수산화나트륨을 첨가하여 반응 혼합물의 pH를 5로 만들고, 혼합물을 디클로로메탄의 수 분희거으로 연속적으로 추출한다. 유기상을 배합하고 황산 마그네슘으로 건조시켜 용매를 회전증발기 상에서 제거한다. 이렇게하여 구조식(Ⅰ)의 유리산 9.6g을 베이지색 분말로 수득하고 아세톤에 용해시킨 염산용액을 사용하여 중염산염으로 전환시키고, 중염산염을 결정화시킨다. 여과 및 건조후, 9.8g의 우선성 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 중염산염을 수득한다. 상기 생성물의 순도는, (LKB사 제품) α1-AGP의 비대칭정적상으로 고성능 액체 크로마토그래피 측정할 때, 우선성 거울상 이성질체에 대해 95%이다.
융점 : 199-201°
융점 : 224.4℃(DSC)
[α]365 25: +9.4(c=1, 물)
수율 : 83%
C21H25ClN2O3.2HC
이론치 : C;54.56, H;5.84, N;6.06, Cl-15.37, Cltot23.05
실측치 : C;54.00, H;5.88, N;5.91, Cl-15.55, Cltot23.13
우선성 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 중염산염 총 수율은, 좌선성 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진의 사용량에 대해 산출하여 57.3%이다.
실시예 3
구조식(Ⅰ)의 좌선성 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 중염산염의 제조.
라세미체를 (2S,3S)-타르타르산으로 처리함으로써 실시예 2.1에서와 같이 수득된 우선성 1-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-피페라진으로 출발한다는 것을 제외하고는, 실시예 2에서 기술된 방법으로 본 생성물을 수득한다.
구조식(Ⅰ)의 좌선성 산 중염산염은 우선성 산 중염산염으로 수득된 것과 매우 근접한 수율 및 순도로 수득된다 : (LKB사 제품)
α1-AGP의 비대칭 정적상으로 고성능 액체 크로마토그래피 측정하여 95%.
융점 : 198-200℃
융점 : 220.7(DSC)(용융시 분해)
Claims (5)
- 하기 구조식(Ⅱ)의 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세토니트릴을 수성, 알코올성 또는 수성-알코올성 매질중에서 염기 또는 산으로 가수분해하고, 필요하다면 이렇게 수득된 하기 구조식(Ⅰ)의 산을 그의 중염산염으로 전환시킴을 특징으로 하는, 하기 구조식(Ⅰ)의 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산 및 그 중염산염의 제조방법.
- 제1항에 있어서, 가수분해 반응을 60℃ 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행하는 방법.
- 제1 또는 2항에 있어서, 구조식(Ⅰ)의 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세트산이 좌선성 또는 우선성 형태 또는 좌선성과 우선성 형태의 혼합물 형태인 방법.
- 제1 또는 2항에 있어서, 구조식(Ⅱ)의 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세토니트릴의 좌선성 또는 우선성 형태 또는 좌선성과 우선성 형태의 혼합물 형태인 방법.
- 좌선성 또는 우선성 형태 또는 좌선성과 우선성 형태의 혼합물 형태를 갖는 하기 구조식(Ⅱ)의 2-[2-[4-[(4-클로로페닐)페닐메틸]-1-피페라지닐]에톡시]-아세토니트릴 및 그의 중염산염.
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