KR960007163B1

KR960007163B1 - 1,5-디아릴-3-치환된-피라졸, 이의 합성방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

Info

Publication number: KR960007163B1
Application number: KR1019870005383A
Authority: KR
Inventors: 폴 와취터 미카엘; 폴 페로 미카엘
Original assignee: 오르토 파마슈티칼 코포레이션; 벤자민 에프. 람버트
Priority date: 1986-05-29
Filing date: 1987-05-29
Publication date: 1996-05-29
Anticipated expiration: 2007-05-29
Also published as: NO872228D0; CN87103953A; FI94340C; FI872379A0; JP2512751B2; DK273587A; NO172236C; KR870011100A; DK170202B1; EP0248594A3; EP0248594A2; NL300057I2; FI94340B; PH25126A; HUT68247A; NZ220353A; PT84964A; DE10199049I2; IE63856B1; LU90829I2

Abstract

내용 없음.

Description

1,5-디아릴-3-치환된-피라졸, 이의 합성방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물

본 발명은 염증, 천식, 과민증, 심근성 허혈증, 건식 및 피부염고 같은 피부 질환, 염증성 장 증후군과 같은 위장 염증 질환을 완화시키는데 약리학적으로 활성이 있는 치환된 피라졸 유도체, 특히 1,5-디아릴-3-치환된-피라졸 및 이들 피라졸 유도체를 합성하는 방법에 관한 것이다.

인도메타신, 나프록센, 이부프로펜, 톨렉틴, 페노프로펜등과 같은 비스테로이드성 소염제(NSAID'S)는 일반적으로 효소사이클로옥시게네이스의 활성을 억제함으로써 프로스타글란딘의 생합성을 감쇄시키는 것으로 알려져 있다. 사이클로옥시게네이스 경로의 프로스타글라딘 최종 생성물은 청각과민, 부종을 유도하는 혈과 투과성의 증가, 및 발열을 포함하는 많은 염증의 초기 징후의 원인이 된다. 이들 징후 및 증상을 감소시키는데에 대한 NSAID'S의 활성 및 효능은 대부분의 경우 프로스타글란딘의 생합성을 억제시키는 그들의 능력과 관련이 있다.

아라키돈산 대사의 기타 주요 경로는 리폭시게네이스 경로이다. 아라키도네이트 대사의 리폭시게네이스 산물인 루코트리엔, 하이드록시에이코사테트라에노산(HETES) 및 하이드로퍼옥시에이코사테트라에노산(HPETES)은 급성 및 만성 염증, 관절염, 알레르기성 및 기타 과민성 질환, 피부병(예 : 건선, 좌창, 아토피성 피부염, 접촉성 과민증, 습진 등), 2차적으로 심근성 허혈증 또는 경색증, 혈전색전증 또는 맥관염 또는 혈소판 응집, 및 통각과민성 질환을 일으키는 심장혈과 질환, 월경곤라증 같은 부인병, 안염, 정자 운동 또는 기능 등을 포함한 질병 상태와 관련이 있는 것으로 나타나거나 시사되고 있다.

HETES 및 HPETES 뿐만 아니라 리폭시게네이스 경로의 다른산물인 루코트리엔 B₄(LTB2₄)는 트롬복산 및 프로스타 사이클린과 같은 기타 염증성 물질의 유도를 매개할 수 있고, 염증 세포에 대해 화학적 주성이 있으며, 통과 과민성이다. 이들 매개체의 상당수가 피부, 폐, 관상 순환계, 눈, 위장관 및 기타 기관과 류마티스성 관절염 환자의 활액에서 확인되었다. 류마티스성 관절염과 같은 만성 염증 상태에서는 아마도 LTB₄에 의해 매개되고 관절 미란(joint erosion)의 실질적 원인인 백혈구의 만성적 유입이 있는 것으로 믿어진다.

리폭시게네이스 경로의 억제제는 그들이 조직 및 관절 파괴의 실질적 기작을 조정할 수 있기 때문에 류마티스성 관절염과 같은 염증 질환에 비교적 영속적인 효과를 유도할 수 있는 것으로 간주된다. 마찬가지로 사이클로옥시게네이스 경로를 통한 프로스타글라딘 합성을 억제할 수 있는 약제도 염증의 조기 출현을 조정 및 감소 시킬 수 있다. 유사한 농도로 두가지 효소 경로를 억제할 수 있는 약제학적으로 활성인 화합물(이중 억제제)은, 관절염, 과민중, 피부염, 심장혈관 질환, 위장병, 안과 질환 및 부인병의 환자를, 주로 사이클로옥시게네이스(프로스타글란딘 합성) 경로를 우세적으로 억제하는 보통 사용되는 NSAID'S의 경우에서와 같이 한가지 회로만 억제하고 다른 하나는 억제하지 못하는 현행 약제보다 더욱 완전하게 구제할 수 있다.

많은 1,5-디아릴-3-치환된 피라졸이 문헌에 보고되고 있다. 이들 피라졸중 일부는 약제학적 활성을 갖는 것으로 보고되었다.

예를 들면 문헌[Fulmer et al., J. Het. Chem.. 17 : 799-800(1980)]은 문헌[Foote et al., J. Het. Chem., 7 : 89-92(1970). Beam et al., J. Het. Chem.. 9 : 183-185(1972) : Soliman et al., J. Pharm. Sci., 70 : 606-610(1981), and Barluenga et al., J. C. S. Chem. Comm., 891(1979)]이 보고한 바와 같이 1,3,5-트리아릴 파라졸의 합성을 보고하고 있다.

문헌 [Soliman et al., J. Pharm. Sci., 70 : 602-605(1981)]은 1-위치 아릴이 페닐설포닐우레아 또는 터오우레아인 3-메틸-1,5-디아릴피라졸의 합성을 보고하고 있다. 상기 보고중에서 솔리만(Soliman)등에 의한 2개의 보고만이 제고된 피라졸 또는 그런 피라졸 동족체의 약리학적 활성을 언급하였으며, 그런 물질은 저혈당증 활성을 갖는다고 보고하였다.

문헌[Virmani et al., Indian J. Chem., Sect. B. 17B 472-477(1979)]은 다른 화합물 중에서도 3-

-알킬 아미노알킬 피라졸의 합성을 보고하고 있다. 보고된 1,5-디아릴-3-치환된 피라졸은 1-위치에 페닐 그룹, 5-위치에 4-니트로페닐 그룹, 및 3-위치에 (CH₂)_n-NHCH₃그룹(여기에서, n은 3,4 또는 5임)을 함유한다. 이 보고는 제조한 화합물을 여러가지 생물학적 활성에 대해 선별한 결과 94개의 합성 화합물중 9개가 온화한 소염활성을 갖고, 2개는 이뇨활성을 가지며, 또2개가 미약한 함암활성을 갖는다고 기술하였다. 상술한 1,5-디아릴-3-치환된 피라졸은 특정의 약리학적 활성을 갖는 것으로 보고된 화합물 중에 없었다.

문헌[Vereshchangin et al., Zh. Org. Khim., 7 : 907-912(1971)]은 1,5-디아릴-3-치환된 피라졸의 합성을 보고 하였다. 3-치환체는 알콕시 라디칼이 메톡시 또는 페녹시이고, 알킬렌이 메틸렌 또는 이스프로필렌이며, 한편 1,5-디아릴라디칼은 비치환된 페닐인 알콕시 알킬렌인 것으로 보고되었다.

문헌[Jahn and Wagner-Jauregg, Arzneim-Forsch. (Drug Res.), 24 : 494-499(1974)]은 1,5-디아릴-3-치환된-4,5-디하이드로피라졸의 합성 및 몇몇 약리학적 활성을 보고하였다.

각각 보고된 화합물이 1-위치에 있는 아릴 그룹은 페닐이고, 반면에 5-아릴 치환체는 페닐, 4-메톡시페닐, 3-메톡시-4-하이드록시페닐, 및 2-하이드록시페닐인 것으로 보고되었다. 상술한 파라졸은 프로피온산 또는 프로피오하이드록삼산이 3-위치에 결합하여 3-위치가 치환되었다. 이들 화합물은 류마티스 치료 활성을 보유하는 것으로 알려져 있다.

문헌[Shawali et al., J. Het. Chem., 13 : 989-92(1976) : Shawali. J. Het. Chem., 14 : 375-81(1977) : 및 Matsumoto et al., Bull. Chem. Soc. Japen. 47 : 946-949(1979)]은 1,5-디아릴-3-치환된 피라졸의 합성을 보고하였고, 이들 모두는 또한 피라졸 환상의 4 위치가 수소 이외의 치환체를 포함한다. 실례적인 4-위치 치환체는 시아노, 아미노, 카보에톡시, 및 페닐 카보닐을 포함하는 것으로 보고되었다. 이들 보고는 보고된 화합물의 생물학적 활성에 대해서는 언급이 없었다.

일련의 벤즈이미도일피라졸이 문헌[Shrof et al., J. Med. Chem., 24 : 1521-1525(1981)]에 보고되어 있다. 이들 화합물은 설포닐우레아 및 비구아니드의 저혈당중의 활성을 소유하는 것으로 보고되었다.

문헌[Biere et al., Arch. Phar., 316 : 608-616(1983)]은 1,4-디아릴-피라졸-3-아세트산 유도체의 합성을 기술하고 있으며, 이들 중 약간은 5-위치에 아릴 치환체를 함유한다. 합성된 화합물은 래트에서 소염약제로서의 용도가 검정되었다. 5-위치 치환체를 또한 함유하는 검정한 화합물은 비교적 불활성인 것으로 보고되었다.

1,5-디페닐-4-치환된-피라졸-3-아세트산의 다른 그룹이 문헌[El-Sayed and Ohto, Bull Chem. Soc. Japen. 46 : 1801-1803(1973)]에 보고되었다. 그런 화합물은 피라졸로-[4,3-C]-피리딘의 합성시 중간체로서 사용된다. 1,5-디페닐-4-치환된-피라졸의 다른 그룹(이들중 일부는 3-위치에 메틸, 페닐 및 카복시 메틸 그룹을 또한 포함함)이 문헌[Al-Saleh et al., J.C.S. Perkin I, 642-645(1981)]에 기록되어 있다. 엘-세이트(El-Sayed) 및 오오타(Ohta)의 보고와 알-살레(Al-Saleh)등의 보고는 보고된 피라졸 유도체의 약리학적 특성을 언급하고 있지 않다. 1,5-디아릴-3,4-이치환된 피라졸 및 4,5-디하이드로-5-하이드록시 피라졸의 다른 그룹이 문헌(Fusco and Croce. Gazz. Ital., 101 : 703-272(1971)]에 보고되어 있다.

본 발명은 1,5-디아릴-3-치환된 피라졸, 그들의 용도 및 그들의 합성법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 염증을 완화시키는 약리학적 활성이 있고, 사이클로옥시게네이스 효소 경로, 리폭시게네이스 효소 경로, 또는 바람직하게는 경로 둘다를 억제한다.

특히 본 발명은 하기 일반식의 치환된 피라졸 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염에 관한 것이다.

상기식에서, R₁, R₂, R₃, R₄는 동일하거나 상이하고, 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아미노, 아세트아미노, 페닐, 할로, 하이드록실, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬티오, 니트로, 트리플루오로메틸,

-트리플로오로메틸 저급 알콕시, 아미노, 아세트아미노, 카복시, 알킬 하이드록삼산으로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, 또는 R₁, R₂또는 R₃, R₄가 이들이 부착된 페닐 그룹과 함께 나프틸 또는 치환된 나프틸 그룹을 형성하며 ; R은 탄소수 2 내지 16의 포화 또는 불포화된 직쇄 탄화수소이고; Y는 수소, 블모, 클로로 또는 탄소수 1 내지 4의 저급 알킬이며; X는 카복시, 카보저급알콕시, 하이드록시, 아세톡시, 알카노일옥시, 저급알콕시, 저급 알킬 카보닐, 옥시미노, 시아노, 아미노, C(O)-R₅및 -C(O) C(O)-R₅(여기서, R₅는 수소, 알킬, 저급 알콕시, NR₆R₇[여기서, R₆및 R₇은 동일하거나 상이하고 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R₆또는 R₇은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 저급 아실옥시, 벤질옥시, 2-하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬 카복시, 페닐, 치환된 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 디하이드로티아졸릴,-알카노 에이트, 5-테트라졸릴, -OCO(CH₂)_nCOR₉(여기에서 R₉는 -OH, -ONa, 디알킬아미노(예 디에틸아민 및 모폴린이고, n은 2 또는 3이다 및 -OCOR₁₀(여기에서 R₁₀은 -CH₂NR₁₁R₁₂(여기에서 R₁₁및 R₁₂는 알킬(예 : 메틸), 사이클로헥실)이거나, 또는 함께는 헤테로사이클릭 환(예 : N-메틸피페라지노)이다), -CH₂Cl-, -CH₂O- 저급 알킬 또는 t-부틸, -CH- 저급 알킬-CO₂-Q(여기에서, Q는 저급 알킬 또는 -H이다), 또는 아실(예 : 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴)이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다] 및 O-NR₈R₉[여기에서, R₈및 R₉는 동일하거나 상이하고 수소, 저급 알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택된다]로 이루어진 그룹중에서 선택된다}; -NR₈OH[여기에서, R₈은 수소, -CO-저급알킬, -CO-t-부틸, -COC₇H₁₅, -CO-페닐, SO₂-저급 알킬, -COCO₂-저급 알킬, 및 -COCONHOH이다]; -C(R₁₄)=NNH-2-티아졸리노, -CH(OH)R₁₄및 -C(O)R₁₄[여기에서 R₁₄는 수소, 저급 알킬, 페닐 및 t-부틸이다]; -C(=NOH)NH₂및 -C(=NH)N(OH)-저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되며, 단,

(a) Y가브로모 또는 클로로인 경우, X는 -COOH, -CH₂OH 또는 -C(O)-R₅(여기에서, R₅는 NR₆R₇이고, 이때 R₆는 -OH이며 R₇은 저급 알킬이다]이고;

(b) (i) R-X가 (CH₂)₂CO₂H 또는 (CH₂)₂C(O) NHOH이고

(ii) R₃및 R₄가 4-메톡시, 3-메톡시-4-하이드록시, 2-하이드록시 및 수소인 경우, R₁및 R₂중 적어도 하나는 수소 이외의 것이며;

(c) R-X가 함께 탄소-탄소 결합에 의해 서로 결합된 3개의 포화된 탄소 원자를 함유하는 경우, R₁및 R₂중 적어도 하나, 또는 R₃및 R₄중 적어도 하나는 수소 이외의 것이다.

바람직한 실시에서, R₂및 R₄는 수소이고, R₁및 R₃는 할로 트리플로오로메틸, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 그룹 중에서 선택되는데, 특히 메톡시이다. R은 바람직하게는 2개의 탄소원자를 함유한다. X가 하이드록시 저급 알킬, 카복시, 하이드록삼산 또는 N 알킬 하이드록삼산인 것, 즉 X가 C(O) NR₆R₇[여기에서, R₆는 하이드록시이고, R₇은 수소 또는 저급 알킬 또는 N-알킬 하이드록삼산이다]인 것, 즉 X가 -X(O) NR₆R₇[여기에서, R₆는 하이드록시 또는 -OC(O)CH₂Z이고, 이때 Z는 디알킬아미노 도는 -CH₂CO₂H이며 R₇은 수소 또는 저급 알킬이다]인 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용되는 담체중에 분산된 소염 유효량의 상기 치환된 피라졸 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 용량은 국소, 경구, 비경구 또는 에어로졸 경로로 투여할 수 있다. 바람직하 실시에서 치환된 피라졸 화합물은 조성물을 포유류에 도입하는 경우 조성물에 존재하는 양으로 사이클로옥시게네이스 및 리폭시게네이스 경로 모두를 억제할 수 있다.

또한 염증 질환을 나타내는 포유류에서 염증을 완화시키는 방법도 고려되고 있다. 이 방법은 약제학적으로 허용되는 담체중에 분산된 상기 치환된 피라졸 화합물의 유효량을 활성 성분으로서 포함하는 국소, 경구, 비경구 및 에어로졸 투여용 약제학적 조성물을 포유류에게 투여함을 특징으로 한다.

1,5-디아릴-3-(오메가-치환된 저급 알킬) 피라졸을 합성하는 방법이 또한 고려된다. 이 방법에 따라, 아릴 하이드라진 또는 그의 산 부가염을 알킬쇄에 적어도 4개의 탄소를 함유하는 1-아릴-(

-치환된)-알킬-1,3-디온과 반응시킨다. 알킬-1,3-디온의

-치환체와 같이 반응 조건에 실질적으로 불활성인 극성 용매를 사용한다. 생성된 1,5-디아릴-3-(

-저급알킬 치환된)피라졸은 계속적인 합성시 그의 합성 형태(조형태)로 사용할 수 있으나, 바람직하게는 그후 회수한다. 특히 바람직한 알킬-1,3-디온 유도체는 알킬쇄에 6개의 탄소를 함유하고

-치환체로서 하이드록시 그롭을 함유한다. 본 발명은 몇몇 잇점과 장점을 제공한다.

본 발명의 특정 잇점은 염증 질환 치료에 유용한, 약리학적으로 활성인 화합물을 제공한다는 것이다.

본 발명의 특정 잇점은 그의 합성법이 비교적 높은 수율의 1,5-디아릴-3-(

-치환된 저급 알킬)피라졸 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 잇점은 그의 약리학적으로 활성인 화합물중 일부가 사이클로옥시게네이스 효소 경로를 억제함으로써 그의 생물학적 공정을 연구하는 추가의 수단을 제공한다는 것이다.

본 발명의 다른 잇점은 그의 약리학적으로 활성인 화합물중 약간의 것이 리폭시게네이스 효소 경로를 억제함으로써, 그의 생물학적 공정을 연구하는 추가의 수단을 제공한다는 것이다.

본 발명의 다른 잇점 및 장점은 하기의 상세한 설명 및 실시예에 의해 당분야 숙련가에게 명백해질 것이다.

1,5-디아릴-3-치환된 피라졸 화합물, 활성 성분으로서 치환된 피라졸을 함유하는 약제학적 조성물, 염중상태를 나타내는 포유류 세포를 치료하는 방법 및 치환된 피라졸 화합물을 합성하는 방법이 본원에 기술되어 있다.

상기식에서 R₁, R₂, R₃및 R₄는 피라졸 환의 의 위치 1 및 5에서 수소원자를 치환시키는 페닐 환 상의 치환체이다. 적어도 하나의 R₁및 R₂, 그리고 적어도 하나의 R₃및 R₄가 그들 각각의 페닐 환의 4-위치에서 치환되는 것이 바람직하다.

유용한 피라졸 화합물이 구성하는 상기 구조적 일반식을 살펴보면, R₁, R₂, R₃및 R₄라디칼과 X그룹은 "저급"알킬, "저급" 알콕시 등일 수 있다. "저급"에 해당하는 그룹 및 라디칼은 그들이 탄소원자 1 내지 약 6개를 함유함을 나타낸다. 열거된 "저급"그룹 및 라디칼의 치환체인 "저급" 그룹 및 라디칼에 대해서도 동일하다.

x 치환체가 R₁, R₂, R₃및 R₄의 것들과 동일한 것으로 정의되는 한도내에서 공통적으로 정의된 그들 치환체가 하기에서 곧 설명되고 있다. X 및 R₁, R₂, R₃및 R₄와 공통적이지 않은 추가의 X 치환체가 그 다음에 기술된다.

저급 알킬 라디칼은 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, Sec-부틸, t-부틸, n-펜틸, 2-메틸-3-부틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, n-헥실, 1-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 1-에틸부틸, 2-에틸부틸, 2-헥실, 3-헥실, 옥틸 등이다.

저급 알콕시 라디칼은 전술한 저급 알킬 그룹으로부터 형성된 산소에테르이다. 실례적인 라디칼은 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시 등이다.

R₁, R₂, R₃및 R₄의 저급 알킬티오 라디킬은 설파이드 에테르이고, 따라서 상술한 산소 에테르와 유사하다.

할로 라디칼은 바람직하게는 클로로 및 브로모, 뿐만 아니라 플루오로 및 요오드이다.

저급 알킬설포닐 라디칼은 SO₂기에 결합된 상술한 저급 알킬 라디칼을 함유하고, SO₂기 자체가 또한 페닐환에 결합되어 있다. 실례적인 저급 알킬설포닐 라디칼은 따라서 메틸설포닐, 에틸설포닐, 2-에틸부틸설포닐등일 포함한다.

-트리플루오로메틸 저급 알콕시 라디칼은 알킬쇄에서 페닐환에 결합하는 장소로부터 멀리 떨어진 위치에 트리플루오로메틸 그룹을 추가로 함유하는 상술한 저급 알콕시 라디칼이다. 그런 라디칼의 실례는 2,2,2-트리플루오로에톡시이다.

나프틸 및 치환된 나프틸 라디칼은 1- 또는 2- 위치에서 아릴 그룹을 대치하여 각각 1-나프틸 또는 2-나프틸 치환체를 제공할 수 있다. 나프틸 라디칼상의 치환체는 유용한 아릴 치환체인 상술한 것들 중 어느 것일 수 있다. 실례적인 치환된 1- 및 2-나프틸은 6-메톡시-2-나프틸 등이다.

저급 알킬 카복시 라디칼은 추가로 카복시 그룹을 함유하는 상술된 저급 알킬 라디칼이다. 실례적인 저급 알킬 카복시 라디칼은 카복시메틸, 2-카복시헥실 등을 포함한다. 저급 알킬 저급 알콕시 카보닐 라디칼은 저급 알킬 카복시 라디칼의 저급 알킬 에스테르이다. 실례적인 저급 알킬 저급 알콕시 카보닐 라디칼은 3-이소프로폭시카보닐프로필, 4-헥실옥시카보닐펜틸드을 포함한다.

저급 알킬 카보닐 라디칼은 카보닐 그룹, 총 6개까지의 탄소원자를 함유하고, 그것이 연결된 R의 부분과 함께 R/X 접합부에서 케톤을 형성한다. 실례적인 저급 알킬 카보닐 라디칼은 아세틸, 프로피오닐 2-메틸프로피오닐, 펜토일 등으로 이들은 또한 각각 메틸 카보닐, 에틸 카보닐, 이소프로필카보닐 및 부틸카보닐로 불리 울 수 있다.

X가 C(O)R₅[여기에서, R₅는 저급 알콕시이다]인 라디칼은 카복실릭 에스테르이다. 이들 에스테르는 R-X가 단이 치환테 전부인 것으로 고려되어 바람직하게 명명된다. 실례적인 R₅저급 알콕시 그룹은 전술한 바와 같으나 메톡시 및 에톡시가 바람직하다. R₅가 NR₆R₇및 ONR₈R₉인 경우 R-X는 치환체 실체로 고려하는 것이 또한 유용하다.

R₆및 R₇의 저급 하이드록시 알킬 라디칼은 바람직하게는 2-하이드록시에틸 및 2-하이드록시프로필이다. 그외에 유용한 저급 하이드록시 알킬 라디칼은 4-하이드록시부틸 등을 포함한다.

NR₆R₇을 포함할 수 있는 치환된 페닐 라디칼은 R₁, R₂, R₃및 R₄가 치환체를 포함하는 전술한 치환된 아릴그룹과 동일하다.

피리딜 라디칼은 피리딘의 유도체이며 피리딘 질소에 대한 2-, 3- 또는 4-위치에서 NR₆R₇의 질소 원자에 결합할 수 있다.

상기 일반식중 R은탄소원자 2내지 약 16개를 함유하는 직쇄의 포화 또는 불포화된 하이드로카보닐라디칼이다. 특히 바람직한 실시예서, R-X 라디칼은 함께 탄소-탄소 결합에 의해 서로 연결된 3개의 포화된 탄소원자를 함유한다. 기타의 바람직한 태양에서 R은 불포화 되어 있으며 탄소원자 7 내지 16개를 함유한다.

R은 탄화수소 라디칼이고 따라서 탄소 및 수소 이외에 아무런 원소도 함유하지 않는다. 결국 수소 또는 탄소가 아닌, R-X에 존재하는 어느 원소도 정의상 X 라디칼의 일부이다.

1,5-디아릴-3-치환된-피라졸 화합물의 약제학적으로 허용되는, 비독성 산부가염이 유용하며, 피라졸을 적절한 산으로 처리하여 형성할 수 있다. 실례적인 무기산은 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산등을 포함한다. 실례적인 유기산은 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 및 P-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 한편 산부가염 형태는 알칼리로처리하여 유리 염기 형태로 전환시킬 수 있다.

1,5-디아릴-3-치환된 피라졸 화합물은 기수한 바와 같이 카복실산 및/또는 하이드록삼산을 포함한다. 그들 카복실산 및 하이드록삼산의 염기성 염이 또한 고려되며, 이들은 산을 적절한 비독성의 약제학적으로 허용되는 알칼리 시약으로 처리하여 카복실레이트 또는 하이드록사메이트 양이온 염을 형성함으로써 제조할 수 있다. 그런 카복실산 및 하이드록삼산의 실례적인 비독성의 약제학적으로 허용되는 양이온 염은 나트륨, 칼륨, 아연, 알루미늄, 칼슘 및 마그네슘이다. 이들 염은 또한 카복실산 및 하이드록삼산의 수용액을 용이하게 형성한다.

바람직한 실시예서, R₂및 R₄는 수소이고, R₁및 R₃는 할로 및 저급 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되며 특히 메톡시이다. 바람직한 R₁및 R₃치환체는 그들 각각의 아릴(페닐)환의 4-위치에 있다.

R이 2개의 탄소원자를 함유하고, X가 카복시, 하이드록시메틸, 하이드록삼산(N-하이드록시 아미드) 또는 N-저급 알킬 하이드록삼산(N-하이드록시-N-저급 알킬 아미드)인 것이 바람직하다.

특히 바람직한 1,5-디아릴-3-치환된 피라졸 화합물이 하기에 명명되어 있으며 합성물과 이후 상세히 기술되는 소염연구와의 관계 및 식별을 용이하게 하기 위해 괄호에 숫자를 넣어 밑줄을 그어 놓았다.

본 발명의 바람직한 종류는 다음과 같다:

1. 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-하이드록시-N-메틸프로판아미드, ((3))

2. 5-(4-클로로페닐)-3-(3-하이드록시프로필)-1-(4-메톡시페닐)피라졸, (2)

3. 5-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(3-하이드록시프로필)-1-(4-메톡시페닐)피라졸, (56)

4. 1-(4-브롬페닐)-5(-4클로로페닐)-3-(3-하이드록시프포필)피라졸, (35)

5. 나트륨 8-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-5(Z)-옥테노에이트, (32)

6. 나트륨 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로파노에이트, (13)

7. 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-3급-부틸-N-하이드록시프로판이미드, (57)

8. N-카복시메틸-3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로판아미드, (66)

9. 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-하이드록시-N-이소프로필프로판아미드, (81)

10. 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-사이클로헥실-N-하이드록시프로판아미드, (82)

11. 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-에틸-N-하이드록시프로판아미드, (83)

12. 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-하이드록시-N-페닐프로판아미드, (84)

13. 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로필아민 (96)

14. 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로핀알 (11)

15. 5-(4-클로로페닐)-3-(3-옥시미노-프로필)-1-(4-메톡시페닐)피라졸 (26)

16. 3-(3-하이드록시프로필)-1-(4-메톡시페닐)-5-(4-톨릴)피라졸 (55)

약제학적으로 허용되는 담체에 분산된 전술된 1,5-디아릴-3-치환된 피라졸 화합물을 소염 유효량으로 포함하는 약제학적 조성물이 또한 본 원에서 고려된다. 이 조성물은 치환된 피라졸 화합물의 단위 용량을 함유한다.

본 발명의 치환된 피라졸 화합물은 리폭시게네이스 효소 경로 및/또는 사이클로옥시게네이스(프로스타글란딘 합성 효소) 효소 경로를 억제할 수 있다. 바람직한 실시에서, 약제학적 조성물의 치환된 피라졸 화합물은 이 조성물을 실험실용 래트와 같이 적절한 포유류내로 단위 용량으로 투여할 경우, 약제학적 조성물에 존재하는 치환된 피라졸 화합물의 양으로서 리폭시게네이스 및 사이클로옥시게네이스 효소 경로를 모두 억제할 수 있다.

용어 "단위 용량" 및 그의 문법적 동등어는 본원에서 환자 및 기타 온혈동물에게 단위적인 용량으로 적당한 물리적으로 분리된 단위에 해당하며, 각 단위는 요구되는 생리학적으로 허용되는 담체, 예를 들면 희석제 또는 비히클과 관련하여 목적하는 약리학적 효과를 제공하도록 계산된 활성 성분의 예정된 유효하고도 약리학적인 양을 함유한다. 본 발명의 새로운 단위 용량 형태에 대한 내용은 (a) 활성 성분의 예정된 독특한 특성 및 (b) 인체 및 기타 동물의 치료 용도를 위한 그런 활성 성분의 혼합분야에 전래된 제한사항에 의해 지시되고 직접 의존된다. 이 발명에 관한 적당한 단위용량 형태의 실례는 정제, 캡슐제, 환제, 분말, 파키트(packets), 입제, 웨이퍼(wafers) 등이며, 상기 어느것의 분리된 다중 사용품(multiples), 뿐만 아니라 액체 용액 및 현탁액이다.

활성 성분은 담체에 분산된 것에 해당한다. 따라서 형성된 분산제는 단순한 혼합물, 특정의 에멀젼의 경우에서와 같이 또는 궁극적인 분산액과 같이 침전되지 않는 분산제, 변하지 않는 용액이다.

생체내 투여되는 활성 성분의 양은 치료할 포유류의 연령 및 체중, 치료할 특정의 의학적 질환, 투여 횟수, 및 투여 경로에 따라 달라진다. 용량 범위는 체중 ㎏당 약 0.01 내지 약 500㎎, 더욱 바람직하게는 체중 ㎏당 약 0.1 내지 약 50㎎, 가장 바람직하게는 체중 ㎏당 0.1 내지 약 25㎎이다. 성인 용량은 매일 약 10 내지 200㎎ 범위를 단일 용량 또는 3 또는 4회 분할 용량으로 한다. 척추동물 용량은 동물의 체중과 비교해서 측정한 인체 용량에 따른다.

이후 기술하는 자료로부터 알수 있는 바와 같이, 실험실용 래트의 체중 ㎏당 약 1 내지 약 50㎎의 1,5-디아릴-3-치환된 피라졸을 함유하는, 경구적으로 투여된 단위용량이 소염에 유용하다. 이들 결과는 본원에서 기술되는 것들과 구조적으로 유사한 화합물이 소염제로서 활성적이 아니라고 보고한 문헌[Virmani et al., Indian J. Chem., Sect. B. 17 : 472-477(1979)]의 내용과 반대된다.

생리학적으로 허용되는 담체는 당 분야에 공지되어 있다. 액체 담체의 실례는 치환된 피라졸 화합물 외에 아무 물질도 함유하지 않거나, 또는 생리학적 pH 값의 인산나트륨과 같은 완충액, 염수 등을 함유하는 수용액이다.

액체 조성물은 또한 물외에 액체상을 함유하거나 또는 물을 제외한 액체상을 함유할 수 있다. 그런 부가적 액체상의 실례는 글리세린 및 면실유 같은 식물유이다.

실례적인 고체 담체(희석제)는 환제 또는 정제의 제조시 통상 사용되는 물질들로서, 옥수수 전부, 유당, 인산이칼슘, 트라가칸트 및 메틸셀룰로오스 U.S.P.와 같은 농훙제, 미세하게 분쇄된 SiO₂, 폴리비닐피롤리돈, 마그네슘 스테아레이트 등을 포함한다. 메틸 파라벤 및 프로필파라벤과 같은 산화방지제가 고체 및 액체 조성물에 존재할 수 있으며, 사탕수수 또는 사탕 무우와 같은 감미제, 삭카린 나트륨, 사이클라메이트 나트륨 및 지. 디. 시를 캄파니(G. D. Searle Co.)에 의해 상표명 뉴트라스위트(NUTRASWEET : 아스파탐)로 시판되는 디펩타이드 메틸 에스테르 감미제가 존재할 수도 있다.

염증 상태를 나타내는 포유류에서 염증을 제거하는 방법이 또한 시도되고 있다. 이 방법은 약제학적으로 허용되는 담체중에 분산된 상술한 치환된 피라졸 화합물인 활성 성분의 단위용량을 함유하는 약제학적 조성물의 유효량을 그 포유류에게 투여함으로써 수행된다. 약제학적 조성물은 바람직하게는 치환된 피라졸 화합물이 포유류 체내에서 분비 또는 대사와 같은 자연적 수단에 의해 제거될 때까지 유지된다.

약제학적 조성물은 당 분야에 공지된 방법에 의해 경구적으로, 국소적으로 또는 주사에 의해 투여할 수 있다. 바람직한 실시에서 이 화합물은 정제, 캡슐 또는 수성 분산액으로서 경구적으로 투여한다.

약제학적 조성물은 매일 3 내지 4회(24시간당) 투여하는 경우, 염증을 완화시키는 방법은 약제학적 조성물을 치료되는 동물에게 주, 개월 및 해에 걸쳐 여러번 투여할 수 있다. 약제학적 조성물은 바람직한 실시에서 30일 동안에 걸쳐 포유류에게 여러번 투여한다. 1,5-디아릴(

-치환된 저급 알킬)피라졸의 합성방법에 또한 본 발명으ㅏㅣ 다른 면을 구성하고 있다. 여기에서 아릴 하이드라진 또는 그의 산부가염을 불활성 극성 용매에서 알킬쇄에 적어도 탄소 4개, 및 탄소원자 약9개까지를 함유하는 1-아릴-(

-치환된)-아릴-1,3-디온화 혼합하여 반응 혼합물을 제조한다. 아릴 하이드라진 및 1,3-알킬디온은 바람직하게는 실질적인 화학량론적 양으로 반응시킨다.

1-아릴-

-치환된-알킬-1,3-디온의

-치환체는 폐환 반응에 사용된 반응 조건에 실질적으로 불활성이다. 즉 치환체는 그 자체는 폐환 반응도중 반응체 또는 용매의 어느것과도 반응하지 않는다. 유용한 치환체의 실례는 전술한 바와 같이 하이드록시 및 저급 알콕시이다. 하이드록시가

치환체로서 특히 바람직하다.

아릴 하이드라진 및 아릴-알킬-1,3-디온을 불활성 용매 물질에서 반응시킨다. 그런 용매의 실례는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 피리딘, 트리에틸아민 및 이들 용매의 혼합물이다.

그렇게 형성된 반응 혼합물은 1-아릴-하이드로진 및 1-아릴-(

-치환된)-알킬-1,3-디온이 반응하여 목적하는 1,5-디아릴-3-(

-치환된 저급 알킬)피라졸을 형성하기 위해 예정된 시간동안 교반시킴으로써 유지된다. 예정된 시간은 반응체, 용매 및 반응 온도에 따라 전형적으로 약 1 내지 약 20시간이다.

폐환 반응은 통상 주위 실온에서 수행한다. 온도는 전형적으로 폐환화도중 다소 상승하나, 쉽게 조절된다.

실온 이상의 온도를 사용할 수도 있다.

생성되는 치환된 피라졸은 추가의 반응 수행시, 폐환화 후의 조형태로 직접 사용할 수 있다. 그러나 바람직하게는 형성된 조반응 생성물을 회수하고 추가의 반응 또는 염증 완화에 사용하기 전에 결정화 또는 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.

치환체가 폐환화 및 피라졸 환의 형성시 반응 조건에 실질적으로 불활성인 한 추가의 반응은 피라졸-3-저급 알키 그룹의

-치환체상에서 수행할 수 있으나 모든 반응 조건에 불활성일 필요는 없다.

실례적인 일반적 반응 순서가 하기 도식1에 나타나 있으며, 여기에서 1-(R₃, R₄-이치환된 페닐)-6-하이드록시-헥산-1,3-디온 및 R₁, R₂-이치환된 페닐 하이드라진 하이드로클로라이드가 각각 반응체(A) 및 (B)이고, 이들을 반응시켜(R₁, R₂-이치환된 페닐)-5-(R₃, R₄-이치환된 페닐)-3-(3-하이드록시프로필)-피라졸(I)을 제조한다. 이때 R₁, R₂, R₃및 R₄는 상기 정의한 바와 같다. 일반식(I)의 밑에 있는 괄호안의 숫자는 이후 예시하고 있는 그 구조의 화합물을 지칭한다.

도식 2에 나타낸 반응 순서는 툭수한 화합물로 수행된 반응에 관한 것으로, 여기에서 R^*은 1-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]메틸렌 그룹(이후 설명)이고 : R₁-R₇은 상술한 바와 같으며 : 반응 화살표에 인접한 소문자는 하기에 설명될 반응 조건을 나타내고 : 밑줄친 숫자는 그의 합성이 이후에 상세히 기술될 특정 화합물을 나타낸다.

a. 피리디늄 클로로크로메이트 : b, 존스 시약(Jones Reagent) : c, 리듐 헥사메틸디실라이드/BrPh₃P(CH₂)₄CO₂H : d, 옥살릴클로라이드 : e, R₆NHOH : f, R₆R₇NH,

적절한 아릴 디케톤 A(여기에서 R₃및 R₄는 전술한 바와 같다)를 아릴하이드라진 B(여기에서, R₁및 R는 전술한 바와 같다)로 처리하면 1,5-다아릴 피아졸(I)이 생성되고, 이는 반응의 소수 생성물로서 형성된 상응하는 1,3-디아릴피라졸로부터 재결정화 또는 실리카상의 크로마토그래피에 의해 단리한다.

일반식(I)의 피라졸은 예를 들면 존스 시약으로 산화시켜 산(실례 : 12), 또는 예를 들면피리디늄 클로로크로메이트로 산화시켜 알데하이드(실례 : 11)를 수득하며, 이는 화합물 2에서 설명한 바 있다. : 즉, 5-(4-클로로페닐)-3-(3-하이드록시프로필)-1(4-메톡시페닐)피라졸, 올레핀산 32는 알데하이드 11을 (4-카복실부틸)트리페닐포스포란으로 처리하여 수득한다.

적절한 산 클로라이드는 일반식 12 또는 32의 산을 테트라하이드로푸란(THF)중에서 옥살릴 클로라이드로 처리하여 합성한다. 이어서 THF 용액으로서의 산 클로라이드를 THF/물/트리에틸아민(THF/H₂O/Et₃N)중 적절한 알킬하이드록삼산을 수득한다. 반응에서 형성할 수 있는 상응하는 O-아실화된 생성물(실례 : 53 및 57)을 재결정화 또는 크로마토그래피에 의해 분리한다.

마찬가지로 상기 산 클로라이드를 일반식 R₆R₇NH의 아민으로 처리하면 28, 65 및 38(여기에서, R₆및 R₇은 전술한 바와 같다)과 같은 아민이 수득된다.

화합물 65를 상기와 같이 존스 시약으로 산화시키면 산 66이 수득된다.

이 발명의 잔여 화합물은 하기 도식 3에 나타낸 바와 같이 피라졸 알코올 2, 알데하이드 11 또는 산 12로부터 표준 방법에 의해 합성된다. 3-위치에 불포화된 측쇄를 갖는 치환된 피라졸은 이후 특별히 기술한 바 및 상기 도식 2에 나타낸 바와 같이 알데하이드 11을 적절한 위티그 시약(Wittig reagent)으로 반응시켜 제조한다. R₁-R₇, 소문자 및 밑줄친 숫자는 상기 도식 1 및 2에 대해 기술한 바와 같다. 도식 3에서 R^*는 타나낸 바와 같이 1-[5-(4-클로로페닐)-1-(메톡시페닐)-3-피라졸릴-에틸렌 그룹이다.

a₁, 무수 아세트산/피리딘 : a₂, 2,2,6-트리메틸-1,3-디옥센-4-온 : b, NAH, 메틸 요오다이드 : c, CH₂N₂: d, NH₂OH : e, 메틸 마그네슘 브로마이드 : f, 피리디늄 클로로 크로메이트 : g, 라우릴트리페닐 포스포늄 브로마이드[BrPh₂P(CH₂)₁₁CH₃]벤질트리페닐포스포늄 클로라이드[PhCH₂ ⁺PPh₃Cl^-] : (4-메톡시카 보닐페닐)-트리페닐포스포늄 클로라이드 [4-CO₂MePhCH₂P⁺Ph₃Cl^-].

본 발명을 수행하기 위한 가장 좋은 방법

용점(mp)은 토마스-후버 장치(Thomas Hoover apparatus)상에서 측정하고 교정하지 않는다. 적외선(IR)스펙트럼은 베크만 장치 IR-8 분광기 상에 기록하고 역수(reciprocol)센티미터로 표시한다. 수소 원자에 대한 핵자기공명(NMR) 스펙트럼은 베리안 T-60A(Varian T-60A) 또는 IBM WP-100 분광기 상에서 내부 표준으로 테트라메틸실란(TMS)을 사용하여 특정 용매 중에서 측정한다. 값은 TMS를 기본으로 하여 ppm으로 표기한다. 괄호안에 밑줄그은 수소는 괄호친 것 바로 전의 공명 위치를 의미한다. EI 및 CI 질량 스펙트럼은 핀니간(Finnigan) 9500 기체 크로마토그래피 또는 핀나간 MAT8230 이중 포커싱 고해상 질량 스펙트럼과 커플링된 핀니간 1515D 사중선 질량 분광기 상에서 수득한다.

[실시예 1]

5-(4-클로로페닐)-3-(3-하이드록시프로필)-1-(4-메톡시페닐) 피라졸(2)

4-메톡시페닐하이드라진 하이드로클로라이드(35.0g, 0.20몰)를 피리딘(20ml)을 함유하는 CH₃OH(50ml)에 가한다. CH₃OH의 추가량(25ml)을 가하여 생성된 슬러리를 농후하게 하다. 1-(4-클로로페닐)-6-하이드록시헥산-1,3-디온(48.2g, 0.20몰)을 순수하게 가하고, CH₃OH(25ml)를 더 가한다. 슬러리를 실온에서 1.5시간동안 교반하고, 그후 혼합물을 농축시켜 CHCl₃(300ml)에 용해시킨다. CH₃Cl₃용액을 1N HCl(300ml)로 세척하고, 건조하여(Na₂SO₄), 여과하고, 농축한다. 오일을 뜨거운 디에틸에테르(Et₂O)(300ml)중에서 탈색시킨다(Norit). Et₂O용액을 냉각하고, Et₂O(300ml)로부터 결정화하여 2(49.4g)를 수득한다.여액으로부터 추가의 2(9.28g)를 수득한다. 총수율 91%, 융점 87.5 내지 88°.

NMR(CDCl₃) 1.7-2.3(m, 2H, CH₂CH₂CH₂), 2.55(brs, 1H, OH), 2.80(t, 2H, J=7Hz, CH₂), 3.75(t, 2H, J=6Hz CH₂O), 3.77(s, 3H, OCH₃), 6.28(s, 1H, C₄-H), 6.93(ABq, 4H, J=12, 9, 4-OMe-C₆H₄), 6.9-7.3(m, 4H, 4-Cl-C₆H₄) : IR(KBr) 3320, 2920, 1495 : MS, m/e 342(M +), 312, 298(100%) : C₁₉H₁₉CIN₂O₂에 대한 분석 계산치 : C, 66.56 ; H, 5.59 ; N, 8.17 실측치 : C, 66.54; H, 5.76; N, 8.02

하기 일반적 방법을 하기 표 1 및 2의 1,5-디아릴-3-(3-하이드록시프로필)피라졸 제조시 사용하였다.

적절한 아릴 하이드라진 또는 하이드라이진 하이드로 클로라이드 B[10밀리몰(mM)]을 피리든(1ml)을 함유하는 메탄올(25ml)의 용액에 용해한다. 적절하게 치환된 1-아릴-1,3-디온 A(10mM)을 한번에 혼합한다.

잠시후 혼합물을 약간 가온하고 어둡게 하며 균질하게 한다. 2 내지 20 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 하기와 같이 후처리 한다 : 혼합물을 진공중에서 농축하고 디에틸 에테르(250ml) 중에 용해하며 : 에테르 용액을 수성 1 N HCl(2000ml)로 세척하고, 탈색시키며, 건조하고(MA₂SO₄), 셀라이트의 패드(pad)를 통해 여과하며, 진공중에서 농축한다. 조물질을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 60, 70-230메쉬, 약 250g 및 에테르로 용출)로 정제하여 목적하는 1,5-디아릴피라졸(Ⅰ)를 수득하거나, 또는 크로마토그래피 없이 직접 재결정화 한다. 몇몇 경우 이성체성 1,3-디아릴 이성체를 또한 여러가지 소량으로 단리하여 컬럼으로부터 Ⅰ 이전에 용출시킨다.

[표 1]

4^*이수화물 *** 디하이드로클로라이드, 1수화물 ** 1/4수화물 +반수화물 # Me=CH₃§R₂및 R₄=H, 화합물 42 및 8에서만은 예외, 여기에서는 R₂가 각각 OMe 및 Cl.

+ C,H & N에 대해 실험적 오차내에 분석.

[표 2]

**, &, # 표1의 주해 참조.

**'=페닐 § R₂및 R₄=수소, 화합물 50 및 68에서는 예의, 여기에서는 각각 R₂=OMe이고, R₄=Cl.

R₁,R₂,R₃및 R₄가 수소 이외의 모든 것인 화합물은 상기 방법으로 합성할 수 있다. 예를 들면 아릴 하이드라진 B가 3,4-디메톡시페닐하이드리진이고 1-아릴-1,3-디온A가 3,4-디클로로-4, 6-디옥소헥사노산인 경우, 5-(3,4-디클로로페닐)-1-(3,4-디메톡시페닐)-3-(3-하이드록시프로필)-피라졸이 수득된다.

[표 2']

[표2"]

[실시예 2]

3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로피온산(12)

아세톤(25ml)중 알코올 2[0.9g, 2.68밀리몰(mM)]의 용액에 2N H₂Cr₂O₇(존스 시약) 용액(3.02ml, 6.04mM)을 10분간에 걸쳐 적가한다. 1시간동안 교반후 반응 용액을 반응 용기의 측면 상에서 크롬 침전물로부터 부어낸다. 반응 용액을 진공중에서 농축하고 에틸 아세테이트(EtOAc)(100ml)중에 용해시키고, 세척액이 청정해질 때까지 증류된 H₂O로 세척하고, 건조하며(MgSO₄), 여과하고, 진공중에서 농축한다.

Et₂O : 헥산으로부터 결정화하여 회백색 결정성 고체로서 융점=125 내지 128 NC12(0.88g, 92%)를 수득한다.

NMR : (CDCl₃) 2.7-3.2(m, 4H, -CH₂CH₂)- ; 3.80(s, 3H, -OCH₃), 6.30(s, 1H, C₄-H), 6.7-7.5(m, 8H, 방향족), 7.5-8.5(1H, -COOH) ; IR(KBr) 1700 ; MS, m/e 356(M⁺), 312, 311(100%).

C₁₉H₁₇CIN₂O₃에 대한 분석 계산치 : C 63.95 ; H 4.80; N 7.85 실측치 : C 63.82; H 4.92; N 7.72

[실시예 3]

나트륨 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라조일]프로파노에이트 1 수화물(13)

산 12(1.-0169g, 2.85mM)에 1.00N NaOH 용액 (2.85ml, 2.85mM) 및 증류 H₂O(15ml)를 가한다. 반응 혼합물을 균질해질때까지 교반하고, 이어서 동결 건조시켜 백색 고체로서 융점이 300℃ 이상인 13(1.08g, 98%)을 수득한다.

NMR(CD₃OD) 2.3-3.2(m, 4H, -CH₂-CH₂-), 3.80(s, 3H, -OCH₃), 6.47(s, 1H, C₄-H), 6.7-7.4(m, 8H, 방향족); IR(KBr) 3250, 1640.

C₁₉H₁₆CLN₂NaO₃H₂O에 대한 분석 계산치 : C 57.51; H 4.57; N 7.06 실측치: C 57.19; H 4.33; N 6.98.

[실시예 4]

3-[5-(4-클로로페닐)-1-페닐-3-피라졸릴]프로피온산(17)

화합물 12에 대한 방법에 따라, 그러나 화합물 2를 1로 대치하여 백색 결정성 고체로서 융점=138 내지 139℃의 17(0.86g, 68%)를 수득한다.

NMR(CDCl₅) 2.6-3.2(m, 4H, -CH₂-CH₂-), 6.30(s, 1H, C₄-H); 6.4-7.5(m, 10H,방향족 및- CO0H), IR(KBr) 3640, 1740; MS, m/e 326(M⁺), 282, 281(100%).

C₁₀H₁₅CLN₂O₂에 대한 분석 계산치 : C 66.16; H 4.63; N 8.57 실측치; C 66.48; H 4.72; N 8.59

[실시예 5]

3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-메틸프로판아미드(3)

0℃에서 테트라하이드로푸란(THF)(200ml)중 12(0.99g, 2.77mM)의 용액에 디메틸포름아미드(DMF) 및 옥살릴 클로라이드(0.29ml, 33mM)를 적가한다. 0.5시간후 냉각욕을 제거하고 0.5시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축해 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거하고, 12의 산 클로라이를 THF(10ml)에 용해한다.

0℃에서 THF, H₂O(10ml : 5ml)중 메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.35g, 4.16mM) 및 트리에틸아민(Et₃N) (1.55ml, 11.10mM)의 용액에 산 클로라이드 THF 용액을 5분간에 걸쳐 적가한다. 냉각용을 치우고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하여, EtOAc를 사용해서 100ml로 희석하고, H₂O로 세척하며, 건조하고(MgSO₄), 여과하며, 진공중에서 농축한다. 용출제로서 EtOAc를 사용하여 잔사를 크로마토그래피하고(Baker 실리카 겔, 45g), 이어서 Et₂O로 부터 결정화 하여 융점=113 내지 115℃인 순수한 3(0.70g, 65%)을 수득한다. 에틸 아세테이트로부터 재결정화하여 융점 125 내지 126℃인 백색 결정성 고체를 수득한다.

NMR : (CDCl₃) 2.7-3.5(mM, 4H, -CH₂CH₂-), 3.18(넓은 s, 3H,-N- CH₃); 3.83(s, 3H, -OCH₃), 6.30(s, 1H, C₄-H), 6.7-7.4(m, 8H, 방향족), 10.67(넓은 s, 1H, -N-OH); IR(KBr) 3160, 1640; MS, m/e 385(M⁺), 339(100%).

C₂₀H₂₀CIN₃O₃에 대한 분석 계산치 : C 62.25; H 5.22; N 10.89 실측치; C 62.60; H 5.18; N 10.82.

[표 2″-AP]

[표 2"']

^*1/2 수화물

하기 일반적 방법을 표 2″의 1,5-디아릴-3-피라졸프로피온산 제조시 사용한다.

Et₂N(0.2몰)을 함유하는 메탄올(750ml)중 표 2″-AP로부터의 적절한 6-아릴-4,6-디케토헥사노산(0.1몰)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 4-메톡시페닐 하이드라진 하이드로클로라이드(17.4g, 0.1몰)로 처리한다. 반응이 이 시점에서 불완전한 경우, 완료될 때까지 환류시킨다. 생성된 어두운 색의 용액을 진공중에서 증발시키고 Et₂O(700ml)에 용해하며; 에테르 용액을 수성 1N HCl(350ml), 염수로 세척하고, 건조하며(Na₂SO₄), 탈색시키고, 진공중에서 증발시키며, Et₂O로부터 재결정화 시킨다.

표 2″의 화합물은 하기에 기술하는 바와 같이 적절한 4,6-디케토헥사노산으로부터 직접 합성한다.

6-아릴-4,6-디케토헥사노산의 합성

표 2″-AP의 화합물을 하기 일반적 공정에 의해 합성한다. O℃에서 질소하에 교반중인 무수 THF(250ml) 및 디이소프로필아민(14ml, 0.1몰)을 함유하는 반응용기에 주사기로 n-BuLi(1.6M, 62.5ml, 0.1몰)을 가한다. 이어서 용기를 -78℃로 냉각한다. 또한 리튬 헥사메틸디실라지드(0.1몰)를 리튬 디이소프로필아미드 대신에 염기로서 사용할 수 있다.

무수 THF(50ml)중 적절하게 치환된 아세토페논(0.1몰)을 가하고 생성된 용액을 -78℃에서 30분 동안 교반하며, THF(100ml)중의 석신산 무수물(4.0g, 0.04몰)을 주사기를 통해 가한다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 1시간 동안 실온으로 가온하며, 5% HCl(250ml)에 붓는다. 혼합물을 Et₂O(2x300ml)로 추출하고, 합한 에테르 추출물을 10% NaOH(100ml)로 추출한다. NaOH 층을 분리하고 4N HCl로 산성화하며, Et₂O(2x300ml)로 재추출한다. 합한 에테르 층을 건조하고 (Na₂SO₄),여과하며 진공중에 농축한다. 생성된 잔사를 적절한 용매로부터 재결정화하여 표 2″-AP의 화합물을 수득한다.

[실시예 6]

3-[5-(4-클로로페닐)-1(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-하이드록시-N-메틸프로판아미드 나트륨염 1수화물(3a)

하이드록삼산 3(0.6052g, 1.57mM)에 1.00N NaOH 용액(1.57ml, 1.57mM) 및 증류 H₂O(3ml)를 가한다.

반응 혼합물을 10분 동안 교반하여 균질하게 한다. 동결 건조하여 백색의 흡습성 고체로서 융점=100 내지 110℃(분해)의 순수한 3a(0.64g, 97%)를 수득한다.

NMR : (CD₃OD) 2.3-3.4(m, 4H, -CH₂CH₂-), 2.92(넓은 s, 3H, -NCH₃); 3.78(s, 3H, -OCH₃), 6.47(s, 1H, C₄-H), 6.7-7.4(m, 8H, 방향족); IR(KBr) 3420, 1600; MS, m/e 384(M-Na).

C₂₀H₁₉CIN₃NaO₃H₂O에 대한 분석 계산치 : C 56.40; H 4.97; N 9.87 실측치; C 56.24; H 4.53; N 9.70.

[실시예 7]

0-[2-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]에틸-카보닐]-N-메틸하이드록실아민(53)

화합물 3을 합성하기 위한 방법을 20배 규모로 반복한다.

CH₃OH : CHCL₃(3:97)를 용출제로 사용하여 조반응 혼합물(Merk Silica Gel 60; 230-400 메쉬, 150g)을 크로마토그래피함으로써 덜 극성인 성분을 함유하는 혼합물로부터 3을 분리한다. (2.5g, R₁=0.18).

용출제로서 Et₂O를 사용하여 이 혼합물을 크로마토그래피하고 머크 실리카겔 60;230-400메쉬 75g), Et₂O : 헥산으로부터 결정화하여 백색 결정시 고체로서 융점=80 내지 81℃ (뚜렷함)인 53(0.81g, 3.7%)를 수득한다.

NMR : (CDCl₃) 2.83(d, 3H, J=7.5Hz, -NHCH₃), 2.6-3.3(m, 4H, -CH₂CH₂-), ; 3.83(s, 3H, -OCH₃), 6.33(s, 1H, C₄-H), 6.7-7.4(m, 4H, 방향족), 7.55(q, J=7.5Hz, -NHCH₃); IR(KBr) 3200, 1740; MS (20eV EI), m/e 356, 339(100%),311,297.

C₂₀H₂₀CIN₃O₃에 대한 분석 계산치 : C 62.25; H 5.22; N 10.89 실측치; C 62.31; H 5.21; N 10.88

[실시예 8]

N-카복시메틸-3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-프로판아미드(66)

실시예 5의 방법에 따라서, 그러나 메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 글라이신으로 치환하여 백색 결정성 고체로서 융점=185.5 내지 187.5℃인 66(1.98g, 67.4%)을 수득한다.

NMR : (DMSO-d₆) 2.4-2.7(m, 2H, -CH₂CH₂CON-), 2.7-3.0(m, 2H, -CH₂CH₂CON-), 3.78(s, 3H, -OCH₃), 3.78(d, J=5.5Hz,2H, -NHCH₂COOH), 6.53(s, 1H, C₄-H), 6.7-7.6(m, 8H, 방향족), 8.29(넓은 t, J=5.5Hz, 1H, CONH-CH₂COOH) ; IR(KBr) 3360, 1725, 1665; MS, m/e 413(M⁺), 311(100%).

C₂₁H₂₀ClN₃O₇에 대한 분석 계산치 : C 60.94 : H 4.87; N 10.15 실측치; C 60.64; H 4.87; N 10.01

[실시예 9]

3-[5-(4-클로로페닐)-1-3-피라졸릴]-N-하이드록시-N-메틸-프로판아미드(67)

실시예 5에 기술된 방법에 따르되, 화합물 12를 화합물 17로 대치하여 백색 결정성 고체로서 융점=155 내지 156.5℃인 67(1.24g, 78.0%)을 수득한다.

NMR : (CDCl₃) δ2.5-3.5(m, 4H, -CH₂CH₂-), 3.20(넓은s, 3H, -N(CH₃)OH), 6.33(s, 1H, C₄H), 7.0-7.7(m, 9H, 방향족).

10.37(넓은 s, 1H-N(CH₃)OH) : IR(KBr) : 3120, 1650; MS, m/e 355(M⁺), 309(100%).

C₁₉H₁₈ClN₃O₃의 분석 계산치 : C 64.13; H 5.10; N 11.81 실측치; C 64.17; H 5.45; N 11.51.

[실시예 10]

3-[5-(4-플루오로페닐)-1-(4-페톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-하이드록시-N-메틸프로판아미드(45)

실시예 5에 기술된 방법에 따르되, 화합물 12를 화합물 30로 대치하여 회백색 결정성 고체로서 융점=151 내지 154℃인 화합물 45(1.21g, 83%)을 수득한다.

NMR : (CDCl₃) 2.7-3.5(m, 4H, -CH₂CH₂-), 3.20(s, 3H, -NCH₃), 3.83(s, 3H, -OCH₃), 6.30(s, 1H, C₄-H), 6.7-7.4(m, 8H, 방향족), 10.4-10.9(넓은 s, 1H, -NOH) ; IR (KBr) : 3140, 1650 : MS(20eV EI), m/e 369(M⁺), 340, 323(100%).

C₂₀H₂₀FN₃O₃의 분석 계산치 : C 65.03; H 5.46; N 11.38 실측치; C 64.87; H 5.59; N 11.05.

[실시예 11]

실시예 5에 기술한 방법에 따라 하기 화합물을 합성한다.

^*1/2 C₆H₁₄

2^*1/2 H₂O

[실시예 12]

3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-하이드록시 프로판아미드 (29)

0℃에서 THF(20ml)중 산 12(0.97g,2.72mM)의 용액에 DMF 1적 및 옥살릴 클로라이드(0.28ml, 3.26mM)를 가한다. 0.5시간 후 냉각욕을 제거하고 0.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켜 과량의 옥살릴 클로라이드를 제거하고, 산 12의 잔류 조 산클로라이드를 THF(10ml)중에 취한다.

0℃에서 THF : H₂O(10ml : 5ml)중 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.28g,4.08mM) 및 Et₃N(1.52ml, 10.9mM)의 용액에 조 산클로라이드 용액을 5분에 걸쳐 적가한다. 냉각욕을 제거하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하며, EtOAc를 사용하여 100ml 용적으로 회석하고, H₂O로 세척하고, 건조하며(MgSO₄), 여과하고, 진공중에서 농축시킨다. Et₂O로부터 결정화하여 백색 결정성 고체로서 융점=154 내지 156℃인 29(0.88g, 87%)를 수득한다.

NMR(CDCl₃) 2.4-3.4(m, 4H, -CH₂CH₂-), 3.80(s, 3H, -OCH3W), 6.30(s, 1H, C₄-H), 6.3-7.5(m, 9H, 방향족 및 -NH-), IR (KBr) : 3260, 1665 : MS, m/e 371(M⁺), 353, 339, 311, 298(100%).

C₁₉H₁₈ClN₃O₃의 분석

계산치 : C 61.37; H 4.88; N 11.30

실측치 : C 61.36; H 5.05; N 10.97

[실시예 13]

O-[2-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-에틸카보닐]-N-3급-부틸하이드록실아민(57); 및 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-3급-부틸-N-하이드록시 프로판아미드(58)

0℃에서 THF(30ml)중 산 12(0.99g,2.77mM)의 용액에 DMF(촉매) 1적 및 옥살릴 클로라이드(0.29ml, 3.33mM)를 가한다. 0.5시간 동안 교반후 냉각욕을 제거하고 0.5시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하여 용적을 10ml로 하고, 0℃에서 THF : H₂O(12ml : 6ml)중 N-(3급-부틸)하이드록실아민(HC1) (0.52g,4.16mM) 및 Et3N(1.56ml, 11.1mM)의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, EtOAc를 사용하여 100ml로 하며, H₂O로 세척하고, 건조하며(MgSO₄), 여과하고, 진공중에서 농축시킨다. 잔사를 2.72mM규모상에서의 유사한 실시로부터 수득한 것과 합한다.

용출제로서 Et₂O : 헥산(4:1)을 사용하여 크로마토그래피하고(머크 실리카겔 60; 230-400메쉬, 72g) 냉 Et₂O : 헥산으로부터 결정화 하여 백색 결정성 고체로서 융점=73내지 74.5℃인 57(1.19g,51%)을 수득하며, EtOAc : Et₂O로부터 재결정화하여 백색 결정성 고체로서 융점=137 내지 138℃인 58(0.63g,27%)을 수득한다.

화합물 57, NMR(CDCl₃) 1.10(s, 9H, -C(CH₃)₃), 2.7-3.4(m, 4H, -CCH₂CH₂-), 3.80(s, 3H, -OCH₃), 6.32(s, 1H, C₄-H), 6.7-7.5(m, 8H, 방향족), IR (KBr) : 3480, 1730; MS(20eV EI), m/e 339(100%), 311, 397.

C₂₃H₂₆ClN₃O₃의 분석

계산치 : C 64.55; H 6.12; N 9.82

실측치 : C 64.41; H 6.19; N 9.71

화합물 58, NMR(CDCl₃) 1.25(s, 9H, -C(CH₃)₃), 2.7-3.4(m, 4H, -CH₂CH₂-), 3.83(s, 3H, -OCH₃), 6.33(s, 1H, C₄-H), 6.7-7.5(m, 8H, 방향족), 10.08(s, 1H,-N-OH). IR (KBr) 3460, 3130, 1620, 1590; MS(20eV EI), m/e 427(M⁺), 339(100%), 311, 297.

C₂₃H₂₀ClN₃O₃의 분석

계산치 : C 64.55; H 6.12; N 9.82

실측치 : C 64.62; H 6.38; N 9.72

[실시예 14]

3-[5-(4-클로로페닐)1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로판알(11)

CH₂C1₂(500ml)중 피리디늄 클로로크로메이트(10.02g, 46.5mM)의 현탁액에 알코올 2(5.09g, 15.5mM)를 가한다. 밤새 교반 후 반응 혼합물을 진공중에서 농축하여 용적을 약 200ml로 하고, Et₂O를 사용하여 11로 희석한다. 이 용액을 셀라이트를 통과하여 여과하고, 여과 케이크를 Et₂O(2×200ml)로 세척한다. 여액 및 세척액을 합하여 진공중에서 농축한다. 용출제로서 Et₂O : 헥산(2:1)을 사용하여 잔사를 크로마토그래피하고(120g, Baker 실리카겔) Et₂O로 부터 결정화하여 백색 결정성 고체로서 융점=101 내지 102℃인 순수한 11(0.88g, 17%)을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 2.8-3.2(m, 4H, -CH₂CH₂CHO), 3.85(s, 3H, -OCH₃), 6.32(s, 1H, C₄-H), 6.7-7.4(m, 8H, 방향족), 9.93(t, J=1Hz, 1H, -CHO) : IR (KBr) 1715: MS, m/e 340(M⁺), 312(100%).

C₁₉H₁₇ClN₂O₂의 분석

계산치 : C 66.96; H 5.03; N 8.82

실측치 : C 66.72; H 5.12; N 8.13

[실시예 15]

나트륨 8-[5-(4-클로로페닐)-1(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-5(Z)-옥테노에이트(32)

+5℃의 THF(125ml)중 헥사메틸디실라잔(5.25ml, 24.9mM)의 용액에 1.46M n-부틸 리튬(n-BuLi)(16.3ml, 23.8mM)을 가한다. 냉각욕을 15분 후에 제거하고 (4-카복시부틸)-트리페닐포스포늄 브로마이드(5.17g, 11.7mM)를 가한다. 45분 동안 교반하고 알데하이드 11(3.61g, 10.6mM)을 가한다. 1시간 동안 교반후 반응 EtOAc를 사용하여 600ml용적으로 희석하고 H₂O(2×200ml)로 추출한다. 추출물을 합하여 3N HC1로 산성화 하고, EtOAc(2×200ml)로 추출한다. EtOAc 추출액을 합하고, 건조하며 (Na₂SO₄), 여과하고, 진공중에서 농축한다. 용출제로 Et₂O를 사용하여 잔여 잔사를 크로마트그래피(Baker 실리카겔, 160g)하여 맑은 황색 오일로서 산(3.39g, 75%)을 수득한다.

순수한 산(0.57g, 1.34mM)에 1.00N NaOH 용액(1.34ml, 1.34mM) 및 소량의 물을 가한다. 밤새 교반후 반응 용액을 동결 건조하여 백색 고체로서 32(0.60g, 95%)를 수득한다.

산, NMR(CDCl₃) 1.4-3.1(m, 10H, -CH₂CH₂CH=CH(CH₂)₃COOH), 3.80(s, 3H, -OCH₃), 5.2-5.7(m, 2H, -CH=CH-), 6.33(s, 1H, C₄-H), 6.7-7.5(m, 8H, 방향족), MS(20eV EI), m/e 426(M+2), 424(M⁺), 365, 351, 337, 298 (100%).

화합물 32, NMR(CD₃OD) 1.4-3.1(m, 10H, -CH₂CH₂CH=(CH₂)₃-), 3.80(s, 3H, -OCH₃), 5.2-5.7(m, 2H, -CH=CH-), 6.45(s, 1H, C₄-H), 6.7-7.5(m, 8H, 방향족), IR (KBr) 3440, 1565; MS, m/e 423(M-Na)

C₂₄H₂₄C1N₂NaO₃(1.25H₂O)의 분석

계산치 : C 61.40; H 5.69; N 5.97

실측치 : C 61.60; H 5.46; N 5.51

[실시예 16]

8-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-하이드록시-N-메틸-5(Z)-옥텐아미드(41)

실시예 5에 기술한 방법에 따르되, 12를 산으로 대치하여 맑은 무색 오일로서 41(0.94g, 62%)을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 1.5-3.5(m, 14H,-(CH₂)₂-CH=CH-(CH₂)₃CON(CH₃)OH,3.80(s, 3H, -OCH₃), 5.3-5.7(m,-CH=CH-,2H), 6.30(s, 1H, C₄-H), 6.7-7.4(m, 8H, 방향족) ; IR(순수) ; 3160, 1630; MS(20eV EI), m/e 455(M+2), 453(M⁺), 407, 379, 365, 298 (100%).

C₂₅H₂₈CLN₃N₃O₃의 분석의 용액에 DMF

계산치 : C 66.14; H 6.22; N 9.26

실측치 : C 65.78; H 6.55; N 8.93.

[실시예 17]

3-[5-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N,N-디에틸 프로판아미드(28)

0℃에서 THF(25ml)중 산 12(1.01g,2.83mM) 1적 및 옥살릴 클로라이드(0.30ml, 3.40mM)를 가한다. 0.5시간후 냉각욕을 제거하고 0.5시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축시켜 과량의 옥살릴클로라이드를제거하고, 잔여 산클로라이드는 THF(25ml)로 희석하며, 0℃로 냉각한다. 이 용액에 디에틸아민(1.71ml, 11.32mM)을 5분에 걸쳐 적가한다. 1시간 동안 교반 후 반응 혼합물을 Et₂O로 희석하여 100ml로 하고, H₂O로 세척하며, 건조하고(MgSO₄), 여과하며, 진공 중에서 농축한다. Et₂O로부터 결정화하여 황색의 결정성 고체로서 융점=111 내지 112℃인 28(0.98g, 84%)을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 1.13, 1.17(2t, J=7Hz,6H, -N(CH₂CH₃)₂), 2.5-3.8(m, 8H, -CH₂CH₂- 및 -N(CH₂CH₃)₂), 3.80(s, 3H, -OCH₃), 6.30(s, 1H, C₄-H), 6.7-7.4(m, 8H, 방향족), IR (KBr) 1630; MS(20eV EI), m/e 411(M⁺), 311(100%).

C₂₃H₂₆ClN₃O₂의 분석

계산치 : C 67.06; H 6.36; N 10.20

실측치 : C 67.14; H 6.34; N 9.95.

[실시예 18]

표 3의 화합물

실시예 17의 방법에 따르되, 디에틸아민을 NH₄OH, 4-아미노페놀, O,N-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드, 2-아미노페놀, 2-아미노티오페놀, 2-아미노피리딘 및 에탄올아민으로 대치하여 표 3의 화합물을 수득한다.

[표 3]

^*1/4 수화물

또한 실시예 17의 방법에 따라 하기의 것을 합성한다.

^*1/4 수화물

^**1/2 수화물

[실시예 19]

표 4의 화합물

실시예 17의 방법에 따르되 12를 산으로 대치하여 수행하고, 생성된 산클로라이드를 각각 NH₄OH 및 디에틸아민과 반응시켜 표 4의 아미드를 수득한다.

[표 4]

^*Et=아밀

[실시예 20]

3-(3-아세톡시ㅡ로필)-5-(4-클로로페닐)-1-페닐피라졸(7)

화합물 1(1.00g, 3.20mM), 무수 아세트산(1.0ml, 11mM), 피리딘(1.0ml, 12mM) 및 CH₂Cl₂(30ml)를 혼합하고, 형성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하며, H₂O(150ml)에 붓고, CH₂Cl₂(25ml)로 추출한다. 추출물을 건조하고(NaSO₄), 여과하며, 농축하여 오일(1.1g)로 되게 한다. 크로마토그래피(실리카겔 60; 70-230메쉬, 150g) 및 Et₂O로 용출시켜 무색 오일로서 7을 1.10g(94%) 수득한다.

NMR(CDCl₃) 2.05(5,3H,CH₃CO), 1.8-2.4(m, 2H,-CH₂CH₂CH₂), 2.8(dist, J=8Hz,CH₂-), 4.2(t,2H,J=6,CH₂O), 6.32(s,1H,C₄-H), 7.1-7.5(m,9H,방향족); IR(순수) 2960, 1740, 1600 : MS, m/e 354(M⁺), 311, 281, 268(100%).

C₂₀H₁₉ClN₂O₂의 분석

계산치 : C, 67.69; H, 5.40; N, 7.89

실측치 : C, 67.78; H, 5.36; N, 8.07.

[실시예 21]

3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로필 메틸 에테르(24)

+5℃의 THF(10ml)중 NaH(60% 오일 현탁액의 0.135g, 3.37mM)의 현탁액에 THF(20ml)중 2(1.05g, 3.06mM)의 용액을 가한다. 30분 교반후 메틸 요오다이드(Mel)(0.21ml,3.37mM)를 가하고 반응 혼합물을 밤새 교반한다. CH₃OH로 퀀칭후 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고, 잔사를 EtOAc에 용해하며, H₂O로 세척하고, 건조하며(Na₂SO₄), 여과하고, 진공중에서 농축한다. 용출제로 Et₂O를 사용하여 크로마토그래피(40g, Baker 실리카겔)하면 맑은 황색 오일로서 24(0.98g,90%)가 수득된다.

NMR(CDCl₃) 1.8-2.4(m,2H,-CH₂CH₂CH₂OCH₃),2.6-3.0,(m,2H,-CH₂CH₂CH₂OCH₃), 3.35(s,3H,-CH₂OCH₃), 3.48(t,J=7Hz,2H,-CH₂CH₂OCH₃), 3.75(s,3H,방향족-OCH₃), 6.28(s,1H,C₄-H), 6.7-7.4(m,8H,방향족); IR(순수) 1250, 830: MS, m/e 357(M+1,100%), 233 298.

C₂₀H₂₁ClN₂O₂의 분석

계산치 : C, 67.31; H, 5.93; N, 7.85

실측치 : C, 67.15; H, 6.07; N, 7.77.

[실시예 22]

5-(4-클로로페닐)-3-(3-하이드록시부틸)-1-(4-메톡시페닐)피라졸(20)

0℃의 Et₂O(15ml)중 메틸 마그네슘 브로마이드(MeMgBr)(2.20ml, 7.04mM)의 용액에 Et₂O(70ml)중 알데히드 11(1.60g, 4.69mM)의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 1시간 교반후 반응물을 포화된 수성 NH₄Cl 용액으로 퀀칭시킨다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O 사이에 분배한다. EtOAc 용액을 건조하고(MgSO₄), 여과하며, 진공중에서 농축시킨다. Et₂O를 용출제로 하여 잔사를 크로마토그래피하여(65g, Baker 40gm 실리카겔) 맑은 담황색 오일로서 20(1.33g,79%)가 수득된다.

NMR(CDCl₃) 1.25(d,J=6Hz,3H,-CH(OH)-CH₃),1.6-2.2(m,2H,-CH₂-CH(OH)-),2.2-2.8(m,1H,-OH),2.83(t,J=7Hz,2H,CH₂),3.78(s,3H,-OCH₃), 3.7-4.2(m,1H,-CH₂-CH(OH)-CH₃),6.27-7.4(m,8H,방향족);IR(순수)3380:MS,m/e 356(M+),341, 312, 311, 298(100%).

C₂₀H₂₁ClN₂O₂의 분석

계산치 : C, 67.31; H, 5.93; N, 7.85

실측치 : C, 67.38; H, 6.35; N, 7.61.

[실시예 23]

35-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-(3-옥소부틸)피라졸(23)

CH₂Cl₂(20ml)중 피리디늄 클로로크로메이트(3.65g, 16,93mM)의 현탁액에 CH₂Cl₂(15ml)중 알코올 20(3.02g, 8.46mM)을 가한다. 4시간 동안 교반후 반응 용액을 크롬 침전물로부터 부어내고 EtOAc(2×150ml)로 세척한다. 반응 용액 및 세척액을 합하여 플로로실을 통해 여과하고 진공중에서 농축한다. 용출제로서 Et₂O : 헥산(1 : 1 내지 100% Et₂O)을 사용하여 크로마토그래피(120g, Baker 40gm 실리카겔)하고, 이어서 Et₂O : 헥산으로부터 결정화하여 백색 결정성 고체로서 융점=85 내지 86℃인 23

(2.09g,70%)을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 2.20(s,3H,-CO-CH₃), 2.7-3.2(m,4H,-CH₂CH₂-),3.78(s,3H,-OCH₃), 6.25(s,1H,C-H), 6.7-7.4(m,8H,방향족);IR(KBr)1715:MS,m/e355(M+1),321, 311.

C₂₀H₁₉ClN₂O₂의 분석

계산치 : C, 67.70; H, 5.40; N, 7.90

실측치 : C, 67.41; H, 5.24; N, 7.90.

[실시예 24]

5-(4-클로로페닐)-3-(3-하이드록시-3-3-메틸부틸)-1-(4-메톡시페닐) 피라졸(27)

0℃의 THF(15ml)중 MeMgBr(3.2M의 1.32ml,4.23mM)의 용액에 THF(25ml)중 케톤23(1.00g, 2.82mM)의 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 1시간 동안 교반후 반응 혼합물을 포화된 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하고,Et₂O를 사용하여 100ml호 희석하며, H₂O로 세척하고, 건조하며(Na₂SO₄), 여과하고, 진공중에서 농축한다. Et₂O를 용출제로 하여 잔사를 크로마토그래피(베이커 실리카겔, 45g)하면 무색 오일로서 27(0.68g,g회수된 출발물질에 대해 고정된 80%)이 수득된다.

NMR(CDCl₃) 1.30(s,6H, -C(CH₃)₂OH), 1.7-2.2(m,2H,-CH₂C-OH), 2.2-2.7(넓은 s,1H,-OH),2.7-3.1,(m,2H,CH₂), 3.78(s,3H,-OCH₃), 6.25(s,1H,C₄-H), 6.6-7.4(m,8H,방향족); IR(순수) 3390, 1250: MS(20eV EI, m/e 370(M+), 335 312(100%), 311, 298.

C₂₁H₂₃ClN₂O₂의 분석

계산치 : C, 68.01; H, 6.25; N, 7.55

실측치 : C, 67.80; H, 6.30; N, 7.24.

[실시예 25]

5-(4-클로로페닐)-3-(3-옥시미노프로필)-1-(4-메톡시페닐)피라졸(26)

EtOH(30ml)중 알데하이드 11(1.00g, 2.93mM)의 용액에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.31g, 4.40mM) 및 피리딘(0.47g, 5.87mM) 을 가한다. 실온에서 밤새 교반후 반응 혼합물을 진공중에서 농축한다. 남은 잔사를 CH₂Cl₂에 용해시키고, H₂O로 세척하며, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 진공중에서 농축한다. Et₂O : 헥산으로부터 결정화하여 백색 결정성 고체로서 융점=134 내지 135℃인 26(0.67g, 64%)을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 2.5-3.3(m,5H,-CH₂CH₂- 및 =N-OH),3.78(s,3H,-OCH₃),6.30(s,1H,C₄-H), 6.5-7.4(m, 9H, 방향족 및 -CH₂-CH=N-OH) : IR(KBr) 3210; MS(20eV EI), m/e 355(M+), 338(100%), 311, 297

C₁₉H₁₈ClN₃O₂의 분석

계산치 : C, 64.13; H, 5. 10; N, 11. 81

실측치 : C, 63.79; H, 4. 93; N, 11. 53.

[실시예 26]

5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-[3(Z)-헥사데세닐]피라졸(33)

+5℃의 THF(10ml)중 헥사메틸디실라잔(0.70ml,3.34Mm)의 용액에 1.55M n -BuLi(1.97ml, 3.05mM)을 가한다. 냉각욕을 제거하고 15분후 트리데실트리페닐 포스포늄 브로마이드(1.68g, 3.20mM)을 가한다. 0.5시간 교반후 알데하이드 11(0.99g, 2.90mM)을 가하고 반응 혼합물을 30분 동안 교반하며 진공중에서 농축한다. 잔사를 Et₂O : 헥산(1:1)을 용해하고 여과하며 진공중에서 농축하여 조 33(1.42g)을 수득한다. Et₂O : 헥산(1 : 2)을 용출제로 하여 크로마토그래피(베이커 실리카겔, 55g)하면 맑은 무색 오일로서 33(0.95g, 65%)이 수득된다.

NMR(CDCl₃) 0.7-3. 1(m,29H), -CH₂CH₂CHCH(CH₂)₁₁CH₃), 3.80,(s,3H,-OCH₃), 5.3-5.7 (m, 2H, -CH=CH-), 6.30(s,1H,C₄-H), 6.6-7.5(m,8H,방향족); IR(순수) 2940, 2860; MS(20eV EI), 508(M+2), 506(M+), 449, 351, 338, 293(100%).

C₃₂H₄₃ClN₂O₂의 분석

계산치 : C, 75.78; H, 8.55; N, 5.52

실측치 : C, 75.54; H, 9.03; N, 5.44.

[실시예 27]

5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-[4-페닐-3(E)-부페닐]피라졸(14) : 및 5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-[4-페닐-3(E,Z)-부페닐]피라졸(15)

CH₂Cl₂(40ml)중 피리디늄 클로로크로메이트(6.29g, 29.2mM)의 현탁액에 CH₂Cl₂(30ml)중 알코올 2(5.00g, 14.6mM)를 가한다. 4시간 동안 교반후 반응 용액을 크롬 잔사로부터 반응 용기의 측면상에 부어낸다. 이 잔사를 EtOAc(2×200ml)로 세척하고 세척액을 반응 용액과 합하며, 플로리실을 통해 여과하고 진공중에서 농축시킨다. Et₂O로부터 결정화하여 이량체 에스테르 16이 오염된 조알데하이드 11(4.20g, 84%)을 수득한다.

+10℃의 무수 THF(50ml)중 헥사메틸디실라잔(1.07ml, 5.06mM)의 용액에 n-BuLi(2.98ml, 4.62mM)을 가한다. 냉각욕을 제거하고, 15분후 벤질트리페닐 포스포늄 클로라이드(1.88g, 4.84mM)를 가한다. 45분후 THF(10ml)중 조알데하이드 11(1.50g, 4.40mM)을 가하고, 반응 혼합물을 30분동안 더 교반하며, 진공중에서 농축한다. 잔사를 Et₂O(150ml)내로 용해하고 여과하며 진공중에서 농축한다.

이 잔사를 Et₂O : 헥산(1:1 내지 100% Et₂O)으로 크로마토크래피(베이커 실리카겔)하여 E 올레핀 14, E/Z올레핀 15, 및 이량체 에스테르 16을 수득한다. 화합물 14를 Et₂O : 헥산으로부터 결정화한다. 모든 생성물을 알데하이드 11의 2.93mM 규모상에 동일한 공정을 사용하여 동등한 실시의 것들과 합한다. 이렇게 하여 백색 결정성 고체로서 융점=93 내지 95℃인 E 올레핀 14(1.33g, 44%), 맑은 무색 오일로서 혼합된 E/Z 올레핀 15, 7 : 3 Z : E(1,12g, 37%); 및 이량체 에스테르 16(0.40g, 8.0%)을 수득한다.

화합물 14, NMR(CDCl₃) 2.4-3.2.(m,4H,-CH₂CH₂-), 3.80,(s,3H,CH₃),6.2-6.7(m, 2H, CH=CH), 6.30(s, 1H, C₄-H), 6.7-7.6(m, 13H, 방향족); IR(KBr) 1245; MS, m/e 414(M+), 310, 297(100%).

C₂₆H₂₃ClN₂O의 분석

계산치 : C, 75.26; H, 5.59; N, 6.75

실측치 : C, 75.45; H, 5.77; N, 6.77.

화합물 15, NMR(CDCl₃) 2.5-3.2.(m,4H,-CH₂CH₂-), 3.80,(s,3H,OCH₃),5.5-6.7(m, 2H, -CH₂=CH-), 6.30(s, 1H, C₄-H), 6.7-7.6(m, 13H, 방향족); IR(순수)1250; MS, m/e 414(M+), 311, 297(100%).

C₂₆H₂₃ClN₂O의 분석

계산치 : C, 75.26; H, 5.59; N, 6.75

실측치 : C, 74.86; H, 5.96; N, 6.61.

[실시예 28]

3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로필 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로피오네이트(16)

0℃의 THF(10ml)중 카복실산 12(0.40g, 1.12mM)의 용액에 DMF 1적 및 옥살릴클로라이드(0.12ml, 1.35mM)를 가한다. 15분동안 교반후 냉각욕을 제거하고 1시간 동안 계속 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고(과량의 옥살릴 클로라이드를 제거), THF(10ml)중에 용해하며, 0℃로 냉각한다. 이 용액에 아코올 2(0.38ml, 1.12mM) 및 Et₃N(0.47ml, 3.36mM)을 가한다. 15분후 냉각욕을 제거하고 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 Et₂O를 사용하여 50ml로 희석하고, H₂O로 세척하며, 건조하고(MgSO₄), 여과하며, 진공중에서 농축한다. 용출제로 Et₂O : 헥산(9:1)을 사용하여 크로마토그래피(베이커 실리카겔, 45g)하면 백색 반고체로서 16(59%)이 수득된다.

NMR(CDCl₃) 1.8-2.4(m, 2H, -CH₂CH₂CH₂-), 2.5-3.3(m, 6H,-CH₂-CH₂CH₂OCOCH₂CH₂-), 3.80(s, 6H, 2-OCH₃), 4.25(t, J=6.5Hz, 2H,-CH₂CH₂OCO-), 6.27+6.33(2s,2H,2xC₄-H), 6.7-7.5(m, 16H, 방향족) : IR(KBr) 1730; MS(DCI) 681(M+1), 325.

C₃₈H₃₄Cl₂N₄O₄의 분석

계산치 : C, 66.96; H, 5.03; N, 8.22

실측치 : C, 66.90; H, 4.90; N, 7.83.

[실시예 29]

3-[4-(4-카보메톡시페닐)-3(E)-부페닐]-5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)피라졸(25)

+5℃의 THF(50ml)중 헥사메틸디실라잔(1.08ml,5.13mM)의 용액에 n -BuLi(1.55M의 3.02ml, 4.68mM)을 가한다. 15분후(4-키보메톡시페닐)트리페닐 포스포늄 클로라이드(2.19g, 4.91mM)을 가하고, 냉각욕을 제거한다. 30분후 THF(10ml)중 알데하이드 11(1.52g, 4.46mM)을 가하고 반응 혼합물을 0.5분 동안 더 교반한다. 반응 혼합물을 진공중에서 농축하고 Et₂O : 헥산(1:1 내지 100% Et₂O)을 용출제로 하여 크로마토그래피(베이커 실리카겔, 80g)하면 25가 수득된다. Et₂O로부터 재결정화하여 백색 결정성 고체로서 융점=126 내지 128℃인 순수한 25를 수득한다.

NMR(CDCl₃) 2.5-3.1(m, 4H, -CH₂CH₂CH₂-), 3.80(s,3H,-OCH₃),3.90(s,3H,-COOCH₃), 5.8-6.7(m, 2H, -CH=CH-), 6.30(s,1H,C₄-H), 6.7-8.2(m, 12H,방향족); IR(KBr) 1725; MS, m/e 472(M+), 441, 297(100%).

C₂₈H₄₂₅ClN₂O₃의 분석

계산치 : C, 75.10; H, 5.33; N, 5.92

실측치 : C, 71.30; H, 5.22; N, 5.97.

[실시예 30]

메틸 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로피오네이트(19)

0℃의 Et₂O(10ml) 및 CH₂Cl₂(15ml) 중 산 12(0.98g, 2.75mM)의 용액에 불변의 황색이 반응 혼합물에서 관찰될때까지 Et₂O중 CH₂N₂용액(N-니트로소-N-메틸우레아, 40% KOH/Et₂O로부터 제조)을 가한다. 반응 혼합물을 건조하고(MgSO₄), 여과하며, 진공중에서 농축시킨다. EtOAC : 헥산으로부터 결정화하여 백색 결정성 고체로서 융점=117 내지 118℃인 19(0.85g, 93%)를 수득한다.

NMR(CDCl₃) 2.5-3.4(m,4H,-CH₂CH₂-), 3.70(s,3H,-COOCH₃), 3.80(s,3H,-OCH₃), 6.28(s,1H,C₄-H), 6.7-7.4(m,8H, 방향족), IR(KBr) 1730 : MS, m/e 370(M+), 339, 311(100%).

C₂₀H₁₉ClN₂O₃의 분석

계산치 : C, 64.77; H, 5.16; N, 7.56

실측치 : C, 64.47; H, 5.15; N, 7.64.

[실시예 31]

3-(3-아세토아세톡시프로필)-5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)피라졸(59)

5-(4-클로로페닐)-3-(3-하이드록시프로필)-1-(4-메톡시페닐)피라졸(1.71g,0.005몰) 및 2,2,3-트리메틸-1,3-디옥센-4-온(0.71g,0.005몰)을 크실렌 100ml중에 용해한다. 용액을 16시간 동안 환류하에 교반한다. 이때 용액을 실온으로 냉각하고, 진공중에서 농축하여 황색 오일로 한다. 오일을 실리카겔상에서 섬광 크로마토그래피하여 담황색 오일로서 59(1.7g, 80%)를 수득한다.

NMR(CDCl₃) 1.8-2.4(m, 2H, CH₂CH₂CH₂), 2.1(s,3H,COCH₃), 2.8(t,2H, J=7Hz, CH₂), 3.48(s,2H,COCH₂CO), 3.85(s, 3H, OCH₃), 4.25(t,2H, J=7Hz, CH₂OCO), 6.25(s, 1H, C₄-H), 6.9(d.J=8Hz, 2방향족H), 7.0-7.4(m,6H, 방향족H); IR(순수) 1750, 1725 ; MS, m/e 426(M+), 341,

C₂₃H₂₃ClN₂O₄의 분석

계산치 : C, 64.71; H, 5.43; N, 6.56

실측치 : C, 64.97; H, 5.67; N, 6.13.

[실시예 32]

3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로필아민(96)

THF(15ml)중 LiAlH₄(0.13g,3.5mM)의 현탁액에 THF(15ml)중 아미드31(1.00g, 2.81mM)의 용액을 반응온도는 환류 이하로 유지하면서 적가한다. 반응 혼합물을 환류 가열시키고, 17시간 동안 환류시키며, H₂O 0.13ml, 20% NaOH 용액 0.13ml 및 기외의 H₂O 0.39ml로 퀀칭시킨다. 반응 혼합물을 여과하고 진공중에서 농축한다. 나머지 잔사를 EtOAC(50ml)에 용해하고, 1.0N HCl 용액(2×50ml)으로 추출한다. 수성 추출물을 합하여 EtOAC(25ml)로 세척하고, 2N NaOH 용액으로 중화시키며, EtOAC(2×50ml)로 추출한다. 유기 추출물을 건조하고 (Na₂SO₄) 여과하며 진공중에서 농축하여 밝은 황색 오일로서 표제 화합물(0.86g, 90%)을 수득한다.

NMR(CDCl₃) 1.6-2.3(m, 4H,-CH₂CH₂CH₂NH₂), 2.6-3.1(m, 4H,-CH₂CH₂CH₂NH₂), 3.78(s,3H,-OCH₃), 6.27(s, 1H, C₄-H), 6.6-7.5(m, 8H, 방향족);IR(순수)3380, 1520;MS(DCI), m/e 344(MH⁺2), 342(MH⁺, 100%).

C₁₉H₂₀CIN₃O의 분석

계산치 : C, 66.76; H, 5.90; N, 12.29

실측치 : C, 66.70; H, 5.97; N, 11.83.

[실시예 33]

3-[5-(4-클로롭닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로판 니트릴(95)

무수 벤젠(400ml)중 화합물 31(3.75g, 21.8mM)의 현탁액에 SOCl₂(4.78ml, 65mM)를 가한다. 반응 혼합물을 3일 동안 환류 가열시키고 이어서 0℃로 냉각한다. 과량의 SOCl₂는 빙수로 분해시킨다. H₂O 50ml를 반응 혼합물에 가하고 50% NaOH로 중화시키며, H₂O(2×50ml)로 세척하고 건조하며(Na₂SO₄), 여과하고 진공중에서 농축한다. Et₂O로부터 결정화하여 밝은 황색 결정성 고체로서 융점=107 내지 109℃인 표제 화합물(6.43g, 87%)를 수득한다.

NMR(CDCl₃) 2.4-3.2(m, 4H, -CH₂CH₂-), 3.82(s, 3H, OCH₃), 641(s, 1H, C₄-H), 6.7-7.5(m, 8H, 방향족) ; IR(KBr) 2250, 1510 ; MS(EI) m/e 339(M+2, 1Cl), 337(M⁺,100%).

C₁₉H₁₆CIN₃O의 분석

계산치 : C, 67.75; H, 4.77; N, 12.44

실측치 : C, 67.23; H, 4.88; N, 12.21.

유사한 방법을 사용하여 표 5의 화합물을 합성한다.

[실시예 34]

3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-메틸-N-석시닐옥시-프로판아미드(129)

무수 피리딘(13ml)중 하이드록삼산 3(5.0g, 12.96mM)의 용액에 피리딘(5ml)중 석신산 무수물(1.3g, 12.99mM)을 가하고 생성된 용액을 72시간 동안 교반한다. 피리딘을 진공중에서 제거하고 잔사들 헥산으로 연마하며 Et₂O로부터 재결정화하여 백색 고체로서 융점=146 내지 147℃인 순수한 34(6.21g, 98%)를 수득한다.

MS, m/e 485(M⁺).

C₂₄H₂₄CIN₃O₆의 분석

계산치 : C, 59.32; H, 4.98; N, 8.65

실측치 : C, 59.68; H, 4.97; N, 8.75.

[표 5]

* 실시예 34에서 제조한 화합물을 1N NaOH로 처리하여 3/2 수화물로서 제조

[실시예 35]

3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N',N'-디메틸글리시닐옥시-N-메틸프로판아미드(134)

화합물 3(6.0g, 15.55mM)을 질소하에 무수 피리딘(22ml)중 N,N-디메틸-글리신((1.61g, 15.61mM) 및 N',N'-디사이클로헥실카보디이미드(3.21g, 15.55mM)의 현탁액에 가하고 44시간 동안 교반한다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔사를 CH₂Cl₂로 연마하고, 여과하고 여액을 증발 건조시킨다. CH₂Cl₂/Et₂O로부터 재결정화하여 백색 고체로서 융점=103 내지 104°인 순수한 35(6.8g, 93%)를 수득한다. MS. m/e 470(M⁺).

C₂₄H₂₇CIN₄O₄의 분석

계산치 : C, 61.20; H, 5.78; N, 11.90

실측치 : C, 61.26; H, 5.94; N, 11.79.

35의 옥살레이트 염을 백색 고체이고 융점=114 내지 115°인 3수화물로서 합성한다.

C₂₄H₂₇CIN₄O₄. C₂H₂3H₂O의 분석

계산치 : C, 50.77; H, 5.74; N, 9.11

실측치 : C, 50.68; H, 5.73; N, 8.64.

유사한 방법으로 표 6의 화합물을 합성한다.

[표 6]

*1/4 수화물

[실시예 36]

3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]N-클로로아세틸옥시-N-메틸프로판아미드(139)

무수 THF(125ml)중 3(7.0g, 18.13mM)의 용액에 메틸 모폴린(1.99ml, 1mM)을 가하고 생성된 용액을 질소하에 -10℃로 냉각한다. 클로로아세틸 클로라이드(1.44ml, 18.1mM)를 가하고, 10분동안 교반한 후, 여과하고, 여액을 진공중에서 농축한다. 잔사를 Et₂O로부터 재결정화하여 백색 고체로서 융점=110 내지 111°인 순수한 36(5.7g, 68%)을 수득한다. MS. m/e 461(M⁺).

C₂₂H₂₁CI₂N₃O₄의 분석

계산치 : C, 57.15; H, 4.58; N, 9.09

실측치 : C, 57.42; H, 4.55; N, 8.99.

실시예 36과 유사한 방법을 사용하여 표 7의 화합물을 합성한다.

[표 7]

*1/4 수화물

실시예 5의 방법에 따르되 적절한 하이드록실아민을 사용하여 표8의 화합물을 수득한다.

[표 8]

*1/2 수화물

[실시예 37]

3-[4-브로모-5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-프로피온산(147)

산 12(3.57g, 10mM) 및 N-브로모석신아미드(1.78g, 10mM)를 CCl₄(150ml) 및 CHCl₃(20ml)의 혼합물에 용해하고 16시간 동안 교반한다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔사를 CHCl₃에 용해하며, H₂O로 세척하고 건조하며(Na₂SO₄), 여과하고 증발시켜 오일을 수득하며, Et₂O로 결정화하여 백색 고체로서 융점=147.5 내지 148°인 순수한 37(2.18g, 50%)을 수득한다. MS. m/e 435(MH⁺).

C₁₉H₁₈BrClN₂O₃의 분석

계산치 : C, 52.37; H, 3.70; N, 6.43

실측치 : C, 52.58; H, 3.69; N, 6.27.

N-브로모석신이미드를 N-클로로석신이미드로 대치하여 백색 고체로서 융점 123.5 내지 124.5°인 백색 고체로서 상응하는 4-클로로 유도체를 수득한다. MS. m/e 391(MH⁺).

(화합물 번호 182).

C₁₉H₁₆Cl₂N₂O_3,1/4, H₂O의 분석

계산치 : C, 57.66; H, 4.20; N, 7.08

실측치 : C, 57.78; H, 4.12; N, 6.96.

실시예 37에서 합성된 산을 사용하고 실시예 5에 기술된 방법에 따라서 표 9의 화합물을 수득한다.

[표 9]

*수화물

실시예 37에서 산 12를 화합물2로 대치하여 회색 고체로서 융점=118.5 내지 120°인 4-브로모-5-(4-클로로페닐)-3-(3-하이드록시프로필)-1-(4-메톡시페닐)피라졸(87%)을 수득한다(화합물 번호 183). MS. m/e 420(M⁺).

C₁₉H₁₈BrClN₂O₂의 분석

계산치 : C, 54.11; H, 4.30; N, 6.64

실측치 : C, 54.20; H, 4.35; N, 6.59.

유사한 방법을 따르되 N-클로로석신이미드를 사용하여 갈색 고체로서 4-클로로-5-(4-클로로페닐)-3-(3-하이드록시프로필)-1-(4-메톡시페닐)피라졸을 수득한다(화합물 번호 184). 융점=113 내지 115°. MS. m/e 376(M⁺).

C₁₉H₁₈Cl₂N₂O₂의 분석

계산치 : C, 60.49; H, 4.81; N, 7.43

실측치 : C, 60.30; H, 4.82; N, 7.36.

[실시예 38]

N-[3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-프로필]하이드록실-아민(151)

지시제로서 메틸 오렌지(2㎎)를 함유하는 MeOH(50ml)중 옥심 26(2.70g, 7.59mM)의 용액에 MeOH(20ml) 중 NaBH₃CN(0.52g, 8.4mM)의 용액 및 2N HCl 용액을 pH가 3 내지 4로 유지되는 비율로 동시에 가한다. 반응액을 실온에서 3시간 동안 교반하고 pH 1로 산성화하여 진공중에서 농축한다. 잔사를 H₂O(100ml)로 희석하고, 5N NaOH를 사용하여 pH 8.5로 조정하며, EtOAc로 추출한다. 추출물을 합하고 건조하며(Na₂SO₄),여과하고 진공중에서 농축한다. 잔사를 EtOAc : MeOH(9:1)를 용출제로 사용하여 머크 실리키겔 60(90g, 230-400메쉬)상에서 크로마토그래피한다. Et₂O로부터 결정화하여 백색 고체로서 융점=91°내지 93°인 순수한 38을 수득한다(1.64g,60%). MS, m/e 357(M⁺).

C₁₉H₂₀ClN₃O₂의 분석

계산치 : C, 63.77; H, 5.63; N, 11.74

실측치 : C, 63.63; H, 5.74; N, 11.63.

[실시예 39]

N-[3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-프로필]-N-하이드록시-아세트아미드(152)

THF(35ml)중 하이드록실아민 38(1.25g, 3.49mM) 및 Et₃N(0.97ml, 6.8mM)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.25ml, 3.5mM)를 가하고 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하여, EtOAc(165ml)로 희석하고 H₂O로 세척하며, 건조하고 (Na₂SO₄),여과하며 진공중에서 농축하여 잔사를 수득하고 이를 EtOAC : Et₂O로 부터 재결정화하여 백색 결정성 고체로서 융점=121 내지 123°인 순수한 39(1.06g,76%)를 수득한다. MS, m/e 399(M⁺).

C₂₁H₂₂ClN₃O₃의 분석

계산치 : C, 63.07; H, 5.55; N, 10.51

실측치 : C, 62.83; H, 5.95; N, 10.43.

실시예 39와 유사한 방법에 따르고 적절한 아실클로라이드를 사용하여 표 10의 화합물을 수득한다.

[표 10]

[실시예 40]

에틸 N-[3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-프로필]-하이드록시옥사메이트(157)

실시예 39와 유사한 방법을 따르되 아세틸 클로라이드 대신에 에틸 옥살릴 클로라이드를 사용하여 백색 포말로서 40을 수득한다 : MS, m/e 457(M⁺).

C₂₃H₂₄ClN₃O₃의 분석

계산치 : C, 60.33; H, 5.28; N, 9.18

실측치 : C, 60.55; H, 5.67; N, 9.18.

[실시예 41]

N-[3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-프로필]-N,N′-디하이드록시옥사미드(158)

EtOH(17ml)중 하이드록실아민, HCl(0.25g, 3.5mM)및 에스테르 7C(0.81g,1.8mM)의 용액에 1N NaO Et 용액(7.1ml, 7.1mM)을 가한다. 2.5시간 동안 교반후 반응 혼합물을 산성화하고 진공중에서 농축한다. 잔사를 CHCl₃로 희석하고 세척하여(H₂O), 건조하고 (Na₂SO₄),여과하며, 진공중에서 농축한다. EtOAC : Et₂O로 부터 결정화하여 백색 결정성 고체로서 융점=145 내지 146.5°인 순수한 41를 수득한다. MS, m/e 444(M⁺).

C₂₁H₂₁ClN₄O₅.0.25H₂O의 분석

계산치 : C, 56.13; H, 4.82; N, 12.47

실측치 : C, 56.16; H, 4.76; N, 12.32.

[실시예 42]

2-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-에틸아민(159)

벤젠(25ml)중 산 12(1.0g,2.8mM)의 용액에 Et₃N(0.39ml,2.8mM) 및 디페닐포스포릴아지드(0.60ml,2.8mM)를 가한다. 실온에서 밤새 교반후 반응 혼합물을 1.5시간 동안 70℃로 가열하고 냉각하여 진공중에서 농축한다. 디옥산(2ml) 및 이어서 디옥산(21ml)중 농 HCl(0.3ml)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 2시간 동안 환류 가열하며, 냉각하고, EtOAC를 사용하여 50ml로 희석한다. 유기 용액을 0.25N NaOH 용액으로 세척하고, 1N HCl로 추출한다. 추출물을 합하여 5N NaOH로 염기성화하고, EtOAC로 추출하며, 건조하고, 여과하며, 진공중에서 농축한다. Et₂O로부터 결정화하여 밝은 황색 결정성 고체로서 융점=95 내지 97℃인 순수한 42(0.62g,68%)를 수득한다.MS, m/e 327(M⁺).

C₁₈H₁₈ClN₃O의 분석

계산치 : C, 65.95; H, 5.53; N, 12.82

실측치 : C, 66.14; H, 5.57; N, 13.10.

[실시예 43]

에틸-2-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-에틸아민-N-옥소아세테이트(160)

THF(100ml)중 아민 42(3.24g, 9.8mM) 및 Et₃N(1.56ml, 0.9mM)의 용액에 에틸옥살릴 클로라이드(1.1ml, 9.8mM)를 가한다. 밤새 교반후 반응 혼합물을 EtOAc를 사용해서 400ml로 희석하고, H₂O로 세척하며, 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 진공중에서 농축한다. 잔사를 EtOAc : 헥산(3 : 1)을 용출제로 해서 머크 실리카겔 60(110g, 240-400메쉬)상에 크로마토그래피 한다. EtOAc : 헥산으로부터 결정화하여 백색 결정성 고체로서 융점=93 내지 94°인 순수한 43(3.6g,85%)을 수득한다. MS, m/e 427(M⁺).

C₂₂H₂₂ClN₃O₄의 분석

계산치 : C, 61.75; H, 5.18; N, 9.82

실측치 : C, 61.56; H, 5.29; N, 9.78.

[실시예 44]

에틸 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-프로필아민-N-옥소아세테이트(161)

실시예 43의 방법을 따르되 아민 42를 실시예 32의 96으로 대치하여 황색 오일로서 44를 수득한다. : MS, m/e 441(M⁺).

C₂₃H₂₄lN₃O₄의 분석

계산치 : C, 62.51; H, 5.49; N, 9.51

실측치 : C, 62.41; H, 5.66; N, 9.35.

표 11의 화합물을 표준 방법에 의해 화합물 43 또는 44로부터 합성한다.

[표 11]

[실시예 45]

N-아세틸-3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-페톡시페닐)-3-피라졸릴]-프로필-아민(167)

THF(25ml)중 아민 96(0.96g, 2.8mM) 및 Et₃N(0.59ml, 4.2mM)의 용액에 아세틸 클로라이드(0.2ml, 2.9mM)를 가한다. 1시간 교반후 반응 혼합물을 EtOAc를 사용해서 200ml로 희석하고, H₂O로 세척하며, 건조하고, 여과하며, 진공중에서 농축한다. EtOAc : Et₂O로부터 결정화하여 희백색 결정성 고체로서 융점=129-131°인 순수한 45(0.78g, 72%)을 수득한다. MS, m/e 383(M⁺).

C₂₁H₂₂ClN₃O₂의 분석

계산치 : C, 65.70; H, 5.78; N, 10.95

실측치 : C, 65.85; H, 6.00; N, 10.88.

실시예 45의 방법에 따르되 아세틸 클로라이드를 각각 트리메틸아세틸 클로라이드, 메탄설포닐 클로라이드 및 디에틸 클로로포스페이트로 대치하여 표 12의 화합물을 수득한다.

[표 12]

*1/4 수화물

[실시예 46]

N-아세틸-3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-하이드록시-프로판아미드(171)

CH₂Cl₂(200ml) 및 Et₃N(1.88ml, 13.48mM)중 실시예 12의 화합물 29(5.0g, 13.45mM)의 백색 슬러리를 질소하에 -10℃로 냉각하고, 아세틸 클로라이드(0.91ml, 12.8mM)로 처리한다. 혼합물을 45분 동안 -10℃로 교반하고 여과하며, 여액을 진공중에서 농축하여 조생성물을 수득하고, 이를 섬과 컬럼 크로마토그래피(EtOAc)를 통해 정제하며, Et₂O로부터 재결정화하여 백색 고체로서 융점=110-111°인 46을 수득한다. MS, m/e 413(M⁺).

C₂₁H₂₀ClN₃O₄의 분석

계산치 : C, 60.94; H, 4.87; N, 10.15

실측치 : C, 61.19; H, 5.15; N, 9.77.

[실시예 47]

N-아세틸-N-아세톡시-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-프로판아미드(172)

실시예 46의 방법에 따르되 아세틸 클로라이드 2당량을 사용하여 백색 고체로서 융점=111-112°인 47을 수득한다. MS, m/e 455(M⁺).

C₂₃H₂₂ClN₃O₅의 분석

계산치 : C, 60.59; H, 4.86; N, 9.22

실측치 : C, 60.52; H, 5.12; N, 9.06.

[실시예 48]

5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-(3-옥소부틸)-피라졸티아졸-2-일 하이드라존(173)

EtOH(6.2ml)중 화합물 23(2.15g, 6.06mM) 및 빙초산(0.2ml)의 용액을 35°로 가온하고 2-티아졸릴하이드라진(0.698g, 6.06mM)을 가한다. 80분 동안 교반하고 생성된 브라운색 용액을 1시간 동안 실온으로 냉각하며, 이이서 -15°로 방치하고 여과하며, EtOH로 부터 재결정화하여 갈색 고체(1.22g, 45%)로서 융점=128-129°인 48을 수득한다. MS, m/e 451(M⁺).

C₂₃H₂₂ClN₅S의 분석

계산치 : C, 61.12; H, 4.91; N, 15.50

실측치 : C, 60.89; H, 4.81; N, 15.12.

실시예 48의 방법에 따르되 화합물 23을 표 15로부터의 케톤 또는 알데하이드 11로 대치하여 표 13의 화합물을 수득한다.

[표 13]

*1/4 수화물

**1/2 수화물

실시예 22의 방법에 따르되 메틸 마그네슘 브로마이드를 에틸 마그네슘 브로마이드, 페닐 마그네슘 브로마이드 및 t-부틸 마그네슘 클로라이드로 대치하여 표 14의 화합물을 수득한다.

[표 14]

*1/4 수화물

실시예 23의 방법에 따르되 화합물 20을 표 14로부터 적절한 알코올로 대치하여 표 15의 화합물을 수득한다.

[표 15]

[실시예 49]

2-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-페톡시페닐)-3-피라졸릴]-에틸카복사미드옥심(184)

MeOH(6ml)중 니트릴 95(1.0g, 2.96mM) 의 현탁액에 NaHCO₂(0.50g, 5.9mM) 및 H₂O(5ml)중 하이드록실아민. HCl(0.40g, 5.9mM)의 용액을 가한다. 반응물을 16시간 동안 환류 가열하고 진공중에서 농축하며 잔사를 H₂0 및 CHCl₃사이에 분배한다. CHCl₃층을 건조하고(Na₂SO₄), 여과하며, 진공중에서 백색 포말로 한다. EtOAc로부터 결정화하여 백색 결정성 고체로서 융점=132-134°인 순수한 49(0.65g, 59%)를 수득한다. MS, m/e 370(M⁺).

C₁₉H₁₉ClN₄O₂. O.25 H₂O의 분석

계산치 : C, 60.80; H, 5.24; N, 14.93

실측치 : C, 60.73; H, 5.18; N, 14.74.

[실시예 50]

N-하이드록시-N-메틸-2-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]에틸카복시미드 일수화물(185)

실시예 48의 방법에 따르되 하이드록실아미, HCl를 N-메틸하이드록실아민. HCl로 대치하여 백색 고체로서 융점=106-110°인 50을 수득한다. MS, m/e 384(M⁺).

C₂₀H₂₁N₄O₂. H₂O의 분석

계산치 : C, 59.62; H, 5.75; N, 13.91

실측치 : C, 59.62; H, 5.65; N, 13.61.

실시예 18의 방법에 따르되 디에틸아민을 옥틸아민으로 대치하여 하기 화합물을 수득한다.

[실시예 51]

3-[1-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸페닐)-4-메틸-3-피라졸릴]-N-하이드록시-N-메틸프로판아미드(187)

5-메틸-6-(4-메틸페닐)-4,6-디옥소헥사노산

표 2"-AP의 4,6-디옥소헥사노산의 합성시 사용한 방법에 따르되 적절히 치환된 아세토페논을 4'-메틸프로피오페논으로 대치하여 표제화합물 5-메틸-6-(4-메틸페닐)-4,6-디옥소헥사노산을 수득한다.

3-[1-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸페닐)-4-메틸-3-피라졸릴]프로피온산

표 2"의 피리졸 프로피온산 합성시 사용한 방법에 따르되 적절한 6-아릴-4,6-디케토헥사노산을 화합물 5-메틸-6-(4-메틸페닐)-4,6-디옥소헥사노산으로 대치하여 3-[1-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸페닐)-4-메틸-3-피라졸릴]프로피온산을 수득한다.

3-[1-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸페닐)-4-메틸-3-피라졸릴]-N-하이드록시-N-메틸프로판아미드

실시예 5의 방법에 따르되 산 12를 상기에서 수득한 프로피온산 화합물을 대치하여 3-[1-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸페닐)-4-메틸-3-피라졸릴]-N-하이드록시-N-메틸프로판아미드 표제 화합물을 수득한다.

생체내 염증의 경감도

광유중 머이코박테리움 뷰티리컴(Mycobacterium butyricum)의 현탁액을 루이스(Lewis)종 실험실용 래트(체중=약 200g)의 뒷발의 발바닥 조직에 주사하여 다발 관절염을 유발시킨다. 주사후 10일째 래트를 그룹으로 나누고 발의 크기와 체중을 기록한다. 주사하지 않은 상대편의 발의 크기를 수은 용적 측정법으로 측정한다. 경구 투여를 시작하고 그후 연속되는 5일 동안 계속한다. 최초 주사후 14일째에, 최종 투여 약 4시간후 발의 용적 및 체중을 기록하고 양을 측정한다.

치환된 피라졸 화합물의 소염활성을 발 용적 증가의 % 억제도로 표기한다. 하기에 나타낸 구조의 몇몇 화합물에 대한 이 연구의 결과가 이후 표 16에 나타나 있다.

[표 16a]

[표 16b]

[표 16c]

[표 16d]

주해 :

＊%억제도, 경구=나타낸 치환된 파라졸 화합물의 당해량을 경구 투여함으로써 수득된 발의 팽창에 대한 백분율 억제도. 여기에서 "mpk"는 래트 체중의 ㎏당 ㎎이고, "ED₅₀"는 염증을 50% 억제하기 위한 유효량이다.

1 치환체에 대한 약자는 선행하는 표 및 반응 도식에서 사용한 바와 같다. 그 밖에 t Bu는 3급-부틸이고 ph는 페닐이다.

2 R2=달리 언급이 없는 한 수소.

3 R₄=달리 언급이 없는 한 수소.

또한 하기에 나타낸 구조의 화합물에 대한 결과가 표 17에 있다.

[표 17]

본 발명의 화합물 3의 급성 독성 연구 결과가 하기 표에서 설명된다.

[표]

A : 비히클 대조

DS-91239에 대한 약물 안전성 평가

화합물 3을 사용한 예비임상 독성 연구 요약

본 발명은 바람직한 태양에 대해서 설명되어 왔다.

기술된 내용의 수정 및/또는 변형이 본원에 정리된 발명의 범주에서 벗어남없이 실시될 수 있음을 당 분야 숙련가들에게 명백할 것이다.

Claims

하기 일반식의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 그의 염.

상기 식에서 R₁, R₂, R₃및 R₄는 동일하거나 상이하며, 독립적으로 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐할로, 하이드록시, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬티오, 니트로, 트리플루오로메틸,
-트리플루오로메틸 저급알콕시, 아미노, 아세트아미도, 카복시 및 알킬 하이드록삼산으로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R₁R₂또는 R₃R₄가 이들에 부착된 페닐 그룹과 함께 나프틸 또는 치환된 나프틸 그룹을 형성하고; R은 탄소수 2 내지 16의 포화 또는 불포화된 직쇄 탄화수소이며; Y는 수소, 브로모, 클로로 또는 저급 알킬이고; X는 카복시, 하이드록시, 아세톡시, 알카노일옥시, 저급 알콕시, 저급 알킬카보닐, 옥시미노, 시아노, 아미노, C(O)-R₅및 -C(O)C(O)-R₅(여기서, R₅는 수소, 알킬, 저급 알콕시, NR₆R₇[여기서, R₆및 R₇은 동일하거나 상이하며, 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되거나, R₆또는 R₇은 수소, 저급알킬, 저급 알콕시, 하이드록시,
-알카노에이트, 아실옥시, 벤질옥시, 2-하이드록시 저급 알킬, 저급 알킬 카복시, 페닐, 치환된 페닐, 피리딜, 티아졸릴, 디하이드로티아졸릴, 5-테트라졸릴, -OCO(CH₂)nCOR₉(여기에서, R₉는 -OH, -ONa, 디알킬 아미노 및 모폴리노이고, n은 2 또는 3이다) 및 -OCOR₁₀(여기에서, R₁₀은 -CH₂NR₁₁R₁₂(여기에서, R₁₁및 R₁₂는 알킬 또는 사이클로알킬이거나, 함께는 헤테로사이클릭환이다. -CH₂Cl, -CH₂O-저급 알킬 또는 t-부틸, -CH-저급 알킬-CO₂-Q(여기에서 Q는 저급 알킬 또는 -H이다). 또는 아실이다)로 이루어진 그룹 중에서 선택된다] 및 O-NR₈R₉[여기에서, R₈및 R₉는 동일하거나 상이하며 수소, 저급 알킬, 페닐 및 치환된 페닐로 이루어진 그룹중에서 선택된다]로 이루어진 그룹중에서 선택된다}; -NR₈OH[여기에서, R₈은 수소, -CO-저급 알킬, -CO-t-부틸, -COC₇H₁₅, -CO-페닐, SO₂-저급 알킬, -COCO₂-저급 알킬, 및 -COCONHOH이다]; -NHR₁₃[여기에서, R₁₃은 수소, -CO-저급 알킬, -CO-t-부틸, -COC₇H₁₅, -CO-페닐, -SO₂-저급 알킬, -COCO₂-저급 알킬, 및 -COCONHOH, -COCO₂H COCON(저급 알킬)OH, 및 PO(O-저급 알킬)₂이다]; -C(R₁₄)=NNH-2-티아졸리노, -CH(OH)R₁₄및 -C(O)R₁₄[여기에서, R₁₄는 수소, 저급 알킬, 페닐 및 t-부틸이다]; -C(=NOH)NH₂및 -C(=NH)N(O)-저급 알킬로 이루어진 그룹중에서 선택되며, 단, (a) Y가 브로모 또는 클로로인 경우, X는 -COOH, -CH₂OH 또는 -C(O)-R₅는[여기에서, R₅는 NR₆R₇이고, 이때 R₆는 -OH이며 R₇은 저급 알킬이다]이고; (b) (i) R-X가 (CH₂)₂CO₂H 또는 (CH₂)₂C(O)NHON이고 (ii) R₃및 R₄가 4-메톡시, 3-메톡시-4-하이드록시, 2-하이드록시 및 수소인 경우, R₁및 R₂중 하나 또는 둘다는 수소 이외의 것이며; (c) R-X가 함께 탄소-탄소 결합에 의해 서로 결합된 3개의 포화된 탄소원자를 함유하는 경우, R₁및 R₂중 하나 또는 둘다, 또는 R₃및 R₄중 하나 또는 둘다는 수소 이외의 것이다.
제1항에 있어서, R₂및 R₄가 수소이고, R₁및 R₃이 할로, 트리플루오로메틸, 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
제2항에 있어서, R이 포화된 직쇄이고 탄소-탄소 결합에 의해 서로 결합된 3개의 탄소원자를 함유하는 화합물.
제3항에 있어서, X가 하이드록시, 카복시, 약제학적으로 허용되는 양이온의 카복실레이트염, C(O)-NR₆R₇[여기에서, R₆및 R₇은 수소, 하이드록시, 메틸, t-부틸, 2-하이드록시에틸 및 카복시메틸로 이루어진 그룹중에서 선택된다]로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
제2항에 있어서, R이 불포화되고 2 내지 16개의 탄소 원자를 함유하는 화합물.
제5항에 있어서, X가 카복실인 화합물 또는 그의 염.
제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물.

상기 식에서, R₁및 R₃는 할로, 트리플루오로메틸, 메틸 및 메톡시로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
제1항에 있어서, 하기 일반식의 화합물.

상기 식에서, R₁및 R₃은 할로, 트리플루오로메틸, 메틸, 페닐 및 메톡시로 이루어진 그룹중에서 선택되고, X는 카복시 및 C(O)-R₅[여기에서, R₅는 N(CH₃)OH, N(t-C₄H₉)OH, NHOH, ONH(CH₃) 및 ONH(t-C₄H₉)로 이루어진 그룹중에서 선택된다]로 이루어진 그룹중에서 선택된다.
제1항에 있어서, 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-하이드록시-N-메틸프로판아미드인 화합물.
제1항에 있어서, 5-(4-클로로페닐)-3-(3-하이드록시프로필)-1-(4-메톡시페닐)피라졸인 화합물.
제1항에 있어서, 5-(4-트리플루오로메틸페닐)-3-(3-하이드록시프로필)-1-(4-메톡시페닐)피라졸인 화합물.
제1항에 있어서, 1-(4-브로모페닐)-5-(4-클로로페닐)-3-(3-하이드록시프로필)피라졸인 화합물.
제1항에 있어서,나트륨 8-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-5(Z)-옥테노에이트인 화합물.
제1항에 있어서, 나트륨 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로파노에이트인 화합물.
제1항에 있어서, 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-3급-부틸-N-하이드록시프로판아미드인 화합물.
제1항에 있어서, N-카복시메틸-3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로판아미드인 화합물.
제1항에 있어서, N-카복시메틸-3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로판아미드, 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-하이드록시-N-이스프로필프로판아미드, 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-사이크로헥실-N-하이드록시판아미드,및 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-에틸-N-하이드록시프로판아미드로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
제1항에 있어서, 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N-하이드록시-N-페닐 프로판아미드, 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로필아민, 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로판알, 5-(4-클로로페닐)-3-(3-옥시미노-프로필)-1-(4-메톡시페닐)-피라졸 및 3-(3-하이드록시프로필)-1-(4-메톡시페닐)-5-(4-톨릴)피라졸로 이루어진 그룹중에서 선택되는 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체중에 분산된 활성 성분으로서의 제1항에 따른 치환된 피라졸 화합물 유효량을 포함하는, 염증성 질환의 치료에 유용한 국소, 경구, 비경구 및 에오로졸 투여용 약제학적 조성물.
제19항에 있어서, 소염 활성이, 사이클로옥시게네이스 및 리폭시게네이스 경로 둘다의 억제에 의해 유도되는 약제학적 조성물.
아릴하이드라진을 알킬 쇄의 탄소수가 4내지 9인 1-아릴-(
-치환된)-알킬1,3-디온과, 반응 조건에 대해 불활성인 용매중에서 반응시키고, 상기
-치환체는 상기 반응조건에 대해 불활성이며, 상기 아릴 그룹은 동일하거나 상이한 일- 또는 이-치환된 페닐이며, 여기에서 페닐 치환체는 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시, 페닐, 할로, 하이드록시, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬티오, 니트로, 트리플루오로메틸,
-트리플루오로메틸 저급 알콕시, 니프틸 및 치환된 나프틸로 이루어진 그룹중에서 선택됨을 특징으로 하여, 제1항의 1,5-디아릴-3-(
-치환된 저급 알킬)-피라졸을 합성하는 방법.
제1항에 있어서, 3-[1-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-피라졸릴]-N-하이드록시-N-메틸프로판아미드인 화합물.
제1항에 있어서, 3-[1-(4-메톡시페닐)-5-(4-메틸페닐)-3-피라졸릴]-N-메틸-N-석시닐옥시프로판아미드인 화합물.
제1항에 있어서, 3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]-N',N'-디메틸클리시닐옥-N-메틸프로판아미드인 화합물.
제1항에 있어서, N-[3-[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로필]-N',N'-디하이드록시옥사미드인 화합물.
제1항에 있어서, N-아세틸-N-아세톡시[5-(4-클로로페닐)-1-(4-메톡시페닐)-3-피라졸릴]프로판아미드인 화합물.
제1항에 있어서, 라디칼 R₉에서의 디알킬아미노가 디에틸 아미노이고, R₁₁및 R₁₂에서의 알킬, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클릭 환이 각각 메틸, 사이클로헥실 및 N-메틸피페라지노 환이고, R₁₀에서의 아실이 아세틸, 프로피오닐 또는 부티릴인 화합물.