KR930005058B1 - 광학 활성을 갖는 (s)-1,2-알칸디올의 제조방법 - Google Patents

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Description

광학 활성을 갖는 (S)-1,2-알칸디올의 제조방법

본 발명은 광학 활성을 갖는 (S)-1,2-알칸디올의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 경제성이 우수하고 안정하며 간단하면서도 목적 화합물을 고수율로 제공하는 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 광학 활성을 갖는 (S)-1,2-알칸디올의 제조방법에 관한 것이다.

(상기 식에서, R은 C₂∼C₄를 갖는 포화되었거나 불포화된 탄화수소기를 나타낸다.)

본 발명에 따르는 방법에 의해 제공되는 광학 활성을 갖는 (S)-1,2-알칸디올 화합물은 의약품 합성 등에 있어서 용이하게 입체조정을 할 수 있는 광학 활성 중간체로서 매우 유용하게 사용된다.

종래에는, 이와 같이 광학 활성 중간체로서 유용하게 사용되는 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 화합물을 얻기 위하여, 이를테면 D-이소프로필리덴 글리세롤과 같이 2-위치에서 입체 조정된 화합물을 출발물질로 사용하여 일련의 유기금속 반응 등을 거쳐 목적화합물을 얻는 방법이 알려져 있으며, 이를 반응식으로 나타내면 다음과 같다 :

(상기 식에서, R은 상기에서 정의된 바와 같은 의미를 나타내며, R₁은 알킬기 또는 고리형 탄화수소기를 나타낸다.)

그러나, 이와 같은 방법에서는 무수조건 하에서 반응을 진행시켜야만 하기 때문에 제조공정이 까다롭고 번잡스러울 뿐만 아니라, 사용된 시약이 화학적으로 불안정하여 폭발할 위험성이 있으며, 더욱이 3단계 반응을 거쳐 최종적으로 얻어지는 목적 화합물의 수율도 약 20% 정도로 상당히 저조하다는 문제점이 있다.

또한, 상기 방법에 있어서, 출발물질로서 사용되는 일반식(Ⅱ)로 나타내어지는 화합물은 가격이 고가이기 때문에, 상기 방법은 경제적인 면에서 효율적이지 못하다는 문제점도 있다.

따라서, 본 발명의 발명자들은 상기한 바와 같은 제조방법의 문제점을 개선하고자 부단히 탐구, 노력한 결과 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 상기한 바와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 안출된 것으로서 본 발명의 목적은, 종래에 출발물질로서 사용된 일반식(Ⅱ)로 나타내어지는 화합물에 비하여 약 1/100정도 가격이 저렴하여 경제성이 우수한 출발물질을 선택하여 온화한 반응조건 하에서 반응시킴으로써, 소망하는 목적화합물을 고수율로 얻게 하는, 경제성이 우수하고 안정하며 제조공정이 간단한 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 2-위치에서 (-)의 광학 활성을 갖는 (S)-1,2-알칸디올의 제조방법을 제공하는 데에 있다.

상기한 바와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은, 하기 일반식(Ⅲ)으로 나타내어지는 D-만니톨을 적당한 케톤 화합물 중에서, 산촉매 하에서 반응시켜 1-, 2-, 5- 및 6-위치의 알콕시기가 보호된 하기 일반식(Ⅳ)로 나타내어지는 제1중간체를 얻고, 이를 적당한 유기용매 중에서 사아세트산납[Pb(OA_C)₄]을 사용하여 산화시켜 불안정한 상태의 하기 일반식(Ⅴ)으로 나타내어지는 제2중간체를 얻고, 이를 다시 정제하지 않은 채로 비티히(wittig) 시약을 사용하여 0∼-20℃의 온도에서 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)로 나타내어지는 화합물을 얻어서, 수소와 Pd/C 촉매 존재 하에서 알코올에 대한 산의 비율이 10∼40%인 알코올/산 혼합용액과 반응시킴으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 광학 활성을 갖는 (S)-1,2-알칸디올의 제조방법을 제공한다 :

(상기 식에서, R₁및 R은 상기에서 정의한 바와 같은 의미를 나타낸다.)

특히, 본 발명에 있어서, 상기 케톤 화합물로는 아세톤 또는 시클로헥사논을 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 있어서, 상기 산촉매로는 루이스 산촉매를 사용하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명에 있어서, 상기 알코올/산 혼합용액 중의 산성분으로는 염산, 황산 및 초산 중에서 선택되는 어느 1종의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.

이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

즉, 본 발명에 있어서는, 우선 가격이 저렴한 일반식(Ⅲ)으로 나타내어지는 화합물을 출발물질로서 사용하여 일반식(Ⅳ)로 나타내어지는 화합물을 얻은 후, 이를 유기용매 중에 녹이고 사아세트산납을 사용하여 산화시킴으로써, 불안정한 상태의 일반식(Ⅴ)로 나타내어지는 화합물을 얻는다.

이때, 생성되는 일반식(Ⅴ)로 나타내어지는 화합물은 불안정하여 쉽게 분해되므로 저온에서 단시간 내에 여과하여야 한다.

이렇게 얻어지는 일반식(Ⅴ)로 나타내어지는 화합물에 있어서, 1-, 2-위치의 탄소에 있는 수소원자의 영향으로 3-위치의 탄소원자는 강한 친전자성을 띠고 있기 때문에, 당 기술분야에서 통상적으로 사용되는 비티히 시약과 저온에서 반응시키면 용이하게 일반식(Ⅵ)으로 나타내어지는 반응 중간체를 생성시키며, 이를 반응식으로 표시하면 다음과 같다 :

(상기 식에서, R 및 R₁은 상기에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.)

이와 같은 반응은 0∼20℃ 정도의 저온에서 수행하는 것이 바람직하다.

상기 반응온도를 상온 정도로 올리면 불안정한 일반식(Ⅳ)의 화합물이 분해되어 오히려 수율이 낮아지고 불순물이 다량으로 생성된다는 문제점이 발생한다.

이어서, 상기한 바와 같이 하여 얻어지는 일반식(Ⅵ)으로 나타내어지는 화합물을 수소와 Pd/C 촉매 존재 하에서 알코올에 대한 산의 비율이 10∼40%인 알코올/산 혼합용액을 사용하여 수소환원시키면서 동시에 보호기를 제거시킴으로써, 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 목적화합물이 용이하게 얻어질 수 있으며, 이를 반응식으로 표시하면 다음과 같다 :

한편 본 발명에서 사용가능한 케톤 화합물에 있어서, R₁은 알킬기 또는 고리형 탄화수소기일 수 있다. 특히 R₁은 바람직하게는 C₁∼C₅인 알킬기, 더욱 바람직하게는 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, iso-부틸기, tert-부틸기, 펜딜기 등이거나, 고리형 탄화수소기, 바람직하게는 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등일 수 있다.

또한, 본 발명에서 사용가능한 루이스 산촉매로서는 ZnCl₂, AlCl₃, BF₃등을 들 수 있다.

즉, 본 발명에 의한 방법에서는 3단계 반응을 거쳐 저온에서 안정하게 광학 활성을 갖는 (S)-, 2-알칸디올을 고수율로 얻을 수 있게 한다.

다음에, 본 발명의 바람직한 실시예를 기재한다.

그러나, 이들 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 예증하기 위하여 제공된 것일 뿐, 본 발명의 범위가 이와 같은 실시예에만 한정되는 것은 아니다. 또한, 하기에 사용된 모든 %는 중량%를 의미한다.

[실시예 1]

반응기 내로 염화아연 90g, 아세톤 400ml 및 D-만니톨(Ⅰ) 100g을 부가하여 상온에서 4∼6시간 동안 교반시킨 후, 얻어지는 반응액을 여과하여 미반응물을 제거한 후, 탄산칼륨 180g(50% 수용액)을 부가하여 아연화합물을 여과, 제거하고, 이렇게 하여 얻어지는 여액을 감압 하에서 100ml로 농축시킨 후, 석유 에테르 1000ml를 부가하여 고체화시킨 다음, 이를 여과하여 80℃의 온도에서 진공 건조하여 일반식(Ⅳ)로 나타내어지는 순수한 84g(수율 : 이론치의 58%)의 1,2,5,6-디이소프로필리덴-D-만니톨(융점 : 126∼127℃)을 얻었다.

반응기 내에 0℃의 온도에서 테트라히드로푸란 600ml 중에 녹인 1,2,5,6-디이소프로필리덴-D-만니톨 35.0g을 부가하고, 사아세트산납 82.8g을 부가하여 2시간 동안 교반시킨 후, 온도를 상온으로 올려 1.5시간 동안 더욱 교반시킨 후, 얻어지는 반응액에 탄산칼륨 37g을 부가하여 반응을 중지시킨 후, 규조토를 통하여 여과시켰다(A액의 제조 : 이때, 생성되는 일반식(Ⅴ)의 (R)-2, 3-이소프로필리덴 글리세르알데히드는 불안정하여 용이하게 분해되므로 저온에서 단시간 내에 여과하여야 한다).

한편, 상기와 다른 반응기 내에 0℃의 온도에서 n-부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 213g을 부가하고, 테트라히드로푸란 200ml를 부가하여 분산시킨 후, n-부틸리튬(1.6몰 헥산용액) 334ml를 더욱 부가하여 비히티시약을 제조하였다.

이렇게 얻어진 비티히시약을 상기에서 얻어진 A액에 부가하고, 0℃의 온도를 유지하면서 1시간 동안 교반시킨 다음, 얻어지는 반응액에 순수를 부가하고, 디에틸에테르 1000ml로 3회에 걸쳐 추출하고, 황산-마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압농축한 후, 얻어지는 농축액을 72∼76℃의 온도에서, 5Torr 압력 하에서 감압증류하여 일반식(Ⅵ)으로 나타내어지는 순수한 37.7g(수율 : 이론치의 83%)의 (S)-1,2-이소프로필리덴-3-헵텐-디올을 얻었다 :

NMR(CDCl₃, ppm) : δ=5.5(m, 2H, -CH=CH-)

IR(니트(neat), cm^-1) : υ_-O-=1060

한편, 반응기 내에 상기한 바에서 얻어지는 (S)-1,2-이소프로필리덴-3-헵텐-디올 20g과 5% Pd/C 4.0g 및 25% 초산/무수 알코올의 혼합용액 600ml를 부가하여, 30℃의 온도에서 약 4시간 동안 수소대기 하에서 교반시킨 후, 얻어지는 반응액을 규조토를 통하여 여과한 다음, 감압농축하고, 90∼95℃의 온도에서 5Torr의 압력 하에서 감압증류하여 소망하는 목적화합물인 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 광학 활성을 갖는 (S)-1,2-헵탄디올 13.2g(수율 : 이론치의 85%)을 얻었다 :

NMR(CDCl₃, ppm) : δ=2.9(S, 2H, -OH),

3.5(m, 2H, -O-CH₂-C-O-),

3.7(m, 1H, -O-C-CH-O-)

IR(니트, cm^-1) : υ_O-H=3345

: -20±2(에탄올 중에서 c=2)

[실시예 2]

케톤 화합물로서 아세톤 대신에 시클로헥사논 570ml를 부가하고, 70℃의 온도에서 진공건조시킨 점을 제외하고는 상기 실시예 1의 1,2,5,6-디이소프로필리덴-D-만니톨의 제조방법과 실질적으로 동일하게 처리하여 일반식(Ⅳ)로 나타내어지는 순수한 75g(수율 : 이론치의 40%)의 1,2,5,6-디시클로헥실리덴-D-만니톨(융점 : 105∼107℃)을 얻었다.

반응기 내에 사아세트산납 82.8g 및 0℃의 온도에서 테트라히드로푸란 600ml 중에 녹인 상기에서 얻어진 1,2,5,6-디시클로헥실리덴-D-만니톨(Ⅳ) 35.0g을 부가하고 2시간 동안 교반한 후, 다시 온도를 상온으로 올려 1.5시간 동안 교반한 후, 얻어지는 반응액에 탄산칼륨 37g을 부가하여 반응을 중지시킨 다음, 규조토를 통하여 여과하였다(A액의 제조).

한편, 다른 반응기 내에 0℃의 온도에서 n-부틸트리페닐포스포늄 브로마이드 213g 및 테트라히드로푸란 200ml를 부가하여 분산시킨 후, n-부틸리튬(1.6몰 헥산용액) 334ml를 부가하여, 비히티 시약을 제조하였다.

이렇게 하여 얻어진 비티히 시약을 상기에서 얻어진 (A)액에 부가하여 1시간 동안 -15℃의 온도를 유지하면서 교반시키고, 얻어지는 반응액에 순수를 부가하고, 디에틸에테르 1000ml로 3회에 걸쳐 추출하고, 황산-마그네슘 상에서 건조시킨 후, 감압농축하고, 이 농축액을 72∼76℃의 온도에서 5Torr의 압력 하에서 감압증류하여 일반식(Ⅵ)로 나타내어지는 순수한 (S)-1,2-시클로헥실리덴-3-헵텐-디올 40.1g(수율 : 이론치의 85%)를 얻었다.

반응기 내에 상기에서 얻어진 일반식(Ⅵ)로 나타내어지는 (S)-1,2-시클로헥실리덴-3-헵텐-디올 20g, 5% Pd/C 4.0g 및 35% 황산/무수 알코올의 혼합용액 600ml를 부가하여 30℃의 온도에서 4시간 동안 수소대기 하에서 교반시킨 후, 얻어지는 반응액을 규조토를 통하여 여과한 후, 감압농축하고 90∼95℃의 온도에서, 5Torr의 압력 하에서 감압증류하여, 소망하는 목적 화합물인 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 (S)-1,2-헵탄디올(수득률 : 이론치의 87%)을 얻었다.

[비교예 1]

비티히 시약을 (A)액에 부가하여 10℃의 온도를 유지하면서 반응시키고, 감압농축한 후, 72∼76℃의 온도에서 감압증류한 점을 제외하고는 상기한 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 처리하여 (S)-1,2-헵탄디올(Ⅰ)(수득률 : 이론치의 39.2%)을 얻었다.

[비교예 2]

비티히 시약을 (A)액에 부가하고 -30℃의 온도를 유지하면서 반응시키고, 25% 초산/무소 알코올의 혼합용액 대신에 50% 황산/무수 알코올의 혼합용액을 사용한 점을 제외하고는 상기한 실시예 1과 실질적으로 동일한 방법으로 처리하여 (S)-1,2-헵탄디올(Ⅰ)(수득률 : 이론치의 39%)을 얻었다.

이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 의한 방법에서는, 종래의 제조방법에서 출발물질로서 사용되는 일반식(Ⅱ)로 나타내어지는 화합물과 비교하여, 약 1/100 정도 가격이 저렴한 D-만니톨을 출발물질로서 사용하여 일련의 3단계 반응을 거쳐 저온에서 안정하게 소망하는 목적화합물인 2-위치에서 (-)의 광학 활성을 갖는 (S)-1,2-알칸디올을 고수율로 얻을 수 있게 함을 알 수 있다.

Claims (4)

1. 하기 일반식(Ⅲ)으로 나타내어지는 D-만니톨을, 케톤 화합물 중에서, 산촉매 하에서 반응시켜 1-, 2-, 5- 및 6-위치의 알콕시기가 보호된 하기 일반식(Ⅳ)로 나타내어지는 제1중간체를 얻고, 이를 유기용매 중에서 사아세트산납[Pb(OA_C)₄]을 사용하여 산화시켜 불안정한 상태의 하기 일반식(Ⅴ)로 나타내어지는 제2중간체를 얻고, 이를 다시 정제하지 않은 채로 비티히 시약을 사용하여 0∼-20℃의 온도에서 반응시켜 하기 일반식(Ⅵ)로 나타내어지는 화합물을 얻어서 수소와 Pd/C 촉매 존재 하에서, 알코올에 대한 산의 비율이 10∼40%인 알코올/산 혼합용액과 반응시킴으로써 얻어지는 것을 특징으로 하는 하기 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 광학 활성을 갖는 (S)-1,2-알칸디올의 제조방법 :

   (상기 식에서, R은 C₂∼C₄를 갖는 포화되었거나 불포화된 탄화수소기를 나타내고, R₁은 알킬기 또는 고리형 탄화수소기를 나타낸다.)
2. 제1항에 있어서, 상기한 케톤 화합물은 아세톤 또는 시클로헥사논인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 광학 활성을 갖는 (S)-1,2-알칸디올의 제조방법.
3. 제1항에 있어서, 상기한 산촉매는 루이스 산촉매인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 광학 활성을 갖는 (S)-1,2-알칸디올의 제조방법.
4. 제1항에 있어서, 상기한 알코올/산 혼합용액 중의 산은 염산, 황산 및 초산 중에서 선택되는 어느 1종의 화합물인 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)로 나타내어지는 광학 활성을 갖는 (S)-1,2-알칸디올의 제조방법.