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KR940005601B1 - 2r-벤질-크로만-6-카르브알데히드의 제조 방법 및 그의 중간체 - Google Patents

2r-벤질-크로만-6-카르브알데히드의 제조 방법 및 그의 중간체 Download PDF

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KR940005601B1
KR940005601B1 KR1019910004388A KR910004388A KR940005601B1 KR 940005601 B1 KR940005601 B1 KR 940005601B1 KR 1019910004388 A KR1019910004388 A KR 1019910004388A KR 910004388 A KR910004388 A KR 910004388A KR 940005601 B1 KR940005601 B1 KR 940005601B1
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화이자 인크.
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Abstract

내용 없음.

Description

2R-벤질-크로만-6-카르브알데히드의 제조 방법 및 그의 중간체
본 발명은 형광균(슈도모나스 플루오레센스)으로부터 유래된 미생물성 리파아제를 사용하여 대응 에스테르 라세미체의 부분적 효소가수분해를 거쳐 광항적으로 활성인(C1-C3) 알킬 2R-크로만-2-카르복실레이트를 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또 상기 2R-크로만-2-카르복실레이트를 카르브알데히드로 전환시키는 다단계 공정 및 그 중간체에 관한 것으로, 2R-벤질크로만-6-카르브알데히드는 저혈당제로 알려진 하기 일반식(A)의 화합물의 제조시에 중간체로 사용한다고 알려진 공지 화합물이다.
Figure kpo00001
(자세한 것은 이글러의 미합중국 특허 제4,703,052를 보시오)
광학 활성인 크로만-2-카르복실산 및 대용 알킬 에스티르는 일반적으로 공지된 화합물이다. 예로서, 샤프의 J.Med.Chem., 제26권, 제328페이지-324페이지(1983)를 참고할 수 있다. 구조적으로 관련있는 몇몇 히드록실화된 크로만-2-카르복실레이트의 분할에 있어서 리파아제가 사용됨이 최근 유럽특허 출원 제325,954호에 기재되었다.
여기에서 화학적 명명법은 일반적으로 리가우디의 IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry(제1979년 판, Pergammon 출판사, 뉴욕 소재)에 따른 명명법이다. 그 구조식이 다음과 같은 화합물인 크로만의 별칭은 (2H)-3,4-디히드로-1-벤조피란이다.
Figure kpo00002
한편 그 구조식이 다음과 같은 화합물인 크로멘의 별칭은 (4H)-1-벤조피란이다.
Figure kpo00003
본 발명은 하기의 단계(a) 및 (b)로 이뤄진 광학 활성(C1-C3) 알킬 2R-크로만-2-카르복실레이트를 제조하기 위한, 간단하면서 수득률이 높은 제조 방법에 관한 것이다. 즉, (a) 형광균에서 유래된 미생물 리파아제 촉매량 존재하에서, 반응 불활성 함수(含水)용매 중에서 하기 일반식(I)으로 표시되는 (C1-C3) 알킬 크로만-2-카르복실레이트의 대응 라세미체를 부분적으로 가수분해시켜, 하기 일반식(II)의 상기 (C1-C3) 알킬 2R-크로만-2-카르복실레이트와 하기 일반식(III)의 2S-크로만-2-카르복실산을 함유한 혼합물을 제조하는 단계, 및 (b) 상기 혼합물로부터 상기(C1-C3) 알킬 2R-크로만-2-카르복실레이트를 분리하는 단계로 이뤄진다. 단계(a)는 하기와 같다.
Figure kpo00004
(식중 R-은 C1-C3)알킬기, 더 바람직하게는 에틸기이다.)
본 발명은 또 상기 단계(a) 및 (b)외에 하기 단계(c)-(f)를 더 포함하는 방법에 관한 것이다. 즉, (c) 상기 (C1-C3)알킬 2R-크로만-2-카르복실레이트(상기 일반식 III)를 수소화물로 환원시켜 2R-(히드록시-메틸)크로만 (하기 식 IV, R=CH2OH)를 형성하는 단계; (d) 상기 2R-(히드록시메탈) 크로만을 무수 트리플레이트와 반응시켜 2R-(트리플루오로메틸술포닐옥시메틸) 크로만(하기 일반식 IV, R=CH2OSO2CF3)을 형성하는 단계; (e) 상기 2R-(트리플루오로메틸술포닐옥시메틸) 크로만을 브롬화 제1구리 촉매량 존재하에서 브롬화페닐마그네슘과 반응시켜 2R-벤질크로만(하기 IV, R=벤질)을 형성하는 단계; 및 (f) 상기 2R- 벤질크로만을 옥시염화인 존재하에서 N-메틸포름아힐라이드와 포르밀화 반응을 수행하여 2R-벤질크로만-2-카르브알데히드( 하기식 V)를 형성하는 단계를 추가로 포함한다.
Figure kpo00005
(식중, R은 CH2OH, CH2OSO2CF3또는 벤질기임.) 및
Figure kpo00006
본 발명은 또한 광학활성 화합물인 상기 일반식(IV)에 관한 것이다.
"반응 불활성의 함수 용매"라는 표현은 출발물질, 반응물, 중간체 또는 생성물(목적 생성물의 수득율에 악영향을 미치는 의미에서의 생성물)과 상호작용을 하지 않는 용매계를 의미하며, 물을 함유하지만 물만으로 한정하는 것은 아니다.
첨가되는 용매는 R'OH 및 아세톤과 같은 수혼화성 용매, 또는 톨루엔과 같이 수불혼화성 용매를 선택적으로 포함한다. R'OH(여기서 R'는 (일반식 I) 및 (일반식 II)의 알킬기와 동일함)를 제외한 알콜용매, 에틸아세테이트와 같은 에스테르용매는 피한다. 왜냐면, 그들은 일반적으로 크로만 에스테르(일반식 I)의 바람직한 부분 가수분해를 복잡하게 하기 때문이다. 바람직한 방법은 물만을 용매로써 사용하는 것이다.
본 발명은 상기 일반식(II)인 광학 활성(C1-C3)알킬 2R-크로만-W-카르복실레이트는 제조하기 위한 유리한 방법을 제공한다. 이 방법에 따르면, (C1-C3)알킬 크로만-2-카르복실레이트는 반응 불활성의 함수 용매중에서(위에 언급한 바와 같이)미생물성 리파아제(예, 형광균으로부터 유래된 시판품) 촉매량과 접촉시킨다. 반응온도는 일반적으로 25-40℃온도 범위가 충분하지만, 더 바람직한 온도는 약 34-37℃이다. 온도가 너무 낮으면 그 반응은 적절한 속도로 진행되지 않을 것이다. 온도가 너무 높으면 단백질인 효소가 변성하여 비활성이 될 것이다. 반응에 적당한 pH 범위는 약 5.5-7.5이며, 발생기(發生期) 효소의 pH는 7에 가깝다.
중성인 에스테르가 가수분해 하면 산을 형성하므로, 가수분해 하는 동안에 적당한 pH로 유지시키기 위해서 염기를 첨가해야 한다. 묽은 NaOH(예, IN)는 이러한 정치에 특히 잘 맞는다. 그러나, 다른 염기로도 대신할 수 있다는 것이 당 업자들에게는 자명하다. pH를 중성에 가깝게 유지하기 위해 필요한 염기의 양을 측정하면 가수분해를 측정할 수 있는 아주 간단한 방법을 제공하는데, 화합물을 분할하기 위해서 이 방법은, 에스테르가 완전히 가수분해하는데 필요한 염기량 이론치의 약 50%가 소모되었을 때 중지한다. 이 중지시점에서, 불필요한 S-광학이성질체의 거의 전부가 산으로 가수분해되는 반면, 필요로 하는 R-광학이성질체의 거의 전부는 가수분해되지 않고 그대로남아 있게 된다. 물론, 목적하는 중심 에스테르는 종래의 기술, 예컨대, 산이 수용성 나트륨염으로서 중화되는 pH에서 에스테르를 유기용매로 추출하는 기술을 사용하여, 쉽게 분리할 수 있다.
또, 본 발명에 따르면, 광학 활성 에스테르(식 I)는 신규한 일련의 전(全)단계에 의해 식(V)인 알데히드로 전환된다. 이러한 전(全)공정은 신규하지만, 개개의 단계인, 카르복실레이트 에스테르를 알콜로 수소화 환원하는 단계(COOR'-CH2OH), 트리플루오르 메틸술포네이션(CH2OH-CH2OSO2CF3) 단계 및 트리플레이트를 브롬화페닐마그네슘과 결합시키는 단계(CH2OSO2CF3-CH2C6H5)는 당 업계에서 공지된 반응과 유사하다. 에스테르의 수소화물을 사용한 환원에 관하여 더 알아 보려면 하우스의 Moedern Synthetic Reactions, 제2판(캘리포니아주 멘로 파크에 소재한 W.A.Benjamin, Inc., 출판), 1972년판 제71-105페이지를 참조한다. 트리플레이 트에스테르와 그리냐르 시약과의 CuBr 촉매 결합에 관한 설명을 보려면, 고쓰끼 등의 Tetrahedron Letters, 제30권, 제1281-1284 페이지(1989)를 참조한다.
출발물질으로 사용된 일반식(I)인 에스테르 라세미체는 종래의 에스테르화 방법에 의해서 대응하는 크로만-2-카르복실산 라세미체로부터 얻는다. 에틸에스테르의 특정 제조 방법을 아래에서 예를 들었다. 기타 다른 방법들을 문헌에서 찾아볼 수 있지만, 크로만-2-카르복실산은 오우스틴의 J.Med. Chem., 제11권 제844-848페이지(1968)에 기재된 방법에 의하여 제조하는 것이 바람직하다.
상기 일반식(V)의 최종 생성물인 2R-벤질크로만-6-카르브알데히드는 이글러 등의 상기 논문에 기재된 방법에 따라서 상기 일반식(A)인 저혈당제의 합성에 사용된다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 설명하였지만, 그 범위를 실시예에만 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
에틸 크로만-2-카르복실레이트
J.Med. Chem., 제11권 제844-848페이지(1968)에 기재된 오우스틴 등의 방법에 의하여 제조된 크로만-2-카르복실산 35.6g(0.2몰)과 무수 에탄올 24.3g(0.6몰)을 CH2Cl 300ml중에 혼합하였다. 여기에 H2SO40.6ml(96%)을 첨가하고 이 혼합물을 21시간동안 서서히 환류시킨 다음, 냉각시키고 H2O 500ml로 희석하였다. 유기층을 분리하고 포화 NaHCO3로 세척한 후 H2O로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켜서 오일로서 표제 생성물 38.6g(93%)을 얻었다.
1H-NNR(CDCl3, 300MHz) δ7.12(t,1H), 7.02(d,1H), 6.92(d,1H), 6.85(t,1H), 4,71(q,1H), 4.25(q,2H), 2.80(m,2H), 2.22(m,2H), 1.29(t,3H).
[실시예 2]
에틸 2R-크로만-2-카르복실레이트
형광균으로부터 유래된 시판 리파아제 1.25g을 증류 H2O 125ml과 혼합하고 이 불투명 용액을 35℃까지 가온시켰다. 상기 실시예 1의 표제 생성물 25.8g(0.125몰)을 일정한 흐름으로 첨가했을 때 pH가 7.02였다. pH는 5.5-7.3을 유지시키면서 이 혼합물을 1.0N-NaOH 68.7ml(에스테르 라세미체를 50% 가수분해하기 위한 이론치의 110%)와 함께 35±2℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후 핵산으로 125ml씩 1회 추출하고(에멀션액은 규조토상에서 여과하여 분리하였다.), 유기층을 한데 혼합하고, 다시 H2O 100ml씩으로 2회 세척하고, MgSO4상에서 건조하여 오일로서 표제 생성물 11.4g(94%)을 얻었다.
Figure kpo00007
처음의 수용액층을 에틸 아세테이트 125ml와 혼합하고 pH를 12NHCl을 사용하여 7에서 1.5로 조정하였다. 층 분리를 행하고 수용액층은 제조한지 얼마되지 않은 신선한 에틸 아세테이트 60ml씩으로 2회 추출하였다. 유기층을 한데 혼합하고 H2O 400ml씩으로 2회 다시 세척하고 MgSO4상에서 건조시키고 스트립핑하여 고체 잔유물을 얻고, 이를 고온의 핵산 75ml로 결정화하여 부산물로서 2S-크로만-2-카르복실산 11.0g(91%)을 얻었다. 그것은 종래의 라세미화에 적절하며 실시예 3에 따라 에틸에스테르 라세미체로 재활용하는데 적합하다.
2R-(히드록시메틸)크로만
질소 분위기 하에서 실시예 2의 표제생성물 43.3g(0.21몰)을 테트라히드로퓨란 433몰 및 H2O 44ml와 혼합하였다. 이 용액에 NaBH418.91g(0.5몰)을 한시간에 걸쳐 조금씩 첨가하면서 10℃-20℃에서 교반하였다. 이 혼합물을 25℃에서 밤새동안 교반한 다음 5℃로 냉각시키고 아세톤 40ml를 30분 동안 천천히 첨가하였다. 과량의 히드라이드를 분해시키기 위하여 10℃에서 1시간 동안 교반한후 이 혼합물을 H2O 750ml로 희석시키고 다음에 CH2CL330ml로 희석시켰다. 분리한 수용액층은 CH2Cl2200ml씩으로 2회 추출하였다. 유기층을 한데 혼합하고 H2O 500ml씩으로 3회 다시 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 후 스트립핑하여 본 표제 생성물 32.3g(4%)을 얻었다.
Figure kpo00008
1H-NMR(CDCl3,300MHz) δ7.05(m,2H), 6.83(m, 2H), 4.15(m,1H), 3.8(m,2H), 2.85(m,2H), 2.24(t,1H), 1.79(m,2H).
[실시예 4]
(2R-크로마닐)메틸 트리플레이트
질소 분위기 하에서 실시예 3의 표제 생성물, 14.0g(0.085몰)과 피리딘 15.8g(0.200몰)을 CH2Cl2400ml 중에 용해한 용액을 -5℃로 냉각시켰다. CH2Cl250ml중의 무수 트리플레이트 28.8g(0.102몰)을 내부 온도를 0±5℃로 유지시키면서 30분에 걸쳐 적가하였다. 0℃에서 추가로 1시간 더 교반시킨 후, 이 반응혼합물을 H2O 200ml로 희석하고, 15분 동안 교반하여 층을 분리하였다. 유기층을 CH2Cl2100ml로 추출하였다. 유기층을 한데 혼합하고, 이를 IN HCl 100ml씩으로 2회 세척하였다.
H2O 200ml로 1회, 포화 NaHCO3200ml씩으로 2회 및 H2O 200ml씩으로 2회, 순서대로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨 다음 오일로서 본 표제 생성물 23.7g(94%)을 얻었다.
[α]D=-65.1°(c=1 메탄올)
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ7.10(m,2H), 6.85(m,2H), 4.63(m,2H), 4.30(m,1H), 2.87(m,2H), 2.05(m,1H), 1.87(m,1H).
[실시예 5]
2R-벤질크로만
질소분위기하에서, 실시예 4의 표제 화합물 23.2g(0.0783몰) 및 브롬화구리메틸설파이드 착물 2.8g(0.0136몰)을 무수 테트라히드로퓨란 326ml와 혼합하고, 이 혼합물을 -5℃까지 냉각시켰다. 에테르중의 3M 브롬화페닐마그네슘 71.5ml(0.215몰)을 주사기로 20분동안 첨가하면서 온도는 0±5℃로 유지시켰다. 이 반응 혼합물을 0℃에서 2.5시간 교반시킨 후 이를 H2O 800ml, NH4Cl 96g(1.8몰) 및 CH2Cl2400ml의 교반 혼합물에 천천히 부었다. 층을 분리하여, 수용액층은 CH2Cl2200ml씩으로 2회 세척하였다. 한데 혼합된 유기층들은 10% NH4Cl 400ml씩으로 2회 다시 세척한 다음 H2O 200ml씩으로 2회 세척한 후 MgSO4상에서 건조시키고 스트립핑하여, 10% 비페닐을 함유한 오일로서 본 표제 생성물 19.3g(비페닐 함량에 대한 100% 보정값)을 얻었다.
Figure kpo00009
이 물질은 다음 공정에 사용해도 적합하지만, 실리카겔상에서 크로마토그래피로 정제하여 사용할 수도 있는데, 크로마토그래피로 정제할 때 비페닐은 핵산으로 용리시키고 (수득량 2.21g) 본 표제 생성물은 CH2Cl2: 핵산 1:9로 용리시켜서 정제된 표제 생성물 14.87g(85%)를 얻었다.
[α]D=-110°(c=1.0메탄올);
1H-NMR(CDCl3, 300MHz) δ7.29(m,5H), 7.08(m,2H), 6.85(m,2H), 4.24(m,1H), 3.08(q,1H), 2.89(q,1H), 2.77(m,2H), 2.00(m.1H). 1.73(m.1H).
[실시예 6]
2R-벤질크로만-6-카르브알데히드
질소분위기하에서, POCl331.74g(0.207몰)을 N-메틸포름아닐라이드 27.89g(0.207몰)에 천천히 첨가하면서 교반하였다. 15분동안 교반한 후에 실시예 5의 표제 생성물 28.6g(0.138몰)(비페닐 함량에 대한 보정값임)을 첨가하고 다음에 CH2Cl230ml를 첨가하였다. 이 용액을 15분 동안 교반한 후에 65℃ 기름조에서 1시간동안 가온함으로써, CH2Cl2가 혼합물으로부터 증류 제거되었다. 이 혼합물을 실온까지 냉각시키고 CH2Cl2150ml로 희석한 다음 CH2Cl2250ml와 15%(W/V) 아세트산나트륨 수용액의 교반 혼합물에 천천히 부었다. 이를 한 시간 동안 교반한 후, 층을 분리하여 수용액층을 CH2Cl2100ml로 추출하였다. 한데 혼합된 유기층을 15% 아세트산 나트륨 400ml로 1회 1N HCL 250ml로 1회 및 H2O 250ml로 1회, 순서대로 세척한 후 MgSO4상에서 건조시키고 스트립하여 오일 47.1g을 얻었다. 이 오일을 40℃의 무수 에탄올 144ml에 용해시켰다. 이러한 가온 용해 중에 물 144ml와 에탄올 106ml중의 NaHSO457.5g(0.552몰)을 40-42℃에서 5분에 걸쳐 첨가하고, 이 혼합물을 실내온도까지 냉각시키면서 한 시간동안 교반하였다. 이때 본 표제 생성물의 중황산염 부가물 39.8g이 여과에 의해 회수되었다. 톨루엔 250ml, H2O 400ml 및 Na2CO342.3g(0.4 몰)을 40℃에서 교반하여 만든 혼합물에, 상기 회수물질을 조금씩 첨가하였다. 이 혼합물을 교반한 후 15분 동안 실내온도까지 냉각시킨 후, 헥산 250ml로 희석시키고 한시간동안 교반하고 층을 분리하였다. 수용액층을 톨루엔 : 헥산(1 : 1) 250ml로 세척하였다. 유기층을 한데 혼합한 후 H2O 300ml로 1회 추출하고 활성탄 2g으로 처리하고, MgSO4상에서 건조시키고 스트립핑하여, 오일상을 얻고 이를 정치시키면서 결정화되도록 하여 본 표제 생성물 27.2g(76%)을 얻었다. 이를 다시 고온의 이소프로판올 및 핵산으로 재결정화시켜 정제된 표제 생성물인 제2의 수득물 21.0g을 얻었다.
Figure kpo00010
1H-NMR(CDCl3, 300mhZ) δ9.80(s,1H,CHO), 7.60(m,2H), 7.25(m,5H), 6.90(d,1H), 4.30(m,1H), 3.16(q,1H), 2.90(q.1H), 2.79(m,2H), 2.04(m.1H), 1.72(m,1H).
이 생성물은 이글러 등의 미합중국 특허 제4,703,052호에서 2R-벤질-6-(히드록시메틸) 크로만을 산화시켜 제조하는 것으로 이미 기재되어 있다.

Claims (9)

  1. 절대 입체 화학적 일반식이 하기와 같은 광학 활성 화합물.
    Figure kpo00011
    (식중 R은 CH2OH, CH2OSO2CF3또는 벤질기임)
  2. 제1항에 있어서, R이 CH2OH인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R이 CH2OSO2CF3인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R이 벤질인 화합물.
  5. (a) 형관균으로부터 유래된 미생물성 리파아제 촉매량 존재하에 (C1-C3)알킬 크로만-2-카르복실레이트 라세미체를 반응 불활성의 함수(含水) 용매중에서 부분적으로 가수분해하여, 상기 (C1-C3)알킬 2-R-크로만-2-카르복실레이트와 2S-크로만-2-카르복실산으로 이뤄진 혼합물을 형성하는 단계, 및 (b) 상기 혼합물로부터 상기 (C1-C3) 알킬 2R-크로만-2-카르복실레이트를 회수하는 단계로 이뤄짐을 특징으로 하는, 광학 활성인 (C1-C3) 알킬 2R-크로만-2-카르복실레이트의 제조방법.
  6. 제5항에 있어서, (C1-C3) 알킬기가 에틸기인 방법.
  7. 제5항에 있어서, (c) 상기 (C1-C3) 알킬 2R-크로만-2-카르복실레이트를 수소화물로 환원시켜 2R-(히드록시메틸)-크로만을 형성하는 단계, (d) 상기 2R-(히드록시메틸) 크로만을 무수 트리플레이트와 반응시켜 2R-(트리플루오로메틸술포닐옥시메틸) 크로만을 형성하는 단계 및 (e) 상기 2R-(트리플루오로메틸술포닐옥시메틸) 크로만을 브롬화 제1구리 촉매량 존재하에서 브롬화 페닐 마그네슘과 반응시켜 2R-벤질크로만을 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  8. 제6항에 있어서, (C1-C3) 알킬기가 에틸기인 방법.
  9. 제7항에 있어서, 상기 2R-벤질크로만을 옥시염화인 존재하에서 N-메틸-포름아닐라이드로 포르밀화시켜 2R-벤질크로만-6-카르브알데히드를 형성하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
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