KR950005186B1 - 혈액 및 혈액 성분들중의 백혈구 함량을 고갈시키기 위한 장치 및 방법 - Google Patents

Abstract

내용없음.

Description

[발명의 명칭]

혈액 및 혈액 성분들중의 백혈구 함량을 고갈시키기 위한 장치 및 방법

[도면의 간단한 설명]

제1도는 본 발명을 구현하는데 예시적 고갈 장치의 횡단면도이다.

제2도는 제1도에 도시된 고갈 장치의 유입부의 내부 표면을 아래서 본 도면이다.

제3도는 제1도에 도시된 고갈 장치의 유출부의 내부 표면을 아래서 본 도면이다.

제4도는 제3도에 도시된 유출부의 횡단면도이다.

[발명의 상세한 설명]

[기술 분야]

본 발명은 전 혈액 및 이들로 부터 유도된 생성물, 특히 수혈하기 전에 그들의 허용가능한 저장 기간까지의 일정기간 동안 저장되는 세포를 포함한 인간의 충전 적혈구로부터 백혈구 함량을 고갈시키는 방법 및 이러한 고갈을 일으키기 위한 장치에 관한 것이다.

[발명의 배경]

50여년 이상동안 한사람 이상의 공여자로부터 얻은 전 혈액을, 더욱 최근에는 혈액성분을 다른 사람에게 수혈하는 방법이 행해져 왔다. 시간이 경과하고 연구 및 임상 데이타가 축적됨에 따라 수혈방법은 대단히 개선되어 왔다. 최근에 통용되는 방법의 한가지 양상은 좀처럼 전 혈액을 투여하지 않고 오히려 적혈구를 필요로 하는 환자에게는 충전 적혈구(packed red cells : 이하에서는 PRC라 함)을 투여하고 혈소판을 필요로하는 환자에게는 혈소판 농축물을 투여하는 것이다. 이들 성분은 원심분리에 의해 전 혈액으로 부터 분리되는데, 이러한 방법에 의해 제3의 생성물로써 혈장이 제공되며, 이 혈장으로 부터 여러가지 다른 유용한 성분들이 얻어진다.

상기 열거한 3가지 성분들 이외에 전 혈액은 여러가지 형태의 백혈구(총괄적으로 luekocytes로 알려져 있음)를 함유하며 이들중 가장 중요한 것은 과립구 및 임파구이다. 백혈구는 세균 및 바이러스 감염에 대한 보호작용을 제공한다.

70년대 중기 내지 후기에 다수의 연구자들이, 공여된 혈액으로 부터 과립구를 분리하여 과립구가 결핍된 환자, 예를들면 감염에 의해 그들자신의 혈구들은 억제당한 환자에게 수혈하는 방법을 제안하였다.

이들에 관한 연구에서, 이러한 방법은 일반적으로, 이러한 수혈을 받는 환자들이 고열을 나타내고 그밖의 부작용을 나타내며 일반적으로 수혈된 세포들을 거부하기 때문에 유해한 것으로 판명되었다. 또한, 공여자의 백혈구를 함유하는 충진 세포 또는 전혈액의 수혈은 다른 방식으로 수혈자에게 유해할 수 있다. 수혈요법에 의해 유도되는 바이러스성 질환중의 일부, 예를들면 신생아와 쇠약한 성인에 대한 치명적인 감염증인 거대세포바이러스 봉입병(Cytomegolvirus Inclusion Disease)은 동종의 백혈구의 주입에 이해 전염된다. 면역 손상 환자에게 감염되는 또다른 치명적 현상은 GVH(Graft versus host disease)인데, 이 질병에서는 수혈된 백혈구가 실제로 피부, 위장관 및 신경계를 포함한 수혈자의 기관에 비가역적인 손상을 야기시킨다. 통상적인 적혈구 수혈은 또한 대장의 악성 종양에 대한 수술을 받는 환자의 생존에 대해 악영향을 미치는 것으로 지적되었다. 이러한 부작용은 공여자의 백혈구를 포함한, 공여자의 적혈구 이외의 성분의 수혈에 의해 매개되는 것으로 믿어진다.

본 발명의 목적은 특히, 비교적 장기간 동안 저장해야 하는 적혈구를 포함한 충전 적혈구에서 원치 않는 반응을 방지하기에 충분히 낮은 정도로 백혈구를 제거하는 것이다.

혈액을 3가지 기본분획(충전 적혈구, 혈소판 농축물 및 혈장)으로 분리하는 현재 사용하고 있는 원심분리 방법에서는 백혈구가 충전적혈구 및 혈소판 농축물 분획 모두에 상당량 존재하게 된다. 현재, 이러한 혈액 성분들중의 백혈구 농도를 가능한한 낮은 수준으로 저하시키는 것이 매우 바람직할 것으로 받아들여지고 있다. 여기에는 고정된 기준은 없지만, 일반적으로 환자에게 투여하기 전에 백혈구 함량을 약 100이상의 인수까지 감소시키면 수혈에 의한 다수의 원치않는 작용은 적절히 감소될수 있을 것으로 여겨진다. 이것은 대략 PRC의 단일 유니트(단일 혈액 공여물로 부터 얻은 PRC의 양) 중의 백혈구의 총 함량을 0.1×10⁹미만으로 감소시키는 것이다.

혈액 1 유니트 및 충전적혈구 1 유니트에 대한 정의

미합중국의 혈액은행은 통상 공여자로부터, 혈액의 응고를 방지하기 위해 통상적으로 항응혈제를 함유하는 백으로 약 450ml의 혈액을 채취한다. 여기에서는 이러한 1회의 공여시에 채취된 혈액의 양을 전혈액의 1 유니트로 정의 한다.

전혈액을 그대로 사용하는 경우는 거의 없으며, 그 대신 대부분의 유니트들은 각각 원심분리하거나 중력에 의해 침강시켜 혈장중의 적혈구 농축물(여기에서는 PRC(충전적혈구)라 칭함) 1 유니트를 생산하도록 처리된다. PRC 1 유니트의 용적은 일반적으로 37% 내지 54%의 범위인 채취된 혈액의 헤마토크릿(적혈구의 용적%)에 따라 상당히 변하는데, PRC의 헤마토크릿은 일반적으로 70% 내지 80% 범위이다. 대부분의 PRC 유니트들은 250 내지 300ml 범위이지만 이러한 범위 이상이나 이하로 변화하는 것도 흔한 일이다.

채취된 전혈액은, 혈장으로 부터 적혈구를 분리시키고 이들을 생리적 용액에 재현탁시킴으로써 다른 식으로 처리될 수도 있다. 여러가지 생리적 용액이 사용된다. 이러한 처리된 적혈구는 사용하기 전에 더 장기간 동안 저장할수 있으며, 어떤 환자에게는 혈장의 제거에 의한 몇가지 이점이 있을 수 있다. "애드솔(Adsol)"은 이러한 시스템중 하나의 상품명이다. 유사한 제품이 유럽 및 세계의 다른 지역에서 사용되고 있다.

여기에서 사용되는 용어 "혈액 생성물:은 항응고 처리된 전혈액, 이들로부터 수득된 충전적혈구, 및 혈장으로 부터 분리되어 생리적 액체에 재현탁된 적혈구를 포함한다.

미합중국 이외의 세계 각국에서는 혈액 은행 및 병원에서 약 450ml 미만 또는 이상의 혈액을 채취할 수 있지만, 여기에서는 "유니트"를 미합중국 방식으로 정의 하며, PRC 또는 생리적 액체중의 적혈구 1 유니트는 전혈액 1 유니트로 부터 유도된 양이다.

본 명세서에서 사용된 것으로 PRC는 상술한 혈액 생성물 및 다른 방법에 의해 수득된 유사한 특성을 갖는 유사한 혈액 생성물을 의미한다.

PRC로 부터 백혈구를 제거하기 위해 사용되던 이전의 방법

백혈구가 고갈된 충전적혈구를 얻기 위한 스핀-필터 시스템(Spin Filter System)은 파라비시니(Parravicini), 레불라(Rebulla), 아푸조(Apuzzo), 웬쯔(Wenz) 및 시르키아(Sirchia)에 의해 문헌(Transfusion 1984 : 24 : 508-510)에 기술되었으며 웬쯔에 의해 문헌(CRC Critical reviews in Clinical Laboratory Sciences 1986 : 24 : 1-20)에서 다른 방법과 비교되었다. 이 방법은 수행이 편리하고 비교적 저렴하여 광범하게 계속 이용되고 있다. 그러나 백혈구 제거의 효율은, 90%이상이긴 하지만, 몇몇 환자에게서는 부작용을 방지하기에 충분히 높은 것은 아니다.

원심분리 방법이 이용될 수 있으며, 이 방법은 적혈구중의 백혈구 레벨을 더 낮게하지만, 조작에 경비가 매우 비싼 실험실적 방법이며 생성물의 멸균도는 생성물을 24시간 이내에 사용하여야만 하는 정도이다.

동결된 적혈구를 식염수 세척하거나 탈글리세롤화 시키는 방법과 같은 백혈구 고갈을 위한 다른 방법들이 사용되어 왔거나 사용되지만, 이들 방법은 비경제적이며 매우 신뢰성 있는 서비스가 필요한 단점이 있고 임상적으로는 사용할 수 없다.

섬유가 하우징(housing)에 충진되어 있고 전혈액을 이들을 통해 통과시켜 미소응집체와 백혈구 함량의 일부를 제거하는 다수의 장치가 제안되어 왔다. 이들 장치는 모두 사용 전 또는 후에 또는 사용전 및 후 모두에 식염수를 적용시키는 것이 필요하다. 또한 이들 장치는 PRC에 대해서 사용하기에는 적합하지 못한데, 여기에서 이들은 조기 밀폐를 나타내며, 때때로 또는 항상 PRC 유니트 당 또는 전혈액 유니트당 0.1×10⁹이하로 백혈구를 제거하지 못한다. 이들은 모두 임상에 이상적이지 못하다.

백혈구 고갈 장치에 바람직한 특성

백혈구 고갈 용도로 이상적인 장치는 값싸고 비교적 소형이며 적혈구 백과 환자의 정맥에 연결한 후 약 30초 이내에 환자에게 혈액을 공급할 수 있는 것이다. 그후 장치는 환자에게 백혈구 함량이 총 0.1×10⁹이하로, 바람직하게는 0.1×10⁹미만의 수준으로 감소된 적혈구 적어도 1 유니트(단일 혈액 공급물의 생성물)를 공급할수 있어야 한다.

백혈구 제거에 관하여는 높은 효율을 유지하면서 충진 적혈구의 완전한 제 2 유니트를 제공하는 능력이 또한 요구된다. 더구나 적혈구의 비싼 가격과 제한된 이용가능성 때문에 이러한 이상적 장치는 백내에 원래 존재하는 적혈구의 가능한 최고 비율을 공급할 수 있어야 한다. 장치는 유효기간이 경과한 날까지를 포함하여 비교적 장기간 동안 저장된 혈액 생성물에 대해서도 마찬가지로 유효해야 한다. 이러한 장치가 본 발명의 목적이다.

이러한 목적에 맞도록 시도되어 이전에 개발된 장치는 충진섬유의 사용을 기본으로 하는 것이며, 일반적으로 필터(filter)라고 불리우는 것이다. 그러나, 크기에 의한 분리를 기본으로 하는 여과를 이용하는 방법은 두가지 이유로 성공할 수 없다. 첫째로, 백혈구의 여러가지 형태는 15㎛보다 클수 있는 대적혈구(macrocyte) 및 과립구로 부터 5 내지 7㎛ 및 더 큰 범위일수 있는 임파구까지 분포되어 있다. 동시에, 과립구와 임파구는 정상 혈액중의 백혈구 모두의 대부분을 차지한다. 적혈구는 직경이 약 7㎛이며, 즉 제거되어야 하는 2가지 주성분 사이의 크기이다.

두번째로, 이들 세포는 모두 그들의 정상크기 보다 훨씬 더 작은 구멍을 통과하도록 변형할 수 있다. 따라서, 그리고 또한 백혈구가 다양한 표면상에 흡착되는 것이 현미경 검사에 의해 관찰될 수 있기 때문에, 백혈구의 제거는 여과에 의해서 보다는 흡착에 관찰될 수 있기 때문에, 백혈구의 제거는 여과에 의해서 보다는 흡착에 의해 수행되는 것으로 광범하게 받아들여지고 있다.

폴리아미드, 폴리에스테르, 아크릴, 셀루로즈(예, 목면), 셀룰로즈 아세테이트 및 실리콘화된 글래스 울을 포함한 다양한 표면에 혈액을 노출시킴으로써 혈액중의 백혈구 함량을 감소시키고자 하는 시도가 이루어져 왔다. 지금까지 이용될 수 있었던 섬유상 장치는 후술하는 이유때문에 기껏해야 단지 부분적으로만 성공적이었다. 선행기술의 장치에 수반된 문제를 검토함으로써 본 발명에 따르는 장치 및 방법이 탁월하다는 방식이 명백해질 것이다.

혈액 성분 회수

전단락에서, 분리장치에 공급된 충전 적혈구를 고 비율로 회수하는 것이 바람직함에 대한 언급이 있었다. 적혈구 회수의 감소에는 몇가지 이유가 있다 :

(a) 연결 튜브와 적하 챔버내에 정체되는 것에 의한 손실 :

(b) 수혈의 종결시에 장치 자체내에 잔유하는 액체에 의한 손실 :

(c) 장치 표면상에서의 흡착 또는 장치내에서의 기계적 저류에 의한 손실 :

(d) 혈액 1 또는 2 유니트의 통과가 완결되기 전에 필터의 밀폐에 기인한 손실.

원인(a)에 기인한 손실은 임상적 사용시에 단지 혈액백에 연결된 유입구 및 환자의 정맥에 연결된 적하 챔버에 대한 유출구를 갖도록 하여, 예를들어 시동(priming)시키는데 식염수를 사용하는 경우에 필요한 측면 연결부의 사용을 피하는 것만이 요구되는 장치를 사용함으로써 최소화시킬 수 있다. 손실은 또한 장치의 고안을 비교적 소형의 적하 챔버의 사용이 가능하도록 하는 경우에 더 감소시킬 수 있다.

원인(b)에 기인한 손실은 일반적으로, 그리고 본 명세서에서는 ml로 측정되는 "정체 용적(hold-up volume)"이라 칭한다. 원인(c)에 기인한 손실이 있다면 이것은 흡착에 의한 것으로 기록될 것이다. 원인(d)에 의한 손실에 관하여, 본 발명의 목적중의 하나는 PRC가 그의 허용가능한 저장수명에 다다르거나 거의 그 정도가된 경우라도 PRC 2 유니트의 투여중에 밀폐가 일어나지 않거나 거의 밀폐되지 않는 장치이다. 더욱 일반적으로는, 본 발명의 목적은 최고의 가능한 적혈구 회수율을 나타내는 백혈구 고갈 장치에 있다.

용량(capacity)

현행의 혈액은행 관례에 따라 전 혈액으로 부터 분리된 충전 적혈구는 공여자로부터 채취된 혈액중에 존재하는 백혈구의 일부 뿐만 아니라 약간의 혈소판(매우 점착성인 경향이 있다), 피브리노겐, 피브린 스트랜드(strand), 소 지방구 및 소량으로 정상적으로 존재하는 다수의 다른 성분들도 함유한다. 충전 적혈구는 또한 혈액의 채취시에 응혈을 방지하기 위해 첨가된 요소 및 저장 기간중에 적혈구의 보존을 도와주는 영향소를 함유한다.

적혈구를 농축시키고 이들을 잔여 성분으로 부터 부분적으로 분리하는 원심 분리과정에서 PRC중 미소응집체가 형성되는 경향이 있다. 이들 응집체는 백혈구, 혈소판, 피브리노겐, 피브린 및 기타 성분과 함께 일부 적혈구를 함유할 수 있다. 피브리노겐 및/또는 피브린에 의해 형성될 수 있는 겔은 혈액은행에서 생산된 PRC에 자주 존재한다.

겔은 어느정도 점성이며, 비록 액체이긴 하지만 혈장중 분리된 겔상을 형성한다. 여과에 의해 일단 침강되면, 30 내지 50배 현미경으로 관찰할때 겔은 그들의 섬유형태로 결합되는 경향에 의해 여과된 필터중에서 발견될 수 있다.

충전 적혈구는 냉동시킨 다음 사용된 첨가제 시스템에 따라서 21 내지 42일 또는 그 이상동안 저장할 수 있다. CPDA-1항응고 처리된 PRC에 있어서 미합중국에서의 허용가능한 저장기간은 35일이다. 저장도중 미소응집체의 수와 크기는 시간에 따라 증가한다. 또한, 겔-유사 형체가 일반적으로 형성되며, 이들은 피브리노겐, 변성 단백질 및 변성 핵산등을 함유할 수 있고, 때로는 현미경 관찰에서 백혈구 응집체인 것으로 나타나는 것을 함유한다. 때로는, 채취시 혈액 중에 존재하는 소지방구가 응결하여 보다큰 입자를 형성할 수 있다.

백혈구 고갈 장치가 다공성 구조를 포함할 경우, 미소응집체, 겔 및 때로는 지방구가 공극상에 또는 그 내부에 모이는 경향이 있으므로 흐름을 억제하는 차단 효과를 나타낸다.

병원 사용에 있어서, 임상 수혈은 대개 많아야 0.1 내지 0.14kg/㎠을 나타내는 중력을 이용하여 흐름이 저장백에서 백혈구 제거 장치를 통하여 환자에 이어지도록 유도한다. 이러한 이유에서, 분리장치의 특히 중요한 특성은 그의 밀폐에 대한 저항성이다.

밀폐 인자의 비통상적이고 매우 다양한 조합으로 인하여 필터고안 분야의 숙련가의 경험이 PRC로 부터 상기한 바람직하지 못한 성분을 제거하는데 적용될때 부적절하므로, 특히 PRC가 비교적 장시간 동안 저장된 경우 효율적인 예비 필터를 고안해서는 신규하고도 발명적인 시도가 요구되어 왔다.

본 발명의 연구 기간중 시중에서 판매되고 있었떤 최선의 장치는 그 제조업체에 의한 평가에 의하면 CPDA-1 항응고 처리된 PRC에 대한 용량이 1 유니트이고 혈액 정체 용적이 약 64cc인 것으로 나타났다. 동일한 장치는, 원심분리 및 계속되는 생리적 용액중의 재현탁에 의해 혈장이 제거된 혈액 생성물 2 유니트로 사용되었다. 동일한 제조업체에 의한 이전의 장치는 혈액 정체 용적이 약 52cc 이었으나, 밀폐 현상이 너무 빈번히 일어나므로 더 이상 시중에서 판매되지 않고 보다 큰 장치로 대체 되었다.

본 발명에 따른 장치는 약 99.5%, 바람직하게는 약 99.9% 이상의 평균 제거효율을 유지하면서 요구되는 유니트의 PRC를 운반하도록 고안될 수 있다. 그러나, 예를들어 4 유니트의 PRC를 처리하게되는 단위는 많게는 30 내지 50%의 적혈구가 단일 유니트의 PRC처리에 사용될 경우 장치내에서 정체에 의해 손실될 수 있는 내부 용적을 갖게될 수 있다. 가장 통상적으로, 환자에게는 1 또는 2 PRC 유니트가 요구된다. 따라서, 99.9%이상의 효율로 단일 유니트의 PRC를 처리하고 높은 효율을 유지하면서 제2유니트를 통과시킬 수 있는 크기의 장치가 매우 유용하고 또한 경제적인 크기로 볼수 있으며, 본 발명의 주된 목적으로 선택되었다. 후술하는 바에서, 특별한 언급이 없는 한 언급하는 장치는 상기한 크기의 장치(이러한 크기는 "성인용"크기로 칭한다)이다.

본 명세서에서 기술한 장치는 근본적으로 상기한 주된 목적에 따르는 것인 반면에, 크기를 비례적으로 변화시킴으로써 보다 크거나 작은 양의 PRC로 사용하기에 적합한 장치를 만들 수 있다. 본 발명에 따른 장치의 변형, 즉 "소아용"크기로 언급되는 장치는 대략 반 정도의 면적, 따라서 성인용 장치의 절반에 해당하는 용량을 가지며, 본 발명의 연구에 널리 사용되어 왔는데 이는 시험에 사용되는 전 혈액과 PRC의 경제성을 고려한 것이며, 병원에서 이러한 단위가 필요하기도 하기 때문이다.

밀폐를 야기시키는 미소응집체는 크기에 있어서 약 200㎛ 내지 그 이하로 다양하며, 시간이 지남에 따라 양 및 크기 분포에 있어서도 다양할 뿐만 아니라, 충전 적혈구 1 유니트로 부터 그 다음 유니트로 불규칙하게 변화한다. 겔은 굳기 및 양 모두에 관해 변화한다. 과대 지방구는 소량이나 충전 적혈구 표본의 상당 비율로 나타난다. 헤마토크릿(적혈구의 용적%) 및 점도는 각각 광범위하게 변화한다. 특성치의 이러한 변화는 밀폐의 원인과 개시를 1 유니트 혈액으로 부터 그 다음 유니트를 매우 다양하게 변화시킨다. 이러한 상황하에서 예비 필터에 관한 연구는 부분적으로는 과학적 지식과 여과 분야의 전문인에게 공통된 경험에 의존하지만, 효율적인 예비필터의 수득에는 상당 부분의 우연과 직관이 따른다.

1 유니트의 충전 적혈구 사용시 밀폐를 거의 유발하지 않거나 전혀 유발하지 않고 새로이 채취된 혈액이거나 저장되었던 혈액이건간에 거의 대부분의 경우에 2 유니트 모두를 통과시키면서 높은 효율로 백혈구를 제거하는 목적에 기여하는, 효율적이고, 작은 용적의 겔 예비필터 시스템의 고안은 본 발명의 목적이다.

중요한 경우의 환자, 다시 말해 생명 유지를 위해 정기적으로 반복되는 수혈을 받아야 하는 지중해 빈혈환자와 같은 경우, 의사는 특별히 높은 효율의 백혈구 제거를 요하게 되며 또한 비교적 신선한 PRC를 요구하게 된다. 5일 미만으로 경과된 PRC를 수혈하는 경우 지중해 빈혈 환자는 3주 간격으로 2 또는 3 유니트의 PRC를 요구하게 되나, 보다 오래 경과된 PRC를 사용하는 경우, 보다 자주 수혈해주어야 한다. 담당 환자들 중에 지중해 빈혈 환자가 있는 일부 의사는 5일 이상 경과된 혈액을 사용하지 않는다. 이러한 적용에 있어서, 필터의 겔 및 미소 응집체 제거특성은 보다 덜 결정적 요소일 것이며, 필터는 보다적은 PRC 정체를 나타내고 보다 저렴한 가격에 생산될 수 있도록 고안될 수 있다.

상당 부분의 PRC가 사용전 15 내지 35일 또는 그 이상으로 저장되는 보다 일반적인 경우에 있어서, 필터는 100%에 근접한 빈도로 그의 지시된 용량을 신뢰도 높게 운반하는 반면, 고 효율과 낮은 정체 현상을 유지하여야 한다. 제2유니트의 완전한 통과가 이루어지지 못하면 PRC손실에 있어서, 간호원-보조원 및 의사의 시간에 있어서 낭비이며, 환자에 유해할 수 있다.

따라서, 본 발명의 제품은 새로 채취했거나 저장된 PRC 모두에 대해 사용하는 것에 관련된다.

시동의 용이성과 속도

사용의 용이성은 어느 백혈구 고갈 시스템에서나 중요한 특징이다. 상기한 바와 같이, 백혈구 고갈 장치에 있어서, 시동의 용이성은 특히 중요한 인자이다. "시동"이란 백으로부터 필터를 통하여 적하 챔버애로의 PRC의 흐름을 개시시키는 것을 의미한다. 본 발명의 목적은 그 시간을 약 30초 이하로 하는 것이다. 짧은 시동 시간은 간호원/보조원 시간을 절약하는데 항상 바람직하며, 예를 들어 수술시 극심한 혈액 손실이 예기치 않게 일어나 빠른조치가 필요할때 생명을 구할 수도 있다.

시동전 백혈구 고갈 장치의 예비 조절

현재 사용되고 있는 다수의 장치는 혈액을 통과시키기 전에 예비처리를 요하며, 이들은 대개는 환자의 정맥에 운반되거나 운반되지 않는 생리적 식염수의 통과로 구성된다.

그러한 조작의 필요는 확실히 매우 바람직하지 못하며, 이는 상기 단락에서 전술한 바와 같은 이유에서이다.

그러한 예비처리를 하는 이유는 다양하다. 그 이유로는 셀룰로즈 아세테이트 섬유를 함유하는 장치의 증기 멸균시 발생하는 산 가수분해물의 제거, 천연섬유에 존재할 수 있는 이물질의 완전한 제거, 및 섬유가 흡습성인 경우 혈구 파괴(적혈구의 완전성 손실 및 그에 따른 외부 환경으로의 그의 함량 손실 방지가 있다.

본 발명의 목적은 임상 사용전에 예비 조절을 필요치 않는 백혈구 고갈 장치이다.

공극 직경의 정의

25㎛이하에서 "공극 직경"은 실시예로 표시된 단락에 기술된 변형된 DSU F2 테스트에 의해 정의 된 바와같다. 25㎛이상에서, 다공성 매체에 의해 보유되는 구형 입자의 대략의 직경을 평가하기 위해 현미경 관찰을 하였다.

부재 및 통합 부재의 정의

상기 사용되고, 또한 본 명세서에서 일반적으로 사용되는 "부재"라는 단어는, 서로 결합되거나 결합되지 않을 수 있는 하나 이상의 층들의 형태로 다공성 웹으로 구성되며, 필터 조립체내에서 정의된 기능을 수행 하는 전체 조립체의 부분을 의미한다. 단일층 또는 하나 이상의 다른 층들의 조합에 있어서 각각의 층들은 대개는 가열 압착에 의해 조절된 밀도 및 공극 크기로 예비성형된다.

"통합 부재"란 다공성 웹의 하나 이상의 층들을 함유하며(둘 이상의 층이 존재하는 경우) 층들이 서로 결합되어 있느 전체 조립체의 일부를 의미한다. 통합부재는 조립시키기 전에 그 자신의 완전성, 자체-함유 및 기타 부재와의 독립성을 갖는 단일의 완전한 구조이다.

섬유상 매체의 습윤

액체를 다공성 매체의 상부 표면과 접촉시키고, 약간의 압력차를 발생시킬 때, 다공성 매체 안으로 통하는 흐름은 일어나거나 일어나지 않을 수 있다. 흐름이 일어나지 않는 상태는 다공성 구조를 이룬 물질을 액체가 습윤시키지 않는 상태이다.

종래의 것과 비교하여 표면장력이 약 3다인/cm 높은 일련의 액체를 제조할 수 있다. 각각의 방울을 다공성 표면상에 위치시킨 다음 그것이 빨리 흡수되는지 아니면 표면상에 잔류하는지를 관찰할 수 있다. 예를들어, 이러한 실험을 0.2㎛다공성 폴리테트라플루오로에티렌(PTFE) 필터 시이트에 적용시키는 경우, 표면 장력이 26 다인/cm인 액체에서 급속한 습윤이 관찰된다. 그런, 표면장력이 29 다인/cm인 액체를 적용시키는 경우, 구조는 비습윤된 상태로 유지된다.

기타 합성수지를 사용하여 만든 다공성 매체에 대하여도 유사한 현상이 관찰되며, 습윤-비습윤 정도는 주로 다공성 매체를 이룬 물질의 표면 특성에 의존하며, 부차적으로는 다공성 매체의 공극 크기 특성에 의존한다. 예를들어, 공극 직경이 약 20㎛미만인 섬유상 폴리에스테르 [특히 폴리부틸렌 테레프탈레이트(이후 "FBT"로 칭함) 시이트]는 표면장력이 50 다인/cm인 액체에 의해서는 습윤되지만 표면 장력이 54 다인/cm인 액체에 의해서는 습윤되지 않는다.

다공성 매체의 이러한 현상을 특성화하기 위하여, "임계 습윤 표면 장력(CWST)"을 하기와 같이 정의한다. 다공성 매체의 CWST는 그의 표면에 2 내지 4 다인/cm의 표면 장력 차이를 갖는 일련의 액체를 개별적으로 바람직하게는 적하한 다음, 각각의 액체의 흡수 또는 비-흡수 현상을 관찰하여 측정할 수 있다. 단위 다인/cm로 표시되는 다공성 매체의 CWST는 흡수되는 액체의 표면당력과 흡수되지 않는 인접 표면 장력 액체의 표면 장력의 중간 값으로 정의 된다. 따라서, 두개의 선행 단락의 예에서 CWST는 각각 27.5 및 52 다인/cm이다.

CWST의 측정에 있어서, 시험용의 일련의 표준 액체는 연속적으로 2 내지 4 다인/cm의 차이를 갖는 표면장력을 갖도록 제조한다. 연속되는 표면장력 표준 액체 적어도 두가지의 각 방울을 다공성 매체의 대표부분에 독립적으로 놓고 10분 동안 방치한다. 10분후 관찰한다. 습윤은 10분안에 열 방울중 적어도 아홉 방울이 다공성 매체내로 흡수되거나 다공성 매체의 현격한 습윤으로 정의 된다. 비-습윤으로 정의 된다. 시험은 연속적으로 높거나 낮아지는 표면장력을 갖는 액체로 시행하며, 표면장력에 있어서 가장 가깝게 인접한, 하나의 습윤과 하나의 비-습윤으로 이루어지는 쌍이 나타날때까지 계속한다. CWST는 그러한 범위내에 속하게되며, 편의 상 두 표면장력의 균형을 CWST를 특성화 하는 단일 수로서 사용한다.

연속적으로 변화하는 표면 장력을 갖는 적절한 용액들은 여러가지 방법으로 제조할 수 있으나, 본원에 기술된 생성물의 연구에 사용된 것은 다음과 같다 :

[표 1]

혈액에 의한 섬유상 매체의 습윤

전 혈액 뿐만 아니라 충전 적혈구에 있어서, 적혈구는 표면장력이 73 다인/cm인 혈장내에 현탁되어 있다. 따라서, 충전 적혈구 또는 전 혈액을 다공성 매체와 접촉시키는 경우, 다공성 매체의 CWST가 73 다인/cm 또는 그 이상인 경우에 자발적 습윤이 일어날 것이다.

헤마토크릿은 적혈구에 의해 차지되는 용적%이다. 충전적혈구의 헤마토크릿은 대개 70 내지 80%이다.

따라서, 충전 적혈구 용적이 70 내지 80%는 적혈구 그 자체로 구성되며, 이런 이유에서 적혈구의 표면 특성은 PRC의 습윤 특성에 영향을 주게 된다. 이는 정상 헤마토크릿 범위가 37 내지 54%인 전혈에 있어서도 마찬가지이다. 적혈구 표면의 장력은 문헌 ["Measurement of Surface Tensions of Blood Cells and Proteins", by A, W, Neumann et al., from Annalsl N.Y.A.S., 1983, PP. 276-297]에 64.5다인/cm로 나타나 있다.

섬유를 합성섬유의 자연 CWST보다 높은 CWST값으로 예비조절하는데 따른 잇점은 다음과 같다 :

(a) 어떠한 이유에서건 본 연구에 사용된 0.2kg/㎠보다 낮은 압력, 예를들어, 중력을 이용하여 시동을 거는 경우, 시동 성취시간이 상당히 감소된다. 그러나 0.2kg/㎠에서 감소는 측정하기 어려울 정도로 작다.

(b) 본 발명의 중요한 국면은, 섬유 표면을 특정범위의 CWST로 전환처리시킨 섬유상 매체가 그러한 범위 밖의 CWST를 갖는 섬유상 매체보다 시동에 필요한 시간, 효율 및 밀폐·저항성에 있어 탁월한 능력을 발휘한다는 사실이 발견이다.

(c) CWST 값을 그래프팅(grafting)에 의해 상승시킨 합성섬유 매체는 우수한 섬유 대 섬유 결합능을 가지며, 이런 이유로 본 발명에 사용되는 예비성형 부재를 만드는데 사용하기에 바람직하다.

(d) 비 변형된 필터의 부분은 비습윤된 상태로 유지될 것이며, 따라서 이러한 부분을 통한 흐름을 억제할 수 있다.

(e) 비 변형된 합성 섬유로 제조된 장치는 그 제조업자에 의해 사용전 식염수로 세척할 것을 지시받는다. 이러한 조작은 요구되는 복잡한 튜브 배열내에서 정체에 기인한 혈액 손실을 유발시키고, 비용, 조작시간, 조작 복잡성등을 부가하며, 또한 멸균성 상실의 가능성도 증가시킨다.

(f) 비 변형된 합성섬유에 노출될때 혈액이 응고되는 것으로 관찰된다.

[발명의 상세한 설명]

본 발명에 따라서, 혈액 생성물중 백혈구 함량을 고갈시키기 위한 장치 및 방법이 제공된다.

본 발명은, 적어도 제1, 제2 및 제3예비성형 다공성 부재를 포함하며, 여기에서 제2부재는 제1부재와 제3부재사이에 삽입되고, 각 연속 부재는 그에 선행하는 부재보다 더 작은 공극 직경을 가지며, 제1부재는 겔 제거 수단을 포함하고 제2부재는 미소응집체 제거수단을 포함하여 제3부재는 백혈구 제거수단을 포함함을 특징으로 하는, 혈액 생성물중의 백혈구 함량을 고갈시키는 장치를 제공한다.

이러한 제1장치는 공극 직경이 약 4 내지 약 8㎛ 범위내인 제3부재를 가질 수 있다. 예를 들어, 제3부재는 약 4 내지 약 5.5㎛범위내인 공극 직경을 가질 수 있으며, 이때 제1장치는 약 2에서 약 5 내지 10일간 숙성된 혈액 생성물을 처리하기에 매우 적절하며, 제3부재가 약 6 내지 약 8㎛의 공극직경을 가질때, 제1장치는 약 10 또는 15일 이상 숙성된 혈액 생성물을 처리하는데 매우 적절하다.

제1장치는 바늘처리된 섬유상 구조를 포함하는 제1부재를 포함할 수 있다. 제1부재는 조절된 두께로 열압축시킬 수 있다. 제1부재의 평균 공극 직경은, 이소프로필 알콜에 의해 미리 습윤된 경우에 제1부재를 통해 속도 0.5cm/초의 기류를 유도하는데 물기둥 4 내지 7cm의 차압을 필요로 하는 정도의 값일 수 있다.

제1장치는 공극 직경이 적어도 3 단계로 약 25 내지 10㎛범위에서 대략 기하급수적으로 변화하는 다공성 매체로 이루어진 적어도 2개의 삽입부재를 포함할 수 있다.

제1장치는 약 25 내지 약 10㎛ 범위에 걸쳐 점진적으로 단계적으로 감소하는 공극직경을 갖는 다공성 매체로 이루어진 적어도 2개의 삽입 부재를 포함할 수 있다.

제1장치는 공극 직경이 약 25㎛로 부터 약 10 내지 약 15㎛범위의 공극 직경까지 단계적으로 변화하는 단일 삽입부재를 포함할 수 있다.

제1장치는 하나 또는 그 이상의 부재에 첨가된 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 장치를 통해 처리된 혈액생성물에서 약 55 내지 45 다인/cm범위의 표면 장력을 유도하는 특성을 가질 수 있다.

제1장치는 53 다인/cm를 초과하는 CWST로 변형시킨 적어도 하나의 부재를 포함할 수 있다. 예를들어, 적어도 하나의 부재가 약 59 다인/cm를 초과하는 CWST로 변형되거나, 적어도 하나의 부재가 63다인/cm를 초과하는 CWST로 변형될 수 있다. 또한, 적어도 하나의 부재가 약 55 내지 약 75 다인/cm 범위의 CWST로 변형될 수 있다. 예를들어 적어도 하나의 부재가 약 55 내지 약 75다인/cm 범위의 CWST로 변형될 수 있다. 또 다르게는, 적어도 하나의 하이드록실잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체와 적어도 하나의 소수성 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체에 접촉시키면서 에너지 공급원에 노출시켜 적어도 하나의 부재를 표면 변형시킬 수 있다.

제1장치는 각각의 유효 횡단면적이 54㎠을 초과하는 제1, 제2 및 제3부재를 포함할 수 있다. 또한 모든 부재의 총 공극용적이 28ml미만일 수 있다. 제1장치의 총 내부 공극 용적은 37ml미만일 수 있다.

제1장치는 백혈구 제거수단이 여과수단을 포함하는 제3부재를 포함할 수 있다.

또한 본 발명은, 적어도 제1, 제2 및 제3다공성 부재를 포함하면, 여기에서 제2부재는 제1부재와 제3부재사이에 삽입되고, 각 연속부재는 그에 선행하는 부재보다 더 작은 공극 직경을 가지며, 제1부재는 겔제거수단을 포함하고 제2부재는 미소 응집체 제거수단을 포함하며 제3부재는 백혈구 제거수단을 포함하고, 이들 부재중의 적어도 하나는 53 다인/cm를 초과하는 CWST로 변형됨을 특징으로하는, 혈액 생성물의 백혈구 함량을 고갈시키는 장치를 포함한다.

이러한 제2장치에서는 모든 부재를 조립하기 전에 조절된 두께로 압착시킬 수 있다.

제2장치는 밀폐되기 전에, 인간에게 사용하기위해 허용가능한 한계점 까지의 어떤 숙성기의 혈액 생성물이라도 혈액생성물 적어도 2 유니트의 용량을 일정하게 공급할 수 있다. 구성 부재중의 적어도 하나를 조립하기 전에 조절된 두께로 압착시킬 수 있다. 모든 부재의 총 공극 용적이 28ml 미만일 수 있으며, 제2장치의 총 내부 공극 용적이 37ml 미만일 수 있다. 다공성 부재는 섬유상일 수 있으며, 모든 섬유의 총 표면적은 4㎡미만일 수 있다. 모든 섬유의 총 표면적이 4㎡미만일때, 제3부재의 공극 직경은 4 내지 8㎛ 범위일 수 있다. 모든 섬유의 총 표면적은 또한 3.5㎡미만일 수 있다. 모든 섬유의 총 표면적이 35㎡미만일 경우, 제3부재의 공극직경은 약 4 내지 약 8㎛ 범위일 수 있다.

제2장치는 조립전 조절된 두께로 압착된 적어도 하나의 부재를 포함할 수 있다.

상기 제1 및 제2장치를 포함한 본 발명의 장치는 둘 이상의 겔 제거수단을 갖는 제1부재를 포함할 수 있다.

또한 본 발명은, 합성섬유로 예비성형된 적어도 하나의 통합부재를 포함하며, 여기에서 섬유의 표면은 53다인/cm를 초과하는 변형된 CWST를 가짐을 특징으로 하는, 혈액생성물의 백혈구 고갈시키는 장치를 제공한다.

이러한 제3장치는 2다인/cm 이상까지 그들의 CWST가 증가하도록 표면 변형된 합성섬유를 포함할 수 있다.

제3장치는 59다인/cm를 초과하는 CWST를 가질 수 있다. 예를 들어, CWST는 63다인/cm를 초과할 수 있다.

제3장치는, 적어도 하나의 하이드록실 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체와 하나의 소수성 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체에 접속시키면서 에너지 공급원에 노출시킴으로써 표면 변형시킨 섬유를 포함할 수 있다.

또한 본 발명은, 섬유상 매체를 방사선-그래프시켜 53다인/cm를 초과하는 임계 습윤 표면장력(CWST)을 수득한 다음 가열 압착시켜 비 파괴성 결합체를 형성시킨 적어도 하나의 부재를 포함함을 특징으로 하는, 혈액 생성물로부터 백혈구를 고갈시키는 장치를 제공한다.

이러한 제4장치는 약 54 내지 약 75다인/cm범위 CWST로 변형시킨 부재를 포함할 수 있다.

제4장치는 적어도 하나의 하이드록실 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체와 하나의 소수성 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체에 접촉시키면서 에너지 공급원에 노출시킴으로써 표면 변형시킨 섬유를 포함할 수 있다.

본 발명은 또한, 합성섬유로 예비성형 되었으며 백혈구 제거수단을 포함하는 적어도 하나의 통합부재를 포함함을 특징으로 하는, 혈액생성물중의 백혈구 함량을 고갈시키는 장치를 제공한다.

이러한 제5장치는 약 55 내지 75다인/cm 범위의 CWST로 변형시킨 합성섬유를 포함할 수 있다.

제5장치는 적어도 하나의 하이드록실 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체와 하나의 소수성 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체에 접촉시키면서 에너지 공급원에 노출시킴으로써 변형시킨 섬유상 표면을 가질 수 있다.

또한 본 발명은, 적어도 제1 및 제2다공성 부재를 포함하며, 여기에서 제1부재는 적어도 부분적으로 바늘처리된 섬유상 망으로 이루어지고 제2부재는 제1부재보다 더 작은 공극 크기를 가짐을 특징으로 하는, 여과전 액체상의 겔 함량을 고갈시켜 필터 조립체의 용량을 늘리는 장치를 제공한다.

이러한 제6장치는 혈액 생성물인 액체상의 겔 함량을 고갈 시킬 수 있다. 제1부재의 평균 공극 직경은, 이소프로필 알콜에 의해 미리 습윤된 경우에 제1부재를 통해 속도 0.5cm/초의 기류를 유도하는데 물기둥 4 내지 7cm의 차압이 필요하도록 하는 정도일 수 있다. 유효 유동통로는 부분적으로 조립전 예비성형된 3이상의 부재로 이루어지며, 각 부재이 횡단 유동 면적은 54㎠을 초과할 수 있다. 모든 부재의 총 공극 용적은 28ml미만일 수 있으며, 총 내부 공극용적은 37ml미만일 수 있다.

제6장치는 적어도 하나의 평면적 평행적 부직 구성부를 포함하는 제2부재를 가질 수 있다. 제3부재는 제1부재와 제3부재사이에 위치되는 제2부재에 포함될 수 있으며, 제2 및 제3부재중 적어도 하나는 액체상의 표면 장력의 약 2 내지 20 다인/cm내의 CWST로 변형된다. 제6장치는 밀폐되기 전에, 인간에게 사용하기 위해 허용가능한 한계점까지의 어떤 숙성기의 혈액 생성물이라도 혈액 생성물 적어도 2 유니트의 용량을 일정하게 제공할 수 있다. 모든 부재의 총 공극 용적은 28ml미만일 수 있고, 장치의 총 공극 용적은 37ml미만일 수 있다. 제2 및 제3부재중 적어도 하나는 약 55 내지 약 75다인/cm 범위내의 CWST로 변형될 수 있다.

제6장치는 조립전에 조절된 두께로 압착된 적어도 하나의 구성 부재를 가질 수 있다. 예를 들어, 조립전에 모든 구성부재를 조절된 두께로 압착시킬 수 있다.

제6장치는 적어도 하나의 하이드록실 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체와 적어도 하나의 소수성 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체에 접촉시키면서 에너지 공급원에 노출시킴으로써 표면 변형시킨 제2부재를 포함할 수 있다.

또한 본 발명은, 유입구 및 유출구를 포함하며 유입구와 유출구 사이에서 액체 유동 통로를 한정하는 하우징, 겔 제거수단을 포함하는 상부 다공성 부재, 미소응집체 제거수단을 포함하는 적어도 하나의 중간 다공성 부재 및 백혈구 제거수단을 포함하는 하부 다공성 부재를 포함하며, 여기에서 상부, 중간 및 하부 부재들이 간접적 조립에 의해 하우징내에 고정됨을 특징으로 하는, 혈액 생성물의 백혈구 함량을 고갈시키는 장치를 제공한다.

또한 본 발명은, 유입구와 유출구를 포함하여 유입구와 유출구 사이에 액체 유동 통로를 한정하는 하우징, 및 액체 유동 통로를 가로질러 하우징내에 위치되며 하부 표면을 갖는 분리부재를 포함하면, 여기에서 유입구는 하우징의 기부근처 및 분리부재의 상부에서 하우징과 연결되고, 하우징은 액체중의 공기가 액체로 부터 분리될 수 있도록하는 수단을 추가로 포함하며, 이러한 수단은 분리부재의 하부에 위치하며 하우징의 상부 근처에서 유출구와 연결됨을 특징으로 하는 환자에게 투여될 액체로 부터 1층 이상의 물질을 분리해내는 장치를 제공한다.

제8장치는, 분리부재의 하부표면에 대향하고 플리넘(plenum)을 한정하며, 월안에 위치하며 플리넘과 유출구 사이에 연결되는, 플리넘 보다 깊은 슬롯을 갖는 통과 수단을 포함할 수 있는 하우징을 포함할 수 있다. 월은 슬롯과 연결되는 다수의 동심적 원형 홈을 포함할 수 있다. 슬롯은 하우징의 기부에서 상부로 연장될 수 있으며, 슬롯의 깊이는 하우징의 기부로부터 상부에 이르면서 증가될 수 있다. 슬롯 길이는 하우징의 내경의 50 내지 80%일 수 있으며, 슬롯은 하우징의 상부까지 연장될 수 있다. 슬롯 깊이는 하우징의 상부로 가면서 증가될 수 있다. 하우징은 거의 원형 구조를 가질 수 있으며, 슬롯은 하우징의 수직 내부 직경의 적어도 일부를 따라 하우징의 상부로부터 연장될 수 있다.

또한 본 발명은, 유입구와 유출구를 포함하며 유입구와 유출구 사이에 액체 유동 통로를 한정하는 실린더형 하우징, 및 하우징내에 위치하며 상부 및 하부 표면을 갖는 디스크형 분리 부재를 포함하며, 여기에서 하우징이, 분리부재의 상부 표면에 대향하고 유입 플리넘을 한정하는 유입부(여기서, 유입구는 유입부의 외부를 따라 수직으로 연장되는 리지와, 유입 리지의 상부에서 개방되고 유입 리지를 통해 연장되며 하우징의 기부에서 유입 플리넘과 연결되는 통로를 포함한다), 및 분리부재의 하부 표면에 대향하고 유출 플리넘을 한정하며, 유출 플리넘 보다 깊고 유출 플리넘과 유출구(여기서, 유출구는 유출부의 외부를 따라 수직으로 연장되는 리지와, 유출 리지의 기부에서 개방되고 유출 리지를 통해 연장되며 하우징의 상부 근처에서 슬롯과 연결되는 통로를 포함한다) 사이에 연결되는 슬롯을 포함하는 유출부를 추가로 포함함을 특징으로 하는, 환자에 투여될 액체로부터 1층 이상의 물질을 분리하는 장치를 제공한다.

제9장치는 다수의 동심적 원형 홈과, 유입 통로와 각 원형 홈의 사이에서 연장되는 입구를 포함할 수 있으며, 원형 홈과 입구는 포함할 수 있으며, 원형 홈과 입구는 함께 유입 플리넘을 한정하고, 유입 플리넘은 유입 통로 근처 하우징의 기부에서 가장 큰 깊이를 갖는다.

제9장치는 슬롯에 연결되는 다수의 동심적 원형 홈을 갖는 유출부를 포함할 수 있는데, 슬롯은 하우징의 기부 근처에서 하우징의 상부로 연장되며 기부보다 하우징의 상부에서 가장 큰 깊이를 갖는다.

제9장치는 디스크형 분리부재의 주변에 위치한 실린더형 칼라를 추가로 포함하며, 디스크령 분리부재는 실린더형 칼라에 그들 사이의 간섭적 조립에 의해 밀착된다.

또한, 본 발명은, 혈액 생성물, 액체상 또는 액체를 상기한 적절한 장치내로 통과시킴을 특징으로 하여 혈액생성물의 백혈구 함량을 고갈시키거나, 액체상의 겔 함량을 고갈시키거나, 환자의 투여될 액체로 부터 1종 이상의 물질을 분리하는 방법을 제공한다.

또한 본 발명은, 액체를 바늘 처리된 섬유상 웹내로 통과 시킴으로 하며 액체의 겔 함량을 고갈시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법에 바람직한 액체는 혈액 생성물, 특히 PRC이다.

또한 본 발명은, 상이나하나 인접한 표면 장력을 갖는 적어도 두가지 다른 액체를 각각 적어도 한 방울 이상씩 다공성 매체의 다른 위치에 적용시키고, 필요에 따라서는 인접한 표면장력을 갖는 두 액체중 하나는 매체에 흡수되고 하나는 그렇지 못할때까지 상기 과정을 반복함을 특징으로 하여 다공성 매체의 습윤 특성을 측정하는 방법을 제공한다.

백혈구 제거의 고효율과 용량을 수득하는데 기여하며 장치내에서 혈액의 손실을 최소화시키는 본 발명의 중요하고도 신규한 특징에는 다음이 포함된다 :

(a) 종래 발명된 장치들은 유동 통로에 수직한, 비교적 작은 횡 단면적을 사용하였으므로 결과적으로 필터 매체를 통한 액체 유동 통로가 비교적 길었다. 본 발명에 따른 바람직한 장치에서는 유동 통로에 수직한 횡 단면적이 보다 크므로, 필터 매체를 통한 유동 통로는 보다 짧게 된다. 이렇게 얻어진 상부 표면에서의 넓은 필터 면적은 비교적 다량의 겔 및 미소응집체를 함유한 PRC 또는 혈액에 의한 밀폐를 방지하는데 도움을 준다.

(b) 경제적이고 실용적인 큰 횡 단면적을 얻고 또한 요구되는 예비여과도를 수득하기 위하여, 본 발명에 따른 바람직한 장치의 각 다공성 구성 부재는 조립전에 인접하여 조절된 크기 및 밀도로 예비성형되어 본 발명에 따른 장치로 조립될때까지 전체 또는 부분적으로 자체 포함 및 기타 부재에 독립적인 통합 부재를 형성한다. 충진 섬유를 사용하는 장치에 있어서 충전시 발생되는 압력에 기인하여, 종래 사용되던 장치는 본 발명의 생성물보다 더 작은 횡단면과 더 큰 깊이를 갖게 된다. 예비성형은 충진섬유 시스템에서는 불가피한 하우징의 유입구 및 유출구 표면상에 미치는 압력을 배제하며, 또한 하나의 부재, 예를 들어, 조립된 장치의 제1단계 예비필터가 다소간 압축될 수 있도록 하나, 그에 후행하는 부재보다 크거나 작은 밀도를 갖게 한다. 이러한 배열을 사용수명을 연장시킨다.

벽이 얇은 주입성형 하우징을 사용하므로써, 예비성형은 사용 수명이 깊어진 큰 횡단면적 백혈구 고갈 장치를 사용하는 것을 보다 실제적이게하며, 이는 조립시 하우징 내에 충진된 섬유 또는 섬유상 웹을 사용한 장치와 비교할때 적어도 동일하거나 대체로 개선된 백혈구 제거 효율, 동일하거나 개선된 적혈구 회수율 및 보다 적은 정체 상태를 나타낸다. 예비 성형은 또한 조립체의 내부 용적을 감소시키는데 크게 기여하므로 필터 조립체내에서의 정체에 기인한 혈액손실을 감소시키고, 또한 높은 제거효율, 및 밀폐전보다 큰 용적의 PRC를 처리하는 능력에 기여한다.

여러 장치들의 발명되어 왔으며, 모두가 플라스틱 하우징내에 충진된, 섬유상 매트로 이루어진 보다 미세다공성 최종 부재와 함께 예비필터로서 각종 시판용 직조 및 부직 매체를 포함하는 몇몇 장치가 제조되었다. 이러한 장치들은 예비성형에 의해 가능하게 된 효율적인 예비 여과 및 여과를 갖지 못해왔다. 이들중 어느것도 예비 성형 부재를 사용하지 않았을 뿐만 아니라, 높은 밀도에서 효율적인 공극 직경을 수득함으로써 동일 경과를 위해 보다 적은 용적을 차지하며 보다적은 혈액을 정체시키는 가열 예비성형과 결과적으로 대등한 어떠한 수단도 사용하지 않았다.

이러한 사실은 본 발명의 생성물과 가장 유사한 현재 시판되고 있는 장치의 성능 비교에서 나타나는데, 그러한 장치는 기계로 부터 이탈되어 어떠한 방법으로든 예비성형되지 않는 형태로서 용이하게 발견될 수 있는 용융 취입 섬유상 웹을 사용한다. 그러한 장치는 본 발명의 장치와 비교할 때 약 2배가 되는 정체 용적, 상당히 낮은 효율을 가지며, 미합중국에서는 2 유니트와 비교할 때 단지 1 유니트의 PRC만을 처리하는 것으로 평가된다.

(c) 예비 성형된 섬유상 부재 조립체의 상부 위치에 존재하는 예비 성형된 부재(이후 "겔 예비 필터"로 칭함)는 그의 주된 기능으로서의, 혈액은행에서 공급된 PRC 유니트의 상당부분에 존재하는 겔의 제거능력을 갖는다. 아주 효율적인 겔 예비필터를 사용함으로써 내부용적이 작은 장치를 사용할 수 있으며 내부 정체로 인한 혈액 손실도 작다.

어느 특정 유니트의 PRC의 겔 함량은 정량하기가 어렵지만, 10 내지 15일 이상 저장된 PRC가 5일 미만동안 저장된 PRC 보다 실질적으로 더 많은 겔을 함유한다는 사실을 본 분야 전문인에는 자명하다. 겔 함량이 증가할 수록, 겔을 제거하고 함유하기 위해 제공되는 겔 예비필터의 용적은 커진다. 본 발명에서, 발명자들은 두가지 형태의 겔 예비필터를 제공하는데, 그중 하나는 비교적 신선한 PRC에 사용하기 위해 단일층을 포함하고, 다른 하나는 경과된 PRC에 사용하기 위해 둘 이상의 층들을 포함한다. 신선한 PRC에 사용되는 단일층 필터 조립체는 1 유니트의 PRC를 항상 운반하며, 밀폐전에 제2유니트를 운반시키지 못하는 경우는 거의 없다. 복수층 겔 예비필터도 최대 한계점에 근접하거나 그에 이른 경과된 혈액에 대하여 유사하게 작용한다. 이러한 겔 예비필터는 본 발명의 중요한 국면을 이룬다.

(d) 겔 예비필터가 압력 강하에 있어 매우 작은 증가치를 보이면서 겔을 제거하기에 매우 효율적인 반면, 자주 겔 중에 현탁되어 존재하는 미소응집체를 제거하기도 하나 겔 중에 함유되지 않은 미소응집체는 기껏해야 단리 소량만 제거된다. 자유롭게 현탁되어 있는 미소응집체의 제거는 연속적으로 작아지는 공극직경을 갖는 필터 매테를 사용한 하나, 둘 또는 그 이상의 예비필터 층에 의해 이루어지며, 이에 이어서 그 주목적인 백혈구 제거인 본 명세서에서 때때로 "흡착 부재"로 언급되는 층이 따른다. 하부 부재로 운반된 액체에는 실질적으로 겔 및 미소응집체가 존재하지 않으며, 부분적으로 백혈구도 제거된 상태이다.

(e) 놀라운 사실은 하부(흡착, 또는 간편하게 "최종") 부재가 두가지 메카니즘에 의해 현탁액으로 부터 백혈구를 제거함다는 것인데, 이들 둘은 동시에 작동된다는 것이다. 첫번째 메카니즘은 백혈구의 섬유상 표면에의 흡착에 의한 것이고, 두번째 메카니즘은 여과에 의한 것이다. 첫번째 메카니즘은 섬유 표면의 양에 의해 효과적이다. 두번째 메카니즘은 필터 매체의 공극 직경을 특정 범위내 또는 아래로 유지시키는데 주로 의존한다.

(f) PRC에 의한 용이한 습윤을 촉진시키기 위한 섬유 표면의 변형, 필터의 시동, 즉 PRC를 필터내로 흐르도록 유도하는 것은 처음에 생각하는 것보다 복잡하고 어렵다.

섬유 표면에 CWST가 너무 낮은 경우, 예를 들어 비변형된 합성 섬유의 CWST인 경우, RPC가 필터내로 유동하게 하기위해 비교적 높은 압력이 요구된다. 보다 심각한 것은, 필터 매체의 부분이 습윤되지 않은 상태로 유지되어 PRC의 유동을 방지한다. 더우기, 특히 미세한 고 표면적 섬유 및 경과된 혈액에 있어 응결이 일어날 수 있다. 잘 이해되지 않은 이유로, 약 90다인/cm를 초과하는 CWST를 갖는 몇몇 필터는 보다 긴 시동시간동을 갖는 것으로 관찰되어 왔다. 필터 매체의 CWST가 물의 표면장력(73다인/cm)을 훨씬 초과하는 이론적 이유가 밝혀지지 않으므로, CWST는 미처리된 폴리에스테르 섬유의 CWST(52다인/cm)이상 및 약 75다인/cm이하의 범위내에 유지시키는 것이 바람직할 것같다. 그럼에도 불구하고, CWST가 90다인/cm에 이르거나 그를 넘는 필터도 기능을 잘 수행해 왔다.

(g) 부재 조립체가 밀입되는 하우징은 사용의 간편성, 빠른 시동, 효율적인 공기제거(이는 개선된 효율에 기여한다) 연장된 사용 수명 및 PRC 정체의 감소를 성취할 수 있도록 독특하게 디자인되었다.

(h) 부재의 횡축 크기는 부재가 조립되어 들어갈 하우징의 상응하는 내부 크기보다 크다. 예를 들어, 부재가 디스크 형태인 경우, 디스크 외경은 하우징 내경보다 0.1 내지 1% 크게 만든다. 이로 인해 간섭적 조립(interference fit)을 형성하여 매우 효과적인 밀폐를 제공하고 부재의 유효면적의 손실을 없게할 수 있으며, 압착된 부분에서 유동을 차단하는, 필터 부재 조립체 주변의 압착 밀폐와 비교할때 조립체의 혈액 정체용적을 최소화 하는데 또한 기여한다.

본 발명을 수행하기 위한 최선의 방법

백혈구 제거 장치의 제조에 사용하기 위한 물질

섬유가 아닌 각종 출발물질을 고려할 수 있다. 예를 들어, 다공성 막을 제조하기 위해 수지 용액으로 부터 다공성 매체를 주조하거나 소결분말 매체를 사용할 수도 있다. 그러나, 비용, 간편성, 유연성 및 조립 및 조절의 용이성등을 고려할 때 섬유가 바람직한 출발 물질이다.

양호한 시동을 성취하고 동시에 섬유상 매체가 완전히 습윤되고 혈액생성물의 표면 장력을 감소시키기 위해 첨가된 계면활성제가 부재하도록 하기위해, 관련된 물리화학적 사실을 기초적으로 고려하여 본다면, 혈액성분 장치는 CWST 값이 물의 표면장력과 대락 같은, 예를 들어 70 내지 75다인/cm 또는 그 이상인 물질로 제조되어야 한다는 것이 떠오른다. 실제 사용을 고려하면 시판되고 있는 섬유가 적절하다. 섬유가 그로부터 상업적으로 제조되는 합성수지에는 폴리비닐리덴 플루오라이드, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 셀룰로즈 아세테이트, 나일론 6 및 66, 폴리에스테르, 폴리아크릴로니트롤 및 폴리아라미드가 포함된다. 수지의 중요한 특성은 그들의 임폐 표면장력(Zisman, "Contact angles, wettability and adhesion", Adv. Chem. Ser. 43, 1-51, 1964 참조)이다. 이러한 수지들의 임계 표면장력(γ_c)는 25미만에서 45다인/cm에 이른다. 경험에 따르면 본 발명 장치에 필요한 공극 크기 범위에서 필터 매체의 CWST는 고체 플라스틱의 γ_c값보다 높고 약 10다인/cm미만이 것으로 예측된다.

예를들어, 폴리테트라풀루오로에틸렌에 있어서 γ_c는 18이고, CWST는 27.5이며, 폴리에스테르 PBT 섬유상 매트에 있어서 γ_c는 45이고, CWST는 52이다. CWST가 약 52 다인/cm를 넘는 적절한 상업용 합성섬유는 발견되지 않았다.

미합중국 임상 수혈지침에서, PRC는 1.5 내지 4 시간에 걸쳐 2 유니트가 주입되는 속도로 부여된다. 비변형된 용융취입 폴리에스테르를 필터로 사용한 경우, 2 내지 3시간내에 PRC응결이 일어나 필터를 완전히 차단하는 것으로 관찰되었다.

몇몇 천연섬유의 CWST가 52를 넘지만, 직경이 약 52㎛보다 작은 천연섬유는 일반적으로 시판되고 있지 않다. 직경이 약 5㎛미만인 합성섬유 웹을 용융취입 공정에 의해 제조할 수 있으며, 천연섬유와 비교하면, 그러한 섬유는 백혈구를 흡착시키기 위해 동일한 섬유표면적을 제공하는데 천연섬유의 1/3미만을 요하며, 결과적으로 주어진 공극 직경의 필터로 조립될때 더 작은 부피를 차지하게 된다. 이러한 이유로, 천연섬유는 최적으로 낮은 정체용적을 갖는 백혈구 제거장치를 제조하는데 적합하지 못하다. 예를 들어, 백혈구 고갈을 위해 현재 사용되고 있는 시판용 충진 면섬유장치의 시동 용적은 75ml를 넘으며, 이는 본원에서 기술된 바람직한 성인용 장치 용적의 2배가 넘는다. 더우기, 이러한 장치의 제조업자는 PRC 통과전 및 후에 식염수를 통과시킬 것을 지시하고 있으므로 임상용으로 적절하지 못하다. 더우기, 그렇게 처리된 혈액은 24시간 이내에 사용되어야 한다.

표면 그래프트 기술은 25년 이상동안 광범한 연구의 주제가 되어왔다. 과학 문헌중 많은 간행물 및 여러 특허가 이러한 수단에 의해 표면을 변형시키는 각종 방법과 과정을 기술하고 있다. 그러한 방법중 하나는 아크릴 잔기 및 친수성 그룹(예 : -COOH 또는 -OH)에서 소수성 그룹(예 : -CH₂CH₂CH₃와 같은 포화사슬)에 이르도록 선택할 수 있는 제2그룹을 함유하는 각종 단량체를 사용하는 것이며, 이러한 방법들이 본 발명의 공정중에 사용되었다. 열, 자외선 및 기타 반응 에너지화 방법을 개시시키고 완결시키는데 사용할 수 있다. 그러나, 코발트 공급원 방사선 그래프트가 가장 간편한 것으로 선택 되었으며, 본 발명에 섬유상 매트의 CWST를 변형시키는데 사용되었다. 컷 앤드 트라이 선택법에 의해서, CWST가 52로부터 상술한 방법에 의해 측정가능한 높은 값까지 증가된 폴리부틸렌 테레프탈레이트의 섬유상 매트를 생산하는 단량체 화합물 또는 단일 단량체가 발견될 수 있었다. 상한선은 실온에서 표면장력이 약 110 다인/cm가 넘는 소수의 액체에 의해 한정된다.

본 발명의 연구도중, 아크릴 잔기와 같은 에텔린성 불포화 결합과 하이드록실 그룹을 함유한 화합물(예르들어, 2-하이드록시에틸메타크릴레이트 또는 HEMA)을 사용하여 그래프트시킨 매체를 사용하여 장치를 만들었다. 보다 낮은 CWST를 갖는 그래프트된 다공성 웹을 유발시키는 경향이 있는, 메틸 아크릴에니트(MA) 또는 메틸 메타크릴 레이트(MMA)와 같은 제2아크릴계 단량체를 HEMA와 함께 사용하여 그 비율을 변화시킴으로써 35 내지 45 사이 내지 110다인/cm를 넘는 범위의 CWST를 수득할 수 있다. 이와같이 제조된 장치는 계면활성제로 처리된 구성 부재를 사용하여 제조한 장치와는 다른데, 계면 활성제는 장치내로 액체를 통과시킴에 의해 제거되는 반면에, 그래프트에 의해 수득된 표면특성의 변화는 영구하고 장치내로 통과되는 액체의 양에 관계없이 제거되거나 변하는 일이 없을 뿐만 아니라 액체의 물리적 특성도 변화하지 않고, 특히 표면장력이 변화하지 않는다.

표면장력이 다공성 매체의 CWST 보다 적은 액체는 매체를 습윤시킬 것이며, 매체가 관통 공극을 갖는 경우 그를 통해 즉시 유동할 것이다. CWST보다 큰 표면장력을 갖는 액체는 낮은 차압에서는 전혀 유동하지 않았으나, 압력을 충분히 높여주면 유동할 것이다. 액체의 표면장력이 CWST보다 단지 약간만 높을 경우, 필요한 압력도 작아진다. 역으로, CWST와 액체 표면장력의 차이가 클 경우, 유동을 유동하는데 필요한 압력은 더욱 높아질 것이다.

액체를 압력하에 CWST가 액체 표면장력보다 낮은 15 내지 20다인/cm인 섬유상 매트로 통과시킬때 유동이 비균일 방식으로 일어나는 경향이 있으므로 매트의 어떤부분은 건조된 상태로 유지된다는 것이 밝혀졌다. 이는 백혈구 제거장치에 매우 바람직하지 못한데, 이는 첫번째 압력강하가 클수록 조기 밀폐가 일어나고 둘째로 모든 유동이 이용가능한 면적의 단지 일부에서만 일어날때 밀폐의 가능성이 높아지며, 셋째로 백혈구의 흡착 또는 여과에 의한 보유를 위해 유용한 섬유 표면의 단지 일부가 그 목적에 사용되어 결과적으로 백혈구 제거 효율이 떨어지기 때문이다.

합성섬유의 불량한 습윤 및 그에 따른 느린 시동 문제에 대한 방안

섬유 표면특성은 여러가지 방법, 예를 들어, 건식 또는 습식 산화를 포함한 화학반응, 중합체 침착에 의한 표면 피복, 열, 반데르 그래프 발생기, 자외선 또는 기타 여러 형태의 방사선(이중 γ-방사선이 특히 유용하다)과 같은 에너지 공급원에로의 노출에 의해 활성화되는 그래프트 반응에 의해 변형될 수 있다.

각종 방법의 한 예로서, 스테인레스 강 섬유를 공기중 약 370℃에서 산화시켜 가는 산화물 표면 피부를 만들므로써 수-습윤성, 즉, 72다인/cm보다 γ_c를 제공할 수 있다. 합성유기 및 유리섬유도 하나의 말단 또는 그 근방에 반응성(예 : 에폭사이드)잔기를 가지며 다른 말단에 친수성 그룹을 갖는 중합체로 피복시킬 수 있다. 상기한 방법 및 표면 변형 기술분야의 전문인에게 공지된 기타 방법들을 사용할 수 있는 반면, 방사선 그래프는 적절한 조건하에 수행되었을 때 변형시킬 수 있는 표면의 종류, 변형에 사용되는 광범한 반응물 및 요구되는 반응을 활성화시킬 수 있는 유용한 시스템에 있어서 상당한 유연성을 갖는다는 장점이 있다. 본 발명에서는 γ-방사선 그래프트가 주목되고 있는데, 이는 50 내지 75다인/cm이상까지 전 범위에 걸친 CWST를 갖는 합성유가 섬유상 매체를 제조할 수 있기 때문이다. 이러한 생성물은 예비성형된 예비여과 또는 흡착 부재에 사용될때 매우 안정하며, 매우 낮은 수성 추출물 레벨과 개선된 섬유간 점착성을 나타낸다.

합성섬유의 불량한 습윤 특성에 대처하기 위한 또다른 방법은 적혈구가 현탁되어 있는 혈장의 표면장력을 변화시키거나 적혈구의 표면특성을 변화시키는 것을 포함한다. 이것은 예를 들어, 백혈구 고갈장치에 계면 활성제나 적혈구 현타액의 표면장력을 감소시키는 가용성 물질을 제공하여 이룰수 있다.

실시예 1 내지 106의 시험장치를 제조하는데 사용된 겔 예비 필터에는 그를 통해 유동하는 PRC의 표면장력을 48.5 내지 51.5다인/cm로 유도하는 비-이온계 계면활성제 용액을 주입했다. 실시예 107부터는 계면활성제를 사용하지 않았다.

백혈구 고갈 장치에 사용하는 섬유 직경의 선택

"백혈구 고갈 장치에 바람직한 특성들"이란 표제를 가진 단락에서 설명한 바와같이, 백혈구가 섬유 표면상에 흡착되는 현상은 백혈구 제거의 기작으로서 광범위하게 받아들여지고 있다. 주어진 중량의 섬유의 표면적은 섬유 직경에 역비례하므로, 섬유 표면상 흡착에 의해 백혈구 제거는 백혈구 고갈에 중요한 메카니즘이며, 보다 가는 섬유가 보다 큰 용량을 가지며, 목적하는 효율을 수득하는데 필요한 섬유중량으로 측정할 때 사용된 섬유의 직경이 작은 경우 양도 더 작아질 것으로 예측된다.

이러한 이유로, 백혈구 고갈에는 가는 섬유를 사용하는 경향이 있어왔다. 역사적으로, 작은 직경의 섬유를 생산하는데 기술이 개발되면서 하우징에 충전되거나 백혈구 고갈을 위해 사용될 것으로 제안되어 왔다.

백혈구 고갈 장치에 사용하기 위한 섬유물질의 선택

폴레에스테르, 폴리아미드 및 아크릴을 포함하는 통상 사용되는 각종 섬유들이 방사선 그래프팅에 사용되고 있는데, 이는 이들이 그래프에 필요한 수준에서 γ-방사선에 의한 분해에 대해 적절한 저항성을 가지며 또한 조사 도중 또는 그 후에 사용된 단량체가 반응할 수 있는 그룹을 함유하고 있기 때문이다.

상기한 바와 같이, 섬유 직경은 가능한 한 작아야 한다. 통상은 실뽑는 돌기 압출 및 뽑기에 의해 제조된 직경이 약 6㎛보다 작은 합성섬유는 현재 사용가능하지 못하다.

용융수지를 고속 가수류에 의해 섬유내로 희석시키고 부직 웹으로 수거하는 용융 취입법은 1960년대 및 1970년대에 생산에 이용되어 있으며, 웹이 만들어질 수 있는 섬유직경의 최저 한계에 있어서 해를 거듭하면서 점차적으로 개발되어 왔다. 근연에 3㎛미만의 직경을 갖는 섬유의 웹이 제조되었으며, 보다 최근에는 평균 섬유직경이 2㎛미만이 양질의 웹이 제조되었다.

몇몇 섬유는 가는 섬유를 용융 취입시키기에 다른 섬유보다 훨씬 적합하다. 이러한 섬유에는 폴리프로필렌, 폴리메틸펜텐, 나일론 6, 폴리에스테르 PET(폴리에틸렌 테레프탈레이트) 및 폴리에스테르 PBT(폴리부틸렌 테레프탈레이트)가 포함한다. 아직 시험되지 않은 섬유들도 밝혀질 수 있다. 상기 열거한 수지중에서 폴리에스테르 PBT가 바람직한데, 이는 방사선 그래프트 및 계속되는 압착에 의한 조절된 공극 크기 예비성형 부재로의 전환에 적절하기 때문이다.

폴리에스테르 PBT는 본 발명 생성물의 연구에 주로 사용되었으며, 겔 예비필터를 제외하고는 실시예에서 사용된 수지이기도 하다. 그러나, 직경이 1.5㎛ 또는 그 미만인 섬유의 매트 또는 웹으로서 섬유화되고 수거될 수 있는 기타 수지가 밝혀질 수 있으며, CWST가 필요에 따라 최적 범위로 조절된 그러한 생성물이 동등한 효율을 가지나 보다 작은 백혈구 고갈장치를 조립하는데 매우 적절할 수도 있다는 사실을 인지하여야 한다. 마찬가지로, 적절히 처리된 유리섬유도 매우 낮은 혈액 정체 현상을 나타내는 가능한 장치를 만들수 있다.

PBT의 임계 표면장력(γ_c)는 45다인/cm인 것으로 보고되어 있으며, 가는 섬유상 매트 형태로의 CWST는 52다인/cm로 측정되었다.

겔 예비필터에 침상 웹이 사용

부직 웹은 여러가지 방법으로 형성된다. 섬유를 그들이 용융 플라스틱으로부터 압축될때 공기중에 현탁시키고, 여전히 유연한 상태에서 또는 섬유가 경화된 후에 공기 현탁물로부터 이송 벨트 또는 드럼상으로 모은다. 다른 시스템에서, 섬유를 압축시키고 연속 필라멘트로 뽑아낸 댜음, 약 2 내지 6cm의 길이로 절단하거나 찢고, 공기중에 현탁시킨 다음 이송 벨트나 드럼상에 모은다. 섬유가 모여지는 표면은 기계 방향으로, 일반적을 약 10 내지 1000m/분의 속도로 이동되며, 이러한 선형운동의 결과로서 웹중의 섬유는 어느정도 서로 평행하게 연신되는 경향이 있으며, 매우 일반적으로 또한 웹의 평면에 대해 평행하다. 따라서 이들은 "평면적 평행적"인 것으로 분류될 수 있다.

"바늘 처리된" 웹, 또는 "바는 구멍낸" 웹은 평면적-평행적 웹을 여러개의 가시가 있으며 빠르게 왕복운동하는 다수의 바늘이 박힌 기계내로 통과시켜, 여기서 섬유가 무작위로 잡혀서 웹의 두께를 통해 잡아당겨 지거나 밀려나서 한 표면의 섬유가 반대 표면으로 당겨지고, 거기서 그 표면의 섬유들과 엉키게하며 만들수 있다.

웹의 두께를 통하여 섬유들을 엉켜 꼬는데 다중 워터제트 또한 사용되어 왔으며, 이러한 방법(가능하다면 존재하거나 개발될 수 있는 다른 방법)의 생성물도 여기설 "바늘 처리된"것으로 언급된다.

바늘 처리된 웹은 그들이 매우 낮은 밀도(종종 곡극 용적이 약 95 내지 약 99%이다)를 갖도록 만들어 졌으므로 풍성하며, 비교적 두껍다(종종 약 3 내지 5ml를 넘는다). 그의 구조는 현미경 관찰시, 무작위 직경의 코일의 접합된 형상인 것으로 나타났으며, 대부분의 코일이 코일 축이 웹의 평면에 평행하도록 배향하고 있고, 거의 둥근 형태인 혈액 겔이 웹의 내부에 쉽게 접근할 수 있는 형태로 관찰되었다. 이러한 구조는 평면적 평행적 부직 웹의 배향과는 상당한 대조를 이루는 것으로, 평면적 평행적 부직 웹에서는 섬유들이 웹의 평면에 평행하며 아무리 굵은 경우에라도 원형 겔을 웹의 표면 또는 그 근처에 유지시킨다.

따라서, 혈액 겔은 바늘처리된 부직 웹의 코일의 개방된 표면으로 쉽게 들어갈 수 있는 반면, 웹에 평행하게 배향된 섬유를 갖는 웹으로의 침투는 보다 어렵다. 또한, 일단 겔이 바늘처리된 웹으로 들어가면 작은 공극에 의해 효율적으로 보유되는 경향이 있는 것으로 나타났으며, 이는 현미경으로도 쉽게 관찰될 수 있다. 따라서, 물결형 섬유상 구조는 쉬운 침투와 양호한 보유를 나타내는 반면, 비교적 직선적인 섬유로 이루어진 구조는 용이한 침투를 허용하지 않으므로 겔이 그의 상부 표면에 모일때 바름 밀폐가 일어난다.

겔을 함유한 혈액이 바늘처리된 필터 매체를 통과할 때, 작은 공극들에 무작위적으로 접하게 되며, 이러한 공극들은 그 수에 있어서 매제내에 모두 또는 거의 모두의 겔을 모으는 순수 효과를 가지기에 충분하다. 큰 공극들이 혈장에 현탁되어 있는 적혈구의 유동을 가능하게 하므로 압력 강하 증가분이 매우 낮아도 이러한 현상이 일어날 수 있다.

이러한 여과 메카니즘의 개념이 유효하거나 그렇지 않거나 하든간에, 바늘 처리된 부직물은 겔을 침투시켜 보유하면서 혈액 또는 PRC를 매우 작거나 무시할 수 있는 압력강하 증가분에서 그를 통해 유동시키는데 특히(그리고 예상외로) 효과적이다.

본 발명의 연구과정중 본 발명의 실시예에서 바늘처리된 웹을 처음으로 사용하기 전에 실시예의 혈액 정제 용적과 필적할 만한 용적을 가지면서 2유니트의 PRC를 일정하게 통과시키려는 목적에서 수 백번의 시험을 하였다. 이러한 시험은 공극 크기를 7 내지 10단계로 약 50㎛ 이상에서 부터 약 5 내지 10㎛ 이하까지 단계적으로 변화시키면서 15개 이상의 분리된 매체층을 사용하였다. 이러한 실험은 평면적 평행적 부직 매체를 사용하였으며, 어느것도 성공적이지 못하였다.

바늘 처리된 웹을 사용하므로써 본 발명이 필터 개발이 가능하였으며, 본 발명의 필터는 숙성된 혈액을 밀폐됨에 없이 고효율과 정체 용적 30 내지 35cc미만으로 일정하게 처리할 수 있따.

현미경 관찰시 본 발명에 사용된 바늘처리된 매체와 유사한 매체를 생산하는, 바늘처리가 아닌 다른 방법이 존재할 수 있고 또는 장래에 개발될 수 있으나, 그러한 매체를 사용하여 만든 생산품도 본 발명의 범주에 속한다는 것을 이해하여야 한다.

광범위한 섬유, 섬유 혼합물 및/또는 결합제가 구멍을 낸 웹을 형성하는데 사용될 수 있다. (a) 가열 압착 또는 기타 방법에 의한 계속되는 조절 압축이 가능하고, (b) 인간 혈액을 처리하는 장치에 사용하기에 적절한 물질 및 공정 조건을 사용하여 만든 경우라면 상기 어느것이라도 사용할 수 있다.

본 발명의 실시예에서 겔 예비필터에 사용된 웹은 비이온계 윤활유-가공한 바늘구멍낸 섬유(Freudenberg Non-Woven Ltd. Partners p14. ㎡당 공칭 중량 80g)을 사용하여 제조하였으며, 결과적으로 32㎠ 디스크를 300ml의 탈염수에 침지시켰을때 표면장력이 48다인/cm인 것으로 측정되었다. 이와같은 섬유로부터 제조된 겔 예비필터를 PRC를 처리하는데 사용한 경우, 장치로부터 PRC유출물의 혈장의 표면장력은 약 73다인/cm에서 48.5 내지 51.5다인/cm로 감소되었다. 비경구적으로 사용하기에 생리적으로 허용가능한 ICI's Tween 80, BASF Wyandotte's Pluronic L101 및 Pluronic F 68을 포함한 기타 계면활성제를 사용한 경우에도 유사한 표면장력 데이타가 수득되었다. 실시예 107이후에서는 사용전 바늘처리된 매체에 존재하는 계면활성제를 세척제 세척 및 물 세정하여 제거하였다.

미소응집체 부재

겔 예비여과에 후행하는 부재의 주된 기능은 미소응집체의 제거이다. 부차적 기능은 흡착에 의해 일부의 백혈구를 제거하는 것이다.

이러한 목적을 위해 2개, 3개 또는 그 이상의 용융 취입 웹층을 합한다. 이러한 부재를 이루는 층들은 분리하여 예비성형시킨 다음 서로 인접하게 놓거나, 하나의 부재로 예비성형시키거나, 또는 흡착부재와 합하여 하나의 통합부재를 형성시킬 수 있다.

흡착 부재

이 부재의 주된 기능은 백혈구가 흡착에 의해 제거되는 가장 넓은 섬유 표면을 제공하는 것이다. 비교적 직경이 작은 웹의 여러층들을 예비성형시켜 통합부재를 형성하거나, 상기한 바와 같이, 미소응집체 부재와 합하여 흡착 부재와 미소응집체 부재를 포함하는 단일 통합부재를 형성시킬 수 있다.

필터-흡착재 조립체

"필터-흡착재 조립체"는 겔 예비필터를 미소응집체 부재와 흡착 부재에 바른 순서로 조립시켜 수득한다. 모든 구성부재는 분리하여 예비성형하거나, 편리한 조합으로 통합 예비조합체로 형성시킬 수 있다.

예시적 고갈 장치의 설명

제1도 내지 제4도에 도시한 바와 같이, 예시적 고갈 장치 10은 일반적으로 하우징 11과 필터-흡착재 조립체 12를 포함한다. 하우징 11은 유입구 13과 유출구 14를 가지며, 유입구 13 및 유출구 14사이에 액체유동 통로를 한정한다. 필터-흡착재 조립체 12은 하우징 11내에 액체 유동통로를 가로질러 위치하며, 하우징 11을 통해 흐르는 충전적혈구 현탁액과 같은 액체로부터 겔, 지방구, 응집체 및 백혈구와 같은 바람직하지 못한 물질을 분리해내는 역할을 한다.

두가지 크기의 고갈 장치가 시험되었으며 이들은 충전적혈구 현탁액이 통과되는 면적에만 그 차이가 있다. 소아용 크기로 언급되는 작은 것은 유효면적이 32㎠이고, 성인용 크기로 언급되는 큰 것은 유효면적이 62㎠이다. 둘다에 있어서, 디스크형 필터-흡착재 조립체 12가 실린더 하우징내에 수용된다.

하우징은 각종 형태의 필터-흡착재 조립체를 수용할 수 있도록 한다. 그중 하나는 사각형이다. 적절한 유동 면적만 제공된다면, 가능한 어떤 형태로 근본적으로 기능을 할 수 있다.

사각형 필터-흡착재 조립체가 이론적으로 보다 경제적인 물질 사용을 허용하기는 하지만, 디스크형 필터-흡착재 조립체를 장치한 하우징에 대하여 하기 기술한 방식으로 간섭적 밀폐 조립이 사용되는 경우보다 덜 신뢰적이다. 주변부 주위에서 가장 자리 압착에 의해 밀폐시키는 경우, 밀폐부에서 상당한 유효면적 손실이 일어날 것이다. 이러한 이유로, 간섭적 밀폐 조립으로 조립한 디스크형 필터-흡착재 조립체를 조립해 넣은 실린더형 하우징이 바람직하며, 물론 다른 형태로 사용할 수 있다. 유효횡당 면적이 32 및 62㎠인 원형 하우징도 본 발명에 사용되었다.

하우징은 불침투성 열가고성 물질을 포함하는 적절한 어느 불침투성 물질로나 제조할 수 있다. 예를 들어, 아크릴 또는 폴리카보네이트 수지와 같은 투명 또는 반투명성 중합체로부터 주입성형에 의해 바람직하게 제조될 수 있다. 이러한 하우징은 용이하고 경제적으로 제조될 수 있을 뿐만 아니라, 하우징내로의 액체의 통과도 관찰할 수 있다. 하우징은 사용중 통상의 과용 및 약 3psi(0.2kg/㎠)까지의 내부압력에 견딜수 있도록 디잔인된다. 이로인해 예비성형된 필터-흡착재 조립체에 의해 가능한 본 발명의 바람직한 특징인 가벼운 구조물이 가능하다. 섬유를 하우징내로 충진시킴으로써 효율적으로 디자인된 필터-흡착재 조립체의 섬유를 압차가하는데 필요한 힘은 62㎠ 디스크에 대해 68kg, 또는 약 1.1kg/㎠이며, 보다 무겁고, 부피가 크고 값비싼 하우징 구조를 필요로 한다.

하우징이 각종 구조로 형성될 수 있는 반면, 예시적 분리 장치 10의 하우징 11은 두개의 부분, 즉 유입부 15와 유출구 16으로 형성되는 것이 바람직하다. 유입부 15는 원형 유입 플레이트 20을 포함하며, 원형 유입 프레이트 20의 내부 표면은 필터-흡착재 조립체 12의 상부 표면에 대향하는 월 21을 한정한다.

유입구 13은 월 21과 필터-흡착재 조립체 12의 상부표면사이에서 액체를 유입 플리넘(plenum) 22로 운반한다. 본 발명의 한 태양에서, 제1도 및 제2도에 도시된 바와같이 유입구 13은 액체를 하우징 11의 바닥 또는 그 근처에서 유입 플리넘 22로 운반한다.

유입구는 여러가지 구조를 취할 수 있다. 그러나, 예시적 분리장치 10의 유입구 13은 세로축 방향 유입리지 23을 포함한다. 유입리지 23은 11의 직경축 A에 평행하게 원형 유입 플레이트 20의 외부표면을 따라 연장되며, 하우징은 사용시 직경축 A가 수직 하기 배향되도록 위치된다. 유입 리지의 상부 말단은 혈액백과같이 혈액을 함유한 백의 기부를 꿰뚫는데 사용되는 속이빈 스파이크 24를 수용하기 위해 속켓 형태로 형성될 수 있다. 유입구 13은 추가로 유입 통로 25를 포함하는데, 이는 속이빈 스파이크 24의 상부 말단에서 개방되고, 속이 빈 스파이크 24 및 유입리지 23을 통하여 연장되어 유입부 15의 기부에서 유입 플리넘 22와 연결된다.

원형 유입 플레이트 20의 월 21은 다수의 동심적 원형 리지 26을 포함하는데, 이들은 동심적 원형 홈 27을 한정한다. 리지 26은 필터-흡착재 조립체의 상부 표면에 접한다. 제2도에 도시된 바와 같이 리지 26은 유입부 15의 하부에서 종결되며 통로 또는 입구 30을 한정한다. 입구 30은 유입통로 25와 각 원형 홈 27 사이에서 연장되어 액체가 유입통로 25로부터 원형 홈 27로 유동하게 한다. 총괄적으로, 원형 홈 27과 입구 30은 유입 플리넘 22를 한정하며, 이는 유입통로 25에 의해 운반된 액체를 필터-흡착재 조합체 12의 상부 표면 전체에 분포되게 한다. 응집체 및 기타 대형 장애물이 유입통로 25와 유입 플리넘 22의 연결점 또는 그 부근에서 유동을 차단하는 것을 방지하고, 동시에 하우징 11내의 정체용적을 최소화하기 위하여, 유입 플리넘 22의 깊이는 하우징 11의 기부에서 가장 크고 수직축 A를 따라 감소되어 하우징 11의 수평 중앙선에서 최소로 된다.

하우징 11의 유출부 16은 원형 유출 플레이트 31과, 원형 유출 플레이트 31의 주변으로부터 원형 유입 플레이트 20의 주변으로 연장되는 실린더형 칼라 32를 포함한다. 실린더형 칼라 32는 원형 유출 플레이트 31과 함께 통합적으로 형성되어 접착제 또는 음파 용접등의 적절한 방법으로 원형 유입 플레이트 20에 연결되는 것이 바람직하다.

원형 유출 플레이트 31의 내부 표면은 필터-흡착재 조립체 12의 하부 표면에 대항하는 월 33을 한정한다. 월 33은 동심적 원형 홈 35를 한정하는 다수의 거의 동심적인 원형 리지 34를 포함한다. 리지 34는 필터-흡착재 조립체 12의 하부 표면에 접한다. 원형 홈 35는 필터-흡착재 조립체 12를 통해 통과하는 액체를 모으는 유출 플리넘 36을 집합적으로 한정한다. 유출 플리넘 36의 깊이는 액체유동을 과도하게 제한함이 없이 하우징 11내의 정체용적을 최소화시키도록 가능한한 작게 만든다.

본 발명의 또다른 태양에 따르면, 월 33은 유출부 16의 최상부 또는 그 근처에서 유출구 14와 연결되는 슬롯 40과 같은 통로를 추가로 포함한다. 각각의 원형 홈 35로 부터 액체를 모아 출구 14로 보내는 슬롯 40은, 수직축 A를 따라 유출부 1의 기부로 부터 상부로 연장되는 것이 바람직하다. 예시적 분리장치 10에서, 슬롯 40의 폭은 변하지 않으나, 유출 플리넘 36의 깊이 보다큰 슬롯 40의 깊이는 수직축 A를 따라 유출부 16의 기부로 부터 최상부로 이르면서 증가된다. 또한 높이가 하우징의 직경 미만일 수 있고 폭이 변화할 수 있거나, 깊이가 일정할 수 있다. 예를 들어, 슬롯은 수직축 A를 따라서 하우징의 상부에서 하우징 내부 직경의 약 80%부터의 범위내의 거리만큼 연장될 수 있다.

유출구 14는 여러가지 구조일 수 있다. 그러나, 예시적 고갈 장치 10의 유출구 14는 수직축 A와 평행하게 유출 플레이트 31의 외부 표면을 따라 연장되는 세로축 방향 유출 리지 41을 함유한다. 유출 리지 41의 하부 말단은 튜브 컨넥터 또는 기타 장치를 수용하기 위한 튜브 컨넥터 또는 속켓으로 형성될 수 있다. 유출구 14는 하우징 11의 최상부 또는 그 근처에서 슬롯 40과 연결되고 유출 리지 41을 통해 연장되며 유출리지 41의 하부 말단에서 개방된 유출통로 42를 추가로 포함할 수 있다.

혈액이 장치내로 흐르기 시작하여 기부부터 채우고 상부가 비어있을때, 공기가 치환되고 유출 통로 42를 향해 밖으로 흐른다. 예시적 장치를 신중히 디자인함으로써 하우징 조립체의 내부로부터 공기가 완전히 제거되기 전에 약간의 액체가 유출 통로 423에 인접한 부분 43에 이르는 현상을 완전히 제거하지 못하지만 감소시킬수는 있었다. 슬롯 40이 없는 경우, 이러한 느린 공기 흐름은 일부의 적혈구-함유 현탁액을 유출튜브 42로 운반할 수 있다. 슬롯 40은 이렇게 운반된 혈액을 슬롯내로 흐르게하여 거기서 공기가 액체 현탁액으로부터 무해하게 분리되게 한다. 이어서, 공기는 슬롯 40내의 상승 액체 레벨을 넘어 유출구 14로 무해하게 상승하게되며, 액체 레벨이 유출 플리넘 36과 유출 통로 42의 상부에 이르기 전에 공기가 거의 완전히 제거된다. 따라서, 본 발명에 따른 예시적 고갈 장치 10의 하우징 11로 부터 공기는 매우 효과적으로 따른 예시적 고찰 장치 10의 하우징 11로 부터 공기는 매우 효과적으로 제거된다. 예를 들어, 내경 8.9cm, 초기공기용적 36cc, 및 높이 8cm, 폭 0.73cm, 기부 깊이 0.2cm 및 상부 깊이 0.33cm인 슬롯을 갖는 고갈 장치에서, 유출구를 통해 1 또는 2cc의 혈액이 통과된 후 유출구를 통과하는 잔여 공기 용적은 0.1cc 미만인 것으로 평가된다.

슬롯과 유동 통과 구조의 중요성을 이해하기 위하여, 통상의 백혈구 고갈 단위인 대응한 작동을 설명한다.

통상의 단위에서, 액체는 하우징의 상부로 들어가 기부로 나간다. 그러한 단위의 하우징은 전형적으로, 상부는 혈액백에, 그리고 하부는 투명한 적하 챔버에 플라스틱 튜브에 의해 연결되고, 적하 챔버가 환자에 연결된다. 시동시 하우징은 적하 챔버와 함께 거꾸로 들이며 혈액은 통상의 하우징을 통하여 적하 챔버로 들어간다. 이는 일부의 압력 수두가 손실되나 더욱 심각하게는 1 또는 2cc 또는 그 이상이나되는 공기가 통상의 하우징내의 포획되어 있는 상태에서 액체가 통상의 하우징의 출구에 이르러 적하 챔버로 유입된다는 단점을 갖는다. 3 내지 4cc의 액체가 적하 챔버내에 모아졌을때 적하 챔버와 하우징을 정상 위치로하면 챔버의 기부는 액체 저장층이고 액체 저장층위에는 공기공간이 생기게 된다.

투명 적하 챔버는 공기 공간을 통한 적하속도의 관찰을 가능하게되며, 따라서 유속 조절의 가이드를 제공한다. 또한, 통상의 하우징으로부터 유입된 지연공기가 환자에게로 통하는 것을 방지하는 제2의 역할도 한다. 대신에, 지연 공기는 적하 챔버의 저수층에 있는 대등 용적의 액체를 대체한다. 그러나 지연공기가 액체를 완전히 대체하지 못할 정도로 저수층은 용적이 커야 한다. 그렇지 않으면, 공기가 환자의 정맥내로 들어갈 수 잇다.

적하 챔버가 제 위치로 되돌려진 후에 상당한 용적의 공기, 즉 1 내지 2cc가 적하 챔저에 도달하는 것을 허용하는 시스템은 매우 비 재현적으로 작동하는 경향이 있다. 따라서, 지연 공기 용적이 클수록 적하 챔저의 저수층에 모아져야 할 액체의 용적도 크다. 투여후, 그러한 용적의 많은 부분이 적하 챔버내에 남게되며 따라서 낭비이다. 적혈구와 같은 혈액 성분을 함유하는 액체와 같은, 환자에 투여되는 액체중 많은 종류의 종종 수득하기 어렵고 또한 매우 비싸므로 낭비되는 액체는 매우 큰 경제적 손실일 수 있다. 공기의 제거를 극대화하여 적하 챔버내 작은 용적의 저수층을 가능케 함으로써, 본 발명에 따른 고갈 장치는 투여중 낭비되는 액체의 양을 상당히 감소시킨다.

필터-흡착재 조립체 12는 섬유상 부재의 조립이란 소제품하에 하기한 바와같은 다수의 개별적으로 예비 성형된 층을 포함하는 것이 바람직하다. 연구 단계에서, 상기한 기본적 내부 구조를 포함하나 필터-흡착재 조립체의 두게에 있어서는 변화적인 하우징들을 시험을 위해 제조하였다. 이러한 방식으로 총, 두께가 다른 필터-흡착재들을 시험할 수 있었다. 각각의 경우에서, 유입부 및 유출부의 리지 26 및 34의 첨단부간의 거리를 필터-흡착재 조립체의 공정 총 두게와 동일하게 조정하였다.

필터-흡착재 조립체 12를 하우징 11내에 간섭적으로 조립하기 위하여, 큰 예비압착된 널빤지로부터 실린더형 칼라 32의 내경보다 약 0.1 내지 1% 가량 큰 직경을 갖도록 필터-흡착재 뿌재를 절단해 내었다. 필터-흡착재 부재는 그들의 외부 가장자리에서 정 실린더형을 유지할 수 있는 방식으로 절단한다. 약간 크기가 초과하게 조립함으로써 각종 필터-흡착재 부재로 이루어진 필터-흡착재 조립체 12의 외부 가장자리와 하우징 11의 내부 주변부 사이에 양호한 가장자리 밀폐, 즉 간섭적 조립이 일어나므로, 필터-흡착재 조립체 12의 전 면적과 전 용적을 100% 이용하게 됨으로써 정체 용적이 최소화된다.

간섭적 조립에 의해 수득된 가장자리 밀폐는 그 자체로서 적합한 것으로 알려져 왔으나, 생산 단위에 있어 높은 신뢰도를 제공하도록 하려면 보조 밀폐수단의 사용이 바람직한 것으로 알려져 있다. 그러나 밀폐 수단에는 폭 1 내지 1.5mm의 안쪽으로 대향한 한쌍의 플랜지가 포함될 수 있는데, 이러한 플랜지는, 주변 플랜지 사이에서 필터 매체가 20 내지 60% 압착될 수 있도록 하는 크기이다. 이러한 보조 밀폐 수단이 있는 것이나 없는것 모두를 본 발명의 연구에 사용하여 왔다.

섬유상 부재의 조립

상기한 하우징내로 조립되어지는 섬유상 부재는 각각 하나 이상의 기능을 수행하는 개개의 상이한 여러개의 부재로 이루어진다. 본 발명의 백혈구 고갈 장치의 바람직한 구조에서, 또한 액체가 유동하는 순서에 따라서, 이러한 층들은 다음을 포함한다 :

1. 제1부는 겔 예비필터로 언급된다. 대부분의 전혈액 또는 PRC표본은 겔을 함유하는데, 겔은 필터 매체의 매우 잘 밀폐시킨다. 이러한 겔을 함유하는데, 겔은 필터 매체를 매우 잘 밀폐시킨다. 이러한 겔들은 그들이 현탁되어 있는 혈장과 효화되지 않고 현격한 차이가 있는 상을 형성하며, 이러한 상의 육안으로보아 매우 점도가 높은 것으로 나타난다. 필터의 밀폐에 대응하기 위한 기술과정은 필터 상부 표면의 공극을 확대시키고 공극 크기를 연속적으로 또는 단계적으로 하여 점차적으로 감소시키는 것인데 이러한 방법은 완전히 이해되지 않은 이유로 본 발명의 겔 예비필터의 개별 이전에는 적용시 비 효과적이었다.

본 발명에 의해서, 평균 섬유 직경이 10 내지 40㎛, 바람직하게는 15 내지 30㎛, 보다 바람직하게는 20 내지 25㎛인 섬유로 바늘구멍 처리공정에 의해 만든 부직 웹을 출발 물질로 사용함으로써 매우 효과적인 겔 제거 필터가 제조되었다. 바늘처리된 웹은, 상향 및 하향으로 배향된 기사를 갖는 여러개의 다중으로 가시가 있는 바늘이 사용하며, 이러한 가시가 섬유로 하여금 각종 불규칙한 형태와 함께 산재되어 불규칙한 루프, 환 및 나선 형태를 취하게 함으로써 제조된다. 일반적으로 대부분의 섬유는 불규칙한 형태를 띄게되나 직선형태인 부분은 거의 없다. 겔은 이러한 형태의 웹내로 쉽게 진입하여 시험후 현미경 관찰에서 볼 수 있는 바와같이, 이러한 웹중에 효과적으로 보유되는 것으로 나타났다.

이러한 특성을 갖는 바늘 처리된 웹은 겔 제거에 바람직한 것보다 일반적으로 두꺼우며, 최적의 결과를 수득하기 위해서는 보다 얇은 조절된 두께로 압착되어야 한다. 이와 같이 조립된 조립체는 겔을 보유하는데 특히 효과적일 뿐만아니라, 필터 하우징내에서 비교적 좁은 공간을 차지하면서도 그러한 것으로 나타났다. 이러한 방법으로 제작된 작은 하우징은 보다 적은 피를 정체시키며, 통상의 예비필터로 장치된 필터와 비교할때 PRC 손실을 약 500% 감소시키는 것으로 나타났다.

겔 예비필터가 여과에 의해 미소응집체를 직접 회수하지 않지만, 필터가 보유하고 있는 겔에는 광범위한 크기의 실질적인 수의 미소응집체가 자주 함유되어 있으며, 이들도 겔과 함께 효과적으로 보유된다.

겔 예비필터는 매우 높은 공극 용적을 갖도록 하기위해 저밀도로 제조되며, 직경이 30 내지 50㎛ 보다 작은 섬유로 만들 경우 쉽게 압착될 수 있다. 10 내지 20㎛ 보다 훨씬 미만인 섬유를 사용하여 만든 웹은, 혈액 유동중 수 인치의 압력 수두가 겔로 부분적으로 충진된 웹을 압착시키는 점까지 과도하게 압착됨으로써 공극 직경을 비효과적인 범위로 감소시키는 경향이 있다. 30 내지 50㎛를 훨씬 넘는 섬유로 만들어진 경우, 동일한 공극 크기에서 개방면적이 가는 섬유를 사용하여 만든 웹과 비교할때 적으므로 겔 제거성능은 상실된다.

겔 예비필터를 만드는데 바람직한 물질은 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 및 폴리부틸렌 테레프탈레이트(PBT)이다. PET 웹은 7 내지 9mg/㎠에서 23㎛ 평균 섬유 직경 웹의 형태로 사용되어 왔으며, PBT 웹은 약 8mg의 중량/㎠으로 섬유직경 20㎛의 용융 취입 웹이었다.

매수시 PET 매체는 너무 낮은 밀도와 목적하는 것보다 큰 공극 직경을 가지고 있다. 이를 바로잡기 위해 웹을 작은 두께로 가열 압착하였다. 웹은 매우 잘 압착될 수 있으므로 다음과 같이 낙하시험(fall-out test)으로 불리우는 측정법을 사용하여 두께를 조절하였다 :

직경 6.41cm의 디스크를 베르니어(vernier) 캘리퍼의 턱에 끼우고, 이때 턱은 수직으로 아랫 방향으로 향한다. 이어서 턱을 서서히 푼다. 디스크가 낙하하는 베르니어 셋팅이 디스크의 "낙하"두께이다.

실시예 1 내지 106에서 섬유상의 계면활성제-윤활제를 유지시킨 채 PET 매체 단일층을 사용하였다. 이를 낙하시험을 이용하여 0.18 내지 0.22cm로 가열 압착시켰다. 필터 하우징내로 조립시킬때 여유분은 0.9mm였다. 실시예 107 내지 168은 가열 압착전 계면활성제를 제거하는 것 외에는 유사하다.

실시예 169 이후는 다음과 같이 수행되었다 :

(a) 상부, 공칭 낙하값 0.075cm로 가열 압착된 PET 단일층.

(b) 하부, 기술되는 순서로, 1층의 PET와 1층의 PBT 매체, 이 두층을 함께 가열 압착시켜 공칭 낙하값이 0.10cm인 통합층 형성.

(c) 필터 하우징 내로 조립될때 (a) 및 (b)의 조립에 할당된 공간은 0.15cm.

2. 제2부재는 미소응집체 제거부재로서, 이의 기능은 특히 경과된 PRC에서 형성되는 미소응집체를 제거하는 것이다.

이 부재를 만드는데 바람직한 물질은 용융 취입 PBT 웹이다.

실시예 1 내지 168에 기술된 바를 제외한 사용에 있어서, 이 부재는 다음을 하기의 순서대로 포함한다 :

평균 섬유직경이 각각 15, 10 및 7㎛인 웹의 3개의 층을 사용하여 만든 예비성형층

4.5㎛ 평균 섬유직경 웹의 단일 예비성형층

밀도가 선행층을 초과하는, 4.5㎛ 평균 섬유직경 웹의 단일 예비성형층

실시예 169 이후에서 사용될때, 미소응집체 제거부재는 다음을 하기한 순서대로 포함한다 :

평균 섬유직경이 각각 3.5, 3.0 및 2.6㎛이고, 조립시 하기 흡착부재와 함께 가열 압착되어 통합부재를 형성하는 제1, 제2 및 제3층 압축후 밀도는 실시예 1 내지 168보다 낮다.

3. 제3(흡착)부재는 그의 주된 기능이 주로 흡착, 그리고 부차적으로는 여과에 의한 백혈구의 제거이다.

실시예 1 내지 168에서, 이러한 부재는 가열 압착에 의해 통합적으로 결합된, 2.6 또는 4.5㎛ 섬유의 다중층을 사용하여 제조한다. 실시예 169 이후에서는 미소응집체 제거층과 함께 결합되어 일곱층의 통합 조립체를 형성하는 2.4㎛ 섬유상 웹의 4개의 층을 사용하여 만든다.

상기 기술사항 및 실시예에서 언급된 수치들은 본 발명의 목적을 만족시키는 한계내에서 변화될 수 있다. 특정 변형이 전체적으로 동등한 생성물을 생산하는가를 결정하기 위해서는 시험이 필요하다. 따라서, 정확한 섬유직경, 중량, 밀도, 두께 및 층의 수를 대등하거나 보다 나은 결과를 수득하면서 어느정도 변화시킬 수 있는 점, 본 명세서에 기술된 것은 본 발명의 기술된 목적을 성취하기 위한 장치의 디자인에 대한 가이드로서의 의도되었다는 점 및 그러한 변화를 주어 제조한 장치 또한 본 발명의 범주내에 속한다는 점을 이해하여야 한다.

겔 예비필터를 제외하고, 모든 부재는 CWST가 약 55다인/cm를 넘도록, 그러나 75 내지 80다인/cm를 초과하지는 않도록 처리하는 것이 바람직하다.

그래프트는 가열 압착시 점착성을 증가시킨다

CWST를 5다인/cm 이상 증가시키도록 표면 변형된 용융취입 섬유상 매트를 사용하여 만든 가열 압착부재 예비성형물은 가열 압착에 이은 방사선 그래프트에 의해 제조된 디스크와 비교할때 굳기와 마손 저항성에 있어서 월등히 좋다. 이러한 이유로, 가열 압착전의 그래프트가 바람직하다 ; 그러나, 실용적인 부재는 가열 압착에 이은 그래프트에 의해 제조되어질 수 있을 것이다.

본 발명의 예들은 함께 합하여 예비여과, 겔 제거 및 흡착을 제공하는 통합부재를 형성하는데 가열 압착을 사용하여 왔지만, 수지 결합과 같은 기타 방법으로 통합부재를 형성하는 것도 가능하며, 이러한 또는 유사한 대응범을 이용한 장치도 본 발명의 범주내에 속한다.

용융 취입 섬유는 이러한 장치으 제1층을 제외한 모든 층에 바람직하게 사용되어 왔다. 예를 들어, 보다 큰 직경의 섬유를 기계적으로 가늘게 하는 방법으로 만들어진 섬유와 같은 가느다란 용융 취입 또는 기타 가는 섬유가 장래에 이용 가능하게 된다면, 백혈구 고갈 장치를 위한 부재에 그들을 사용하는 것도 본 발명의 범주에 속하게 된다.

예비성형된 부재를 하우징내로 가장자리 밀폐하기

하우징은 일반적으로 디스크형인 것이 바람직하며, 보다 엄밀히 말하면, 부분적으로 수직의 실린더형 부재의 형태를 갖는다.

예비성형된 부재 또한 수직의 실린더 형으로 제조되며, 크기는 하우징 내부 표면보다 0.1 내지 1% 크다. 조립시 양호한 밀폐가 수득되며 사용중 누수 관찰되지 않는다.

부재의 CWST

겔 예비필터(제1)부재는 유해함이 없이 낮은 CWST를 가질 수 있으며, 실제로 그러한 조건하에 보다 잘 작용할 수 있다. 충분한 PRC가 장치내로 흘러보내져 밀폐 또는 그에 가까운 현상을 일으키고, 절개, 검사 및 개개의 층간의 압력 강하를 측정한 시험의 결과 이러한 층의 CWST를 증가시킨다해도 있어야 아주 작은 정도의 개선만이 이루어질 수 있는 것으로 나타났다. 미소응집체 필터 및 흡착부는 55 내지 80다인/cm, 보다 바람직하게는 59 내지 73다인/cm, 더욱 바람직하게는 62 내지 68다인/cm 범위의 CWST로 변형시키는 것이 바람직하다.

적혈구 회수

백중 PRC에 대한 헤마토크릿 값을 본 발명에 따른 장치로부터의 유출액과 비교할때 상당한 변화는 없는 것으로 나타났다.

유입되는 혈액 또는 PRC의 일부는 고갈 장치내의 정체 현상에 의해 손실된다. 이러한 손실을 정체 용적이라 한다.

다공성 매체의 물리적 특성치에 의한 특성화

공극 직경을 예측하기 위한 식이 제안되었다. 이러한 식들은 전형적으로 섬유직경, 벌크(겉보기) 밀도 및 섬유 밀도를 이용한다. 예를 들어, 이들중 하나는 섬유간의 평균거리를 계산한다.

그러나, 어느 액체 유동통로에서나 성능을 조절하는 것은 접하게되는 가장 큰 공극(들)이기 때문에 섬유간의 평균거리는 성능의 의미있는 예측기준일 수 없으며, 백혈구와 같은 변형성 "입자"에 있어서 특히 그러하다. 용융 취입에 의해 만들어진 것과같은 섬유상 매트에서 섬유는 표면 평면에 평행하나, 그렇지 않으면 불규칙하게 아래로 처지며, 공극 크기 분포는 매우 광범하다. 공기층 형성 또는 포드리니어(Fourdrinier)스크린상에서의 형성과 같은, 섬유상 매트를 형성시키는 다른 방법 또한 광범한 공극 크기 분포플 준다.

이러한 상황하에서, 섬유간의 평균거리는 성능의 예측 기준으로는 확실히 불량하다. 섬유직경, 섬유 밀도 및 벌크 밀도에 관한 데이타로부터 공극 직경을 계산할 수 있는 여러가지 다른 식이 제안되었으나, 필터 매체를 만들고 적용시키는 방법을 제안한 40년 동안 본 출원인은 액체 사용을 위한 필터의 유효한 공극 직경을 계산하는데 유용한 식을 찾아내지 못했다.

가스 흡착-통상 "BET"측정으로 불림-과 같은 섬유 표면적 측정법은 유용한 기술이며, 이는 섬유 표면적이 흡착에 의해 백혈구를 제거할 수 있는 섬유 표면의 정도를 직접 지시하기 때문이다.

용융 취입 PBT 웹의 표면적은 평균 섬유직경을 계산흐는데 상용된다 :

1g의 섬유의 총 용적=

(여기서, 1.38=PBT의 섬유밀도, g/cc)

[수학식 1]

따라서

(1)

[수학식 2]

섬유의 면적은 πdL=Af (2)

(1)을 (2)로 나누면,

또는 (0.345Af)^-1

상기식에서,

L=g당 섬유의 총 길이

d=평균 섬유직경(cm)

Af=섬유 표면적(㎠/g)

d의 단위가 ㎛인 경우, Af의 단위는 ㎡/g이며, 이를 이후 사용한다.

재현할 수 있도록 적절히 공극 매체를 기술하는데 필요한 제2특성은 2의 공극 직경(Dp)이다. 여기서는 변형된 OSU-F2 테스트를 사용하였으며, 이 테스트와 그의 사용방법은 실시예란에 기술되어 있다.

공극 매체를 표현하는 다른 특성들에는 겉보기(벌크) 밀도(ρ,g/cc), 섬유 밀도(g/cc), 매체 부재의 두께(t/cm), 필터부재를 통한 유동을 위한 횡단면적(Ac,㎠)[모든 실시예에서 32 또는 62㎠] 및 CWST(다인/cm)가 포함된다. 이러한 파라메터를 특정화 시킴으로써 백혈구 고갈을 위한 사용시 예측 가능한 성능의 필터-흡착재 부재의 필터를 한정할 수 있다 :

(a) Af, g당 섬유 표면적, 이를 필터의 중량(Ac×t×ρ)과 곱하면 필터내 흡착에 의한 백혈구 고갈에 유용한 섬유 표면적이 된다.

(b) 본 발명의 목적은 2유니트의 PRC를 밀폐 현상없이 통과시키는 필터의 제공이다. 횡단면적 Ac가 증가하는한 단위 면적당 유동속도는 감소되고, 따라서 밀폐 경향이 줄어든다.

(c) Dp와 t는 여과에 의해 백혈구가 제거되는 효율을 정의한다.

백혈구 고갈을 위한 섬유상 필터-흡착재 부재는 구성부재들중 각각의 구성부재 또는 아-조립체에 대하여 부재가 만들어진 섬유의 밀도, Ac,Af,Dp,ρ,t 및 CWST를 특정화함으로써 정의된다.

섬유상 백혈구 고갈 필터에서, 백혈구의 제거는 부분적으로는 흡착에 의해서, 또한 부분적으로는 여과에 의해서 이루어진다는 것을 상기하였다. 본 발명의 중요한 국면은, Dp를 세심히 정의하고 조절하며, 신규하나 잘 설명된 방식으로 예비여과를 제공함으로써, 주로 흡착에 의존한 필터와 비교할때 실질적으로 보다 적은 부피를 갖는 필터를 수득할 수 있다는 것이다. 이는 PRC 또는 혈액 정체부피를 감소시켜 PRC 사용에 경제성을 부여하는 반면, 동시에 종래 이용되어오던 가장 유사한 장치와 비교할때 보다 높은 효율과 용량을 제공하게 된다.

선행의 장치가 거의 완전히 또는 대부분 흡착에 의존하고 있고 비교적 큰 반면에, 본 발명의 장치는 기본적 디자인 가이드로서 Dp를 이용하여 비교적 실제적으로는 여과에 보다 의존함으로써 결과적으로 작은 부피를 갖는다.

하기 실시예는 설명을 위한 것이다.

실시예

본 실시예들에 사용된 PRC 및 전 혈액은 미합중국 혈액은행협회 표준에 부합되는 혈액은행으로부터 수득된 것이다. CPDA-1 항응고제를 사용한 혈액은 Greater N. Y. Blood Program(N.Y. Melville 소재)로 부터 입수하였으며, 애드솔 항응고제 시스템을 사용한 생리적 용액중에 현탁된 적혈구는 American Red Cross Blood Services, Rochester Region (N.Y. Rochester 소재)으로부터 입수하였다. 특별한 언급이 없는한, 실시예의 시험은 PRC로 하였다.

PRC를 포함한 혈액 생성물은 채취한지 2일 이전에 혈액은행으로부터 입수할 수 없으며, 이것이 감염제의 존재에 대한 시험에 필요한 최소기일이다.

모든 백혈구 계수는 숙련된 기술자에 의해 통상의 챔버 계수법으로 이루어졌으며, 보고된 데이타는 다른 기술자에 의한 적어도 두번의 계수 결과의 평균이다.

성인용 크기의 장치를 시험할때, PRC 또는 전 혈액은 두개의 백을 연속적으로 사용하였으며 ; 혈액의 중량(또는 용적)은 둘의 합계로서 기록하고, 처리전 및 후의 백혈구 계수는 각각의 백에 대해 따로 기록하였다. 소아용 크기의 장치에 대해서는 하나의 PRC 또는 전 혈액 백을 사용하였고, 처리전 및 후의 백혈구 계수는 백 함량의 전반부와 후반부를 나타내는 제2샘플에 대해 분리하여 기록하였다.

백혈구 고갈된 필터 유출물에 대해 자동 계수기를 사용한 결과 부정확한 결과가 나오는데, 이는 자동계수기가 전 혈액 및 정상 PRC의 정상 백혈구 함량 범위에서만 작동되도록 고안되었기 때문이다. 따라서, 자동계수의 정상 가동 범위는 본 발명 실시예에서 도달한 수준의 10 내지 1000배이다 ; 결국, 이러한 낮은 레벨에서 자동계수기 데이타는 신뢰할 수 없다. 따라서, 보통의 챔버 계수 기술로 수작업 계수하였다.

백(즉, 유입물)의 계수는 모델 ZM 쿨터(Coulter) 계수기를 사용하며 했다. 헤마토크릿을 측정하는데는 통상의 원심법을 사용하였다.

본 발명의 실시예에서, 시동시간은 혈액 또는 PRC 백에 손으로나 또는 가압 커프(cuff)를 사용하여 약 0.2kg/㎠의 압력을 가하여 측정하였다. 약 0.2kg/㎠의 압력은 무작위로 선택된 3명의 실험실 기술자가 혈액백에 손으로 압력을 가했을때 발생된 압력 범위인 것으로 시험에 의해 결정되었다.

시동시간은 테스트 하우징을 액체로 충진하는데 필요한 시간 및 액체가 전도된 적하 챔버를 1/3(약 3ml)정도 채우는데 필요한 시간이다.

실시예 1 내지 168에서, 시험중 압력 수두는 성인용(62㎠)에서는 4cc/분의 속도, 소아용(32㎠)에서는 2cc/분의 유동속도를 유지하는데 필요한 만큼 조절한다. 시험중 요구되는 4 또는 2cc/분의 유동속도를 유지하는데 필요한 압력이 액체 압력 수두 100cm에 달하거나 약 0.1kg/㎠인 경우, 유동이 각각 1 또는 0.5cc/분으로 떨어질때까지 그 압력에서 유지시키고 그때 시험을 종결하였다. 따라서, 성인용 필터의 경우 최종 유동속도가 1cc/분을 초과하거나, 또는 소아용 크기 단위에서 0.5cc/분을 초과하는 경우, 모든 혈액이 백으로부터 흘러나온 것이며 장치는 밀폐되지 않은 것이다. 시험중 유동속도가 상기한 한계에 이르거나 그 이하인 경우, 장치는 밀폐된 것으로 간주되며, 이때 백중의 잔여량을 기록하였다.

실시예 169 내지 210에서, 시험중 압력 수두는 6cc/분의 유동을 유지하는데 필요한 만큼 조절한다. 시험중 6cc/분의 유동속도를 유지하는데 필요한 압력이 액체 압력 수두 115cm에 달하는 경우, 유동속도가 1cc/분 아래로 떨어질때까지 그 압력에서 유지시키고, 이때 시험을 종결한다. 백에 잔여하는 PRC 용적이 30cc미만일 경우, 필터는 PRC 유니트를 성공적으로 통과시킨 것으로 간주되며, 이는 임신중 가능한 결과인 것으로 시험에 의해 입증되었다.

대략 5ml의 최소 샘플을 사용한 혈액 또는 PRC 백 각각으로부터 취하여 유입물 특성을 측정한다. 1유니트 이상의 혈액 또는 PRC가 사용되는 경우, 이들을 순서적으로 취하여 개별적으로 샘플화하여 검정한다.

백혈구(WBC) 계수는 액체의 μ1(=1㎣)에 대하여 기록한다. 계수를 위한 희석은 1계수=비교적 신선한 혈액의 100WBC로부터 1계수=10 내지 14일 이상 숙성된 혈액을 사용한 시험의 50WBC까지 변화되었다.

실시예에 사용되는 부재는 달리 언급이 없는한 디스크 형태이며, 소아용 크기 장치에 사용할때는 직경이 64.1mm이고, 성인용 크기 장치에 사용할때는 조립 직경이 약 88.9mm이다. 총 두께 t_e로 쌓여진 부재층을 상기한 바와 같이 하우징내로 조립하고, 두개의 플리넘(plenum) 표면사이, 즉, 제1도에 도시된 바와 같이 유입 플레이트 20상의 리지 26의 첨단부와 유출 플레이트 31상의 리지 34의 첨단부 사이에서 여유분이 t_h이다. 혈액백을 뚫은 후, 백에 가한 손 압력 또는 대략 0.2kg/㎠로 가압시키는 혈액 압력 커프로 필터를 시동시키면, 그 후 전 혈액 또는 충전 적혈구는 중력에 의해 통과되고, 본 단락의 전술한 부분에 기술된 바와 같이 생성물 검정을 한다.

흡착에 기인한 적혈구 손실은, 언급되지 않은한, 너무 적어 검출할 수 없었다. 실시예 169 내지 210에서, 정체에 기인한 손실은 (47t_h＋12)cc로 계산될 수 있다.

필터 매체의 공극 직경은 변형된 DSU F2 방법을 사용하여 측정하였으며, 99.9%의 우발입자가 제거된 경질 입자의 직경으로 기록되었다. 공극 직경 측정에 사용된 시험은 1970년대에 Oklahoma 주립대학 F2(OSU)에서 연구된 F2 시험의 변형법이다. OSU 시험에서는, 시험하는 필터의 상부 액체와 하부 액체를 연속적으로 샘플화하면서 적절한 시험 액체중 인공 불순물의 현탁액을 시험 필터내로 통과시킨다. 5개 이상의 미리 선택된 입자 직경의 함량을 구하기 위해 자동 입자 계수기를 사용하여 샘플을 분석하고, 하류계수에 대한 상류계수의 비는 자동적으로 구실된다. 이러한 비율은 필터 산업분야에서 베타 비율로 알려져 있다.

시험된 5개 이상의 직경 각각에 대한 베타 비율을 종축으로 하여 입자 직경인 횡축에 대하여 플롯팅하며, 이때 대개는 종축을 로그 스케일로 하고 횡축을 log²스케일로 한다. 점들간에 부드러운 곡선을 그린다. 시험된 범위내의 어느 직경에 대한 베타 비율이나 이 곡선으로부터 구할 수 있다. 특정입자 직경에서의 효율은 다음 식에 의해 베타 비율로부터 계산해낼 수 있다.

효율, %=100(1-1/베타)

예를 들어, 베타가 1000일 경우 효율은 99.9%이다.

달리 언급이 없는한, 본원에 제시된 실시예에서 언급한 제거등급은 베타가 1000인 입자 직경이며, 따라서 언급된 제거등급에서의 효율은 99.9%이다.

변형된 F2 테스트에서, 1 내지 20 내지 25㎛ 범위에서의 효율은 시험 불순물로서 천연 실리콘 분말인 AC 미세 시험 분말[AC Spark Plug Company 제조]의 수성 현탁액을 사용하여 측정하였다. 사용전, 물중 분말의 현탁액을 분산이 안정될때까지 혼합하였다. 시험 유동 속도는 필터 면적 ft²당 44 내지 100ℓ/분 이었으며, 이 범위를 넘어서면 결과는 영향받지 않는다.

실시예 1 내지 168에 대한 데이타는 다음과 같이 제시된다 :

a) 실시예의 제조방법 및 흡착 및 여과 용량에 관한 데이타는 표 A에 제시되었다.

b) 혈액 생성물을 필터를 통하여 처리할때 관찰된 현상은 표 1 내지 16에 제시되었다.

표 A의 데이타는 다음과 같이 제시된다 :

칼럼 A에는 혈액 데이타가 제시된 표의 번호와 실시예 번호가 열거되었다.

칼럼 B에는 각각의 시험 조립체에 사용된 다수의 개별 여과부재의 서열을 열거하였다. 실시예 1 내지 168에서 상부 겔 예비필터부재(1번)는 달리 언급이 없는한 아크릴 바늘구멍낸 PET이다. 미소응집체 제거부재는 층 2a, 2b, 2c, 3 및 4를 포함하며, 2a, 2b 및 2c는 함께 가열 압착되어 아조립체를 형성하고, 3 및 4는 개별적으로 가열 압착된다. 층 5는 가열 압착에 의해 단일층으로 형성된 흡착부재이다.

칼럼 C에는 ㎡/g 단위로 섬유 표면적을 열거하였다. 칼럼 D에는 g/cc 단위로 부재 겉보기(벌크) 점도를 열거하였다. 칼럼 E에는 cm 단위로 부재 두께를 열거하였다. 칼럼 F에는 각각의 부재에 대하여 ㎡ 단위로 섬유 표면적을 열거하였다(At=Af×ρ×t×62). 칼럼 G에는 현미경을 이용해 측정평가한 겔-예비필터를 제외하고는 표면적의 BET 측정법으로부터 계산한 섬유직경(섬유직경=(0.345Af)^-1㎛)을 열거하였다. 칼럼 H에는 현미경을 이용해 측정평가한 겔-예비필터를 제외하고는 변형된 OSU F2 테스트에 의해 공극×크기(㎛)를 열거하였다. 칼럼 Ⅰ에는 각 층에 대한 CWST 값을 열거하였다.

실시예 1 내지 18은 표 A에 지시된 바와 같이 수행하였다. 열거된 CWST 값은 표면을 변화시키지 않은 매체의 CWST 값이다.

표 2에 제시된 실시예 19 내지 34에서도 5개의 층을 사용하였다. 이중, 제1층은 실시예 1 내지 18의 층과 동일하다 :

미소응집체 필터는 CWST 59다인/cm 방사선 그래프트시킨 것을 제외하고는, 실싱 1 내지 18의 것과 동일하다. 제5예비성형층은 CWST 65다인/cm로 방사선 그래프트 시킨 것을 제외하고는 실시예 1 내지 18의 것과 동일하다.

표 3에 제시되었으며, 3번 및 4번층이 CWST 59가 아닌 75로 방사선 그래프트된 것을 제외하고는 실시예 19 내지 34와 동일한 방법으로 수행된 실시예 35 내지 38은 CPDA-1 첨가제를 넣은 전 혈액을 사용하여 시험하였다. 제2유니트에 대한 평균효율은 실시예 19 내지 34에서 수득된 결과와 비교할때 실질적으로 감소하였다(전 혈액과 PRC로부터 수득된 효율은 전 혈액은 PRC의 희석형이므로 의미있게 비교될 수 있다).

표 4에 제시된 실시예 39 내지 42는 충전적혈구를 사용하여 시험하였으며, 실시예 19 내지 34의 부재의 CWST 증가의 효과를 설명하고 있다. 미소응집체 제거부재는 CWST는 81인 반면, 흡착부재의 CWST는 75다인/cm였다. 실시예 19 내지 34와 비교할때 용량과 효율이 모두 감소된다.

표 5에 제시된 실시예 43 및 44는 실시예 19 내지 34 장치의 미소응집체 제거 및 흡착부재의 CWST 증가 효과를 설명한다. 실시예 43 및 44는, 제2층의 CWST가 81다인/cm이고, 제3 및 제4층의 CWST가 77다인/cm이며, 흡착부재의 CWST가 81다인/cm인 것을 제외하고는 실시예 19 내지 34와 동일하다. 데이타에 의해 PRC 제2유니트에 대한 효율이 매우 감소된 것을 알 수 있다.

표 6에 제시된 실시예 45 내지 48은 제2, 제3, 제4 및 제5층의 섬유 표면이 94다인/cm를 초과하는 CWST로 변형된 것을 제외하고는 실시예 19 내지 34의 구조를 사용하였다. 데이타에 의해 실시예 19 내지 34에 대해 표 2에 기록된 것으로부터 효율 및 용량 모두가 감소된 것을 알 수 있다.

표 1의 실시예 1 내지 18, 표 2의 실시예 19 내지 34, 표 3의 실시예 35 내지 38, 표 4의 실시예 39 내지 42, 표 5의 실시예 43 내지 44 및 표 6의 실시예 45 내지 48은 모두 동일한 기본적 구조를 사용하여 만들어졌으나, CWST는 52(비변형)에서 94다인/cm이상으로 변화시켰다.

수득된 결과는 최적치보다 미만인 52다인/cm에서, 최적치인 59 내지 65다인/cm, 또한 CWST 값에 대해서 용량 및 효율 모두에 관해 어느정도 덜 효과적인 범위인 65 내지 75에서 95다인/cm 이상에 이르도록 변화된다. 실시예 19 내지 34는 본 발명을 바람직한 구조를 제공한다.

그러나, 이러한 실시예 모두가 적혈구의 임상투여를 위한 현행 장치보다 월등하다는 것을 인지하여야 한다.

표 7에 제시된 실시예 49 내지 52는 다음을 제외하고는 소아용 크기 실시예인 실시예 19 내지 34와 동일하게 제조되었다. 실시예 50에서, 제2층은 생략되었다. 실시예 51에서, 이전의 두층 이외의 제3층이 생략되었다. 실시예 52에서는, 단지 흡착부재만이 사용되었다. 표 7로부터 알 수 있는 바와 같이, 밀폐전 통과된 용적은 각 층이 제거될 때마다 평균 308ml로부터 감소되었다. 따라서, 본 발명에 따른 단계적 공극 예비여과 시스템의 탁월성이 현저히 설명된다.

표 8에 제시된 실시예 53 내지 56은 겔과 겔안에 현탁되어 있는 작은 응집체 및 매우 큰 응집체를 제거하는 기능을 하는 겔 예비필터 부재의 바람직한 두께 범위를 결정하는 연구의 일부이다. 이러한 실시예들은 대략 23㎛ 섬유를 사용하여 만든, 비례적으로 작은 두께로 예비압착시킨 후에 언급된 두께로 조립시 더욱 압착시켜 만든 매우 부풀은 바늘 구멍낸 부직물을 사용하였다. 표 8의 데이타는 에비필터 부재의 두께를 제외하고는 동일한 방법으로 제조된 실시예 19 내지 34와 비교될 수 있다. 데이타로부터, 0.56mm 이하의 두께에서는 용량손실이 있음을 알 수 있다.

실시예 19 내지 34는 두께가 0.90mm인 겔 예비필터 부재를 갖는다. 0.65 및 1.14mm에서 시행된 여러범의 시험이 거의 동등한 결과를 나타내었다. 이러한 데이타에 입락하여, 바람직한 범위는 약 0.6mm를 넘는 수치이다.

1.14mm에서의 시험을 넘어서, 범위의 상한선을 실험되지 않는다. 시험후 현미경 관찰에 의하면, 2 내지 3mm까지의 상당히 두꺼운 제1층을 사용하여 우수한 결과를 얻을 수 있을 것으로 믿어진다. 그러나, 그러한 비교적 큰 두께는 그들이 증가된 정체용적을 나타낼 수 있으므로 바람직하지 못하다. 예를 들어, 이러한 시험에 사용된 성인용 크기 하우징(유효면적 62㎠)에서, 두께가 1mm 가해질수록 정체용적도 6.2cc씩 증가한다. 어떠한 증가도 매우 바람직하지 못하다.

실시예 19 내지 34의 구조에 따라서, 동일한 밀도로 만들어진 겔 예비필터 부재를 사용하되 출발중량을 11mg/㎠으로하여 시험을 시행한 다음, 8.8mg/㎠ 부재와 시험후 현미경 관찰비교한다. 25% 두꺼운 11부재는 필요이상의 겔 모집 공간을 제공하는 것으로 나타났으며, 이에 입각하여 PET 23㎛ 섬유를 사용하는 바람직한 중량은 8.8mg/㎠이다. 보다 작은 중량을 사용할 수 있으나, 본 발명의 목적인, 밀폐됨이 이 2유니트의 PRC를 통과시키는 능력을 제공하지 못할 위험이 있다.

평균 공극 직경이 바람직한 범위내로 유지되는한 23㎛ 이외의 섬유직경을 겔 예비필터에 사용할 수 있다. 23㎛가 아닌 평균 직경을 갖는 섬유를 사용하는 경우, 대략 동일한 공극 직경을 제공하는 단위면적당 중량 W는 다음식에 의해 직경 d의 섬유에 대해 적절한 정확도를 계산할 수 있다.

[수학식 3]

20<d<26

겔 예비필터가 효과적인 범위내의 공극 직경을 정확히 측정하는 방법은 그리 쉽게 이용되지 않는다. 0.9mm 두께로 압착된 주어진 물질이 본 발명에 따라 바람직한 겔 예비필터 범위내의 공극 직경을 가짐을 입증하는 만족할만한 방법은 다음의 과정을 이용한다 :

8.8mg/㎠의 중량으로 만들어진 시험 물질을 이소프로필 알콜 용액에 침지시켜 습윤시킨 다음, 시험 두께가 0.075cm이고 기류를 모니터하면서 기압을 가한 홀더에 그 물질을 넣는다. 상기한 파라메터내에서 기능하기 위하여, 기류속도 0.5cm/초에서 발생된 압력은 약 3.5 내지 8.5cm를 물기둥 범위, 바람직하게는 약 4 내지 약 6.5cm 물기둥 범위내로 떨어져야 한다.

실시예 57은 본 발명에 따른 장치의 밀폐에 대한 저항성을 더욱 증가시킬 수 있는 방법에 관한 것이다. 이는 미소응집체 제거부재의 공극 크기를 단계적이라기 보다는 연속적으로 변화시켜 성취할 수 있다.

실시예 58 내지 65는 표 A에 제시된 바에 따라 제조되었으며, PRC 처리 현상은 표 9에 나타나 있다. 첫번째로부터의 4개의 층은 실시예 19 내지 34의 첫번째로부터 4개의 층들과 동일하다. 흡착부재는 CWST 59다인/cm로 방사선 그래프트시킨 다음 가열 예비압착시켜 밀도가 0.252g/cc인 두께 0.251cm의 예비 성형층을 형성한 4.5㎛ PBT 섬유의 5개의 층으로 이루어지며, 성인용에서 BET 섬유 표면적은 1.77㎡이고, F2 공극 크기등급 또는 평균 공극 직경은 6.9㎛이다. 다섯개층의 총 용적은 33.3cc이다.

표 9에 제시된 실시예 66 내지 73은 실시예 58 내지 65와 유사하나, 단 제3예비성형층은 4.5㎛ 섬유를 사용하여 밀도 0.18g/cc, 두께 0.069cm로 압착시켜 만들었고 F2 공극 직경등급은 15㎛로 평가되며, 제4층은 4.5㎛ 섬유를 사용하여 밀도 0.21g/cc, 두께 0.016cm로 예비압착시켜 만들었고 평가된 F2 공극 직경등급은 12㎛이다. CWST 59 다인/cm로 방사선 그래프트된 4.5㎛ 직경 웹의 다섯개의 층으로 이루어지는 흡착부재를 밀도 0.229g/cc 및 F2 공극 직경드급 7.4㎛의 두께 0.277cm의 단일 예비성형층으로 가열 압착시켰다. 수득된 데이타는 표 9에 기록하였다.

실시예 58 내지 65 및 66 내지 73에 대한 데이타를 표 10의 실시예 19 내지 34 및 실시예 96 내지 97에 대한 데이타와 비교하였다. 실시예 19 내지 34의 백혈구 제거 효율에 관한 성능은 실시예 66 내지 73보다 월등한 실시예 58 내지 65보다 확실히 월등하였다.

실시예 58 내지 65 그룹 및 66 내지 73 그룹에서 흡착에 의해 백혈구를 제거하는데 유용한 표면적은 둘다 4.07㎡으로 동일하였으므로, 그러한 사실은 놀라운 것이었다. 이러한 실시예 그룹들 간의 중요한 차이는 실시예 58 내지 65의 5번 부재의 공극직경(6.9μn)이 실시예 66 내지 73의 그것(7.4㎛)보다 작다는 것이다. 따라서, 공극 직경이 작으면 효율이 개선되는 것으로 보여진다. 이러한 결론은 실시예 그룹 19 내지 34를 실시예 그룹 58 내지 65와 비교할 때 확중된다. 실시예 그룹 19 내지 34의 표면적은 BET 표면적 측정법에 의한 결과 3.29m으로 나타났고, 이는 실시예 66 내지 73의 표면적(4.07m)보다 작다. 다시금, 실시예 19 내지 34의 하부 부재의 공극크기(6.1㎛)는 실시예 66 내지 73의 공극크기(6.9㎛)보다 작다. 따라서, 실시예 그룹 19 내지 34의 흡착부재의 보다 적은 공극크기가 큰 공극직경의 부재와 비교할때 우수한 성능을 나타내는 인자라는 결론을 끌어낼 수 있다.

표 10 및 15에 나타낸 실시예 96 및 97은 하부부재의 공극크기의 효과를 더욱 입증한다. 표 A 및 10에 나타낸 바와 같이, 또한 표 15에 관련된 설명 단락에서, 실시예 96 및 97의 구조는 실시예 58 내지 65와 단지 다음과 같은 점에서 차이를 보인다 : (a) 흡착부재가 보다 적은 섬유를 함유하며, 부재 조립체의 총 표면적은 3.13㎡이다. (b) 흡착 부재의 평균 공극직경은 6.6㎛이다.

작은 흡착 가능한 섬유 표면적 및 그들의 작은 두께(0.145 내지 0.251cm)에도 불구하고, 실시예 96 및 97은 실시예 58 내지 65보다 상당한 성능을 나타낸다. 개선은 단지 실시예 96 및 97의 작은 공극 직경에 기인할 수 있다.

표 13에 제시된 실시예 103 내지 106은 표 2의 실시예 19 내지 34와 동일한 방법으로 제조되었으나, 단 흡착 부재를 보다 큰 밀도 및 작은 공극직경 D_p로 압착하였다. 이 그룹의 각 밀도에 대한 4회의 시험을 시험 2 내지 4일전에 채취된 혈액으로부터 유도된 PRC를 사용하여 행했다. 본 명세서에 기록된 시험들에 있어서 적어도 부분적으로 그러했던 것처럼, 비교적 신선한 PRC가 밀폐를 일으키는 경향은 경과된 혈액보다 적었다.

표 13의 결과는, 신선한 혈액을 사용하는 경우 약 4㎛ 정도로 작은 공극직경을 사용하면서도 밀폐전 2유니트의 PRC를 통과시킨다는 본 발명의 목적을 수행할 수 있음을 시사하고 있다. 다시 말해서, 이러한 계열을 모든 시험에서 100% 백혈구 제거가 나타났다.

따라서, 수혈 사용전 약 4일 이전에 채취된 혈액으로부터 유도된 PRC를 사용하기 위해서는 하한 4㎛가 바람직하며, 하한 4.2㎛는 보다 바람직하다.

따라서, 공극직경은 백혈구 제거효율에 상당한 영향을 줄 수 있다. 섬유상 매체에 의한 백혈구 제거는 단지 표면적의 함수라는 믿음과는 대조적이기 때문에, 상기한 사실은 예기치 못한 발견이었다.

상기한 바와 같이, 과립구가 적혈구보다 큰 반면, 정상적 전 혈액에서 모든 백혈구의 20 내지 40%를 차지하는 임파구는 크기에 있어서 적혈구와 비교할만하다.

이러한 발견을 이용하여, 혈액정체 용적을 실시예 58 내지 65와 비교하여 약 8%, 실시예 66 내지 73과 비교하여 약 16% 감소시킬 수 있었다. 이는 현 병원비용과 혈액은 혈액은행 가격을 기초로하여 단일 유니트를 수혈하는 비용을 약 $3 내지 $6 U.S. 이상 절감시키는 상당한 감소율이다.

표 11에 제시된 실시예 74 내지 78은 유효유동 면적이 32㎠이며(이점에서 소아용 크기 장치와 동일하다) 필터 하우징중 PRC 유동 속도가 4cc/분이 되도록 수행하였으며, 유동속도와 섬유상 매체의 종량은 실시예 13 내지 34(바람직한 구조)의 성인용 크기 유니트에 포함된 것과 대등하다. 이는 다음과 같은 8개의 층을 사용하여 성취하였다 : 제1및 제2층은 각각 실시예 19 내지 34의 제1층과 동일하였다. 제3층은 그룹 19 내지 34의 제2층과 유사하였으나, 15, 10 및 7㎛ 섬유 직경 매체를 각 15mg/㎠사용하여 이들을 누적시키고 열성형시켜 0.15cm 두께의 디스크 형성시켰다. 제4, 제5, 제6및 제7층은 실시예 19 내지 34의 3번 및 4번 층과 유사하나, 또 이들을 각각 밀도 0.18, 0.20, 0.22 및 0.23g/cc의 예비성형층으로 압착시켰다. 제8의 최종층은 섬유직경 및 밀도에 있어 그룹 19 내지 34와 동일하나, 섬유의 2배 중량을 압착시켜 2배 두께 즉, 0.304cm의 예비성형층으로 만들었다. PRC를 사용하여 이러한 조립체를 시험한 데이타는 표 11에 제시되었다. 용량은 신선한 혈액에 있어서 한계적임에도 불구하고 적절한 것으로 보여지나, 수일이상 숙성된 혈액에 있어서는 매우 부적절하다. 이러한 데이타를 실시예 19 내지 34의 데이타와 비교할때, 보다 큰 횡단면적을 갖는 장치에 있어서 동일한 총량과 형태의 각 섬유상 매체를 사용하는데 따른 잇점이 명백해진다.

표 12에 제시된 실시예 79 내지 85는 애드솔 혈액을 사용하여 수득한 데이타를 보여준다. 이 실시예 그룹을 제외한 실시예들에서 사용된 모든 전혈액 및 충전적혈구는 CPDA-1 처리된 혈액을 사용하여 처리되었다. CPDA-1은 환자에 투여될때 적혈구가 유효성을 유지하는 기간을 증가시키기 위해 고안된 항응고제와 영양제의 혼합물이다. CPDA-1 전혈액 또는 CPDA-1 PRC에서 적혈구는 혈장에 현탁되어 있게되며 ; PRC(헤파토크릿이 일반적으로 70 내지 80% 범위이다)중 높은 적혈구 농도로 인하여 PRC의 점도는 매우 높으며, 이러한 이유로 PRC에 대한 용량은, 헤마토크릿이 보다 낮고 점도도 훨씬 낮은 전혈액에 용량보다 작게되는 경향이 있다.

최근 수년간, 원심분리하여 농축시킨 후 적혈구가 거의 100%에 육박하며 적혈구의 사용수명을 CPDA-1 시스템과 비교하여 약 7일 동안 연장시키는 보존제를 함유하는 생리적 용액에 재현탁되는 새로운 부류의 혈액 생성물이 개발되었다. 이러한 부류의 혈액생성물은 "적혈구가 생리적 액체매질에 현탁되어 있는 생성물"로서 정의되어 있다. 애드솔 시스템은 미합중국에서 현재 사용되고 있는 시스템들중의 하나이며, 미합중국, 유럽 및 일본에서 그러한 시스템의 대표적인 것으로 간주될 수 있다.

이러한 형태의 혈액 생성물은 단지 매우 작은 비율의 원래 혈장을 함유하며 적혈구가 낮은 점도의 생리적 액체에 재현탁되어 있는 상태이므로, 점도는 전혈액보다 훨씬 낮다. 실시예 79 내지 85는 실시예 66 내지 73에서 사용된 장치의 형태를 사용하였으며, 장치상의 모든 크기는 소아용으로 하였다. 실시예 79 내지 85 및 66 내지 73의 장치가 본 발명의 가장 바람직한 형태가 아님에도 불구하고, 데이타는 애드솔 혈액상에서 완전한 성능을 보인다.

실시예 19 내지 34, 58 내지 65, 66 내지 73 및 기타의 구조를 갖는 장치를 CPDA-1 항응고처리된 전혈액을 사용하여 가열시켰다. 용량 및 효율에 관련된 현상은 애드솔 생성물에 대하여 기록된 데이타와 일반적으로 유사하였다.

실시예 86 내지 95는 표 14에 제시되었다. 실시예 90은 실제적으로 수행하지 않았다. 삽입된 데이타는 실시예 19 내지 34의 평균이다. 실시예 86 내지 89 및 91 내지 95는 수행되었으며, 흡착부재 밀도 및 두께를 변화시키는 반면 중량을 일정하게 유지시키는 것을 제외하고는 실시예 90과 유사하다. 표 14로부터 알 수 있는 바와 같이, 공극 직경은 효율의 중요한 결정인자이며 PRC 제1유니트 수혈에 있어서 7㎛ 공극 직경에서는 효율이 87%, 6.2㎛에서는 99.2%, 6.1μn에서는 100%로 변한다. PRC 제2유니트에 대한 백혈구 제거효율은 6.7 내지 7㎛에서 약 70%, 6.1㎛에서 99.6% 및 6.0㎛에서 100%로 평행적으로 변한다. 이러한 데이타로부터, 2.6㎛ 직경섬유를 25mg/㎠로 사용하며 만든 장치의 흡착부재에 있어서 공극 직경에 대한 상한선은 바람직하게는 약 6.7㎛, 보다 바람직하게는 6.3㎛인 것을 알 수 있다.

약 6.1㎛ 공극 직경이하에서, 이러한 그룹의 모든 실시예는 2유니트의 PRC에 대해 실질적으로 100% 백혈구가 제거 효율을 나타냈으며, 몇번의 밀폐현상은 있지만 5.5㎛의 낮은 직경에서도 만족할만한 결과가 나타난다. 따라서, 공극직경의 바람직한 범위는 약 5.5 내지 6.7㎛이고, 보다 바람직한 범위는 약 5.8 내지 6.3㎛이다.

실시예 96 내지 101은 표 15에 제시되어 있으며, 표 A에 기술되어 있다. 이러한 실시예는 실시예 58 내지 73과 동일하게 제조되었으며, 단 하부층이 5개 층인 대신에 언급된 두께 및 밀도를 예비압착된 3개의 4.5㎛ 섬유층을 사용하여 만들어졌다. 사용된 소아용 크기에서 다섯개층의 총 표면적은 1.51㎡이었으며, 이는 비교의 목적(표 10참조)으로 성인용 크기에서는 3.13㎡으로 계산된다. 표 15에서 알 수 있는 바와 같이, 제1 및 제2유니트 모두에 대해 100% 제거 효율은 약 6.6㎛ 미만의 공극직경에서 얻어진다 : 이는 표 10에서 실시예 58 내지 65에 대하여 밀도 0.255g/cc 및 공극 직경 6.9㎛에서의 낮은 효율 및 실시예 66 내지 73에 대하여 밀도 0.229g/cc 및 공극 직경 7.4㎛에서의 더 낮은 효율과 비교될 수 있다. 이러한 데이타로부터 공극 직경의 상한선은 바람직하게는 약 7.5 내지 8㎛, 보다 바람직하게는 6.6㎛인 것을 알 수 있다. 6.6㎛ 이하에서 효율은 100% 유지하나, 밀폐의 빈도가 증가하며, 결과적으로 바람직한 하한선은 5 내지 5.5㎛이고, 보다 바람직한 하한선은 6 내지 6.5㎛이다.

실시예 19 내지 34, 58 내지 65, 66 내지 73, 86 내지 95 및 96 내지 101을 종합하여 볼때, 바람직한 F2 공극직경 범위는 5.0 내지 8㎛이고, 보다 바람직한 범위는 6 내지 6.7μn이다. 이러한 바람직한 한계는 하기보다 상세히 기술된다.

공극 직경의 바람직한 한계선

실시예 1 내지 107의 데이타를 검토하여 볼때, 공극직경의 바람직한 범위를 한정하기 위하여 여러가지 결론이 내려졌다.

(a) 단지 신선한 PRC만을 사용하여 시험한 표 13의 실시예 102 내지 106에 기초하여, 4㎛의 하한선이 바람직하며, 4.2㎛가 더욱 바람직하다.

(b) 표 14의 실시예 86 내지 95에 기초하여, 6.7㎛의 상한선이 바람직하며, 6.3㎛가 더욱 바람직하다. 하한선으로는 5.5㎛가 바람직하며, 5.8㎛가 보다 바람직하다.

(c) 표 10에 제시된 데이타는 6.1 내지 6.6㎛ 범위가 가장 바람직한 것으로 제안하고 있다 ; 또한, 표 9의 실시예 66 내지 73에 대한 결과가 본 명세서로부터 이용가능한 어느 생성물보다 월등히 좋으므로 보다 덜 바람직한 상한선은 7.4㎛이다.

(d) 최종적으로, 실시예 19 내지 34, 58 내지 65, 66 내지 73, 86 내지 95 및 96 내지 100을 종합하여 검토한 결과, 바람직한 범위는 5 내지 8㎛이고, 보다 바람직한 범위는 6 내지 6.7㎛이다.

하한선에 대해서는, 일부의 의사들이 지중해 빈혈환자와 같은 환자에 대하여 신선한 혈액만을 사용하게 되므로 바람직한 하한공극 직경은 4㎛가 될 것이다.

상기 열거한 다른 사항을 고려하여 바람직한 범위는 4 내지 8㎛이다. 이러한 범위의 하한부는 최근에 채취한 PRC에 사용하기에 바람직하며, 상한부는 경과된 PRC에 사용하기에 바람직하다.

실시예 107 내지 168(표 16참조)에 사용한 장치는 실시예 19 내지 34와 동일한 방법으로 제조되는데, 단, 겔 예비필터를 만드는데 사용되는 매체를 세척하고 세정하여 계면활성제를 함유하지 않는다는 점이 다르다. 실시예 107 내지 119는 표면 변형없이 제조되며, CWST는 52 다인/cm이다. 실시예 120 내지 168은 겔 예비필터를 제외하고는 방사선-그래프되어 (HEMA와 MA 및 습윤을 돕기위한 소량의 3급 부틸알콜의 혼합물 사용) 그이 CWST 값을 63 내지 109 다인/cm 범위를 넘게 변형시킨 부재들을 포함한다. 겔 예비필터로부터 계면활성제의 부재, 및 변화하는 CWST값을 제외하면, 실시예 120 내지 168은 구조에 있어서 실시예 19 내지 34와 동등하다.

실시예 107 내지 168은 통과된 제 PRC 유니트에 대해 모두 100%의 백혈구 제거율을 나타냈으며, 표 16에 열거된 각 그룹에 있어서 제2유니트에 대한 평균효율은 96%를 초과한다.

필터매체의 CWST가 75 다인/cm 이하일때 2유니트가 통과하기 전에 밀폐가 보다 잦게 일어난다는 것을 표 16으로부터 알 수 있다. 이는 PRC의 표면장력에 관련될 수 있으며, 표면장력은, 상기한 바와 같이, 혈장에 있어서는 73 다인/cm이고 적혈구에 있어서는 64.5 다인/cm이고 적혈구에 있어서는 64.5 다인/cm인 것으로 보고되어 왔다.

표 16의 데이타에 기초하여, 필터매체의 바람직한 CWST값은 63 다인/cm를 초과한다 ; 보다 바람직한 값은 70 다인/cm를 초과한다 ; 더욱 바람직한 값은 75 다인/cm를 초과한다. 그러나, 모든 실시예에 대한 데이타는 현재 시판되고 있는 어느 제품보다 우수하다는 것을 알아야 한다.

실시예 1 내지 210을 제조하는 과정에서, CWST가 54 다인/cm인 필터 조립체가 제조되고 시험되어 만족할만한 결과를 나타냈다 ; 그러나, 미처리된 PBT 섬유와 단지 두 단위 차이나는 CWST값은 일정한 성능을 유지하는데 있어서 한계적인 것으로 생각되며, 따라서 54 다인/cm는 보다 덜 바람직한 CWST값이다.

실시예 169 이후에도 사용된 바늘처리된 웹은 섬유윤활제를 제거하기 위해 사용전 세척되고, 물로 세정된 후 전조한다. 용융취입 웹은 달리 언급이 없는한 방사선 그래프트되어 64 다인/cm의 CWST를 갖게된다.

예비성형 두께는 4.3g/㎠의 압력에서 7.7cm 직경 철심을 사용하여 측정하였다.

표 17에 제시된 실시예 169 내지 186에서 사용된 필터 조립체는 세개의 예비성형층으로 이루어진다.

제1예비성형층에서, 상기한 23㎛ 바늘처리된 부직웹을 두께 0.076cm로 가열 캘린더링(calendering)한다. 제2예비성형층에서, 23㎛평균 섬유직경 0.0077g/㎠ 바늘처리된 부직웹의 층을 20㎛ 평균 섬유직경 0.008g/㎠ 비그래프트된 용융취입 웹위에 놓고, 이 둘을 두께 0.102cm로 조립하여 가열 캘린더링한다. 상기 두 예비성형층을 열거한 순서대로 합하고, 이소프로필 알콜로 예비습윤 시킨다음, 0.5cm/초에서 공기 통과시킨다. 그러한 조립체 10개에 대한 압력장치는 약 5 내지 7cm 물기둥 범위이다.

제3예비성형층에서, 7층의 용융취입 웹을 사용하였다. 이들은 순서대로 : 0.0069g/㎠에서 3.0㎛ 직경 섬유로된 하나의 층 ; 0.0052g/㎠에서 3.0㎛ 직경 섬유로된 하나의 층 ; 0.0063g/㎠에서 2.6㎛ 직경 섬유로된 하나의 층 ; 층당 0.0061g/㎠에서 2.4㎛ 직경 섬유로된 4개의 층, 7개의 층 모두를 조립하여 0.296cm 두께로 캘린더링하고, 평균밀도는 0.145g/cc이다.

상기 구조에서, 제1 및 제2예비성형층은 겔 예비필터 부재로 언급되는 제1부재를 구성한다. 제3예비성형층중 처음으로부터 3개의 층은 미소응집체 제거부재를 구성하며, 이 부재는 흡착에 의해 백혈구를 제거하는데 기여하기도 한다. 제3예비성형층의 나머지 4개의 층은 흡착 부재를 구성한다.

미소응집체 부재를 구성하는 세개의 층의 공극 직경 및 흡착부재의 공극 직경을 측정할 수 있도록 하기위하여 세개의 미소응집체층 각각을 가열 압착전에 개방된 다공 비그래프트된 분리 디스크 아래 놓는다. 0.004cm 두께의 분리 디스크는 약 100㎛가 넘는 평균 공극 직경을 가지므로 3×0.004=0.012cm 두께 증가 이외에, 조립체의 성능에 아무런 영향도 미치지 못한다. 이와 같이 제조된 필터 조립체가 실시예 169 내지 210 모두에 사용된다. 이러한 방법으로, OSU-F2테스팅에 의해 그들의 공극 직경을 측정하도록 층들을 쉽게 분리해낸다. 제3예비성형층의 제1, 제2및 제3층의 공극 직경은 각각 약 19, 16 및 13㎛이고, 나머지 네개의 층 그룹의 공극 직경은 6개의 샘플 그룹중에서 6.5 내지 8.2㎛로 변화한다. 세개의 예비성형층은 조립시 총 두께 t_e가 0.474cm이며 이들을 하우징내로 가장자리대 가장자리 여유분 t_h가 0.444cm로 조립하므로, 부재조립체를 0.444로 압축시킨다.

표 17에 제시된 실시예 169 내지 174는 24일 경과된 PRC를 사용하여 수행한다. 여섯번 모두의 시험이 상기한 기준(압력헤드 115cm 물기둥 및 유속 1cc/분 미만에서 잔여량 30cc 미만)을 성공적으로 만족시켰다.

실시예 175 내지 180은 평균 34.5일간 숙성된 PRC를 사용하여 수행하였다. 6회중 5회의 시험이 완성 기준을 만족시켰다.

실시예 181 내지 186은 2일 경과된 PRC로 수행하였으며 완성 기준을 만족시켰으며, 보다 중요한 것은, 제1유니트에 대해서는 100% 백혈구 제거 효율을, 그리고 제2유니트에 대해서는 평균 98.8%의 효율을 보였다.

실시예 1 내지 168은 PRC로부터 백혈구를 제거하기 위한 장치를 기술하고 있으며, 이러한 실시예들은 주로 비교적 신선한(최근에 채취된) PRC에 대한 사용에 관련되므로 신선한 PRC가 사용되는 경우에 보다 적절하다. 실시예 1 내지 168에서 사용된 바와 같은 열건된 100유니트 이상의 PRC중에서, 본 발명 형태의 필터에는 20일 이상 경과된 PRC 단지 6유니트를 사용하였다. 6유니트중, 29 및 30일 경과된 PRC를 사용한 두 유니트가 2유니트의 운반을 완결시키기전 필터를 밀폐시켰다.

미합중국 병원 실무지침에서, CPDA-1로 항응고처리된 PRC는 35일까지 동안 저장된 후에 그 사용이 허용된다. 미합중국 병원 실무 지침을 알고 있는 사함들은 숙성기가 15 내지 20일을 넘는 사용된 CPDA-1 PRC의 비율에 의문을 갖는다. 그들의 추측의 평균치는 40%이다. 동일한 당국에서는 모든 수혈의 약 80%가 2유니트의 PRC를 사용하는 반면 나머지는 단지 1유니트만을 사용하는 것으로 보고있다. 대부분의 병원이 보다 신선한 PRC를 위한 것과 경과된 PRC를 위한 것으로서 두 가지 종류의 백혈구 고갈 장치를 갖춘다는 것은 보다 덜 실용적이다. 따라서, 보다 실용적이기 위해서는 병원임상에서 사용하도록 의도된 장치는 사용되는 단위들이 수혈을 위해 사용할 수 있는 한계점에 있거나 그 근처에 다다른 경우라 할지라도 혈액 2유니트 전체를 운반하기 전에 밀폐되는 현상이 거의 일어나지 않아야 한다. 또한 숙성기의 PRC에 대하여 매우 높은 효율을 가져야하며 통과된 제1유니트에 대해서는 바람직하게는 99.5 내지 99.9%, 통과된 제2유니트에 대해서는 95 내지 99%의 수율이 바람직하다.

실시예 1 내지 168에 대해서는 시험된 시험제품은, 동일한 섬유 직경과 중량의 바늘처리된 부직물을 겔 예비필터 조립에 사용하였다는 점에서 실시예 169 내지 210의 시험제품과 유사하며, 용융취입된 구성재는 일반적으로 공극 크기범위 및 CWST에 대해서는 유사하나 이러한 구성재를 사용하는 방법에 관해서는 상이하다.

실시예 1 내지 168의 겔 예비필터는 바늘처리된 부직물의 단일층을 사용하는 반면, 실시예 169 내지 210에 따른 겔 예비필터의 구성재는 바람직하게는 용융취입 웹의 제3층 이외에 바늘처리된 부직물의 2개의 층을 사용한다. 또한, 실시예 169 내지 210의 겔 예비필터의 밀도는 실시예 1 내지 168의 밀도보다 실질적으로 크며, 공극직경은 작다.

표 18에 제시된 실시예 187 내지 199에서, 실시예 1 내지 168의 겔 예비필터를 실시예 169 내지 186의 미소응집체 예비필터 및 흡착 부재와 함께 시험하였다. 이러한 조합을 두께 t_h·0.372cm로 테스트 하우징내로 조립시켜 실시예 1 내지 168에서와 같이 겔 예비 필터 부재를 0.09cm로 압착시켰다.

따라서, 실시예 187 내지 198은 미소응집체 예비필터 부재 및 흡착부재의 구조에 있어서 실시예 169 내지 186과 유사하며, 단지 겔 예비필터에 있어서만 상이하다. 시험을 위해 사용되는 PRC의 평균 숙성도는 실질적으로 같은, 즉 각각 29.2일 및 29.3일 이다. 실시예 1 내지 168의 겔 예비필터와 같이 조립된 실시예 187 내지 198은 58% 성공율에서 12개중 5개가 밀폐현상을 보였다. 따라서, 경과된 PRC에 대해 사용하기 위한 실시예 169 내지 186의 겔 예비필터의 월등성은 확실히 입증된 셈이다.

실시예 1 내지 168과 비교할때, 실시예 169 내지 198의 흡착 부재의 공극직경은 보다 크며, 바람직한 공극직경은 6.5㎛를 넘고 : 실시예 1 내지 168은 각각 4, 5 및 5.5를 넘는 바람직한 공극직경 범위를 보여준다.

경과된 PRC 2 유니트를 성공적으로 통과시키는 능력에 대한 보다 작은 공극직경 흡착부재 사용의 효과는 표 19에 제시된 실시예 199 내지 210에 의해 입증된다. 이들은 실시예 169 내지 186과 동일한 방법으로 제조되었으며, 단, 미소응집체 및 흡착부재를 포함하는 예비성형층은 평균밀도 0.192g/cc로 가열 압착되었고, 흡착부재는 3개의 시험에서 5.1, 5.2 및 5.2㎛의 공극직경을 가졌으며, 이는 보다 신선한 PRC에 대해 사용하기 위한 실시예 1 내지 168로부터 유도된 바람직한 범위내이다.

실시예 199 내지 210에 사용되는 하우징의 t_h셋팅은 겔 예비필터 부재가 조립시 실시예 169 내지 186과 같은 두께로 압착되도록 조정하였다.

실시예 199 내지 210에서 사용된 PRC의 평균숙성도는 29.2일 이었다. 데이타에 따르면 성공율 25%로서 12개중 9개가 밀폐 되었다. 이를 실시예 169 내지 180의 비율 92%와 비교할 때 실시예 169 내지 186의 큰 공극직경이 바람직함을 알 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 바람직한 공극 직경범위는 5.2㎛ 이상이다.

범위의 상한선이 관련되는한, 실질적으로 동등한 효율을 유지하면서 흡착 부재의 공극 직경이 10㎛ 이상까지도 증가될 수 있는 것으로 믿어진다 ; 그러나, 매우 오래 경과된 혈액 사용시 밀폐현상이 일어나는 빈도가(존재한다면) 보다적은 잇점을 얻기위해 정체용적을 증가시키는 것은 바람직하지 않으므로, 8.2㎛이상의 직경범위에 대해서는 실험하지 않았다. 그럼에도 불구하고, 공극 개구가 8.2㎛를 넘거나, 10㎛를 넘는 장치도 본 발명의 범주에 속한다는 사실을 이해하여야 한다.

인체 내외에서 인간 혈액은 어떤 상황하에서 "룰로우즈"("rouleaux")를 형성하는데, 이러한 용어는 7.5㎛ 직경×2 내지 3㎛ 두께의 적혈구 세포가 코인의 두루마리를 닯은 기하학적 구조로 서로 점착되는 상태를 말한다. 룰로우즈는 인플루엔자와 같은 바이러스성 감염, 또는 보통의 감기의 결과로서 인체내에서 형성되며, 또한 이러한 룰루우즈가 순환시스템의 모세혈관을 통해 통과될 수 없기 때문에 이러한 감염성 질환을 수반한 근육 불편에 기여한다는 견해도 있다. 인체내에서, 직경이 7.5㎛ 미만인 모세혈관은, 개개의 세포가 쉽게 변형되므로, 정상상태하에서 적혈구를 자유롭게 통과시킨다. 경과된 혈액이 룰로우즈를 형성하는 경향이 있다면, 이러한 현상은 경과된 혈액에 의한 본 발명의 흡착부재의 밀폐를 방지하는데 필요한 보다 큰 공극 직경에 대한 설명이 될 수 있을 것이다.

본원의 초반부에서 "~백혈구의 제거는 여과에 의한다기 보다는 흡착에 의해서 성취되는 것으로 일반적으로 받아들여져 왔다"라고 기술하였다.

본 발명은 백혈구가 흡착에 의해 제거됨을 확충하나, 또한 장치의 최종부재의 공극크기가 바람직한 직경 범위내이고 적절한 예비 여과수단이 혈액은행으로부터 입수된 PRC에 존재하는 겔, 미소응집체 및 기타 성분이 최종부재에 도달하지 않도록 제공된다면, 특히 비교적 최근에 채취된 혈액에 있어서, 흡착과 여과를 조합함으로써 백혈구가 정체에 기인한 혈액손실이 감소된 상태로 동일하거나 보다 좋은 효율로 제거될 수 있다는 결론을 내리고 있다.

[표 2]

102-106 본문참조

(표 13)

(1) 현미경 측정

(2) 변형되지 않은 표면

(3) 성인용크기 장치에 대하여

[표 3]

* 성인용크기 장치, 나머지는 모두 소아용 크기.

[표 4]

* 성인용크기 장치, 나머지는 모두 소아용 크기.

[표 5]

* 전혈액

[표 6]

* 성인용크기 장치, 나머지는 모두 소아용 크기

[표 7]

* 성인용크기 장치, 나머지는 모두 소아용 크기.

[표 8]

* 성인용크기 장치, 나머지는 모두 소아용 크기.

[표 9]

** 필터하부에 모아진 용적.

[표 10]

* 성인용크기 장치, 나머지는 모두 소아용 크기.

[표 11]

* 성인용크기 장치, 나머지는 모두 소아용 크기.

[표 12]

* 추측된 데이타.

[표 13]

[표 14]

[표 15]

* 실시예 19 내지 34 데이타의 평균.

[표 16]

[표 17]

[표 18]

[표 19]

* : 유의적 효율데이타를 제공하기에는 백의 수가 너무 적음.

** : 제1백을 종결치 못함.

Claims (84)

1. 적어도 제1, 제2 및 제3예비성형 다공성 부재를 포함하며, 여기에서 제2부재는 제1부재와 제3부재 사이에 삽입되고, 각 연속부재는 그에 선행하는 부재보다 더 작은 공극직경을 가지며, 제1부재는 겔 제거수단을 포함하고 제2부재는 미소 응집체 제거수단을 포함하여 제3부재는 백혈구 제거 수단을 포함함을 특징으로 하는 혈액 생성물중의 백혈구 함량을 고갈시키는 장치.
2. 제1항에 있어서, 제3부재의 공극직경이 약 4 내지 약 8㎛ 범위인 장치.
3. 제2항에 있어서, 제3부재의 공극직경이 약 4 내지 약 5.5㎛ 범위이고, 숙성도가 2에서 10일 혈액생성물을 처리하게 적합한 장치.
4. 제2항에 있어서, 제3부재의 공극직경이 약 6 내지 약 8㎛ 범위이고, 약 10일 이상 동안 숙성된 혈액 생성물을 처리하기에 적합한 장치.
5. 제1항에 있어서, 연속 구조물중의 제1부재가 바늘처리된 섬유상 구조를 포함하는 장치.
6. 제5항에 있어서, 제1부재가 가열압착되어 조절된 두께를 갖도록 한 장치.
7. 제6항에 있어서, 제1부재의 평균 공극직경이, 이소프로필 알콜에 의해 미리 습윤된 경우에 제1부재를 통해 속도 0.5cm/초의 기류를 유도하는데 물기둥 4 내지 7cm의 차압이 필요하도록 하는 정도인 장치.
8. 제1항에 있어서, 공극직경이 적어도 3단계로 약 25 내지 약 10㎛ 범위에서 대략 기하급수적으로 변화하는 다공성 매체로 이루어진 적어도 2개의 삽입부재가 존재하는 장치.
9. 제1항에 있어서, 약 25 내지 약 10㎛ 범위에 걸쳐 점진적으로 단계적으로 감소하는 공극 직경을 갖는 다공성 매체로 이루어진 적어도 2개의 삽입부재가 존재하는 장치.
10. 제1항에 있어서, 단일 삽입부재의 공극직경이 약 25㎛부터 약 10㎛ 범위의 공극직경까지 점진적 단계적으로 변화하는 장치.
11. 제1항에 있어서, 계면활성제가 하나 또는 그 이상의 부재에 첨가된 장치.
12. 제11항에 있어서, 계면활성제가, 장치를 통해 처리된 혈액 생성물에서 약 55 내지 45다인/cm 범위의 표면장력을 유도하도록 하는 특성을 갖는 장치.
13. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 부재가 53다인/cm를 초과하는 CWST로 변형된 장치.
14. 제13항에 있어서, 적어도 하나의 부재가 약 59다인/cm를 초과하는 CWST로 변형된 장치.
15. 제14항에 있어서, 적어도 하나의 부재가 약 63다인/cm를 초과하는 CWST로 변형된 장치.
16. 제13항에 있어서, 적어도 하나의 부재가 약 55다인/cm 내지 약 75다인/cm 범위의 CWST로 변형된 장치.
17. 제16항에 있어서, 적어도 하나의 부재가 약 55 내지 약 70다인/cm 범위의 CWST로 변형된 장치.
18. 제13항에 있어서, 적어도 하나의 부재가, 적어도 하나의 하이드록실 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체와 적어도 하나의 소수성 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체에 접촉시키면서 에너지 공급원에 노출시킴으로써 표면 변형된 장치.
19. 제1항에 있어서, 각 부재의 유효 횡단면적이 54㎠를 초과하는 장치.
20. 제19항에 있어서, 모든 부재내의 총 공극용적이 28ml 미만인 장치.
21. 제19항에 있어서, 장치의 총 내부 공극용적이 37ml 미만인 장치.
22. 제1항에 있어서, 제3부재내의 백혈구 제거수단이 여과수단을 포함하는 장치.
23. 적어도 제1, 제2 및 제3다공성 부재를 포함하며, 여기에서 제2부재는 제1부재와 제3부재 사이에 삽입되고, 각 연속 부재는 그에 선행하는 부재보다 더 작은 공극 직경을 가지며, 제1부재는 겔 제거 수단을 포함하고 제2부재는 미소응집체 제거수단을 포함하며 제3재는 백혈구 제거수단을 포함하고, 이들 부재중의 적어도 하나는 53다인/cm를 초과하는 CWST로 변형됨을 특징으로 하는, 혈액 생성물의 백혈구 함량을 고갈시키는 장치.
24. 제23항에 있어서, 모든 부재가 조립하기 전에 조절된 두께로 압착된 장치.
25. 제23항에 있어서, 밀폐되기전에, 인간에게 사용하기 위해 허용 가능한 한계점가지의 어떤 숙성도의 혈액 생성물이라도 혈액 생성물 2유니트의 용량을 일정하게 제공하는 압착된 장치.
26. 제25항에 있어서, 구성 부재중의 적어도 하나가 조립하기 전에 조절된 두께로 압착된 장치.
27. 제25항에 있어서, 모든 부재의 총 공극용적이 28ml 미만인 장치.
28. 제27항에 있어서, 총 내부공극 용적이 37ml 미만인 장치.
29. 제28항에 있어서, 총 용적이 60ml 미만인 장치.
30. 제25항에 있어서, 다공성 부재가 섬유상이며 모든 섬유의 총 표면적이 4㎡ 미만인 장치.
31. 제25항에 있어서, 모든 섬유의 총 표면적이 3.5㎡ 미만인 장치.
32. 제30항에 있어서, 제3부재의 공극직경이 4 내지 8㎛ 범위인 장치.
33. 제31항에 있어서, 제3부재의 공극직경이 4 내지 8㎛ 범위인 장치.
34. 제23항에 있어서, 조립하기 전에 구성 부재들중의 적어도 하나가 조절된 두께로 압착된 장치.
35. 제23항에 있어서, 제1부재가 두개 또는 그 이상의 겔 제거 수단을 포함하는 장치.
36. 합성섬유로 예비성형된 적어도 하나의 통합 부재를 포함하며, 여기에서 섬유의 표면은 53다인/cm를 초과하는 변형된 CWST를 가짐을 특징으로 하는, 혈액 생성물의 백혈구 함량을 고갈시키는 장치.
37. 제36항에 있어서, 2다인/cm 이상까지 그들의 CWST가 증가하도록 섬유가 표면 변형된 장치.
38. 제36항에 있어서, CWST가 59다인/cm를 초과하는 장치.
39. 제38항에 있어서, CWST가 63다인/cm를 초과하는 장치.
40. 제36항에 있어서, 섬유를 적어도 하나의 하이드록실 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체와 하나의 소수성 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체에 접촉시키면서 에너지 공급원에 노출시킴으로써 표면 변형시킨 장치.
41. 섬유상 매체를 방사선-그래프트시켜 53다인/cm를 초과하는 임계 습윤 표면장력(CWST)을 수득한 다음 가열압축시켜 비파괴성 결합체를 형성시킨 적어도 하나의 부재를 포함함을 특징으로 하는 혈액 생성물로부터 백혈구를 고갈시키는 장치.
42. 제41항에 있어서, 부재를 약 54 내지 75다인/cm 범위의 CWST로 변형시킨 장치.
43. 제41항에 있어서, 섬유를 적어도 하나의 하이드록실 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체와 적어도 하나의 소수성 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체와 접촉시키면서 에너지 공급원에 노출시킴으로써 표면 병형시킨 장치.
44. 합성섬유로 예비성형 되었으며 백혈구 제거수단을 포함하는, 적어도 하나의 통합부재를 포함함을 특징으로 하는, 혈액 생성물중의 백혈구 함량을 고갈시키는 장치.
45. 제44항에 있어서, 합성섬유를 CWST가 약 55 내지 75다인/cm 범위가 되도록 변형시킨 장치.
46. 제44항에 있어서, 섬유를 적어도 하나의 하이드록실 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체와 하나의 소수성 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 적어도 하나의 잔기를 함유하는 단량체와 접촉시키면서 에너지 공급원에 노출시킴으로써 표면 변형시킨 장치.
47. 적어도 제1 및 제2다공성 부재를 포함하며, 여기에서 제1부재는 적어도 부분적으로 바늘처리된 섬유상 웹으로 이루어지고 제2부재는 제1부재보다 더 작은 공극크기를 가짐을 특징으로 하는, 여과전 액체상의 겔 함량을 고갈시켜 필터 조립체의 용량을 늘리는 장치.
48. 제47항에 있어서, 액체상에 혈액 생성물인 장치.
49. 제47항에 있어서, 제2부재가 적어도 하나의 평면적 평행적 부직 구성부를 포함하는 장치.
50. 제49항에 있어서, 추가로 제3부재를 포함하며, 여기에서 제2부재는 제1부재와 제3부재 사이에 위치하고, 제2 및 제3부재중 적어도 하나가 액체상의 표면장력이 2 내지 20다인/cm 내의 CWST로 변형된 장치.
51. 제50항에 있어서, 밀폐되기 전에, 인간에게 사용하기 위해 허용가능한 한계점까지의 어떤 숙성도의 혈액 생성물이라도 혈액생성물 적어도 2유니트의 용량을 일정하게 제공하는 장치.
52. 제51항에 있어서, 모든 부재의 총 공극용적이 28ml 미만인 장치.
53. 제52항에 있어서, 장치의 총 내부 공극용적이 37ml 미만인 장치.
54. 제47항에 있어서, 조립하기 전에 구성부재들 중의 적어도 하나가 조절된 압축된 장치.
55. 제54항에 있어서, 조립하기 전에 모든 구성부재가 조절된 두께로 압착된 장치.
56. 제48항에 있어서, 제1부재의 공극 직경이, 이소프로필 알콜에 의해 미리 습윤된 경우에 제1부재를 통해 속도 0.5cm/초의 기류를 유도하는데 물기둥 4 내지 7cm의 차압이 필요하도록 하는 정도인 장치.
57. 제50항에 있어서, 제2 및 제3부재중 적어도 하나가 약 55 내지 약 75다인/cm 범위의 CWST로 변형된 장치.
58. 제47항에 있어서, 제2부재를 적어도 하나의 하이드록실 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체와 적어도 하나의 소수성 잔기 및 에너지 공급원에 의해 활성화될 수 있는 하나의 잔기를 함유하는 단량체에 접촉시키면서 에너지 공급원에 노출시킴으로서 표면 변형시킨 장치.
59. 제48항에 있어서, 유효 유동통로가 부분적으로 조립전 예비성형된 3이상의 부재로 이루어지며, 각 부재의 횡단 유동면적이 45㎠을 초과하는 장치.
60. 제59항에 있어서, 모든 부재의 총 공극 용적이 28ml 미만인 장치.
61. 제59항에 있어서, 총 내부 공극 용적이 37ml 미만인 장치.
62. 유입구와 유출구를 포함하며 유입구와 유출구 사이에 액체 유동 통로를 한정하는 하우징, 상부 다공성 부재, 적어도 하나의 중간 다공성 부재 및 하부 다공성 부재를 포함하며, 여기에서 상부 부재는 겔 제거 수단을 포함하고 중간 부재는 미소응집체 제거수단을 포함하며, 하부부재는 백혈구 제거수단을 포함하고, 상부, 중간 및 하부 부재가 간섭적 조립에 의해 하우징내에 고정되어 있음을 특징으로 하는, 혈액생성물중의 백혈구 함량을 고갈시키는 장치.
63. 유입구와 유출구를 포함하며 유입구와 유출구 사이에 액체 유동통로를 한정하는 하우징, 및 액체 유동 통로를 가로질러 하우징내에 위치되며 하부 표면을 갖는 분리부재를 포함하며, 여기에서 유입구는 하우징의 기부 근처 및 분리부재의 상부에서 하우징과 연결되고, 하우징은 액체중의 공기가 액체로부터 분리될 수 있도록 하는 수단을 추가로 포함하며, 이러한 수단은 분리부재의 하부에 위치하며 하우징의 상부근처에서 유출구와 연결되고, 하우징은 분리 부재의 하부표면에 대향하고 프리넘을 한정하는 월을 포함하며, 통과수단은 월내에 위치하며 폴리넘과 유출구 사이에 연결되는 슬롯을 포함함을 특징으로 하는 환자에게 투여될 액체로부터 1종 이상의 물질을 분리해내는 장치.
64. 제63항에 있어서, 슬롯은 폴리넘보다 깊은 것을 포함하는 장치.
65. 제64항에 있어서, 월이 슬롯과 연결되는 다수의 동심적 원형 홈을 포함하는 장치.
66. 제64항에 있어서, 슬롯이 하우징의 기부로부터 상부로 연장하는 장치.
67. 제63항에 있어서, 슬롯이 하우징의 기부로부터 상부로 연장되는 장치.
68. 제64항에 있어서, 슬롯 길이가 하우징 내부 직경의 50 내지 80%이고, 슬롯이 하우징의 상부로 연장되는 장치.
69. 제68항에 있어서, 슬롯 깊이가 하우징의 상부로 갈수록 증가하는 장치.
70. 제64항에 있어서, 하우징이 원형구조를 가지며, 슬롯이 하우징 수직 내부 직경의 적어도 일부를 따라 하우징의 상부로부터 연장되는 장치.
71. 유입구와 유출구를 포함하며, 유입구와 유출구 사이에 액체 유동통로를 한정하는 실린더형 하우징, 및 하우징내에 위치하며 상부 및 하부표면을 갖는 디스크형 분리부재를 포함하며, 여기에서 하우징이, 분리 부재의 상부표면에 대향하고 유입 폴리넘을 한정하는 유입부(여기에서, 유입구는 유입부의 외부를 따라 수직으로 연장되는 리지와, 유입 리지의 상부에서 개방되고 유입 리지를 통해 연장되며 하우징의 기부에서 유입 폴리넘과 연결되는 통로를 포함한다), 및 분리부재의 하부표면에 대향하고 유출 폴리넘을 한정하며, 유출 폴리넘보다 깊고 유출폴리넘과 유출구(여기서, 유출구는 유출부의 외부를 따라 수직으로 연장되는 리지와, 유출 리지의 기부에서 개방되고 유출 리지를 통해 연장되며 하우징의 상부근처에서 슬롯과 연결되는 통로를 포함한다)사이에 연결되는 슬롯을 포함하는 유출부를 추가로 포함함을 특징으로 하는, 환자에 투여될 액체로부터 1종 이상의 물지를 분리해내는 장치.
72. 제71항에 있어서, 유입부가 다수의 동심적 원형 홈과, 유입통로와 각 원형 사이에 연장되는 입구를 포함하며, 원형 홈과 입구가 함께 유입 플리넘을 한정하고, 유입 플리넘이 유입 통로 근처에 하우징의 기부에서 가장 큰 깊이를 갖는 장치.
73. 제71항에 있어서, 유출부가 슬롯과 연결되는 다수의 동심적 원형 홈을 포함하며, 슬롯이 하우징의 기부 근처에서 하우징의 상부로 연장되고 기부보다는 하우징의 상부에서 보다 큰 깊이를 갖는 장치.
74. 제71항에 있어서, 하우징이 디스크형 분리 부재 주변에 위치한 실린더형 칼라를 추가로 포함하며, 디스크형 분리 부재가 실린더형 칼라에 그들 사이의 간섭적 조립에 의해 밀착된 장치.
75. 제1항에 내지 제22항중 어느 항이라도 그의 장치내로 혈액 생성물을 통과시킴을 특징으로 하는, 혈액 생성물의 백혈구 함량을 고갈시키는 방법.
76. 제23항에 내지 제35항중 어느 항이라도 그의 장치내로 혈액 생성물을 통과시킴을 특징으로 하는, 혈액 생성물의 백혈구 함량을 고갈시키는 방법.
77. 제41항에 내지 제43항중 어느 한 항이라도 그의 장치내로 혈액생성물을 통과시킴을 특징으로 하는, 혈액생성물의 백혈구 함량을 고갈시키는 방법.
78. 제44항에 내지 제46항중 어느 항이라도 그의 장치내로 혈액 생성물을 통과시킴을 특징으로 하는, 혈액생성물의 백혈구 함량을 고갈시키는 방법.
79. 제47항에 내지 제61항중 어느 항이라도 그의 장치내로 혈액 생성물을 통과시킴을 특징으로 하는, 혈액 생성물의 백혈구 함량을 고갈시키는 방법.
80. 제62항의 장치내로 혈액 생성물을 통과시킴을 특징으로 하는, 혈액 생성물의 백혈구 함량을 고갈시키는 방법.
81. 제63항 내지 제70항중 어느 항이라도 그의 장치내로 혈액 생성물을 통과시킴을 특징으로 하는, 혈액 생성물의 백혈구 함량을 고갈시키는 장치.
82. 제71항 내지 제74항중 어느 항이라도 그의 장치내로 혈액 생서물을 통과시킴을 특징으로 하는, 혈액 생성물의 백혈구 함량을 고갈시키는 방법.
83. 액체를 바늘처리된 섬유상 웹내를 통과시킴을 특징으로 하는, 액체의 겔 함량을 고갈시키는 방법.
84. 제36항 내지 제40항중 어느 항이라도 그의 장치내로 혈액생성물을 통과시킴을 특징으로 하는, 혈액생성물의 백혈구 함량을 고갈시키는 방법.

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