KR950007229B1 - 케토티펜을 함유한 약학적 조성물 - Google Patents

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Description

케토티펜을 함유한 약학적 조성물

제1도는 실시예 1에 의해 제조된 케토티펜 정제의 생체외 방출속도(%/시간)를 나타내는 그래프이다.

제2도는 혈장중의 평균 케토티펜 농도를 나타낸다.

제3도는 실시예 1의 정제의 혈장 내 케토티펜 농도 프로필을 나타내는 그래프이다.

제4도는 실시예 2의 정제의 혈장 내 케토티펜 농도 프로필을 나타내는 그래프이다.

제5도는 실시예 3의 정제의 혈장 내 케토티펜 농도 프로필을 나타내는 그래프이다.

제6도, 제7도, 제8도 및 제9도는 실시예 6에 따른 결과를 나타낸 그래프이다.

제10도는 실시예 1의 정제의 혈장내 케토티펜 농도 프로필을 나타내는 그래프이다.

본 발명은 케토티펜으로 알려진 4-(1-메틸-4-피페리딜리덴)-4H- 벤조[4,5]시클로헵타[1,2-b]티오펜-10(9H)-온을 활성성분으로서 함유하는 서방성 또는 지연성 야각적 조성물에 관한 것이다.

케토티펜은 독일연방공화국 특허 제2,111,071호에 기술되었다. 이 성분은 항-아나피락틴성과 항-히스타민성을 갖고 있으며, 천식 예방과 알레르기 치료에 대해 매우 유용하다. 케토티펜은 일반적으로 1일 2회 투여된다. 어른은 대개 단위용양 1mg을 복용한다

케토티펜을 단위 용량 제제로 1일 1회 투약하는 경우 만족스러운 치료효과를 얻는다는 점에 대하여 기술하고 있는 학술 문헌이나 특허는 거의 알려져 있지 않다.

케토티펜의 생물제약적, 물리적 특성에 관한 폭넓은 연구와 케토티펜 서방성 조성물에 대한 광범위한 테스트를 거쳐, 본 발명에 의해 시판가능한 케토티펜 함유 1일 1회 경구용 약학적 조성물을 제공하게 되었다.

본 발명의 약학적 조성물에 의하여 최초로 1일 1회 투여용 케토티펜이 제공되었다. 이런 약학적 조성물은 특히 천식 예방에 필요하다. 천식 발작은 종종 매우 이른 아침에 뜻밖에 발생한다.

본 발명의 약학적 조성물은 장시간동안 유효농도의 케토티펜을 제공하며, 상기한 바와같은 발작을 예방할 수 있게 된다.

본 발명의 약학적 조성물은 흡수력이 높고 지속적으로 유지되는 케토티펜을 제공한다. 약학적 조성물의 투여후 안정기(steady state)에서 관찰한 케토티펜의 플라즈마내 함량은 그 변동이 의외로 작다. 본 발명의 약학적 조성물의 투여는 의외로 부작용이 거의 없다.

본 발명은 1일 1회 투여에 적합한 경구형 케토티펜 약학적 조성물을 제공한다. 이것은 단위용량제제이고, 2mg의 케토티펜을 함유하는 것이 바람직하다. 본 발명의 약학적 조성물은 매트릭스형이 바람직하다.

본 발명의 약학적 조성물의 생물학적 효능은 통상의 방법으로 평가할 수 있다. 예를 들면, 방사면역분석(radioimmunoassays)에 의하여 약물의 혈장농도를 측정하는 것이다.

방사면역분석의 하나로서 케토티펜의 데스메틸 유도체를 마니히(Mannich) 반응을 거쳐 단백질인 소(bovine)과의 혈청 알부민의 유리아민그룹에 접합시키고, 이 접합물을 양(sheep)에 주입하여 폴리클로날항체를 유도한다. 형성된 항혈청의 특정역가는 1 : 8000이다. 방사면역분석은 트리듐의 제6위치에서 표지된 케토티펜을 사용하여 개발되었다. 표지되거나 표지되지 않은 화합물은 항체상의 결합 가능부위에 대해 경쟁하게 된다. 평형상태에서 유리되거나 결합된 리간드는 덱스트란 피복된 활성탄을 사용하여 분리된다. 용융부위의 총 방사능은 액체 신틸레이션 카운팅법에 의해 측정될 수 있다.

또한 본 발명은 케토티펜을 함유하며, 24 내지 28시간의 혈장 내 케토티펜 평균 체류 시간을 갖는 1일 1회 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다.

2mg의 케토티펜을 투여하는 것이 바람직하다. 평균 체류시간은 25 내지 27시간인 것이 바람직하다.

활성성분의 혈장내 평균 체류시간(MRT)은 활성성분의 흡수도가 감소하는 것으로 측정하는 것이다. 이것은 예를들면 혈장내에서 활성성분의 농도의 상승 시기의 지연 및/또는 활성성분이 최고 농도에 도달한 후 농도가 감소하는 속도의 감소정도로 나타난다.

MRT는

로서 상기식에서, C(t)는 임의의 시간 t에서의 혈장내의 활성성분의 농도이다.

목적하는 혈장 농도는 단일 용량 투여 시험을 기준으로 대조그룹의 상응치에 대한 안정기(steady state)의 생물학적 효능 연구에 있어서의 최대와 최소 활성성분 농도(Cmax와 Cmin)로 분석하는 것이 바람직하다(실제 실시예 7 또는 유사-실시예 6을 참조).

또한 본 발명은 투여 후 안정기의 Cmax/Cmin 비율이 1 2 내지 2.4, 예를들면 2,3인 케토티펜을 함유하는 1일 1회 투여용 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다.

Cmax/Cmin 비율은 1.4 내지 2.0인 것이 바람직하다.

혈장 농도는 1일 1회 정제 및/또는 캡슐로 투여되는 케토티펜의 종래의 형태와 비교될 수 있다. 이들은 12시간 마다 1일 케토티펜 용량의 반을 투여하여 안정기에서의 생물학적 효능 시험을 수행한다.

Cmax와 Cmin의 값을 시험될 약학적 조성물과 비교한다. Cmax 상대치는 0.5 내지 1,3, 특히 0.7 내지 1.1인 것이 바람직하다.

Cmin 상대치는 0.6 내지 1.3, 예를들면 1.1인 것이 바람직하다.

필요한 경우, 종래의 형태와 비교되는 상대적인 생물학적 효능은 미분치로 결정될 수 있다. 예를들면

인데, 여기에서, AUC는 0 내지 33시간에서 측정한 후, 단일 용량의 경우 외삽을 하거나 (실시예 5를 보라)안정기 상태 실험의 경우 0 내지 24시간에서 외삽함으로서 무한대로 외삽된 곡선 아래 부분의 영역이다.

상대적인 생물학적 효능은 70 내지 125%, 특히 80 내지 105%인 것이 바람직하다.

케토티펜을 함유하는 바람직한 경구용 약학적 조성물은 특징적인 생체외 방출 데이타를 나타냄이 밝혀졌다.

생체외에서의 하기와 같은 케토티펜 방출 속도를 갖는 케토티펜함유 경구용 약학적 조성물이 제공되는데, 이는 37℃의 0.1N HCl 500ml 중, 120rpm에서 120분 후에 pH를 6.8로 변화시키는 회전 바스켓 방법으로 수행한다 : -15분후에 5 내지 20%, 30분후에 10 내지 25%, 60분후에 15 내지 40%, 120분후에 25 내지 60%, 예를들면, 35-50%, 180분후에 35 내지 70%, 240분에 40 내지 75%, 300분후에 45 내지 80%.

또다른 양태로서, 하기 생체외에서의 케토티펜 방출 속도를 갖는 케토티펜 함유 경구용 약학적 조성물이 공급되는데, 이는 500ml 증류수내, 50rpm, 37℃에서 회전 패들 방법으로 실시한다 : -120분후에 10 내지 30%, 240분후에 20 내지 50%, 360분후에 30 내지 60%, 480분후에 40 내지 75%, 720분후에 55 내지 90%, 960분후에 70 내지 95%, 1440분후에 80 내지 100%.

또다른 양태로서, 하기 생체외에서의 케토티펜 방출 비율을 갖는 케토티펜 함유 경구용 약학적 조성물이 공급되는데, 120rpm, 37℃에서 120분 후 pH를 6,8로 변화시키는 0.1N HCL 500ml 중 회전패들 방법으로 실시한다 : -15분후 10 내지 20%, 30분후 15 내지 25%, 60분후 25 내지 35%, 120분후 35 내지 50%, 150분후 40 내지 55%, 180분후 45 내지 60%.

상기 3가지의 방출 속도특성 중 앞의 2가지가 바람직하다.

생체외에서의 방출 자료는 미합중국 조제서 XX에서 개시된 바와 같이 회전패들/회전 바스켓 방법과 같은 통상의 방법에 따라 얻어질 수 있다. HPLC 혹은 UV 분광법을 사용하여 케토티펜 방출을 측정할 수 있다.

본 발명의 약학적 조성물은 통상의 약학적 부형제를 사용하여 제조될 수 있는데, 하나 이상의 부형제는 케토티펜 방출의 지연 및/또는 재흡수를 활성화한다.

약학적 부형제는 폭넓은 범위로 사용될 수 있다. 특정 약학적 부형제의 배합물과 이의 상대적인 양은 통상의 실험에 의해 정해질 수 있다.

케토티펜은 산 부가 염 형태, 특히 수소 퓨마레이트형태가 바람직하다. 필요하다면 유기염기를 사용할 수 있다

또한, 본 발명은 친유성 물질내에 케토티펜을 함유하는 경구용 약학적 조성물에 관한 것이다.

또다른 양태로서, 본 발명은 케토티펜을 친유성 물질, 바람직하게는 지방과 혼합하고, 필요한 경우 입자화한 후, 단위 용량제, 바람직하게는 정제 조성물로 제형화합을 특징으로 하는 케토티펜 함유 1일 1회 투여용 경구용 약학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

약학적 조성물은 통상의 방법, 예컨데 서방성 제제를 제조하는데 사용되는 방법으로 제형화할 수 있다. 당 분야에서 사용되는 입자화 기술 및 필름 피복기술을 사용할 수 있다.

친유성 물질은 지방인 것이 바람직하다. 바람직한 지방은 세틸 팔미테이트이고, 특히 글리세릴 팔미테이트 또는 글리세릴 스테아레이트와 같은 글리세릴 지방산 에스테르가 바람직하다.

지방은 글리세릴 팔미테이토 스테아레이트가 바람직하고, 디트리팔미토 스테아레이트가 더욱 바람직하다. 약 40%의 완전 트리-엑스테르 팔미토-스테아르-트리글리세라이드, 약 45%의 부분(디)에스테르 팔미토-스테아르 디글리세라이드, 약 14%의 부분 모노에스테르 스테아르 모노글리세라이트 및 약 1%의 글리세롤을 함유하는 것이 바람직하다. 상기 생성물은 프랑스 가페훠쎄에서 상풍명 Precirol 예컨데, Precirol A 내지 5로서 시판된다.

지방은 매트릭스 형태인 것이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 예를들어 약 1 : 10 내지 약 1 : 30의 비율의 케토티펜 대 지방과 같은 높은 함량의 지방을 함유하는 조성물인데, 예를들면 1 : 20 내지 1 : 25가 바람직하다.

조성물은 단위 용량 형태일 수 있다. 그것은 용이하게 캡슐화 할 수 있다. 이들은 정제용으로 적합한 조성물인 것이 바람직하다. 이 경우, 케토티펜과 지방은 과립형태인 것이 바람직하다. 상기 과립은 방출속도를 조절할 수 있는 희석제, 충전제 또는 용적제를 함유하는데, 예컨데, 락토오즈, 콘스타치와 같은 전분, 필요하다면, 철산화물도 함유될 수 있으며, 미정질의 셀룰로스 등을 함유한다.

지방 입자는 정제화를 돕는 제제를 함유하는 플라시보 입자와 혼합되는 것이 바람직하다. 프라시보 입자는 또한 정제의 용적화를 도와주는 제제를 함유하며, 정제화하는 기계에서 입자의 흐름을 증진시키고, 게토티펜의 방출 특성을 경미하게 변화하는데 사용될 수 있다. 플라시보 입자는 락토오즈와 같은 충전제를 함유하는 것이 바람직하다. 칼슘 인산염과 칼슘 황산염을 함유할 수도 있다. 스타치, 특히 콘스타치와 같은 붕해제가 사용되는 것이 바람직하다. 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제가 존재하는 것이 바람직하다. 플라시보 입자는 화학 구조의 분해를 늦추는 또 다른 결합제를 함유하는 것이 바람직하다. 예로는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 또는 특히 에틸셀룰로오즈와 같은 셀룰로오즈 유도체를 포함한다.

에틸 셀룰로오즈는 포도당 성분 당 2.4 내지 2.5 하이드록실군을 포함하는 것이 바람직하다. 에틸셀룰로오즈는 4 내지 22의 점도를 갖는 것이 바람직하다. 특히 5% 용액내에서 7cps를 갖는 것이 바람직하다.

정제는 종래의 방법으로 제조될 수 있다. 지방 입자는 상기 성분을 혼합하고, 체질을 한 후, 약간 상승된 온도, 예컨대 약 50℃에서 입자화하고, 약 20 내지 40℃로 냉각한 후, 덩어리를 분쇄 또는 체질을 하여 제조할 수 있다. 프라시보 입자는 DOS 2,426,811에 기술된 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 플라시보 입자는 상기 성분을 혼합하고, 체질한 후, 예컨데 에탄올을 사용하여 입자화하고 건조시킨 후 체질하여 제조할 수 있다. 그 후, 지방과 플라시보 입자를 혼합할 수 있다.

정제화 보조수단으로서 지방 입자와 임의의 플라시보 입자를 윤활상 외피로 피복시키는 것이 바람직하다. 필요하다면 상기 입자의 하나는 다른 입자와 혼합하기 전 외피성분의 적어도 일부 또는 특정 성분으로 피복될 수 있다. 완전한 표면상을 제공하는 피막을 제공할 수 있다. 바람직한 윤활제의 실례는 마그네슘 스테아레이트이다. 글리던트(glidant)가 사용될 수 있다 글리던트의 예는 콜로이드 실리카이다. 바람직한 형태의 실리카는 비결정질이다. 이는 에어로실(Aerosil)로써 시판된다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈가 사용되는 것이 바람직하다.

바람직한 양태의 하나로서, 본 발명의 약학적 조성물을 하기 성분을 포함한다 : a) 케토티펜, 락토오즈 및 글리세릴 팔미토-스테아레이트를 함유하는 지방입자, b) 스타치, 폴리비닐피롤리돈, 임의의 에틸셀룰로오즈를 함유하는 락토오즈 플라시보 입자, c) 마그네슘 스테아레이트 및 임의의 실리카를 함유하는 표면상.

지방 입자 대 플라시보 입자의 전형적인 중량비는 약 1 : 0.1 내지 약 1 : 1이며, 예를들면 1 : 0.5 내지 0.7이다. 케토티펜 대 총 락토오즈의 전형적인 중량비는 약 1 : 6 내지 약 1 : 40이며, 예를들면 1 : 20 내지 1 : 40이다.

표면상은 총 중량을 표준하여 약 0.1 내지 약 25가 될 수 있으며, 예를들면 0.5 내지 2중량%이다.

정제화는 고압으로 지방 내용물의 혼합물을 압출하는 종래의 방법으로 실시될 수 있다. 바람직한 분쇄 강도(견고 계수)는 약 15 내지 50N이고, 20 내지 40N인 것이 유용하다.

전형적인 정제 중량은 약 100-200mg이고, 약 2mg의 필름 피막을 갖는다.

정제는 편리하게 그의 외관을 좋게 하기 위하여 예를들면 비-장용 피막으로 피복될 수 있다. 이것은 예컨대 셀룰로오즈 에테르이며, 예를들면 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈일 수 있다. 실리카, 티타늄, 산화물, 탈크, 폴리에틸렌글리콜 혹은 철 산화물과 같은 다른 부형제가 사용될 수 있다. 상기 필름은 지연성에 대해서 아무런 영향을 끼치지 않는다.

본 발명의 약학적 조성물은 이미 알려진 정제한 동일한 방법으로 동일한 처방에 사용될 수 있다. 효능은 표준 임상 실험, 예를들어 천식 발작 횟수의 감소 실험 등으로 측정할 수 있다. 편리하게도 본 발명의 약학적 조성물은 2mg단위의 케토티펜 상태로 아침 또는 저녁에 투여될 수 있다. 임상 실험에서 진정삭용과 같은 부작용이 거의 없으며, 1일 1회 투여로 우수한 효능을 나타내는 등, 우수한 약학적 조성물 특성을 보이는 것으로 나타냈다. 더군다나, 약물역학적 실험에서, 복용량의 주목할만한 축적 혹은 음식물과의 상호작용은 거의 발견되지 않는다.

여기에서 사용되는 치수는, 예컨데 MRI는 특별한 언급이 없는 한, 평균치를 나타낸다.

하기 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명한다.

글리세릴 디트리팔미토스테아레이트로서는 상표명 플레시롤(Precireol) A 내지 5(프랑스 카페포세)가 바람직하다. 실리카는 일반적으로 상표명 에어로실(Aerosil) 200(독일 데구싸)이다. 폴리비닐피롤리돈은 일반적으로 상표명 플라스돈(Plasdone) K-29-32이다. 에틸셀룰로오즈는 상표명 에틸셀룰로오즈 N7 cps(미국 허큘리스)이다. 히드록시프로필메틸 셀룰로오즈는 상표면 메토셀(Methocel) E5 cps이고, 필름층과 표면상의 경우는 상표명 메토셀 K 15M이다.

상기 성분의 조성물에 대한 상세한 설명은 문헌[Fiedler H.P, Lexikon der Hilfsstoffe, 2판, Edito Cantor, Aulendorf, 서독]에서 얻을 수 있다.

[실시예 1]

: 하기성분을 함유하는 정제

a) 지방입자

2.75^*mg 케토티펜 수소 퓨마레이트, 23.50mg 락토오즈, 2.50mg 콘 스타치, 0.05mg 철 산화물(빨강 혹은 노랑), 41.20mg 글리세릴 디트리팔미토스테아레이트.

b) 플라시보 입자

35.54mg 락토오즈, 1.33mg 콘 스타치, 2.33mg 폴리비닐피롤리돈, 0 40mg 에틸셀룰로오즈.

c) 표면상

0.20mg 실리카, 0.20mg 마그네슘 스테아레이트.

* 염기형태내의 2mg 케토티펜에 해당됨, 분쇄강도 15-40N, 두께 2.5mm, 직경 7mm.

이후에 기술되는 실시예들은 상기 조성물을 인용한다. 필요하다면 41.20mg 글리세릴 디트리팔미토스테아레이트는 30mg 글리세릴 디트리팔미토스테아레이트로 교체될 수 있다.

[실시예 2]

: 하기성분을 함유하는 정제

a) 지방 입자

2.75mg 케토티펜 수소 퓨마레이트, 26.0mg 미정질의 셀룰로오즈, 0.05mg 철 산화물(빨강 혹은 노랑), 41.20mg 글리세릴 디트리팔미토스테아레이트.

b) 플라시보 입자

12.45mg 락토오즈, 0.45mg 콘 스타치, 1.00mg 폴리비닐피롤리돈, 0.70mg 에틸셀룰로오즈.

c) 표면 상

0.20mg 실리카, 25.0mg 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 0.20mg 마그네슘 스테아레이트.

중량 110mg, 분쇄 강도 30-40N, 두께 2.5mm, 직경 7mm.

[실시예 3]

: 하기성분을 함유하는 정제

a) 지방 입자

2.75mg 케토티펜 수소 퓨마레이트, 31.5mg 미정질 셀룰로오즈, 0.05mg 철 산화물(빨강 혹은 노랑), 35.7mg 글리세릴 디트릴팔미토스테아레이트.

b) 플라시보 입자

57.0mg 락토오즈, 7.0mg 콘 스타치, 5.5mg 폴리비닐피롤리돈.

c) 표면 상

0.5mg 마그네슘 스테아레이트.

중량 140mg, 분쇄 강도 40-50N, 두께 2.8mm, 직경 7mm.

[실시예 1] 내지 3의 정제는 하기성분을 함유하는 필름으로 종래의 방법으로 피복될 수 있다.

[실시예 4]

생체외 및 생체내 방출

실시예 1의 정제로부터 케토티펜의 생체외 방출비율은 37℃의 500ml HCl 0.1에서 120rpm으로 회전 패들방법 (USP XX)에 따라 측정할 수 있다. 120분후에, 완충제 첨가에 의해 pH는 6으로 변하였다.

방출 비율은 다음과 같다 : -15분후에 10 내지 20%, 30분후에 15 내지 25%, 60분후에 25 내지 25%, 120분후에 35 내지 50%, 150분후에 40 내지 55%, 180분후에 45 내지 60%.

동일한 조건하에서 pH를 6.8로 변화시켜 회전 바스켓 방법에 따라 실시예 1은 다음의 방출 비율을 갖는다 : -15분후에 16%, 30분후에 22%, 60분후에 32%, 120분후에 46%, 180분후에 55%, 240분후에 59%, 300분후에 64%, 480분후에 79%.

전형적인 방출 비율은 첨부된 도면 제2도에서 나타난다.

본 발명에 따라 지정된 아침 식사 10분전에 두개의 약학적 조성물을 복용한 8명의 건강한 환자(여자 4, 남자 4)에게 5.50mg 캐토티펜 수소퓨마레이트에 해당하는 두개의 정제를 투여하여 생체내 방출을 측정했다. 혈장내의 약의 농도는 12개의 혈액 샘플을 취함으로써 48시간에 걸쳐서 측정한다.

약의 농도는 제2도에 따라서 평균 프로필로 나타낸다. 역학적 프로필은 실시예 5에서 나타난 것과 비슷하다.

[실시예 5]

상대적인 생물학적 효능의 측정

실시예 1,2,3의 필름이 없는 지연성 정제를 하기의 성분을 갖는 비-지연성 표준 캡슐과 비교했다 :

* 1mg의 유리 염기에 상응

첫번째 연구에서, 9명의 건강한 지원자에게서 실시예 3의 정제를 표준 캡슐과 비교했고, 일정한 시간 간격 동안 두가지 형태의 혈장 프로필을 측정했다.

두번째 연구에서, 첫번째 연구에서와 같은 조건하에서 8명의 건강한 피실험자에게 실시예 1,2의 정제를 테스트했다. 혈장 프로필을 측정했다.

표준 캡슐과 실시예 1 및 2의 정제에 대한 혈장 프로필을 33시간 동안 실시하고, 실시예 3의 정제에 대해서 28시간 동안 실시했다. 지연형태에 대하여 단일 복용의 정제 2개(=4mg 케토티펜 염기)와 표준 형태에 대하여 단일 형태의 캡슐 2개(=2mg 케토티펜 염기)를 투여했다. 대조용의 혈장 농도와 비교해 보면 두배가 되었다. 표준의 2배가 된 값은 실시예 1의 정제에 대한 혈장 프로필로 제3도에 나타나며, 실시예 2의 정제에 대한 혈장 프로필은 제4도에 나타나며, 실시예 3의 정제에 대한 혈장 프로필은 제5도에 나타난다(혈장 프로필은 투여후의 나노그램/ml대 시간 T로 플롯했다.)

결과 : -제3도(실시예 1의 정제), 상대적인 생물학적 효능=85.5%, 제4도(실시예 2의 정제), 상대적인 생물학적 효능=85%, 제5도(실시예 3의 정제), 상대적인 생물학적 효능=90.1%.

본 발명의 약학적 조성물의 상대적인 생물학적 효능은 70 내지 125%, 특히 80과 105% 사이가 바람직한데, 특히 88%이다.

상대적인 생물학적 효능의 산출을 위하여 곡선을 무한대로 외삽시켰다.

[실시예 6]

평균체류 시간과 상대적인 Cmax, Cmix 및 Cmax/Cmin의 측정

상이의 매개 변수는 단일 용량 실험과 실시예 1에서의 지연성 조성물을 사용하여 24시간에 걸쳐서 정상적인 상태로 모의 실험한 결과로부터 얻어진다.

2.75mg 케토티펜 수소 퓨마레이트(=2mg 염기)의 지연성 단일 매일 용량의 혈장 곡선에 대해서 24시간에 걸쳐서 측정했고 12시간에 걸쳐서 평가된 비-지연성 표준 형태의 1회의 단위 용량의 혈장 곡선과 비교하였다(제7, 8 그리고 제9도에서 0 내지 12시간에 걸쳐서 점선의 혈장 곡선을 표준 곡선과 비교하며, 상기 도면들에서 12 내지 24시간에 걸쳐서 두번째 시간 간격 동안 모의 실험했다).

제6도에서 단일 용량 후 2.75mg 케토티펜 수소 퓨마레이트(=2mg 염기)의 비-지연성 정제에 대한 비교(점선)로서 24시간 동안 측정했고, 각각 0시간과 12시간에서 두가지의 단일 투약후 비-지연성 표준 형태의 단위 용량의 혈장 곡선과 비교했다.

제6, 7, 8 및 9도에서 나타난 프로필에서 다음의 결과가 얻어진다 :

본 발명의 약학적 조성물에 대하여 혈장에서의 평균 체류 시간은 일반적으로 24 내지 28시간이고, 특히 25 내지 27시간이다.

매일의 단일 경우 투약 후 비-지연성 형태를 표준으로, 1일 용량의 1/2로 12시간에 걸친 상대적인 Cmax는 특히 0.5 내지 1.3, 예를들면 0.7 내지 1.1이고, 상대적인 Cmin는 특히 0.6 내지 1.3, 예를들면 0.6 내지 1.1이고 Cmax/Cmin은 특히 1.2 내지 2.3, 예를 들면 1.4 내지 2.0이다.

[실시예 7]

˝실시예 6과 유사하게 실시예 1(아침에 주어졌음)의 지연성 정제로 12인의 건강한 피실험자에게 충분하고 정상적인 상태 실험과 표준 형태(실시예 5를 보라)를 아침과 12시간 뒤에 실시했다. 결과는 제10도에 나타난다˝

실제로 지연성 제제(굵은 선)의 프로필을 7일 째 되는 날 얻었고, 그 이상은 외삽시키지 않았다. 두번째 표준 곡선은 표준 형태에서 추론되었다.

˝이러한 정상적인 상태의 실험에서 본 발명의 약학적 조성물의 상대적인 생물학적 효능은 73%이다(0 내지 24시간에 AUC를 표준으로 함). Cmax의 상대적인 비율은 7일을 표준으로 하여 83%이고, Cmin(7일을 표준으로)는 84%이고, 7일일때, Camx대 Cmin의 비율은 본 명의 조성물에 대해 1.63이고, 표준에 대해 1.65였다.

[실시예 8]

: 정제 제조

지방 입자

지방입자는 2개의 뱃치에서 제조된다. 하나의 뱃치의 제조는 하기와 같다 : -2.75kg 키토티펜 수소 퓨마레이트를 5분 동안 8.55kg의 락토오즈와 혼합한다. 덩어리를 체로 거른다(진동체 ; 메쉬 폭 500 ; 구멍 크기 250 미크론). 15kg의 락토오즈와 2.5kg의 콘 스타치를 따로따로 체로 거른 후 혼합시킨다(진동체 ; 구멍 크기 1600, 미크론 선 직경 630 미크론). 글리세린 디트리미토스테아레이트를 체로 거르고(메쉬 폭 1600 ; 구멍크기 630 미크론), 이의 41.2kg을 앞서 체로 거른 두개의 덩어리와 혼합하고 약 50℃에서 30분간 케토티펜 지방성 입자를 형성시킨다. 지방성 입자를 약 20 내지 30℃에서 냉각시킨다. 체를 사용하여 덩어리를 분쇄한다(구멍 크기 1.5mm). 전체 무게(2개의 뱃치) 140kg.

플라시보 입자

71.2kg 락토오즈, 2.6kg 콘 스타치, 4.6kg 폴리비닐피롤리돈과 0.8kg 에틸 셀룰로오즈 N7을 체에 거르고(진동체 메쉬 폭 1600 ; 구멍 크기 630 미크론), 약 2분 동안 혼합시킨다. 8kg 94% 에탄올을 첨가하고, 덩어리를 입자화한다. 덩어리를 50℃(입자 온도 36℃) 온도의 방에서 건조시킨다. 덩어리를 지방입자로 분쇄하여 플라시보 입자를 생성한다. 전체, 중량 79.2kg.

정제 조성물

0.4kg 실리카를 4kg의 지방 입자와 혼합하고, 체로 치고(메쉬폭 1000 ; 구멍크기 400미크론), 체를 친 덩어리를 잔류 지방 입자와 혼합한다. 3kg의 플라시보 입자와 0.4kg의 마그네슘 스테아레이트를 혼합하고, 체로 걸른다(메쉬 폭 1000, 구멍 크기 400미크론), 상기 덩어리를 나머지 플라시보 입자와 혼합하고, 실리카와 지방성 입자 덩어리를 혼합한다. 150kg의 덩어리는 2백만 정제를 제조하기에 충분하다.

정제화를 Fette 1000 Perfekta 기계에서 실시하여 3-6KN 압력하에서 중량 220kg, 두께 2.8mm의 정제를 제공한다.

필름 피막

4.5kg 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 0.4kg 폴리에틸렌 글리콜과 67.5kg의 탈이온수의 용액을 제조했다. 0.18kg 25%의 암모니아를 첨가하였다.

8.1kg 탈이온수를 첨가한다. 1.2825kg 이산화티타늄, 0.45kg 탈크, 0.45kg 실리카와 0.0675 황색 철 산화물을 혼합하고, 분쇄한 후 7.02kg의 물과 혼합하고, 상기 용액에 첨가하여 필름 현탁액(98kg)을 공급한다.

피복 팬(아쎄라-코타 48인치), 약 35℃에서 상기 정제를 상기 용액으로 피복시켰다.

생체외 방출 비율

방출 비율은 6정제에 대해 500ml 증류수에서 50rpm, 37℃일 때 회전 패들 방법으로 측정한다 :

500ml 0.1N HCl에서 120rpm, 37℃에서 2시간 후 pH를 6.8로 바꾸어 회전 바스켓 방법으로 방출 비율을 측정한다.

Claims (8)

1. 세틸 팔미테이트 또는 글리세릴 지방산 에스테르를 함유하는 친유성 기질 중에 케토티펜 또는 이의 산부가염 2 내지 5.5mg을 함유하는 지방입자 ; 전분, 셀룰로오즈 에테르 및 폴리비닐피롤리돈으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 성분 및 락토오즈를 함유하는 플라시보 입자 ; 지방입자 및 플라시보 입자(여기에서, 이들 입자는 마그네슘 스테아레이트를 함유하는 외부윤활상을 갖는다)를 감싸는 필름피복층을 함유하며, 필름피복층은 조성물 전체중량의 0.1 내지 25%를 차지하고, 지방입자 대 플라시보 입자의 중량비는 1 : 0.1 내지 1 : 1이며, 케토티펜 대 친유성기질의 중량비는 1 : 10 내지 1 : 30인 단위용량 상태로 1일 1회 경구투여할 수 있는 정제형 약학적 조성물.
2. 제1항에 있어서, 케토티펜 대 친유성기질의 중량비가 1 : 20 내지 1 : 25인 약학적 조성물.
3. 제1항에 있어서, 친유성기질이 글리세롤지방산 에스테르인 약학적 조성물.
4. 제1항에 있어서, 2 내지 4mg의 케토티펜을 함유하는 약학적 조성물.
5. 제3항에 있어서, 글리세롤지방산 에스테르가 글리세릴 팔미토-스테아레이트인 약학적 조성물.
6. 제1항에 있어서, 2 내지 2.75mg의 케토티펜 또는 이의 산부가 염을 함유하는 약학적 조성물.
7. 제1항에 있어서, 2mg의 케토티펜을 함유하는 약학적 조성물.
8. 제1항에 있어서, 2.75mg의 케토티펜 수소 퓨마레이트를 함유하는 약학적 조성물.

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