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KR950008312B1 - 티아졸리딘디온 유도체의 제조방법 및 상기 유도체 제조용 중간체 화합물 - Google Patents

티아졸리딘디온 유도체의 제조방법 및 상기 유도체 제조용 중간체 화합물 Download PDF

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KR950008312B1
KR950008312B1 KR1019870008026A KR870008026A KR950008312B1 KR 950008312 B1 KR950008312 B1 KR 950008312B1 KR 1019870008026 A KR1019870008026 A KR 1019870008026A KR 870008026 A KR870008026 A KR 870008026A KR 950008312 B1 KR950008312 B1 KR 950008312B1
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지또시 하따나까
사또루 오오이
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다께다야꾸힝고오교 가부시끼가이샤
우메모또 요시마사
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Abstract

내용 없음.

Description

티아졸리딘디온 유도체의 제조방법 및 상기 유도체 제조용 중간체 화합물
본 발명은 저혈당 및 저혈지방 활성을 가지는 티아졸리딘디온 유도체의 신규 제조방법에 관한 것이다.
저혈당 및 저혈지방 작용을 가지는 다양한 티아졸리딘디온 유도체의 제조방법은 일본특허 공개 소 55-22636호 및 소 55-65586, 그리고 Chemical & Pharmaceutical Bulletin 30, 3580(1982) 및 23, 22267(1984)에 개시되어 있다.
상기 방법들은 아닐린 유도체를 디아조화 하고 그것을 아크릴산 에스테르와 구리 촉매의 존재하에서 소위 메에르바인 아릴화반응(Meerwein arylation reacrion)으로 축합하여 할로 에스테르를 수득하고, 이것을 티오우레아와 반응하여 이미노티아졸리딘을 수득하고 최종적으로 가수분해 하는 단계들을 일정하게 구성된다. 상기 방법들은 다단계 반응순서를 포함한다. 특히, 메에르바인 반응을 다량의 질소 기체의 생성을 수반하는 발열 반응이기 때문에 공업적인 제조에 있어서는 메에르바인 반응을 조절하기가 때때로 힘들며 따라서 위험할 수 있었다.
더구나 메에르바인 아릴화 반응 단계에서의 부생성물 형성으로 인해, 이 방법은 단지 불충분한 수율을 보장하며 시간을 낭비하는 정제 과정을 요구한다. 더 나아가서, 메에르바이 반응에서는, 과량으로 사용해야 하는 아크릴신 에스테르의 심한 악취의 제거 및 중금속을 함유하는 폐기물의 처리에 대한 특별한 수단이 필요하다. 상기 언급된 점들은 이 공지된 방법을 기술적 및 상업적으로 불리하게 만든다.
본 발명은 저혈당 및 저혈지방 활성을 가지며 당뇨병 및 과지방혈중에 대한 치료제로 가치있는 타이졸라딘디온의 상업적으로 유리한 신규 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기의 1~6에 관련된 것이다.
1. (1) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 할로겐화제 또는 술포닐할라이드와 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득하고, (2) 결과로 생성된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 수득하고, (3) 결과로 생성된 일반식(Ⅴ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득하고, (4) 결과로 생성된 일반식(Ⅶ)의 화합물을 촉매화원 시킴을 특징으로하는 하기 일반식(Ⅰ)와 화합물의 제조방법.
[화학식 1]
Figure kpo00001
[화학식 2]
Figure kpo00002
[화학식 3]
Figure kpo00003
[화학식 4]
Figure kpo00004
[화학식 5]
Figure kpo00005
[화학식 6]
Figure kpo00006
[화학식 7]
Figure kpo00007
상기식에서 R1은 수소 또는 저급알킬이고, X는 할로겐 또는 알킬-또는 아릴-술포닐옥시이다.
2. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 할로겐화제 또는 술포닐 할라이드와 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득한 다음, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응 시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅴ)의 화합물의 제조방법.
3. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수득한 다음, 결과로 생성된 화합물을 라니 니켈 합금의 존재하에서 포름산수용액과 반응 시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅴ)의 제조방법.
[화학식 8]
Figure kpo00008
[화학식 9]
Figure kpo00009
상기식에서 R1은 상기 주어진 의미이다.
4. 일반식(Ⅶ)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 제조방법.
5. 일반식(Ⅴ)의 화합물.
6. 일반식(Ⅶ)의 화합물.
상기 일반식(Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅶ) 및 (Ⅸ)를 언급함에 있어서, R1으로 표시된 저급 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등과 같은 1 내지 6의 탄소원자의 직쇄사슬 또는 측쇄알킬기이다. 이들중에서 1 내지 3의 탄소원자의 저급 알킬기가 바람직하며 에틸이 가장 바람직하다. 이러한 알킬기는 피리딘 고리의 어느 위치에도 놓일 수도 있다. 일반식(Ⅲ)에서 X로 표시된 할로겐은 염소, 브롬 및 요오드를 포함하며 ; X로 표시된 알킬술포닐옥시는 메틸술포닐옥시, 에틸술포닐옥시 및 프로필술포닐옥시를 포함하며 ; X로 표시된 아릴술포닐옥시는 페닐술포닐옥시 및 p-톨릴술포닐옥시이다. 특히 바람작한 것은 아릴술포닐옥시 기이다.
본 발명의 방법에서, 첫째로 화합물(Ⅱ)를 할로겐화제 또는 술포닐할라이드와 반응하여 화합물(Ⅲ)을 제조한다. 할로겐화제로서는 티오닐 클로라이드, 포스포러스 옥시클로라이드, 포스포러스 트리브마이드 등을 언급할 수도 있다. 술포닐 할라이드로서는 메틸 술포닐 클로라이드, 에틸술포닐 클로라이드, 프로필술포닐 브로마이드와 같은 알킬술포닐 할라이드 그리고 페닐술포닐 클로라이드, p-톨릴술포닐 클로라이드, p-톨릴술포닐브로마이드와 같은 아릴술포닐 할라이드를 언급할 수도 있다. 이들 중에서 아릴 술포닐 할라이드가 바람직하다. 할로겐화제를 사용할 때는, 반응을 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클롤로포름, 사염화탄소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디메틸포름아미드 등과 같은 용매에서 수행한다. 반응 온도는 -20℃ 내지 80℃, 바람직하게는 -10℃ 내지 60℃의 범위이다. 술포닐 할라이드를 사용할 때는, 반응을 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 할로겐화된 지방족 탄화수소, 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 디에틸에테르, 디부틸에테르, 디이소부틸에테르, 에틸렌클리콜 디에틸에테르, 디옥산, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르, 물, 에틸아세테이트, 디메틸포름아미드와 같은 용매 또는 이들 용매중 둘 또는 그 이상의 혼합물에서 수행한다. 반응은 대개 무기염기(예를들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등) 또는 유기염기(예를들면, 트리에틸아민, 모르폴린, N-에틸피페리딘 등)의 존재하에서 수행된다. 더 나아가서 반응은 벤질트리부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리에틸암모늄 클로라이드, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 세틸 트리메틸암모늄 클로라이드와 같은 상전이 촉매의 존재하에서 유리하게 수행될 수 있다. 술포닐 할라이드는 화합물(Ⅱ)의 1몰당 1 내지 2몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.5몰의 양으로 사용된다. 염기는 화합물(Ⅱ)의 1몰당 0.1 내지 1.0몰, 바람직하게는 0.2 내지 0.5몰의 양으로 사용된다. 상전이 촉매는 화합물(Ⅱ)의 1몰당 0.1 내지 1.0몰, 바람직하게는 0.2 내지 0.5몰의 양으로 사용된다. 반응 온도는 대개 0℃ 내지 50℃이며, 바람직하게는 15℃ 내지 30℃이다. 반응시간은 반응온도와 같은 반응 조건에 따라 변하지만 대개 2시간 이상이며, 바람직하게는 3 내지 5시간이다.
화합물(Ⅲ) 및 화합물(Ⅳ)사이의 반응은 대개 염기의 존재하에 적합한 용매에서 수행한다. 더 나아가서 반응은 상전이 촉매의 존재하에서 유리하게 진행한다. 용매, 염기 및 상전이 촉매로서 화합물(Ⅱ) 및 술포닐할라이드 사이의 반응에서 사용된 것들을 사용할 수 있다. 화합물(Ⅳ)는 화합물(Ⅲ)의 1몰당 1 내지 3몰, 바람직하게는 1 내지 1.5몰의 양으로 사용된다. 염기는 화합물(Ⅲ)의 1몰당 1 내지 3몰, 바람직하게는 1.5 내지 3몰, 바람직하게는 1.5 내지 2.5몰의 양으로 사용된다. 상전이 촉매를 사용할 때는, 촉매의 양은 화합물(Ⅲ)의 1몰당 대개 0.1 내지 1.0몰이며, 바람직하게는 0.2 내지 0.5몰이다. 반응 온도는 대개 20℃이며, 바람직하게는 50℃ 내지 65℃이다. 반응 시간은 대개 5시간 이상이며, 바람직하게는 10 내지 20시간이다. 반응에서 술포닐할라이드를 사용하여 화합물(Ⅱ)를 화합물(Ⅲ)으로 전환하는 것은 화합물(Ⅲ)을 분리함이 없이 화합물(Ⅲ)을 함유하는 반응 혼합물을 사용하여 그다음 반응에서 화합물(Ⅴ)를 수득할 수 있으므로 산업적인 관점에서 유리하다.
화합물(Ⅱ)는 또한 예를들어 하기 방법에 의해서 화합물(Ⅴ)로 전환될 수 있다.
Figure kpo00010
상기식에서 R1은 상기 정의된 의미이다.
화합물(Ⅱ)의 화합물(Ⅸ)로의 전환은 예를들어 소듐히드라이드의 존재하에서 화합물(Ⅱ)를 화합물(Ⅷ)과 축합함으로 실행된다. 이 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 용매에서 -10℃ 내지 30℃로 수행될 수 있다. 연속된 화합물(Ⅸ)의 화합물(Ⅴ)로의 전환은 포름산 수용액에서 라니 니켈 합금과 함께 화합물(Ⅸ)를 가열함으로 실행된다. 화합물(Ⅴ)와 화합물(Ⅵ)사이의 반응은 대개 적합한 용매에 적절한 염기의 존재하에 수행된다. 이러한 용매 -염기 체계로서, 알코올(예를들면 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-프로판올, 부탄올, 이소부틸 알코올, 2-메톡시에탄올 등), 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 술폴란, 아세토니트릴, 디옥산, 디메톡시에탄, 아세트산 등과 같은 용매를 아민(예를들어 암모니아, 메틸아민, 에틸아민, n-부틸아민, 피롤리딘, 피레리딘, 모로폴린, 피페라진, 디에틸아미, 디이소프로필아민, 트리에틸아민 등), 소듐 알콕사이드(예를들면 소듐 메톡사이드, 소듐에톡사이드 등), 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 소듐아세테이트, 포타슘 아세테이트 등의 염기와의 적합한 조합으로 사용할 수 있다. 화합물(Ⅵ)은 대개 화합물(Ⅴ)의 1몰당 1 내지 4몰, 바람직하게는 1 내지 2.5몰의 비율로 사용된다. 염기는 일반적으로 화합물(Ⅴ)의 1몰당 0.05 내지 1.0몰, 바람직하게는 0.3 내지 0.5몰의 비율로 사용된다. 이 축합 반응은 일반적으로 40℃ 내지 환류온도에서, 바람직하게는 60℃ 내지 환류 온도에서 수행된다. 반응 시간은 일반적으로 0.5 내지 50시간이다.
다음으로 화합물(Ⅶ)을 환원하여 화합물(Ⅰ)을 수득한다. 이 단계에서, 화합물(Ⅶ)을 적합한 용매에서 촉매의 존재하에 촉매 환원시킨다. 용매로서 많은 가운데에서 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알칼올, 디옥산, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르, 에틸아세테이트, 아세트산, 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 촉매로서는 팔라듐 블랙, 팔라듐/탄소, 팔라듐/바륨 술페이트, 팔라듐/바륨 카르보네이트, 플리티늄 옥사이드, 플라티늄/탄소 등이 사용될 수 있다. 반응온도 대개 0℃ 내지 180℃이며 바람직하게는 50℃ 내지 120℃이다. 반응을 대기압하에서 진행하지만, 150㎏/㎠ 이하, 바람직하게는 30㎏/㎠ 내지 100㎏/㎠의 압력하에서 수행될 수도 있다.
결과로 생성된 티아졸리딘디온 유도체(Ⅰ)는 공지의 분리 및 정제 방법으로 쉽게 분리 및 정제될 수 있다. 특히 화합물(Ⅰ)은 디옥산, 아세트산, 아세트산-물 또는 아세트산-에탄올에서 재결정하거나, 또는 화합물(Ⅰ)을 염산, 황산수용액 또는 메탄술폰산 수용액으로 용매하고 탄산 수소 나트륨, 암모니아 등으로 용액을 중성화하여 화합물(Ⅰ)을 결정화함으로써 고품질로 분리될 수 있다.
더 나아가서(Ⅰ)은 염기와 염을 형성 하므로 염의 형태로 분리할 수 있다. 이러한 염의 예로서 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 암모늄염, 트리에틸암모늄염, 피페리디늄염, 모르폴리늄염, 페닐에틸암모늄염 등이 언급될 수 있다.
본 발명의 방법으로 생성된 화합물(Ⅰ) 및 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 낮은 독성으로 저혈당 및 저혈지방 활성을 가진다. 따라서 인간을 포함하는 포유동물에서의 당뇨병의 치료에 대해 그 자체로서나 또는 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 휘석제 등과의 제품으로서 사용될 수 있다.
본 발명의 방법은 상업적으로 구입 가능한 화합물(Ⅱ)에서 소망 화합물(Ⅰ)을 생성하는 단지 4단계만을 포함한다. 더 나아가서 본 발명에서는 악취를 가지는 아크릴산 에스테르 또는 환경 오염의 관점에서 폐기 액체와 함께 방출되어서는 안되는 중금속을 사용할 필요가 없다. 본 발명의 방법은 공장규모로 수행함에 어려움을 수반하는 메에르바인 반응을 피할 수 있다. 따라서 본 발명의 방법은 산업적인 관점에서 유리하다.
[실시예 1]
[화합물(Ⅱ)로부터 화합물(Ⅲ)을 경우하는 화합물(Ⅴ)의 제조]
a) 물(30㎖)에 용해된 수산화 나트륨(5g)용액에 매틸렌클로라이드(100㎖), 5-에틸-2-피리딘 에탄올(15g), 벤질트리부틸 암모늄 클로라이드(50% 수용액, 6g) 및 p-톨루엔술포닐 클로라이드(23g)을 가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 p-히드록시벤잘데히드(12g), 물(100㎖) 및 수산화나트륨(8g)을 가하고 혼합물을 40~50℃에서 12시간 동안 교반하였다. 반응혼합물을 2개의 상으로 분리하고 메틸렌 클로라이드 층을 건조하고(MgSO4)농축하여 조질의 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤잘데히드 28.6g을 오일상으로 수득하였다. 이 오일을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 순수한 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤잘데히드 15.8g(62%)를 오일상으로 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ : 1.15(t,3H), 2.6(q,2H), 3.2(t,2H), 4.4(t,2H), 6.89~8.35(m.7H), 9.88(s,1H).
b) 5-에틸-2-피리딘 에탄올(6.0㎏), 벤질트리부틸암모늄 클로라이드(50% 수용액의 6.2㎏), 1,2-디클로로에탄(30l) 및 p-톨루엔술포닐클로라이드(9.2㎏)의 혼합용액에 수산화나트륨의 8N 수용액(10l)를 25℃에서 적가하였다. 용액을 22±3℃에서 4기간동안 교반한후, p-히드록시벤잘데히드(5.9㎏) 및 수산화나트륨의 3N 용액(16l)를 가하고, 혼합 용액을 57±3℃에서 15시간동안 교반 하였다. 용액을 냉각한후에 물(70l)을 가하였다. 수성층을 분리하여 1,2-디클로로에탄(20l)로 추출하였다. 유기층을 합하고 합해진 유기층을 수산화나타륨의 0.1N 수용액으로 3번 및 물(30l)로 3번 세척하였다. 유기층을 45℃이하에서 감압하에서 농축하여 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤잘데히드를 오일상으로 수득하였다. HPLC(고성능 액체크로마토그라피)에 의한 정량 분석은 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤잘데히드 5.98㎏(59.0%)가 상기 조질의 생성물에 포함되어 있음을 보였다.
c) 실시예 1-a)와 유사한 방식으로, 상전이 촉매로서 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 사용함으로써 반응을 수행하여 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤잘데히드 8.3g(32.5%)를 오일상으로 수득하였다.
d) 실시예 1-b)와 유사한 방식으로, 용매로서 사염화탄소 및 5-에틸-2-피리딘에탄올 30g을 사용함으로써 반응을 수행하였다. HPLC에 의한 정량 분석은 55.3%의 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤잘데히드가 상기에서 수득한 조질의 생성물에 포함되어 있음을 보였다.
[실시예 2]
a) 4-[2-(6-메틸-2-피리딜)에톡시]벤잘데히드(1.21g) 2,4-티아졸리딘디온(0.59g), 에탄올(50㎖) 및 피페리딘(0.33g)의 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 붓고 아세트산으로 산성화하였다. 결과로 생성된 결정체를 여과로 수집하여 5-[4-[2-(6-메틸-2-피리딜)에톡시]에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘 디온을 수득하였다. 수율 : 1.34g(78.5%). 메탄올에서의 재결정으로 엷은 황색의 주상 결정체를 수득하였다. 용융점 : 180.5~182℃
원소분석(C18H16N2O3S에 대하여)
계산치(%) : C ; 63.51, H ; 4.74, N ; 8.23
실측치(%) : C ; 63.40, H ; 4.84, N ; 8.30
b) 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤잘데히드(2.40g), 2,4-티아졸리딘디온(1.66g), 에탄올(40㎖) 및 피페리딘(0.2g)를 환류하여 8시간 동안 가열하였다. 결과로 생성된 결정체를 에틸 아세테이트에서 재결정하여 5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온 2.14g(64%)를 무색 결정체로서 수득하였다. 용융점 : 165.5~167℃
원소분석(C19H18NOuS 대하여)
계산치(%) : C ; 64.39, H ; 5.12, N ; 7.90
실측치(%) : C ; 64.29, H ; 5.19, N ; 7.64
c) 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤잘데히드(5.56㎏), 2,4-디아졸리딘디온(6.7㎏), 피페리딘(1.4l) 및 에탄올(80l)의 혼합물을 5시간동안 환류하였다. 반응혼합물을 서서히 냉각하여 결과로 생성된 결정체를 여과로 수집하였다. 결정체를 에탄올(20g)으로 세척하고 건조하여 1,2-디클로로에탄(120l)에서 재결정하였다. 결과로 생성된 결정체를 여과로 수집하였다. 결정체를 1,2-디클로로에탄(15l)으로 세척하고 감압하에서 건조하여 5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온의 결정체 4.87㎏(63.1%)을 수득하였다.
d) 4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤잘데히드(27g), 에탄올(300㎖), 2,4-디아졸리딘디온(33g) 및 진한 암모니아수(14㎖)의 혼합물을 환류하에 5시간동안 가열하였다. 침전된 결정체를 분리하였다. 1,2-디클로로에탄에서 재결정하여 5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘 디온의 결정체 21.6g(57.6%)을 수득하였다.
[실시예 3]
[화합물(Ⅶ)로부터 화합물(Ⅰ)의 제조]
a) 디옥산(60㎖)에 용해된 5-[4-[2-(6-메틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(400㎎)의 용액에 5% 팔라듐/탄소(1.2g)을 가하고 촉매 환원 반응을 대기압에서 6시간 동안 수행하였다. 촉매를 여과로 제거하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 70% 에탄올에서 재결정하고 5-[4-[2-(6-메틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온을 결정체로서 수득하였다. 수율 : 218㎎(54.2%). 용융점 : 156~157℃
원소분석(C18H18N2O3S에 대하여)
계산치(%) : C ; 63.14, H ; 5.30, N ; 8.18
실측치(%) : C ; 63.03, H ; 5.19, N ; 8.41
b) 5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(1.0g)의 디메틸포름아미드 용액에 팔라듐 블랙(0.2g)을 가하고 촉매원원 반응을 50℃ 및 50㎏/㎠에서 5시간동안 수행하였다. 촉매를 6N염산에 용해하고 용액을 탄산수소 나트륨으로 중화하여 5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온을 결정체로서 수득하였다. 수율 : 650㎎(64.8%). 용융점 : 173~174℃
원소분석(C19H10N2O3S에 대하여)
계산치(%) : C ; 64.02, H ; 5.66, N ; 7.86
실측치(%) : C ; 63.73, H ; 5.65, N ; 7.84
c) 디메틸포름아미드(1.2l)에 용해된 5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(600g)의 용액에 팔라듐/탄소(600g)을 가하였다. 혼합물을 50℃ 내지 55℃에서 50㎏/㎠하에 2시간동안 가열하였다. 촉매를 여과로 제거하여 물을 여액에 수집하고 물로 세척하였다. 디옥산(8.5l)에서 재결정하여 5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온의 결정체를 수득하였다. 수율 : 380.9g(63.1%)
d) 5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(10g)을 아세트산(200㎖)에 용해하였다. 용액에 5% 팔라듐/탄소(50% 습식, 20g)을 가하였다. 혼합물을 55℃ 내지 60℃에서 40 내지 50㎏/㎠하에 2시간동안 수소화 반응하였다. 여과로 촉매를 제거한 후에, 여액을 약 80㎖로 농축하였다. 농축액에 아세톤(800㎖)를 가하였다. 결과로 생성된 5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘 디온의 결정체를 여과로 수집하였다. 수율 : 6 .81g(67.8%).
e) 디옥산(200nl)에 용해된 5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질리덴]-2,4-티아졸리딘디온(10g)의 용액에 5% 팔라듐/탄소(5g)을 가하였다. 혼합물을 100℃에서 50㎏/㎠ 하에 2시간 동안 가열하였다. 촉매를 여과로 제거하고 여액을 감압하에 약 70㎖로 농축하였다. 결과로 생성된 결정체를 여과로 수집하고 50℃로 농축하였다. 결과로 생성된 결정체를 여과로 수집하고 여과로 수집하고 50℃에서 감압하에 건조하여 조질의 결정체 7.2g을 수득하였다. 아세트산-물에서 재결정하여 5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온의 결정체를 수득하였다. 수율 : 6.42g(63.8%).
f) 실시예 3-e)와 유사한 방식으로 수득한 5-[4-[2-(5-에틸-2-피리딜)에톡시]벤질]-2,4-티아졸리딘디온의 조질의 결정체를 아세트산-에탄올을 재결정 용매로 사용함으로써 재결정하여 순수한 포본을 수득하였다. 수율 : 5.85g(58.2%).
[참고예 1]
[화합물(Ⅱ)로부터 화합물(Ⅸ)의 제조]
6-메틸-2-피리딘에탄올(97.2g), p-플루오로벤조니트릴(85.8g) 및 건조한 테트라히드로푸란(600㎖)의 혼합물에 오일에 용해된 60% 소듐 히드라이드(29.9g)을 빙냉 및 교반하에 소량씩 가하고 혼합물을 2시간동안 더 교반하였다. 반응용액을 빙수에 붓고 에틸 에테르로 추출하였다. 에틸에테르 층을 물로 세척하고, 건조하여(MgSO4)농축하고, 잔류물을 헥산에서 재결정하여 4-[2-(6-메틸-2-피리딜)에톡시]벤조니트릴을 수득하였다. 수율 : 85.9g(50.1%). 용융점 : 66~67℃
[참고예 2]
[화합물(Ⅸ)로부터 화합물(Ⅴ)의 제조]
4-[2-(6-메틸-2-피리딜)에톡시]벤조니트릴(9.62g), 라니 니켈 합금(10.0g) 및 75% 포름산(150㎖)를 환류하여 1시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 물로 희석하고 4N-KOH로 알칼리화 하고, 그리고 에틸 에티르로 추출하였다. 에틸 에테르 층을 물로 세척하고 건조하여(MgSO4)용매를 증류로 제거하였다. 잔류물을 에틸에테르-헥산에서 재결정하여 4-[2-(6-메틸-2-피리딜)에톡시]벤잘데히드를 수득하였다. 수율 : 6.20g(636.6%). 융점 : 53~55℃

Claims (6)

  1. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 할로겐화제 또는 술포닐 할라이드와 반응시켜 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득하고, 결과로 생성된 일반식(Ⅲ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물을 수득하고, 결과로 생성된 일반식(Ⅴ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득하고, 결과로 생성된 일반식(Ⅶ)의 화합물을 촉매화원 시킴을 특징으로하는 하기 일반식(Ⅰ)와 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00011
    상기식에서 R1은 수소 또는 저급 알킬이고, X는 할로겐 또는 알킬-또는 아릴-술포닐옥시이다.
  2. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 할로겐화제 또는 술포닐 할라이드와 반응시켜 일반식(Ⅲ)의 화합물을 수득한 다음, 일반식(Ⅲ)의 화합물을 일반식(Ⅳ)의 화합물과 반응 시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅴ)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00012
    상기식에서 R1은 수소 또는 저급 알킬이고, X는 할로겐 또는 알킬-또는 아릴-술포닐옥시이다.
  3. 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 하기 일반식(Ⅷ)의 화합물과 반응시켜 하기 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수득한 다음, 결과로 생성된 화합물을 라니 니켈 합금의 존재하에서 포름산 수용액과 반응 시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅴ)의 제조방법.
    Figure kpo00013
    상기식에서 R1은 수소 또는 저급 알킬이다.
  4. 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물을 환원시킴을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 제조방법.
    Figure kpo00014
    상기식에서 R1은 수소 또는 저급 알킬이다.
  5. 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물.
    Figure kpo00015
    상기식에서 R1은 수소 또는 저급 알킬이다.
  6. 하기 일반식(Ⅶ)의 화합물.
    Figure kpo00016
    상기식에서 R1은 수소 또는 저급 알킬이다.
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Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU203330B (en) * 1987-06-10 1991-07-29 Pfizer Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them
US4956374A (en) * 1988-07-29 1990-09-11 Bristol-Myers Company Polysubstituted thiazolylpyridine carboxyamide antifungal antibiotic
GB8919417D0 (en) * 1989-08-25 1989-10-11 Beecham Group Plc Novel compounds
US5053420A (en) * 1989-10-13 1991-10-01 Pershadsingh Harrihar A Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension
ATE205206T1 (de) * 1990-04-27 2001-09-15 Sankyo Co Benzylidenthiazolidinderivate, ihre herstellung und ihre anwendung als lipidperoxid-inhibitoren
EP0506273B1 (en) * 1991-03-25 1995-05-31 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing ethers
JP2687811B2 (ja) * 1991-03-25 1997-12-08 武田薬品工業株式会社 エーテル類の製造法
FR2680512B1 (fr) * 1991-08-20 1995-01-20 Adir Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
WO1993013095A1 (en) * 1991-12-20 1993-07-08 The Upjohn Company A reduction method for substituted 5-methylene-thiazolidinediones
AU4104593A (en) * 1992-05-05 1993-11-29 Upjohn Company, The A process for producing pioglitazone metabolite
US5594015A (en) * 1994-06-22 1997-01-14 Regents Of The University Of California Thiazolidine derivatives for the treatment of psoriasis
US5952509A (en) * 1996-06-27 1999-09-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Production of benzaldehyde compounds
NZ501260A (en) * 1997-06-18 2002-09-27 Smithkline Beecham P Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
CZ299310B6 (cs) 1997-06-18 2008-06-18 Smithkline Beecham Plc Lécivo pro lécbu diabetes mellitus a stavu spojených s diabetes mellitus
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715306D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9723295D0 (en) 1997-11-04 1998-01-07 Smithkline Beecham Plc Novel process
US7091359B2 (en) 1997-11-04 2006-08-15 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of thiazolidinedione derivatives
GB9726568D0 (en) * 1997-12-16 1998-02-11 Smithkline Beecham Plc Novel pharmaceutical
DE69939485D1 (de) 1998-11-12 2008-10-16 Smithkline Beecham Plc Arzneimittel zur gesteuerten freisetzung eines insulin sensibilisators und metformin
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
AR023699A1 (es) * 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
HK1043113A1 (zh) * 1999-07-01 2002-09-06 Geron Corporation 端粒酶抑制劑及其使用方法
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
FR2820742B1 (fr) * 2001-02-14 2005-03-11 Ppg Sipsy Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine
FR2820741A1 (fr) * 2001-02-14 2002-08-16 Ppg Sipsy Procede de preparation de composes derives de thiazolidinedione, d'oxazolidinedione ou d'hydantoine
JP2005514390A (ja) * 2001-12-20 2005-05-19 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド チアゾリジンジオン系糖尿病治療薬前駆体の水素化
TR200302265T1 (tr) * 2002-06-19 2004-08-23 Eös Eczacibaşi Özgün Ki̇myasal Ürünler San. Ve Ti̇c. A.Ş. Sübstitiye fenil eterlerin üretimi için proses
DE60316152D1 (de) * 2002-07-16 2007-10-18 Cadila Healthcare Ltd Prozess zur herstellung von pioglitazon via verschiedene zwischenstufen
US8993773B2 (en) 2002-07-16 2015-03-31 Cadila Healthcare Limited Process to prepare pioglitazone via several novel intermediates
US7232828B2 (en) * 2002-08-10 2007-06-19 Bethesda Pharmaceuticals, Inc. PPAR Ligands that do not cause fluid retention, edema or congestive heart failure
US20050014767A1 (en) * 2003-01-29 2005-01-20 Magnus Pfahl Benzoxazole, benzothiazole, and benzimidazole derivatives for the treatment of cancer and other diseases
HUP0304096A2 (hu) * 2003-12-19 2005-08-29 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás pioglitazon hidrogénklorid előállítására és intermedierjei
EP1716144A2 (en) * 2004-02-20 2006-11-02 Synthon B.V. Processes for making pioglitazone and compounds of the processes
US7435741B2 (en) * 2006-05-09 2008-10-14 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. 2-N{5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino) ethoxy] phenyl]methyl]-2,4-thiazolidinedione} butanedioic acid, methods of preparation and compositions with rosiglitazone maleate
US11241420B2 (en) 2007-04-11 2022-02-08 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
RU2492858C2 (ru) 2007-04-11 2013-09-20 Омерос Корпорейшн Композиции и способы профилактики и лечения зависимостей
US20160331729A9 (en) 2007-04-11 2016-11-17 Omeros Corporation Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions
WO2008142706A2 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Matrix Laboratories Ltd Novel process for the synthesis of pioglitazone and its salts thereof
JP2009023572A (ja) * 2007-07-23 2009-02-05 Hitachi Ltd 移動車両
US20090118514A1 (en) * 2007-11-06 2009-05-07 Raghupathi Reddy Anumula Processes for preparing pioglitazone and its pharmaceutically acceptable salts
KR101767273B1 (ko) 2009-03-11 2017-08-10 오메로스 코포레이션 중독의 예방 및 치료용 조성물 및 방법
US10429384B2 (en) 2010-01-22 2019-10-01 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions, kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of metabolic disorders
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
WO2012153312A1 (en) 2011-05-11 2012-11-15 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the purification of pioglitazone
JP2013241361A (ja) * 2012-05-21 2013-12-05 Tokuyama Corp ５−ベンジル−２，４−チアゾリジンジオン誘導体の製造方法
CA2890086C (en) 2012-11-05 2022-05-31 Commissariat A L'energie Atomique Et Aux Energies Alternatives (Cea) Combination of an anti-cancer agent such as a tyrosinekinase inhibitor and a stat5 antagonist preferably a thiazolid nedione, for eliminating hematologic cancer stem cells in vivo and for preventing hematologic cancer relapse
JP6060916B2 (ja) 2014-02-12 2017-01-18 マツダ株式会社 自動車の前部整流構造
WO2016071727A1 (en) 2014-11-04 2016-05-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4582839A (en) * 1984-03-21 1986-04-15 Takeda Chemical Industries, Ltd. 2,4-thiazolidinediones
CN1003445B (zh) * 1984-10-03 1989-03-01 武田药品工业株式会社 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales

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