KR930006992B1 - 혼합 효소계를 사용하여 n-아실아미노산 에스테르를 입체선택적으로 가수분해하는 방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 발명은 (L- 및 D-이성체 중의 어느 하나를 과량으로 함유하는) 광학적으로 활성일 수 있는 L,D-N-아실아미노산 에스테르의 거울상 이성체 혼합물 또는 라세미 혼합물로부터, 거울상 이성체 D-아미노산은 거의 함유하지 않고 L-아미노산은 함유하는 혼합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
수많은 천연 α-아미노산은 합성할 수 있지만, 합성 생성물은 L-이성체와 D-이성체의 혼합물이다. 몇몇 합성방법에서는 N-아실-α-아미노산 에스테르(또는 α-아미노산 에스테르)가 중간 생성물로서 생성된다. 일예를들면, 슈미트(Schmidt) 반응이다[참조 : Synthetic Production and Utilization of Amino Acids, Kaneko, Izumi, Chibata and Itoh, John Wiley and Sons, New York(1974), page 14]. 이 반응에서, 아미노산은 알킬 아세토 아세테이트로부터 상응하는 하이드로아조산을 거쳐 수득된다. N-아실-아미노산 에스테르를 제조한 다음, 화학적으로 가수분해하여 α-아미노산을 수득한다. 또한, 미합중국 특허원 제552, 561호(1983.11.16)에는 적절한 엔아미드를 하이드로카복실화하여 N-아실-α-아미노산 에스테르를 제조하는 방법이 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 거울상 이성체성 D-α-아미노산이 유리된 L-α-아미노산을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 효소를 이용하여 α탄소원자가 키랄성인 천연 α-아미노산의 α-N-아실아미노산 에스테르의 L-이성체와 D-이성체 혼합물 중에서 L-이성체만을 선택적으로 가수분해하는 방법을 제공하는 것이다.
기타의 목적 뿐만 아니라 본 발명의 양상, 특징 및 장점은 특정 실시예를 포함하는 본 명세서 및 특허청구의 범위에 잘 나타나 있다.
본 발명에 따라서, L-이성체만을 가수분해하도록 L-에스테르의 α-아미노 그룹과 L-에스테르의 에스테르화 카복시 그룹을 각각 아실라제 촉매와 에스테라제 촉매를 사용하여 가수분해를 촉진시킴으로써 α 탄소원자가 키랄성인 천연 α-아미노산의 α-아미노산 하이드로카빌 에스테르 유도체의 L 이성체와 D 이성체의 혼합물을 효소를 이용하여 가수분해한 다음, L-α-아미노산의 거울상 이성체를 거의 함유하지 않은 D-α-아미노산 에스테르 유도체와 혼합된 L-α-아미노산 이성체를 회수함을 특징으로 하여, 당해 α-아미노산 L-이성체를 함유하고 비교적 용이하게 분리될 수 있는 혼합물(이는 D-이성체를 거의 함유하지 않는다)을 제조하는 방법이 제공되는데, 여기에서 하이드로카빌은 C1내지 C6의 알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고 아미노 그룹의 카보닐 그룹에 부착된 그룹은 C1내지 C6의 알킬 그룹, 벤질, 수소, 페닐, 벤질옥시, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸 또는 트리페닐메틸이다.
당해 방법에서 α-아미노산의 하이드로카빌 에스테르의 일반식은 다음과 같다 :
상기식에서, X는 천연 α-아미노산의 잔기이며, α-아미노산 에스테르는 상기 α-아미노산의 유도체이고 ; X에 결합된 탄소는 키랄성이며 ; R'는 하이드로카빌 그룹이고 ; R은 아미노 그룹의 카보닐 그룹에 부착된 그룹이다.
물론, 이러한 유도체가 본원 명세서의 실시예 5와 10에서와 같이 차단된 제2산 그룹 또는 아민 그룹을 함유할 경우 X는 치환되기도 한다. 예를들면, X는 키랄 탄소에 결합되지 않은 아님 그룹을 포함할 수 있고, 아민 그룹은 이들 아민 그룹의 하나 또는 두개의 수소 대신에 -COR그룹(들)을 함유할 수 있으며, 또한, 추가의 카복실산 그룹의 수소원자도 R'그룹으로 대체될 수 있다. R 및 R'는 상기에서 정의한 바와 같다.
D-이성체가 유리된 L-아미노산을 제조하는 본 발명의 방법은 몇가지 잇점을 지닌다. 첫째, 아미노 그룹의 가수분해를 촉진시키기 위하여 아실라제는 아미노 그룹에 대하여 α위치에 있는 카복실 그룹을 필요로 하기 때문에, 자동적으로 그의 가수분해는 에스테르 그룹보다 훨씬 더 빠른 속도로 억제되므로, D-이성체와 L-이성체 모두를 화학적으로 가수분해시킬지도 모르는 고도의 염기성 조건이 억제된다. 한편, 아실라제에 비하여 에스테라제에 의해 촉진된 가수분해의 속도가 훨씬 더 큰 경우에는 욕액이 산성화되어 pH는 금방 화학적 가수분해를 촉진시킬 수 있을 정도로 충분히 낮아지고, 아실라제에 의해 촉진된 아미노 그룹의 가수분해를 계속함으로써 pH가 자동적으로 높아질 때까지는 pH가 너무 낮아서 에스테라제가 가수분해를 촉진시킬 수 없게 될 것이다. 물론, 상기의 경우에 있어서, 아실라제와 에스테라제의 상대적인 양을 조절하여 아미노 그룹과 에스테르 그룹의 가수분해 속도가 거의 같아지도록 하는 것이 바람직하다. 그러나, 이러한 경우라 하더라도 상기에서 언급한 자동적인 "완충화"가 진행되어 시간에 따른 아무리 사소한 불균형이라도 비선택적인 화학적 가수분해를 촉진시키는 산성 또는 염기성 조건을 유발시킬 수 없도록 한다.
본 발명의 공정에서 완충제를 사용할 수도 있지만 그렇게 할 필요는 없고, 본 발명에 따르는 공정의 바람직한 실시에서는 완충제의 부재하에서 가수분해를 수행한다. 이는 본 발명에 따르는 공정의 생성물로부터 완충제를 분리시키는 단계를 생략할 수 있으므로 특히 유리하다.
물론, 본 발명의 중요한 잇점은 본 발명의 공정에 따라서 D-아미노산을 함유하지 않고 L-아미노산만을 함유하는 혼합물이 생성되는 점이다. 일부 N-아실-α-아미노산 에스테르가 생성 혼합물중에 존재한다 할지라도, 이러한 유도체는 공지의 방법(예 : 결정화법, 용매 추출법, 크로마토그라피법 등)으로 쉽게 분리시킬 수 있는데, 이는 두 치환체 그룹의 용해도, 결정화 특성 및 고체 흡착제 상에서의 흡착도가 매우 상이하여 서로 쉽게 분리되기 때문이다.
본 발명에 따르는 방법의 또하나의 잇점은 N-아실-α-아미노산 에스테르를 아미노산으로부터 분리시킨 다음, 공지의 방법으로 라세미화하고, 이를 공정에 재사용함으로써 궁극적으로 거의 모든 출발물질 유도체를 L-α-아미노산으로 전환시킨다는 점이다.
본 발명의 공정을 수행하는 데에 있어서, 에스테라제는 적절한 에스테라제라면 어떠한 것이라도 사용할 수 있다. 에스테라제는 카복실 에스테라제, α-키모트립신 또는 에스테라제 활성을 지닌 기타의 프로테아제일 수 있다. 아실라제는 근원이 다른 아미노아실라제이거나, 카복실 펩티다제 또는 기타의 아실라제일 수 있다. 출발물질인 L- 및 D-α-아미노산 에스테르는 통상적으로 적절한 수성 용매, 즉 물이거나, (1) 0 내지 50용적 %, 통상적으로 0 내지 40용적 %의 저급알콜, 특히 메탄올 또는 에탄올(또는 둘다) 또는 (2) 0 내지 40용적 %, 통상적으로 0 내지 30용적 %의 아세톤 또는 0 내지 40용적 %, 통상적으로 0 내지 30용적 %의 아세토니트릴을 포함하는 극성 유기 용매가 함유된 물에서 용해된다. 전술한 모든 계의 하한선은 적어도 10용적 %의 유기 용매가 수용액에 존재하는 것이 바람직하다. 또한, 극성 용매들의 혼합물을 수성계에 사용할 수도 있다.
D- 및 L-N-아실아미노산 에스테르의 출발물질 혼합물은 용매에 통상적으로 0.05 내지 0.5M의 농도로 존재하지만, 더욱 높거나 낮은 농도를 사용할 수도 있다.
공정을 배치반응으로 수행할 경우, 반응 혼합물에 존재하는 효소의 농도는 각각 반응 혼합물 1
당 100 내지 500단위가 보통이지만, 더욱 높거나 낮은 농도를 사용할 수도 있다. 이들 효소는 당해 분야에서 널리 공지된 방법으로 지지체 상에 고정화시키는 것이 보통이지만, 사용된 아실라제와 반응하게 될 에스테라제를 사용하는 경우에는 아실라제 또는 에스테라제를 지지체 상에 고정화시켜 두 효소의 반응을 방지하고자 하는 경우를 제외하고는 반드시 고정화시킬 필요는 없다. 또한, 동일한 지지체 상에 두 효소 모두를 고정화시키거나 각 효소에 대하여 상이한 지지체 상에 고정화시키는 것이 보통 유리하다. 이는 간단한 여과, 침전, 원심분리 등의 방법으로 액체 반응 생성물을 효소로부터 쉽게 제거할 수 있는 잇점이 있다. 배치반응의 경우, 지지된 효소는 세척하여 재사용할 수 있다. 고정화 효소를 함유하는 충진층에 α-아미노산 에스테르 용액을 지속적으로 통과시켜 가수분해를 수행할 경우에는 촉매층을 세척할 필요가 없다.
반응을 배치반응으로 수행할 경우에는 반응 시간이 보통 3 내지 50시간 또는 3 내지 100시간이지만, 더욱 많거나 적은 시간이 소요될 수도 있다. 반응시간은 본 발명에 있어서 그다지 중요하지 않고, 기타의 반응조건도 그다지 중요하지 않다. 충진 컬럼 속에서 지속적으로 처리할 때에 적절한 접촉시간은 10분 내지 4시간이지만, 더욱 많거나 적은 시간이 소요될 수도 있다.
[실시예 1]
본 실시예에서 사용되는 아실라제 효소에 대한 지지체는 OH 그룹의 산소를 통하여 부착된 디에틸아미노에틸 그룹으로 치환된 가교결합 덱스트란이다. 이는 비이드 형태로서, DEAE 세파덱스 수지 A25(DEAE Sephadex resin, grade A25)란 명칭으로 시그만 케미칼 코포레이션(Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.)이 시판하고 있다. 이 수지 5g을 물 50ml에 현탁시킨다. 교반하면서 0.1N 수산화나트륨 250ml를 현탁액에 가한 다음, 3시간 동안 계속 교반한다. 현탁액을 여과한 다음, 여과 케이크를 탈이온수로 철저히 세척한다. 이어서 여과 케이크를 3시간 동안 교반하면서 0.1M 인산칼륨 완충제(pH 7.0) 250ml에 현탁시키고, 밤새 정치시켜둔다.
약 40% 아실라제 단백질을 함유하는, 아스페르길러스(Aspergillus)종으로부터의 아미노아실라제(E.C.3.5.1.14)분말(Sigma Chemical Co., St. Louis, Mo.) 200mg을 증류수 83ml에 용해시킨 다음, 여과한다.
상기에서 언급한 바와 같이 처리된 덱스트란 수지의 현탁액을 여과한 다음, 아미노아실라제가 함유된 여액중에 여과 케이크를 분산시킨다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 다음, 여과한다. 여과 케이크를 탈이온수 250ml에 분산시킨 다음, 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과한다. 0.2M 아세트산나트륨 250ml에 여과 케이크를 분산시킨 다음 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 이어서 여과한 다음, 여과 케이크를 탈이온수로 수회 세척한다. 물 약 15ml에 현탁된 고정화 아실라제(50단위) 약 5g, 10mM CoCl21ml 및 카복시메틸셀룰로오즈(CMC) 약 100mg 상에서 고정화시킨 α-키모트립신 50단위를 실온에서 교반하면서 메탄올(33용적 %)/물(67용적 %)용액 20ml중의 N-아세틸-D, L-페닐알라닌 메틸 에스테르 1.32g의 용액에 가한다.
CMC 에스테라제상에 고정화된 α-키모트립신은 시그마 케미칼 코포레이션이 제조하고 있다.
전술한 반응 혼합물의 pH는 7.5이며, pH를 조절할 필요는 없다. 실온에서 36시간 동안 가수분해한 후, 반응 혼합물을 여과하여 현탁액으로부터 고정화 고체 효소를 제거하고, 여과 케이크를 메탄올(33%)/물(67%) 용액 20ml로 2회 세척한 다음, 세액과 본래의 여액을 혼합하고, 이를 약 15ml로 농축시킨 다음, 40℃로 냉각하고, 이어서 동일 온도에서 밤새 유지시킨다. 형성된 결정성 침전물을 여과한다. 키랄 기체 크로마토그라피 컬럼(Chiralsil-Val III from Alltech Associates, Inc., Deerfiled, I11.)을 170℃에서 등온으로 작동시키면, 이들 결정은 N-아세틸-D-페닐알라닌 메틸 에스테르로 동정된다. 결정의 순도(광학적 순도)는 99% 이상이다. 여액을 에틸에테르 10ml로 3회 세척한 다음, 에테르 층을 물-에탄올 층으로부터 분리시키고, 이어서 증발시켜 N-아세틸페닐 알라닌 메틸 에스테르의 결정을 수득한다(박층 크로마토그라피 및 광회전 측정에 의하면 L 25% 및 D 75%이다). 당해 생성물 분획에서 D-페닐알라닌은 전혀 검출되지 않는다.
수성 층을 거의 증발건조시켜 생성물을 430mg 수득한다(수율 : 약 87%). 박층 크로마토그라피 및 광학적 순도 측정에 의하면, 수득된 침전물 중의 97% 이상이 L-페닐알라닌이고, 나머지가 N-아세틸페닐알라닌 메틸 에스테르임이 확인된다. 당해 생성물 분획에서 D-페닐알라닌은 전혀 검출되지 않는다.
반응 생성물의 어떠한 분획에서도 D-페닐알라닌을 검출할 수 없다. 따라서, 가수분해 반응에 따라 수득되는 생성물은 L-페닐알라닌과 D-아세틸페닐알라닌 메틸 에스테르를 함유하지만 D-페닐알라닌은 전혀 함유하지 않는 혼합물이다.
[실시예 2 내지 38]
실시예 1과 유사한 방법으로, 표 1의 첫번째 컬럼에 기재된 각각의 라세믹 α-N-아실-α-아미노산 에스테르(α-아미노산 에스테르)를 효소를 사용하여 가수분해한다. 이때, α-아미노 그룹 및 하이드로카빌 카복시 그룹을 가수분해하여 L-α-아미노산 에스테르만을 선택적으로 전환시키면, 상응하는 α-아미노산의 L-이성체와 변화되지 않은 D-α-N-아실아미노산 에스테르를 함유하고 D-α-아미노산은 전혀 함유하지 않는 혼합물이 생성된다. 이들 실시예에서 사용되는 아실라제는 실시예 1에서 사용한 것과 동일하며, 이를 동일한 지지체상에 고정화시킨다. 각 실시예에서 사용되는 특정 에스테라제는 표 1의 두번째 컬럼에 기재된 바와 같다.
이들 실시예에서는 α-아미노산 에스테르 6mmole를 메탄올(30용적 %)/물(70용적 %) 용액 20ml에 분산시킨다. 실시예 3, 4, 11, 22 및 34에서는 묽은 아세트산을 첨가하여 pH를 약 7.8로 조절한다. 이어서 모든 실시예에서 10mM COCl22ml, 및 아미노산아실라제(E.C.3.5.1.14) 400mg 또는 100단위와 표 1의 두번째 컬럼에 기재되어 있는 에스테라제 100단위를 고정화시킨, 디에틸아미노 에틸 그룹으로 치환되고 가교결합된 덱스트란 10g을 가한다. 이들 실시예에서 사용되는 아실라제는 실시예 1에서 사용한 것과 동일하다. 반응 혼합물을 교반한 다음, 50℃로 가열한다. 출발물질의 충분한 전환이 박층 크로마토그라피로 확인될 때까지 50℃의 온도에서 유지시킨다. 그후, 반응 혼합물을 여과하여 지지된 효소를 제거하면, 가수분해 생성물인 L-α-아미노산이 D-N-아실-α-아미노산 에스테르 출발물질과 함께 함유된 여액이 수득된다. 당해 혼합물에는 D-α-아미노산 거울상 이성체가 존재하지 않는다.
실시예 5 및 10에서는 출발물질이 제2에스테르 그룹을 함유하므로, α-아미노산 생성물은 각각 H3 
이다.
[표 1]
Claims (3)
- L-에스테르와 α-아미노 그룹과 에스테르화 카복실 그룹의 가수분해를 각각 촉진시켜주는 아실라제 촉매와 에스테라제 촉매의 존재하에서 α 탄소원자가 키랄성인 천연 α-아미노산의 α-아미노산 하이드로카빌 에스테르 유도체의 L-이성체와 D 이성체의 혼합물중의 L-이성체만을 상기 효소들을 이용하여 선택적으로 가수분해한 다음, L-α-아미노산의 D-α-아미노산 거울상 이성체를 거의 함유하지 않은 D-α-아미노산 하이드로카빌 에스테르 유도체와 혼합된 L-α-아미노산 이성체를 회수함을 특징으로 하여, N-아실아미노산 에스테르를 입체 선택적으로 가수분해하는 방법(여기서, 하이드로카빌은 C1내지 C6알킬 그룹 또는 벤질 그룹이고 아미노 그룹의 카보닐 그룹에 부착된 그룹은 C1내지 C6알킬 그룹, 벤질, 수소, 페닐, 벤질옥시, 트리플루오로메틸 또는 트리페닐이다).
- 제1항에 있어서, 두 효소를 모두 고체 지지체상에 고정화시키는 방법.
- 제1항에 있어서, 적어도 하나의 효소를 고체 지지체상에 고정화시키는 방법.
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