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KR920001135B1 - 퀴놀론카르복실산 유도체 - Google Patents

퀴놀론카르복실산 유도체 Download PDF

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KR920001135B1
KR920001135B1 KR1019890008595A KR890008595A KR920001135B1 KR 920001135 B1 KR920001135 B1 KR 920001135B1 KR 1019890008595 A KR1019890008595 A KR 1019890008595A KR 890008595 A KR890008595 A KR 890008595A KR 920001135 B1 KR920001135 B1 KR 920001135B1
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oxo
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히사오 사또
데쓰오 오까다
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시오노기세이야꾸 가부시끼가이샤
요시또시 가즈오
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Abstract

내용 없음.

Description

퀴놀론카르복실산 유도체
본 발명은 그램 양성균과 그램 음성균에 우수한 항균 활성을 나타내는 신규의 퀴놀론카르복실산 유도체에 관한 것이다.
미국특허 제4,382,892호, 프랑스특허 제2,563,521호, 및 미국특허 제4,528,287호의 명세서에 기재된 화합물은 피리돈카르복실산 항균제로서 공지되어 있다. 많은 공지 생성물들은 인간에게 투여하였을때 경련과 같은 유해한 효과를 유도하는 등의 문제점을 가지고 있다. 결론적으로, 본 발명의 목적은 경련과 같은 CNS 유해작용을 감소시키면서 강한 항균활성을 함께 갖는 항균제를 공급하는 것이다.
본 발명은 퀴놀론카르복실산 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 7위치에 2개의 비대칭 탄소를 갖는 치환제를 갖고 있다. 본 발명의 범위는 시스-형과 트랜스-형을 포함하는 식(I)의 광학활성 화합물 또는 라세믹 화합물로 확장한다.
본 발명은 하기식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 그들의 염에 관한 것이다.
Figure kpo00001
[식에서 R1은 C1∼C4알킬이고, R2와 R3는 동일하거나 다르며 수소 또는 C1∼C4알킬이고, R4는 C1∼C4알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 시클로프로필, 페닐, 할로겐∼페닐 또는 티에닐이며 R5는 할로겐이다.]
본 발명에서 C1∼C4알킬은 메틸, 에틸 n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 2급-부틸, 이소부틸, 3급-부틸 등을 포함하는 직쇄 또는 측쇄의 C1∼C4알킬을 의미한다.
할로겐은 염소, 브롬, 불소 또는 요오드를 의미한다.
본 발명의 화합물 (I)은 다음의 방법 A 또는 B에 의해 제조될 수 있다.
[방법 A]
Figure kpo00002
[식에서 R1,R2,R3,R4와 R5는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다]
출발물질(II)는 미국특허 제4,382,892호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 출발물질(II)와 아민(III)을 반응시켜 제조할 수 있다. 본 반응은 물, 알코올, 아세토니트릴, 디메틸설폭사이드(DMSO) 또는 디메틸포름아마이드(DMF) 같은 용매에서 수행될 수 있다.
본 반응은 한시간 내지 여러시간 동안 15∼200℃, 바람직하게는 80∼120℃ 또는 용매의 비등점 부근에서 수행된다.
[방법 B]
Figure kpo00003
[식에서, R은 수소 또는 C1∼C4알킬을 의미하고, R3′는 아미노-보호기를 의미하여, R3,R4와 R5는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.]
아미노-보호기는 포밀, 아세틸, 또는 프로피오닐 같은 아실기를 의미한다.
(1) 화합물(V)는 출발물질(IV)와 아민(III)을 반응시켜 제조할 수 있다. 본 반응은 야세토니트릴, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아마이드(SMF), 알코올 또는 테트라히드로푸란(THF) 같은 용매에서 수행할 수 있다. 반응은 0℃ 내지 용매의 비등점 부근에서 수행된다. 반응을 톡진시키기 위해서, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨 같은 무기염기, 또는 DBU, 트리에틸아민 등과 같은 유기염기가 통상적인 방법에서 사용될 수 있다.
(2) 화합물(VI)은 화합물(V)와 에틸 오르토포르메이트를 반응시키고, 생성된 포밀 화합물을 아민 R4NH2(VIII)와 축합시켜 제조할 수 있다. 전자의 반응은 80℃에서 아세트산 무수물의 비등점 부근까지의 온도(15∼30℃)에서 에탄올, 아세톤, 디메틸설폭사이드 또는 디옥산 같은 용매에서 수행된다.
(3) 화합물(VIII)은 0°C 내지 용매의 비등점 부근의 온도에서 DMF, THF, DMSO 또는 아세토니트릴 같은 용매에서 염기와 합께 화합물(VI)을 처리하여 제조할 수 있다. 염기로서 수소화나트륨 또는 수소화칼륨 같은 알칼리 금속 수소화물이나 트리에틸아민 또는 피리딘 같은 유기 아민이 통상적인 방법에서 사용될 수 있다.
(4) 화합물(VIII)은 벤질아민과 반응하여 5위치에 벤질아미노기를 도입하고, 다음에 벤질기를 촉매 수소화반응으로 제거한다. 벤질아미노기의 도입은 80℃ 내지 150℃의 온도에 밀봉된 관에서 아세토니트릴, DMF 또는 DMSO 같은 용매속에서 수행된다. 수소화반응은 0℃내지 50℃, 바람직하게는 실온 부근의 온도에서 대기압하에 통상적인 방법으로 Pd-C 같은 촉매하에 메탄올, 에탄올, 초산 또는 아세토니트릴 같은 용매에서 수행한다.
필요하다면, 피롤리딘 환에 카르보벤적시, 트리틸 또는 에톡시카르보닐 같은 아미노-보호기 또는 다른 카르복시-보호기가 통상적인 방법으로 탈보호될 수 있다.
식(I)의 화합물은, 경우에 따라, 통상적인 방법으로 그들의 산부가염으로 전환될 수 있다. 염을 형성하는 산은 구체적으로, 염산, 황산 또는 인산과 같은 무기산과 메탄술폰산, 락트산, 옥살산 또는 초산과 같은 유기산을 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 나트륨이나 칼륨 같은 알칼리 금속과 함께 염으로 유도될 수 있다.
화합물(I)의 예는 하기에 나타내진다.
(1) (+)-1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-퀴노린카르복실산.
(2) (-)-1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디풀루로로-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.
(3) (+)-1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-퀴놀린카르복실산.
(4) (-)-1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-퀴놀린카르복실산.
(5) 1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산.
(6) 1-(2,4-디플루오로페닐)-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-퀴놀린카르복실산.
(7) 1-티에닐-6,8-디플루오르-5-아미노-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-퀴놀린카르복실산.
(8) 1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오르-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-에톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-퀴놀린카르복실산.
(9) 1-시클로프로필-5-아미노-8-클로로-6-플루오르-1,4-디히드로-7- (시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-퀴놀린카르복실산.
(10) 1-시클로프로필-5-아미노-8-클로로-6-플루오르-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-퀴놀린카르복실산.
(11) 1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오르-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-퀴놀린카르복실산.
본 발명의 화합물(I)은 인간이나 포유동물에 경구 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 그들은 정제, 캡슐제, 환제, 과립제, 주사제, 좌제 및 시럽제로 통상적인 약제학적 실시에 의해 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 및 충전제는 락토오즈, 사탕수수 설탕, 밀전분, 감자전분, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 메틸셀룰로오스, 한천, 물 등을 포함한다. 안정화제, 유화제, 습윤 부형제, 완충제 및 기타 보조제를 필요에 따라 가할 수 있다. 성인의 적절한 하루 복용량은, 단독 또는 분할양으로 경구로 1∼500mg, 비경구적으로 0.1∼300mg이다.
다음 실시예, 참조예와 제형은 본 발명의 실제적인 양태를 명확히 하기 위해 나타내진다.
실시예와 참조예에서 사용되는 약칭은 다음 의미를 갖는다 :
Me : 메틸
Et : 에틸
Bz : 벤질
MeOH : 메탄올
THF : 테트라히드로푸란
DMF : 디메틸포름아마이드
DMSO : 디메틸설폭사이드
DBU : 1,8-디아자비시클로(5,4,0)운덱-7-엔
[실시예 1]
(+)-1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염(I-1)
Figure kpo00004
Figure kpo00005
화합물(II-1) 298mg(1.00mM), (+)-시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리딘 염산염 305mg 및 DBU 600㎕의 혼합물을 아세토니트릴 3ml 속에서 1시간 동안 환류시킨다. 생선된 결정을 여과하여 수집하고, 아세토니트릴로 세척하여 결정 345mg(융점 250∼251℃, 분해)을 수득한다. 조 생성물을 2N-HCl 1ml로 처리하고, 메탄올-에탄올에서 재결정화시켜 융점이 260∼263℃(분해)인 황색 결정으로서 염산염(I-1)358mg을 수득한다.
Figure kpo00006
원소분석 : C19H23N4O4F2Cl·1/2H2O :
계산치(%) : C;50.28, H;5.33, N;12.34, F;8.37, Cl;7.81
측정치(%) : C;50.44, H;5.59, N;12.16, F;7.34, Cl;7.60
NMR(200M,CD3OD) δ:1.15(m,4H); 2.82(s,3H), 3.53(s,3H) ; 3.8~4.1(m,6H) ; 4.27(br,s,1H);8.53(s,1H)
[실시예 2]
(-)-1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염(I-2)
Figure kpo00007
화합물(II-1) 298mg(1.00mM), (-)-시스-3-메틸아미노-4-메톡시=1-피롤리딘 염산염 305mg 및 DBU 600㎕의 혼합물을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 아세토니트릴 4ml 속에서 반응시켜 결정(융접 251∼253℃ 분해) 352mg을 수득한다. 조생성물을 실시예 1과 동일한 방법으로 처리하여 융점이 264∼266℃(분해)인 황색결정으로서 염산염(I-2) 350mg을 수득한다.
Figure kpo00008
원소분석 : C19H23N4O4F2Cl·1/2H2O :
계산치(%) : C;50.28, H;5.33, N;12.34, F;8.37, Cl;7.81
측정치(%) : C;50.56, H;5.58 N;12.22 F;7.94 C;7.40
[실시예 3]
(+)-1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염(I-3)
Figure kpo00009
화합물(II-1) 298mg(1.00mM), (+)-시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리딘 염산염(III-3) 284mg 및 DBU 600㎕의 혼합물을 아세토니트릴 3ml 속에서 1시간 동안 환류시킨다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고 아세토니트릴로 세척하여 결정 352mg(융점 243∼245℃)을 수득한다. 얻어진 생성물을 2N-HCl 1ml로 처리하고, 에탄올로 재결정화시켜 황색결정의 융점 260∼263℃(분해)의 염산염(I-3) 342mg을 수득한다.
Figure kpo00010
원소분석 : C18H21N4O2F2Cl·H2O :
계산치(%) : C;48.17, H;5.16, N;12.48, F;8.47, Cl;7.90
측정치(%) : C;48.26, H;5.20 N;12.51 F;8.08 C;7.81
NMR(200M,CD3OD) :1.15(m,4H); 3.52(s,3H), 3.8~4.1(m,6H) ; 4.22(br,s,1H);8.15(s,1H)
[실시예 4]
(-)-1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염(I-4)
Figure kpo00011
화합물(II-1) 298mg(1.00mM), (-)-시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리딘 염산염(III-4) 284mg 및 DBU 600㎕의 혼합물을 아세토니트릴 3ml 속에서 실시예 3과 동일한 방법으로 반응시켜 결정(융점 242∼244℃) 343mg을 수득한다. 생성된 생성물을 실시예3과 동일한 방법으로 처리하여 황색 결정의 융점 261∼263℃(분해)의 염산염(I-4) 310mg을 수득한다.
Figure kpo00012
원소분석 : C18H21N4O2F2Cl·H2O :
계산치(%) : C;48.17, H;5.16, N;12.48, F;8.47, Cl;7.90
측정치(%) : C;48.10, H;5.21 N;12.46 F;7.95 C;7.62
[실시예 5]
1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(I-5)
Figure kpo00013
(1) 시스-3-아세토아미노-4-메톡시피롤리딘(III-5) 1.8g(11.4mmol), NaHCO3958mg 및 에틸 2,3,4,5,6-펜타플루오로벤조일아세테이트(IV-1) 3.22g의 혼합물을 아세토니트릴 20ml 속에서 교반하고, 1시간 동안 환류시킨다. 용매을 제거한 후 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해시켜 물로 세척하고, 용액을 황산 마그네슘으로 건조 및 농촉시킨다. 잔류물을 에테르로 처리하고, 생성된 결정을 여과수집하여 융점이 145∼146℃인 화합물(V-1) 2.80g을 수득한다.
원소분석 : C18H20N2O5F4:
계산치(%) : C;51.11, H;4.74, N;6.69, F;18.08
측정치(%) : C;51.43, H;4.80 N;6.66 F;18.08
NMR(200M,CDCl3) :1.27(t,J=7Hz,3H); 2.05(s,3H), 3.42(s,3H) ; 3.64(m,1H), 3.8~4.1(m,6H), 4.20(q,J=7Hz,2H); 4.55(m,1H);6.08(d,J=8Hz,1H)
(2) 화합물(V-1) 1.5g(3.57mmol), 에틸 오르토포르메이트 832㎕ 및 아세트산 무수물 674㎕의 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 반응 혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 에탄올 5ml 속에서 시클로프로필아민 1.0ml 용액과 혼합하고, 실온에서 20분간 교반한 다음, 반응혼합물을 감압하에서 농축시킨다. 조생성물을 로버 컬럼 Bⓡ(Lobar Column Bⓡ) (톨루엔:에틸아세테이트=2:1v/v) 크로마토그래피하고, 에탄올에서 재결정화시켜 융점이 175∼176℃인 화합물(VI-1) 1.10g(수득율=95%)을 수득한다.
원소분석 : C22H25N3O5F4:
계산치(%) : C;54.14, H;5.35, N;8.53, F;15.20
측정치(%) : C;54.32, H;4.97 N;8.65 F;15.62
NMR(200M,CDCl3) :δ:1.8~1.0(m,4H) ; 1.00(t,J=7Hz,0.6H) ; 1.14(t,J=7Hz,2.4H); 2.00(s,3H) ; 2.98(m,1H) ; 3.40(s,0.6H) ; 3.5~3.9(m,6H) ; 4.04(q,J=7Hz,0.4H) ; 4.09(q,J=7Hz,1.6H) ; 4.55(m,1H) ; 6.08(d,J=8Hz,1H) ; 8.24(d,J=15Hz,0.8H) ; 8.26(d,J=15Hz,0.2H)
(3) DMF 3ml에 화합물(VI-1) 630mg을 교반한 용액에 60% NaH 60mg을 실온에서 가하고, 혼합물을 10분간 교반한다. 반응 혼합물을 0.5N-HCl 7ml로 혼합하고, 생성된 결정을 여과하여 수집하고 물로 세척한 다음, 메틸렌 클로라이드에 용해시킨다. 용액을 MgSO4로 건조 및 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리한다. 생성된 결정을 여과수집하여 융점이 234∼235℃인 화합물(VII-1) 594mg(수득율=97.8%)을 수득한다.
원소분석 : C22H24N3O5F3:
계산치(%) : C;56.51, H;5.30, N;9.03, F;12.66
측정치(%) : C;56.53, H;5.18 N;8.99 F;12.19
NMR(200M,CDCl3) :δ:1.0~1.3(m,4H) ; 1.38(t,J=7Hz,3H) ; 2.07(s,3H); 3.44(s,3H) ; 3.6~4.0(m,6H) ; 4.36(q,J=8Hz,1H) ; 8.40(s,1H)
(4) 화합물(VII-1) 500mg(1.07mM), Et3N 470㎕ 및 벤질아민 180㎕의 혼합물을 아세토니트릴 4ml에 붓고, 용액을 130℃에서 3시간 동안 밀봉된 관에서 교반한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시켜 건조하고, 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해시킨다. 용액을 0.5N-HCl로 세척하고, MgSO4로 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 생성된 결정을 여과 수집하여 융점이 191∼192℃인 화합물(VII-2) 589mg(수득율:99.3%)를 수득한다.
원소분석 : C29H32N4O5F2:
계산치(%) : C;62.50, H;5.97, N;9.87, F;6.74
측정치(%) : C;62.81, H;5.82 N;10.10, F;6.85
NMR(200M,CDCl3) :δ:0.9~1.3(m,4H) ; 1.37(t,J=7Hz,3H) ; 2.04(s,3H); 3.39(s,3H) ; 3.5~3.9(m,6H) ; 4.35(q,J=7Hz,1H) ; 4.52(m,1H) ; 4.54(d,J=3Hz,2H) ; 6.13(d,J=8Hz,1H) ; 7.2~7.4(m,5H) ; 8.35(s,1H)
(5) 초산 7ml와 에탄올 7ml의 혼합물에 화합물(VII-2) 459mg(0.83mM)과 5% Pd-C 80mg을 가하고, 생성된 혼합물을 대기압하 실온에서 수소화시키고 여과한다. 여액을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드에 용해한다. 유기층을 물로 세척하고, MgSO4로 건조 및 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 처리하고, 생성된 결정을 여과 수집하여 융점이 199∼201℃인 화합물(VII-3) 318mg(수득율:82.7%)을 수득한다.
원소분석:C22H26N4O6F2
계산치(%):C;56.93, H;5.66, N;11.82, F;8.08
측정치(%): C;56.89, H;5.64, N;12.06, F;8.18
NMR(200M, CDCL3) δ:0.9∼1.2(m, 4H) ; 1.38(t, J=7HZ,3H) ; 2.06(s, 3H) ; 3.42(s,3H) ; 3.5∼4.0(m,6H) ; 4.36(q J=7HZ, 2H) ; 4.59(m, 1H) ; 6.17(d,J=8HZ, 1H) ; 8.36(s,1H)
(6) 화합물(VII-3) 100mg(0.22mM)을 함유하는 2N-NAOH 용액 1.5ml를 110℃에서 5시간 동안 밀봉된 관에서 교반한다. 반응 혼합물을 2N-HCl 1.5ml 및 28% 암모니아수 1적과 혼합하고 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴로 추출하고 유기층을 농축한다. 생성된 결정을 여과 수집하여 융점이 222∼223℃인 목적 화합물(I-5) 54mg(수득율:63.6%)을 수득한다.
원소분석 : C18H20N4O4F2
계산치(%) : C ; 54.34, H ; 5.04, N ; 14.01, F ; 9.19
측정치(%) : C ; 54.82, H ; 5.11, N ; 14.21, F ; 9.63
NMR(200M DMSO) δ : 1.0∼1.2(m, 4H) ; 3.36(s,3H) ; 3.4∼4.1(m, 7H) ; 8.45(s, 1H)
[실시예 6]
1-(2,4-디플루오로페닐)-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염(I-6)
Figure kpo00014
1-(2,4-디플루오로페닐)-5-아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(II-2) 100mg, 화합물(III-6) 102mg 및 DBU 76mg을 DMSO 20ml에 녹인 용액을 오일욕에서 2시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 잔류물을 물과 혼합하며, 생성괸 결정을 여과하여 수집한다. 출발 화합물(II-2)은 상기 조생성물에 3분의 1정도로 함유되어 있기 때문에, 추가반응을 화합물(III-6) 102mg과 DBU 76mg을 조생성물에 가하고, 혼합물을 DMSO 20ml에 용해시킨 다음, 오일욕 100℃에서 1시간 동안 가열하여 수행한다. 반응 혼합물을 상술한 바와 같이 후처리 한다. 생성된 결정을 에테르로 세척하고 건조시켜 조생성물 90mg을 수득한다. 본 생성물은 실온에서 36% C-HCl 2ml로 처리한다. 본 반응 혼합물을 감압하에서 농축시키고, 생선된 잔류물은 아세톤으로 처리하여 결정화한다. 생성된 결정을 여과하여 융점이 290℃ 이상(분해)인 황색 결정으로서 염산염(I-6) 90mg을 수득한다.
Figure kpo00015
1HNMR(200M DMSO) δ : 2.12(s,3H,N-CH3) ; 2.59(s,3H,OCH3) ; 7.2∼8.1(m,3H) ; 8.43(s, 1H,C2-H)
원소분석 : C22H20N4O4F4·HCl·0.4H2O :
계산치(%) : C ; 50.42, H ; 4.19, N ; 10.69, F ; 14.49, Cl ; 6.76
측정치(%) : C ; 50.67, H ; 4.45, N ; 10.70, F ; 14.16, Cl ; 6.54
[실시예 7]
1-티에닐-6,8-디플루오로-5-아미노-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 염산염(I-7)
Figure kpo00016
(1) 에틸 1-티에닐-5-벤질아미노-6,7,8-트리플루오로-1,4- 디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트(II-3) 500mg, 화합물(III-6) 443mg, DBU 331mg 및 DMSO 10ml의 혼합물을 오일욕에서 3시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼으로 클로로포름과 메탄올 (50 : 1v/v)로 용출시키는 크로마토그래피를 행한다. 용출액을 농축하여 목적 화합물 1 120mg(수득율 : 19%)을 수득한다.
NMR(200MHZ, CDCl3) δ : 1.37(t, J=7HZ, 3H, -CH2CH3) ; 2.46(s, 3H-NHCH3) ; 3.36(s, 3H, -OCH3) ; 3.0∼4.8(m) ; 4.37(q,J=7HZ, 2H, -CH2CH3) ; 3.0∼4.7(m) ; 6.9∼7.5(m) ; 8.15(s, 1H, C2-H)
(2) 메탄올 20ml에 화합물 1 80mg을 가한 용액에 10% Pd-C 40mg과 2N-HCl 2ml를 가하고, 혼합물을 실온에서 수소가스 5기압하에서 7시간 동안 수소화시킨다. 용액을 셀라이트(sellaite)로 여과하여 Pd-C를 제거하고, 여액을 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 클로로포름에 용해하고, 용액을 포화된 NaHCO3로 세척한다. 클로로포름층을 실리카겔 컬럼으로 클로로포름과 메탄올(10 : 1v/v)로 용출시키는 크로마토그래피를 수행한다. 용출액을 농축하여 거품형의 잔류물로 화합물 2 26mg(수득율 : 39%)을 수득한다.
Figure kpo00017
NMR(200M, CDCL3) δ : 1.36(t, J=7HZ, 3H) ; 2.46(s, 3H-NHCH3) ; 3.37(s, 3H, -OCH3) ; 3.0∼4.0(m) ; 4.35(q,J=7HZ, 2H) ; 6.5∼7.3(m) ; 8.15(s, 1H, C2-H)
(3) 화합물 2 26mg, 2N-HCl 1ml, 에탄올 2ml와 물 2ml의 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 오일욕에서 가열한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 감압하에서 농축시키고 잔류물을 메탄올로 처리한다. 불용성 물질을 제거한 후, 여액을 농축시킨다. 생성된 잔류물을 아세톤으로 결정화하고 여과하여 융점이 280∼285℃(분해)인 염산염(I-7) 18mg(수득율 : 75%)을 수득한다.
Figure kpo00018
NMR(200MZ, D2O) δ : 2.82(s, 3H, -NHCH3) ; 3.44(s, 3H, -OCH3) ; 3.4∼4.4(m) ; 7.0∼7.6(m) ; 8.40(s, 1H, C2-H)
[실시예 8]
1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-에톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린 카르복실산 염산염(I-8)
Figure kpo00019
무수 아세토니트릴 70ml 중에 화합물(II-1) 2.30g(7.71mM)의 현탄액에 화합물(III-7) 2.842g과 DBU 4.61ml를 가하고, 반응 혼합물을 오일욕 100℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 혼합물을 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과 수집하여 황색 결정 2.971g(수득율 : 91.2%)을 수득한다. 결정을 2N-HCl 7ml와 C-HCl 2.3ml 혼합물에 용해시키고, 용액을 감압하에서 농축시킨다. 생선된 잔류물을 50ml 에탄올과 혼합하고, 용액을 5℃에서 밤새 방치한다. 생성된 결정을 여과하여 수집하고, 물-에탄올-아세톤에서 재결정화하여 황색 결정의 융점 278∼286℃(분해)의 염산염(I-8) 3.102mg을 수득한다.
원소분석 : C20H24N4O4F2 ·HCl·0.25H2O :
계산치(%) : C ; 51.84, H ; 5.55, N ; 12.09, F ; 8.20, N ; 7.65
측정치(%) : C ; 51.84, H ; 5.71, N ; 12.08, F ; 7.75, N ; 7.28
[실시예 9]
1-시클로프로필-5-아미노-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(I-9)
Figure kpo00020
아세토니트릴 4ml 중에 1-시클로프로필-5-아미노-8-클로로-6,7- 디플루오로-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(II-4) 188mg(0.6mmol)의 용액에 화합물(III-8) 231mg(1.8mmol)과 트리에틸아민 122mg(1.2mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 3시간 동안 환류한다. 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과하여 수집한다. 조결정을 메틸렌 클로라이드-메탄올-에틸 아세테이트에서 재결정화하여 융점 206∼207℃의 1-시클로프로필-5-아미노-8-클로로-6-플루오로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-1.4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(I-9) 153mg(수득율 : 60.2%)을 수득한다.
원소분석 : C19H22ClFN4O4
계산치(%) : C ; 53.71, H ; 5.22, Cl ; 8.34, F ; 4.47, N ; 13.19
측정치(%) : C ; 53.79, H ; 5.11, Cl ; 8.38, F ; 4.58, N ; 13.28
IR(Nujol) : 3396,3272,1630,1605cm-1
NMR(DMSO-d6) δ : 8.65(1H,s,2-H) ; 7.7∼7.3(2H,br,NH,COOH) ; 4.35(1H,m, -C3H6) ; 3.98(2H) ; 3.56(2H) ; 3.35(3H,s,OCH3) ; 3.33(2H) ; 2.43(3H,s,NCH3) ; 1.26∼0.74(4H,m, -C3H6)
[실시예 10]
1-시클로프로필-5-아미노-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(I-10)
Figure kpo00021
화합물(III-6)을 실시예 9와 동일한 방법으로 화합물(II-4)와 반응시켜 융점이 190∼192℃(분해)인 1-시클로프로필-5-아미노-8-클로로-6-플루오로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-1,4-디히드로-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(I-10) (수득율 : 48.8%)을 수득한다.
원소분석 : C18H20ClFN4O4:
계산치(%) : C ; 52.62, H ; 4.91, Cl ; 8.63, F ; 4.62, N ; 13.64
측정치(%) : C ; 52.66, H ; 4.94, Cl ; 8.15, F ; 4.91, N ; 13.24
IR(Nujol) : 3444,3320,1714,1639cm-1
NMR(CDCl3) δ : 8.74(1H,s,2-H) ; 7.0∼6.4(3H,br,NH2,COOH) ; 4.22(1H,m, C3H5) ; 4.0∼3.6(6H) ; 3.46(3H,s,OCH3) ; 1.3∼0.7(4H)
[실시예 11]
1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산(I-11)
Figure kpo00022
화합물(II-1) 320mg(1.07mM)과 화합물(III-6) 376mg의 혼합물에 아세토니트릴 10ml와 DBU 0.64ml를 가하고, 반응 혼합물을 수욕에서 1.5시간 동안 환류시킨다. 용액을 냉각시킨 후, 생성된 결정을 여과수집하여 화합물(I-11) 412mg을 수득하고, 이를 메탄올에서 재결정화하여 융점 262∼264℃(분해)의 황색 결정으로서 화합물(I-11) 292mg을 수득한다.
원소분석 : C19H22N4O4F2:
계산치(%) : C ; 55.88, H ; 5.43, N ; 13.72
측정치(%) : C ; 55.82, H ; 5.45, N ; 13.56
[참조예 1]
시스-3-아미노-4-메톡시피롤리딘
Figure kpo00023
(1) 3,4-시스-피롤리딘 화합물 3 10g의 라세믹 혼합물을 메탄올 50ml에서 l(+)-타르타르산 10g으로 처리하고, 3시간 동안 실온에서 방치한다. 생성되는 L(+)-타르타레이트룰 여과 수집하고, 메탄올에서 재결정화하여 L(+)-타르타레이트 4(융점 197∼198℃, 분해) 6.12g을 수득한다. 모든 여액을 합하여 감압하에서 증발시킨다. 잔류물을 포화된 염수에 용해시킨 후, 용액을 K2CO3로 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 이어서, 추출물을 포화된 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 다음, 감압하에서 농축하여 유상물질을 6.16g 수득한다. 다음에, 물질을 메탄올 40ml에 용해한다. 용액을 D(-)-타르타르산 6.0g과 혼합하고, 실온에서 3시간 동안 방치한다. 생성된 D(-)-타르타레이트를 여과하여 수집하고, 결정을 메탄올에서 재결정화하여 D(-)-타르타레이트 5(융점 197∼198℃, 분해) 5.62g을 수득한다. 남아 있는 모액을 상기에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 L(+)-타르타레이트를 수득한 후, 결정을 재결정화하여 L(+)-타르타레이트 4 0.57g을 수득한다. 생성된 모액을 상기에서 언급한 바와 동일하게 처리하고, D(-)-타르타르산과 혼합하여 D(-)-타르타레이트 5 0.37g을 수득한다.
L(+)-타르타레이트 4 :
Figure kpo00024
원소분석 : C10H20N2O3ㆍC4H6O6:
계산치(%) : C ; 45.69, H ; 6.96, N ; 7.63
측정치(%) : C ; 45.90, H ; 7.15, N ; 7.65
D(-)-타르타레이트 5 :
Figure kpo00025
원소분석 : C10H20N3O3ㆍC4H6O6:
계산치(%) : C ; 45.76, H ; 6.89, N ; 7.63
측정치(%) : C ; 45.90, H ; 7.15, N ; 7.65
(2) L(+)-타르타레이트 4 6.10g을 (1)에서 언급한 바와 동일하게 처리하여 화합물 6 3.80G을 유상물질로서 수득한다.
Figure kpo00026
NMR(200M,CDCl3) : 1.46(s,9H) ; 2.27(brs,2H) ; 3.1(m,1H) ; 3.40(s,3H) ; 3.3∼3.6(m,4H) ; 3.7(m,1H)
(3) D(-)-타르타레이트 5 5.60g을 (1)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 처리하여 화합물 7 3.30g을 유상물질로 수득한다.
Figure kpo00027
NMR(200M,CDCl3) : 1.46(s,9H) ; 1.85(brs,2H) ; 3.1(m,1H) ; 3.40(s,3H) ; 3.3∼3.6(m,4H) ; 3.7(m,1H)
(4) 메탄올 20ml 중에 3.1N-HCl의 화합물 6 2.0g의 용액을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 감압하에서 농축한다. 생성된 잔류물을 메탄올에서 재결정화하여 융점 207∼208℃의 흡습성 결정으로서 화합물 8 1.58g을 수득한다.
Figure kpo00028
원소분석 : C5H14N2OCl2:
계산치(%) : C ; 31.76, H ; 7.46, N ; 14.82, Cl ; 37.50
측정치(%) : C ; 31.43, H ; 7.34, N ;14.83 Cl ; 37.51
(5) 화합물 7 2.0g을 (4)에서 언급한 바와 동일한 방법으로 반응시켜 흡습성 결정 9 1.63G을 수득한다. 융점 208∼209℃
Figure kpo00029
원소분석 : C5H14N2OCL2:
계산치(%) : C ; 31.76, H ; 7.46, N ; 14.82, Cl ; 37.50
측정치(%) : C ; 30.43, H ; 7.31, N ;14.58 Cl ; 37.51
[참조예 2]
시스-3-메틸아미노-4-메톡시피롤리딘
Figure kpo00030
(1) 메탄올 10ml중에 화합물 6 1.50g(6.39mM)의 용액에 디-3급-부틸-디카르보네이트 2.0ml를 가하고 반응 혼합물을 빙냉하에서 30분간 교반시킨 다음, 계속하여 30분간 실온에서 교반한다. 용매를 감압하에서 증류하고, 생성된 잔류물을 로버 컬럼 B
Figure kpo00031
(Lobar Column B
Figure kpo00032
)(톨루엔:에틸 아세테이트=4:1v/v)으로 크로마토그래피하여 화합물 10 2.3g을 수득한다.
(2) 화합물 7 1.50g(6.93mM)은 (1)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 11 2.30g을 수득한다.
(3) 10ml의 DMF 중에 화합물 10 2.20g(6.90mM)의 용액을 빙냉하에서 60% NaH 414mg과 혼합하고, 실온에서 15분간 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 붓고, 용액을 물로 3회 세척한다. 추출물을 MgSO4로 건조시키고, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 로버 컬럼 B
Figure kpo00033
(톨루엔 : 에틸 아세테이트=7:1v/v)으로 크로마토그래피하여 화합물 12 2.25G을 수득한다.
(4) 화합물 11 2.30g(6.90mM)을 (3)과 동일한 방법으로 반응시켜 화합물 13 2.20g을 수득한다.
(5) 화합물 12 2.10g(6.4mM)에 3.1N-HCl-MeOH 60mL를 점차 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 감압하에서 농축시킨다. 잔류물을 에탄올에서 재결정화하여 융점 180∼182℃의 흡습성 결정으로서 화합물 14 1.25g을 수득한다.
Figure kpo00034
원소분석 : C6H16N2OCl2:
계산치(%) : C ; 34.80, H ; 7.90, N ; 13.52
측정치(%) : C ; 35.48, H ; 7.94, N ; 13.79
(6) 화합물 13 2.10g(6.40mM)을 (5)에서와 동일한 방법으로 반응시켜 융점 178∼180℃의 흡습성 결정으로서 화합물 15 1.21g을 수득한다.
Figure kpo00035
[실험(항균 범위)]
항균 활성은 일본 화학요법회(Japan Society of Chemotherapy)에 의해 지시된 방법에 따라 최소 성장 저해 농도(MICs)를 측정하여 결정되었다. 결과는 표 1에 나타내었다.
표에서 A,B,C 및 D는 다음의 의미를 나타낸다:
A : 스타필로콕커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) SMITH
B : 스타필로콕커스 아우레우스(Staphylococcus aureus) SR 14(R)
C : 에스케리키아 콜리 (Escherichia coli) EC-14
D : 에스케리키아 콜리 (Escherichia coli) SR 377(R)
시험 미생물은 106세포수/ml로 사용되었다.
[표 1]
Figure kpo00036
* : OFLX : 오플록사신(참조약물)
이러한 결과는, 본 발명의 화합물이 그램양성과 그램음성의 균에 대한 강한 항균 활성을 나타낸다는 것을 증명해준다.

Claims (12)

  1. 하기식의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 :
    Figure kpo00037
    [식에서 R1은 C1∼C4알킬이고, R2와 R3각각은 동일하거나 다르며, 수소 또는 C1∼C4알킬이고, R4는 C1∼C4알킬 또는 할로겐으로 임의 치환된 시클로프로필, 페닐, 할로페닐 또는 티에닐이고, R5는 할로겐이다]
  2. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)-1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디프루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 화합물이 (-)-1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 화합물이 (+)-1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 화합물이 (-)-1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 화합물이 1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 화합물이 1-(2,4-디플루오로페닐)-5-아미노- 6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 화합물이 1-티에닐-6,8-디플루오로-5-아미노- 1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 화합물이 1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-에톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 화합물이 1-시클로프로필-5-아미노-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 화합물이 1-시클로프로필-5-아미노-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 화합물이 1-시클로프로필-5-아미노-6,8-디플루오로-1,4-디히드로-7-(시스-3-메틸아미노-4-메톡시-1-피롤리디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산인 화합물.
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