KR950008316B1

KR950008316B1 - 1-히드록시-5-옥소-5H-피리도[3,2-a]페녹사진-3-카르복실산 에스테르

Info

Publication number: KR950008316B1
Application number: KR1019870007593A
Authority: KR
Inventors: 히데오 데라야마; 준 이노우에
Original assignee: 센주 세이야꾸 가부시끼가이샤; 요시다 쇼오지
Priority date: 1986-07-15
Filing date: 1987-07-14
Publication date: 1995-07-27
Anticipated expiration: 2007-07-14
Also published as: CA1311477C; DE3766028D1; HU196211B; JPH0236596B2; KR880001666A; CN1019299B; GR3001065T3; ES2031477T3; SU1628858A3; EP0254167A1; EP0254167B1; CN87104927A; ATE58141T1; HUT45062A; JPS6322584A; US4820837A

Abstract

내용 없음.

Description

1-히드록시-5-옥소-5H-피리도[3,2-a]페녹사진-3-카르복실산 에스테르

본 발명은 백내장에 대한 예방 및 치료효과를 가지는 유용한 신규 페녹사진 유도체와 그의 제조방법 및 전술한 페녹 사진 유도체를 함유하는 항백내장 조성물에 관한 것이다.

백내장이 수정체의 혼탁화에서 발생하는 질병이지만, 그의 질병발생원인은 아직도 설명되어져야 할 것으로 남아 있다. 그래서, 당연히 예방 및 치료의 약물요법은 그 질병에 대해 확립되어 있지 않다. 이러한 사정으로, 1-히드록시-5-옥소-5H-피리도[3,2-a]페녹사진-3-카르복실산 및 그의 염은 백내장에 대하여 이제까지 이용할 수 있는 모든 약품들에서 가장 효과적인 것이라는 명성으로 공인되어져 왔으며, 특히 초기 단계의 노인성 백내장의 진행을 억제하는 약품으로서, 성공적인 결과로 광범위하게 사용되고 있다.

이러한 사정하에서, 만일 화합물의 조직에로의 전이속도가 증가한다면 화합물의 효율이 향상될 수 있다는 생각으로 본 발명자들은 상기 공지된 화합물에 구조적으로 관련된 일련의 화합물들을 합성하였고, 궁극적으로는 상기 언급된 목적에 적합한 에스테르 유도체의 합성을 성공하였다. 본 발명은 상기 성과를 근거로 개발되었다.

본 발명은 (1) 일반식(Ⅰ)의 화합물과 (2) 일반식(Ⅱ)의 화합물을 에스테르화함을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 제조방법. 그리고 (3) 일반식(Ⅰ)의 화합물을 함유하는 항백내장 조성물에 관한 것이다.

[화학식 1]

[화학식 2]

상기식에서 R은 1 내지 10의 탄소원자를 가지는 알킬기이며, COOM은 유리된 또는 염 형태의 카르복실기이다.

일반식(Ⅰ)에 관하여, 알킬기 R은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오페틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 5-메틸헥실, 옥틸기 등과 같이 1 내지 10개, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자를 함유하는 직쇄 또는 측쇄 알킬기이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 문헌에 보고된 바가 없는 신규 화합물이다. 이러한 에스테르는 화합물(Ⅱ) 보다 더 친유성이므로 여러조직으로 더 쉽사리 이동되며 특히 높은 각막 투과성을 보이고, 낮은 농도에서도 충분한 항백내장 활성도를 나타낸다. 더구나 본 발명에 의한 에스테르(Ⅰ)는 반복하여 투여할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물을 임상적인 약제로서 사용할 때는 과립, 정제, 캡슐, 주사 등과 같이 다양한 복용형태로 비경구 또는 경구 투여할 수 있다. 그렇지만 화합물을 원칙적으로 점안약 또는 점안연고의 형태로 투여하는 것이 특히 적합하다. 화합물(Ⅰ)을 그러한 약제의 어떤 형태로 투여하는 것이 특히 적합하다. 화합물(Ⅰ)을 그러한 약제의 어떤 형태로 제형화할 때는 각 복용형태에 대하여 확립된 조제법들을 이용할 수 있다.

화합물(Ⅰ)의 복용량은 에스테르의 종류, 복용형태, 질병상태 및 환자의 연령과 체중등과 같은 여러요인에 따라 좌우된다. 그렇지만, 예를들어 백내장을 가진 성인환자에게 경구투여할 때는 화합물을 약 0.1 내지 500㎎, 바람직하게는 약 1 내지 100㎎의 하루 복용량을 하루에 한번 또는 하루에 몇번으로 나누어 투여할 수 있다.

원칙적인 사용으로서는, 화합물(Ⅰ)은 약 0.0001 내지 1.0% 바람직하게는 약 0.001~0.1%의 화합물(Ⅰ)을 함유하는 점안용액 또는 현탁액(점안약)의 형태로 1회분 1 내지 수방울의 복용수준에서 하루에 약 3 내지 5회의 점적 주입의 빈도로 투여할 수 있다. 점안연고로서 사용할 때는 화합물(Ⅰ)의 약 0.0001 내지 1.0%, 바람직하게는 약 0.001 내지 0.1%를 통상적으로 사용되는 점안연고 기제로써 제형화할 수 있으며, 결과로 생성된 연고를 질병의 상태에 따라 약 1 내지 4회의 빈도로 투여할 수 있다. 다른 의약 물질들이 본 발명의 목적에 모순되지 않는다면, 이들을 본 발명에 의한 화합물(Ⅰ)에 부가하여 그러한 조제약품에 배합할 수도 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 에스테르화함으로써 제조할 수 있다.

.

상기식에서, R 및 COOM은 앞에서 정의된 의미를 가진다.

일반식(Ⅱ)의 화합물은 여러가지 방법으로 제조될 수 있으며, 예를들면 일본국 특허 공고 제34-2227호 및 36-7372호에 개시된 방법이 있다.

화합물(Ⅱ)의 염은 대응하는 알칼리 금속염(예를들면 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속염(예를들면 마그네슘) 및 다른 염들을 포함한다.

화합물(Ⅱ)의 에스테르화는 각종 선택적인 방법으로 성취할 수도 있으며, 예를들면 대응 알코올(ROH) 및 산(예를들면 염산, 황산, p-톨루엔술폰산 등)을 사용하는 방법과 알킬할라이드, 알킬술포네이트, 알킬술포네이트에스테르(예를들면 알킬톨루엔술포네이트, 알킬벤젠술포네이트, 알킬메탄술포네이트 등), 디알킬술페이트 등을 염기 존재하에서 사용하는 방법이다. 특히 바람직하게는 알킬할라이드를 알칼리 탄산염(예를들면, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등)의 존재하에 디메틸포름아미드(DMF)와 같은 용매에서 사용하는 에스테르화 방법이다.

용매로서는, 비활성 용매(예를들어 디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 디메톡시에탄, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로필알코올, 부탄올)가 유리하게 사용된다.

화합물(Ⅱ)가 유리된 카르복실산일 때 에스테르화 반응은 염기의 존재하에서 수행하지만, 화합물(Ⅱ)의 염을 사용하면 이것은 필요하지 않는다.

에스테르화제는 바람직하게는 알킬할라이드이며, 여기에서 할로겐은 예를 들어, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다.

이 반응은 일반적으로 약 20 내지 150℃에서 수행될 수 있으며, 바람직하게는 60 내지 120℃이다. 유리된 화합물(Ⅱ)의 각 몰당 적절한 염기의 양은 약 0.5 내지 5몰이며 바람직하게는 약 1 내지 2몰이다. 유리된 화합물(Ⅱ)의 각 몰당 적절한 에스테르화제의 양은 약 1 내지 10몰이며 바람직하게는 약 2 내지 6몰이다.

하기 실시예들로 본 발명을 더욱 기술한다.

[실시예 1]

(화합물(Ⅰ)의 메틸에스테르의 제조)

1-히드록시-5-옥소-5H-피리도[3,2-]페녹사진-3-카르복실산 1.00g, 잘게 분쇄된 탄산칼륨 0.67g, 메틸요오드 1.06㎖ 및 DMF 40㎖의 혼합물을 80℃에서 가열하며 3시간 동안 교반하였다. 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 빙수에 붓고 2N염산으로 산성으로 만들었다. 형성된 결정체를 여과로 수집하고 수세하였다. 수세된 결정체를 클로로포름에 용해시키고 용액을 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 순서대로 세척했다. 유기층을 취하여 황산 마그네슘으로 건조시킨 다음에 여과하여 용매를 제거하였다. 에탄올을 잔류물에 가하고 결정체를 여과로 회수하고 클로로포름-에탄올에서 재결정하여 오렌지색의 주상 결정체를 수득하였다.

수율 : 0.78g

용융점 : 267℃(분해)

NMR(CDCl₃)δ : 4.10(3H,s), 6.66(1H,s), 7.25~7.80(4H,m), 7.97(1H,s), 13.64(1H,s ; 변화가능) ;

IR(KBr)ν ; 1710, 1645, 1585㎝^-1

원소분석 :

계산치(%) : H ; 3.11, C ; 63.35, N ; 8.70.

실측치(%) : H ; 3.08, C ; 63.22, N ; 8.51.

[실시예 2]

(화합물(Ⅰ)의 에틸에스테르의 제조)

메틸요오드 대신에 에틸요오드 1.30㎖를 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하여 오렌지색의 주상 결정체를 수득하였다.

수율 : 0.68g

용융점 : 284℃(분해)

NMR(CDCl₃)δ : 1.46(3H,t), 4.51(2H,q), 6.63(1H,s), 7.2~7.85(4H,m), 7.94(1H,s), 13.6(1H,s ; 변화가능) ;

IR(KBr)ν ; 1763, 1655, 1595㎝^-1

원소분석 :

계산치(%) : H ; 3.57, C ; 64.29, N ; 8.33.

실측치(%) : H ; 3.49, C ; 64.00, N ; 8.13.

[실시예 3]

(화합물(Ⅰ)의 부틸에스테르의 제조)

메틸요오드 대신에 부틸요오드 1.50㎖를 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하여 오렌지색의 주상 결정체를 수득하였다.

수율 : 0.99g

용융점 : 295℃(분해)

NMR(CDCl₃)δ : 1.00(3H,t), 1.39~1.58(2H,m), 1.77~1.91(2H,q), 4.45(2H,t), 6.63(1H,s), 7.2~7.8(4H,m), 7.94(1H,s), 13.6(1H,s ; 변화가능) ;

IR(KBr)ν ; 1765, 1655, 1593㎝^-1

원소분석 :

계산치(%) : H ; 4.40, C ; 65.93, N ; 7.69.

실측치(%) : H ; 4.39, C ; 65.73, N ; 7.48.

[실시예 4]

(화합물(Ⅰ)의 이소프로필에스테르의 제조)

메틸요오드 대신에 이소프로필브로마이드 1.995g을 탄산칼륨 1.121g과 함께 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하고 오렌지색의 주상 결정체를 수득하였다.

수율 : 0.81g

용융점 : 283~286℃(분해)

NMR(CDCl₃)δ : 1.45(6H,d), 5.2~5.5(1H,m), 6.66(1H,s), 7.26~7.79(4H,m), 7.94(1H,s), 13.65(1H,s) ;

IR(KBr)ν ; 1748, 1645, 1580㎝^-1

원소분석 :

계산치(%) : H ; 4.03, C ; 65.14, N ; 8.00.

실측치(%) : H ; 4.08, C ; 65.22, N ; 8.01.

[실시예 5]

(화합물(Ⅰ)의 헵틸에스테르의 제조)

메틸요오드 대신에 헵틸브로마이드 2.905g을 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하고 오렌지색의 주상 결정체를 수득하였다.

수율 : 0.68g

용융점 : 277~279℃(분해)

NMR(CDCl₃)δ : 0.75~1.00(3H,m), 1.15~1.60(8H,m), 1.65~2.05(2H,m), 4.43(2H,t), 6.60(1H,s), 7.20~7.80(4H,m), 7.90(1H,s), 13.60(1H,s) ;

IR(KBr)ν ; 1740, 1635, 1560㎝^-1

원소분석 :

계산치(%) : H ; 5.46, C ; 67.97, N ; 6.89.

실측치(%) : H ; 5.47, C ; 68.01, N ; 7.02.

[실시예 6~8]

메틸요오드 대신에 메틸술포네이트, 메틸톨루엔술포네이트 또는 디메틸술포네이트를 사용하여 실시예 1의 절차를 반복하였다.

하기의 조제 약품 제조예들로 본 발명을 더 나아가 설명한다.

[제조예 1]

[점안 용액]

본 발명의 메틸에스테르 0.002g

붕산 1.5g

붕사 충분량

폴리소르베이트 80 0.5g

메틸 p-히드록시벤조에이트 0.0026g

프로필 p-히드록시벤조에이트 0.0014g

살균 정류수 총량 100㎖로 만듦

(1) 메틸 p-히드록시벤조에이트 및 프로필 p-히드록시벤조에이트를 가온하에 살균 정류수 80㎖에 용해시키고 용액을 냉각하였다.

(2) (1)에서 수득한 용액에 붕산, 폴리소르베이트 80 및 메틸에스테를 가하고, 혼합물을 용해시켰다.

(3) 붕산을 (2)에서 수득한 용액에 가하여 혼합물을 pH를 6.0으로 조절하였다. 그 다음에 살균 정류수를 가하여 총량 100㎖가 되게 만들고, 혼합물을 0.22㎛ 막 여과기를 통하여 여과하고 살균시켰다.

(4) 점안 투약용기를 (3)에서 수득한 용액으로 부패하지 않게 채웠다.

[제조예 2]

[점안연고]

본 발명의 에틸에스테르 0.005g

유동 파라핀 1g

백색 아셀린 총량 100g으로 만듦

상기 성분들을 통상의 방법으로 혼합하여 점안연고를 제조하였다.

[제조예 3]

[점안연고]

본 발명의 헵틸에스테르 0.005g

유동 파라핀 1g

백색 와셀린 총량 100g으로 만듦

[제조예 4]

[점안 현탁액]

본 발명의 부틸에스테르 0.005g

제일인산나트륨 12수화물 0.5g

제일인산나트륨 2수화물 0.05g

염화나트륨 0.85g

폴리소르베이트 80 0.2g

벨잘코니움 클로라이드 0.01g

살균 정류수 총량 100㎖으로 만듦

(1) 살균 정류수 80㎖에 제일인산나트륨 12수화물, 제일인산나트륨 2수화물, 염화나트륨, 폴리소르베이트 80 및 벤잘코니움을 가하고 혼합물을 용해시켰다. 그 다음에 0.22㎛막 여과기를 통하여 용액을 여과하고 살균하였다.

(2) 부틸에스테르를 무수조건하에서 가열함으로써 살균하고, 그 다음에 부패하지 않게 마노유발(aratemortar)에서 분쇄하였다.

(3) (2)에서 수득한 분쇄된 부틸에스테를 (1)에서 수득한 용액에 가하고, 혼합물을 균등 혼합기 또는 초음파 분쇄기를 사용하여 현탁액으로 만들었다. 그리고 나서, 살균 정류수를 현탁액에 가하여 총량 100㎖로 만들었다.

(4) 점안 투약 용기를 (3)에서 수득된 현탁액으로 부패하지 않게 채웠다.

[제조예 5]

[경구 정제]

본 발명의 에틸에스테르 10㎎

결정질의 셀룰로오스 100㎎

히드록시프로필메틸셀룰로오스 20㎎

마그네슘스테아레이트 2㎎

상기 조성물(정제 하나분의 양으로 간주함)을 반죽하여 정제로 만들었다.

Claims

하기 일반식(Ⅰ)로 표시됨을 특징으로 하는 화합물

상기식에서 R은 1 내지 10의 탄소원자를 가지는 알킬기이다.
제1항에 있어서, R이 메틸기임을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R이 에틸기임을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R이 이소프로필기임을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R이 부틸기임을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, R이 헵틸기임을 특징으로 하는 화합물.
하기 일반식(Ⅱ)의 화합물을 에스테르화함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조방법.

상기식에서 R은 1 내지 10의 탄소원자를 가지는 알킬기이며, COOM은 유리되거나 염의 형태인 카르복실기이다.
제7항에 있어서, 반응온도가 약 20 내지 150℃임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
제7 또는 8항에 있어서, 에스테르화제는 알킬할라이드, 알킬술포네이트, 알킬술포네이트에스테르 또는 디알킬술포네이트임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
제7항에 있어서, 유리된 형태의 화합물의 각 몰당 염기의 양이 약 0.5 내지 5몰이며, 유리된 형태의 화합물의 각 몰당 에스테르화제의 양이 약 1 내지 10몰임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
제8항에 있어서, 유리된 형태의 화합물의 각 몰당 염기의 양이 약 0.5 내지 5몰이며, 유리된 형태의 화합물의 각 몰당 에스테르화제의 양이 약 1 내지 10몰임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
제9항에 있어서, 유리된 형태의 화합물의 각 몰당 염기의 양이 약 0.5 내지 5몰이며, 유리된 형태의 화합물의 각 몰당 에스테르화제의 양이 약 1 내지 10몰임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조 방법.
하기 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유효량을 함유함을 특징으로 하는 항백내장 조성물.

상기식에서 R은 1 내지 10의 탄소원자를 가지는 알킬기이다.
제13항에 있어서, 점안용액 또는 현탁액의 형태임을 특징으로 하는 항백내장 조성물.
제13항에 있어서, 점안연고의 형태임을 특징으로 하는 항백내장 조성물.
제8항에 있어서, 반응온도가 약 60 내지 120℃임을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법.