KR920001134B1

KR920001134B1 - 시프로플록사신의 제조방법

Info

Publication number: KR920001134B1
Application number: KR1019890008089A
Authority: KR
Inventors: 로페즈 몰리나 이시드로; 팔로모 콜 알베르또; 도밍고 꼬또 안또니오
Original assignee: 유니온 뀌미코 파마세티까 에스. 에이.; 앙리 드 꿰롤 페드롤
Priority date: 1988-06-13
Filing date: 1989-06-13
Publication date: 1992-02-06
Also published as: GR890100344A; CA1340561C; KR910000701A; ES2006977A6; PT90832A; PT90832B; GR1000405B

Abstract

내용 없음.

Description

시프로플록사신의 제조방법

본 발명은 구조식(I)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산(시프로플록사신), 이의 약제학적으로 허용되는 산 부가염 및 수화물의 제조방법에 관한 것이다.

상기 화합물은 항균제로서 최근 특정국가에서 치료제로 도입되었으며 그람-양성 및 그람-음성균에 대한 효과가 높다.

스페인 왕국 특허 제516,921호에는 구조식(I)의 화합물의 제조방법이 기술되어 있는데, 이는 구조식(II)의 2,4-디클로로-5-플루오로벤조일 클로라이드로부터 출발하는 7단계의 연속반응으로, 먼저 디에틸 말로 네이트를 무수에탄올로부터 동일계 반응으로 제조한 마그네슘 에톡사이드 및 마그네슘 금속의 존재하에서 구조식(II)의 산 클로라이드로 아실화시키는 것으로 이루어져 있고, 이 방법으로 구조식(I)의 화합물을 수득한다.

또한, 상업적으로 시판되지 않는 구조식(II)의 출발 물질의 제조방법이 기술되어 있는데, 이는 2,4-디클로로-5-메틸아닐린으로부터 출발하는 5단계의 다른 합성방법을 사용한다.

이후, 독일연방공화국 특허 제3,435,392호에는 상업적으로 시판되는 구조식(IV)의 2,4-클로로플루오로벤젠으로부터 출발하여, 구조식(IV)의 화합물을 아세틸 클로라이드로 아실화한 다음 생성된 2,4-디클로로-5-플루오로-아세토페논을 산화분해시켜 구조식(III)의 산화합물을 수득하는 것으로 이루어진 2상 방법으로, 구조식(III)의 2,4-디클로로-5-플루오로벤조산을 제조하는 방법이 기술되어 있다.

최종적으로 구조식(II)의 산 클로라이드는 구조식(IV)의 화합물로부터 출발하여 구조식(I)의 화합물을 수득하는 10단계의 대략적 합성 경로로 나타낸, 2,4-디클로로 플루오로벤젠(IV)으로부터 출발하는 3상 단계에서 티오닐 클로라이드를 작용시켜 수득한다.

따라서, 본 발명에 이르러 다음 반응도식으로 나타내는 구조식(I)의 화합물을 제조하는 신규의 방법을 정립할 수 있게 되었다:

즉, 본 발명에 따르는 방법은 다음 단계로 특징지워진다:

a) 구조식(VI)의 1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1,3-부탄디온을 과량의 아세트산 무수물의 존재하에 트리메틸 또는 트리에틸 오르토포르메이트와 반응시켜 일반식(VII)의 에놀 에테르를 수득한다.

상기식에서 R₁은 메틸 또는 에틸 그룹이다.

b) 상기 수득한 에놀 에테르에 사이클로프로필아민을 가하여 구조식(VIII)의 엔아민을 수득한다.

c) 염기 존재하에 고비점이 유기용매중에 가열하여 엔아민을 폐환시켜 구조식(IX)의 화합물을 수득한다.

d) 상기 수득한 화합물을 구조식(Ⅹ)의 N-에톡시 카보닐 피레라진과 반응시켜 구조식(XI)의 중간물질을 수득한다.

e) 상기 중간물질을 알칼리성 매질중에서 산화시켜 구조식(XII )의 산을 수득한다.

f) 알칼리 가수분해 및 중화시켜 구조식(I)의 화합물을 수득한다.

신규 방법의 출발물질인 구조식(VI)의 1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1,3-부탄디온은 과학문헌에 기술되어 있지 않으며 N-아세틸-2-피롤리딘을 수소화 나트륨과 같은 염기의 존재하에 불활성 용매(예:에틸에테르)중에서 문헌(참조:H. Stetter and W. Steinbeck for the synthesis of 1-phenyl-1,3-butanedione, Chem. Ber., 103, 1088-1094(1970))에 기술된 방법에 따라서 구조식(V)의 2,4-디클로로-5-플루오로-아세토페논으로 축합시켜 수득한다.

다른 방법으로, 구조식(VI)의 부탄디온은 문헌[참조:J. Am. Chem. Soc. 75, 5030(1953)]에 기술된 방법에 따라서 구조식(V)의 화합물을 삼불화붕소 또는 이의 에틸 아세테이트 또는 아세트산 착화합물의 존재하에 과량의 2몰의 아세트산 무수물로 아실화시켜 제조한다.

특히, 구조식(VI)의 출발물질 제조시 구조식(V)의 아세토페논을 온화한 온도에서 과량의 2 내지 4몰의 아세트산 무수물로 과량의 3 내지 6몰의 40중량% 삼불화붕소-아세트산 착화합물의 존재하에서 아실화시키는 경우, 우수한 수율로 구조식(VI)의 부탄디온이 수득되는 것으로 밝혀졌다. 이의 단순성 때문에, 수득한 화합물의 수율 및 고순도 때문에, 상기 방법의 사용이 구조식(VI)의 축발물질 제조시 권장된다.

클라이센(Claisen) 축합방법으로 구조식(V)의 아세토페논 및 과량의 에틸 아세테이트로부터 염기(예:나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드, 나트륨 아미다이드 또는 수소화나트륨)의 존재하에-10 내지 60℃에서 제조할 수 있다. 그러나, 상기 방법은 전술한 방법보다 수율이 낮다

구조식(V)의 2,4-디클로로-5-플루오로아세토페논은 과학 문헌 (참조:Zh. Obshch Khim., 32, 3131(1962), C. A. 58, 11243g)에 공지된 화합물이며, 상업적으로 시판되는 2,4-디클로로플루오로벤젠을 프리델-크라프트(Friedel-Crafts) 아실화 반응시켜 수득한다.

본 발명의 방법은 전술한 특허문헌에 기술된 방법과 비교하여 잇점을 제공한다. 무엇보다도, 단지 2단계로 구조식(IV)의 2,4-디클로로플루오로벤젠으로부터 출발하는 트리메틸 또는 트리에틸 오르토-포르메이트로 축합시킬 수 있는 1,3-디카보닐 기질이 수득되는 반면, 전술한 특허문헌의 방법으로는 5단계의 반응이 요구된다. 두번째로, 구조식(IV)의 화합물로부터 시프로플록사신(I)을 수득하는데 필요한 수많은 단계를 8개로 줄인다.

산업적 견지에서, 두 양태는 동력 및 노동력을 절감시킬 뿐만아니라. 합성의 총수율을 증가시킨다. 다른 한편, 마그네슘 금속의 사용을 피하게 되는데, 이는 특히 다량을 취급할 경우 더 큰 제조 안전성 및 적합성을 의미한다.

최종적으로, 신규방법에 사용되는 모든 반응 물질은 이들을 제조하기 전에 시중에서 자유롭게 구입할 수 있다는 것이다.

구조식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법중 첫 번째 단계, 즉 구조식(VI)의 1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1,3-부탄디온을 초기 화합물 몰당 2몰 이상의 아세트산 무수물의 존재하에 과량의 트리에틸 오르토포르메이트와 축합시키는 것은 120 내지 150℃에서 1 내지 3시간 동안, 알킬 오르토포르메이트와 1,3-디카보닐 화儺물간의 반응에 일반적으로 사용되는 방법학(참조:Methoden Organische Chemische, 4th Ed., Vol. VII, page 49)에 따라서 수행한다. 휘발성 물질 및 과량의 반응물질을 방출시켜 압력을 저하시킨 후, 구조식(VII)의 에놀 에테르를 수득하여 이를 더 정제하지 않고 사이클로 프로필아민(단계 b)와 0 내지 50℃, 불활성 용매(예:에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔 등)중에서 반응시켜 좋은 수율로 구조식(VIII)의 엔아민온을 수득한다.

트리메틸 오르토포르메이트를 (단계 a)에서 사용하는 경우, 과량의 아세트산 무수물의 존재하에서 구조식(VI)의 부탄디올을 과량의 상기 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시켜 상응하는 에놀 에테르를 수득하는 것이 바람직하다. 상기 반응을 먼저 혼합물의 환류 온도에서 1 내지 3시간 동안 진행시킨후, 약간의 고휘발성 부산물을 증류제거하고, 상기 혼합물을 110℃ 내지 150℃에서 30분 내지 3시간 동안 보존한다. 나머지 휘발성 물질을 증발시켜 제거하여 에놀 에테르를 수득하여 (단계 b)에 명시된 조건하에서 사이클로프로필아민을 가하여 구조식(VIII)의 엔아민온을 수득한다. 구조식(VI)의 부탄디온 몰 당 과량의 트리메틸 오르토포르메이트가 1 내지 2몰이고 과량의 아세트산 무수물이 2 내지 3몰이 바람직하지만, 단 아세트산 무수물의 몰량이 반응물중 다른 2개의 성분의 합이상이다.

트리메틸 오르토포르메이트의 사용과 관계된 다른 가능성은 트리에틸 오르토포르메이트보다 트리메틸 오르토프르메이트의 가격이 싸고 트리메틸 오르토-포르메이트의 분자량이 기인하여, 트리에틸 오르토포르메이트와 비교하여 사용량을 25% 이상 감소시킬 수 있다는 점에서 산업적 스케일상에 절약을 할 수 있다는 점이다.

구조식(VIII)의 화합물의 폐환반응은 고비점 유기용매(예:N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트 아미드 또는 디메틸설폭사이드)중에 염기(예:탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨 메톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드 또는 수소화 나트륨, 바람직하게는 탄산칼륨)의 존재하에 80℃ 내지 180℃에서 가열함으로서 수행하여 구조식(IX)의 화합물(단계 c)을 수득한다.

구조식(IX)의 3-아세틸-4-옥소-퀴놀린을 상술한 용매와 동일한 성질의 유기용매의 존재하에, 80℃ 내지 150℃에서 과량의 2 내지 4몰의 N-에톡시카보닐 피페라진으로 2 내지 10시간 동안 축합시켜, 우수한 수율로 구조식(XI)의 중간물질을 수득한다(단계 d)

구조식(XI) 화합물의 산화(단계 e)는 물중에서, 또는 혼화성 유기용매(예:1,4-디옥산 테트라히이드로푸란)와의 혼합물중에서 금속 하이포할라이트(예:나트륨 하이포클라이트 또는 하이포브로마이트)의 알킬리성 수용액을 -10℃ 내지 90℃에서 작용시켜 수행한다.

저분자량 알콜(예:메탄올 또는 에탄올)중에 실온에서 중간물질(XI)의 용액상에 시판되는 나트륨 하이포클로라이트의 수용액을 1 내지 6시간 동안 작용시켜 산화반응을 수행하는 것이 바람직하다.

최종적으로, 알칼리성 수산화물(예:수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨)의 수용액의 존재하에서 구조식(XII)의 화합물을 가수분해시켜 좋은 수율로 구조식(I)의 화합물을 수득한다. 반응용매로서 물 또는 저분자량 알콜과의 혼합물을 사용할 수 있다. 상기 반응은 사용하는 용매의 환류온도에서 1 내지 4시간 동안 수행한다.

전술한 모든 것의 명백한 이해를 제공하기 위하여, 하기에 본 발명 방법의 비-제한 실시예를 기술한다.

[실시예 1]

[출발물질 : 1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐-1,3-부탄디온(VI)의 제조]

2,4-디클로로-5-플루오로아세토페논(V) 31.05g(0.15mol)을 실온에서 아세트산중 삼불화 붕소 40중량% 용액(BF₃-2CH₃COOH 착화합물) 112.7g에 가한다. 상기 용액을 1시간 동안 실온에서 교반하고 아세트산 무수물 45.9g(0.45mol)을 10분에 결쳐 가한다. 상기 혼합물을 40℃에서 8시간 동안 가열한 다음 실온에서 교반하며 16시간 동안 보존한다. 결정성 슬러리를 불활성 대기하에서 여과하여 잘 배수시킨다. 대략 46g의 이불화붕소 착화합물(VI)을 수득한다. 습 고체를 물 675ml중에 용해된 무수나트륨 아세테이트 73.8g의 용액에 붓고 혼합물을 환류온도에서 90분 동안 가열한다. n-헥산(200,120 및 100ml)으로 3회 추출하고 유기 추출액을 중탄산나트륨 포화용액150ml로 세척한다. 무수 황산 나트륨상에서 건조하여 여과하고 용매를 증발제거하여 구조식(VIII)의 화합물24.7g을 수득한다.

실온에서 5일후, 반응액에 이불화붕소 착화합물(VI) 6.65g을 더 가하고 주 분획을 동일한 방법으로 처리하면 표제화합물 3.8g을 더 수득하며, 따라서 백색-핑크색 고체형으로 구조식(VI)의 화합물 28.5g(수율 76%)을 수득한다.

스펙트로스코피 데이터는 고체상 및 용액 둘다 구조식(VI)의 화합물이 전부 에놀화되었음을 나타낸다.

n-헥산으로부터 결정화시킴 샘플은 융점이 68 내지 69℃이다.

[실시예 2]

[출발물질 : 1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1,3-부탄디온(VI)의 제조]

광유 중 수소화 나트륨 60% 용액 11.8g(0.295mol) 및 n-헥산 80ml를 적가 깔대기, 환류냉각 및 질소 블랭크가 장치되어 있는 500ml-삼목 환저 플라스크에 넣고 10분 동안 교반시킨후, 용매를 쏟아버린다. 공정을 2회 반복하는데 각 경우 n-헥산 80ml를 사용한 다음, 무수 에틸 에테르 100ml를 가하고 용매를 다시 쏟는다. 무수 에틸 에테르 230ml를 가하고, 2,4-디클로로-5-클루오로아세토페논 30.3g(0.146mol) 및 N-아세틸-2-피롤리돈 18.6g(0.146mol)의 혼합물상에 실온에서 적가한다. 상기 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음 환류온도로 3시간 동안 가열한다. -5℃로 냉각시키고 30% 아세트산 65ml를 조심스럽게 가한다. 에테르성 상을 경사시켜 버리고, 5% 중탄산 나트륨, 용액 100ml로 세척한 다음, 물 50ml로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조시킨다. 여과하고 용매를 증발시킨후, 생선된 잔사를 저합 증유시켜 정제한다. 118 내지 133℃ 및 0.15mm에서의 증류분획물을 수거하여 2,4-디클로로-5-플루오로페닐-1,3-부탄디올 27.7g(수율 76%)을 수득하는데 이는 다음 단계에 사용할 수 있도록 충분히 순수하다.

[실시예 3]

[3-(2,4-디클로로-5-플루오로벤조일)-4-에톡시-3-부텐-2-온(VII) (R₁=Et)의 제조]

증류장치가 되어 있는 삼목 환자 플라스크에 1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1,3-부탄디온 27.4g(0.11mol), 트리에틸 오르토포르메이트 23.7g(0.16mol) 및 아세트산 무수물 27.5g(0.25mol)을 넣는다.

혼합물을 내부 온도가 140℃가 될 때까지 서서히 가열하고 동시에 휘발성 반응물을 증류시킨다. 상기 온도를 2시간 동안 유지한 다음, 냉각시키고, 잔류하는 휘발성 성분을 95 내지 100℃, 2 내지 3mmHg에서 증류제거한다. 상기 방법으로, 조 잔사 33.5g을 수득하면 이는 표제화합물과 상응하고 다음 단계에서 더 정제하지 않고 사용할 수 있다(수율:99.8%).

[실시예 4]

[4-(사이클로프로필아민)-3-(2,4-디클로로-5-플루오로벤조일)-3-부텐-2-온(VIII)의 제조]

사이클로프로필아민 6.3g(0.11mol)을 무수에탄올 100ml중 조 3-(2,4-디클로로-5-플루오로벤조일)-4-에톡시-3-부텐-2-온 33.5g(0.11mol)의 0℃로 냉각된 용액에 교반하면서 적가하고 적가도중 온도가 20℃를 넘지 않도록 한다. 적가가 끝나면 풍부한 침전물이 형성된다. 상기 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음 물 80ml를 천천히 가하고 0℃로 냉각시킨다. 혼합물을 여과하고 고체를 에탄올 및 물의 등량부 혼합물 30ml로 세척한다. 화합물(VIII) 32g을 수득한다(수율 92%)

[실시예 5]

[3-(2,4-디클로로-5-플루오로벤조일)-4-메톡시-3-부텐-2-온(VII, R=Me₅)의 제조]

삼목 환저 플라스크에 1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1,3-부탄디온 23g(92.3mmol), 트리메틸 오르토포르메이트 14.7g(138.5mmol) 및 아세트산 무수물 23.6g(231mmol)을 넣는다. 혼합물을 환류하에서 2시간 동안 가열하고, 메틸 아세테이트와 아세트산의 혼합물을 내부온도가 130℃가 될 때까지 증류시킨다.

상기 온도에서 1시간 동안 유지시킨후, 진공(1 내지 2mmHg)에서 가열하여 휘발성 전사를 제거한다. 표제 화합물 26.1g(수율 97%)을 암갈색 오일의 형태로 수득하고 다음 단계에 정제하지 않고 사용한다.

[실시예 6]

[4-사이클로프로필아미노-3-(2,4-디클로로-5-플루오로벤조일)-3-부텐-2-온(VIII)의 제조]

실시예 5에서 수득한 오일(26.1g, 89.6mmol)을 메탄올 50ml에 용해시킨다. 상기 용액을 5℃로 냉각하고 사이클로프로필아민을 5.4g(94.5mmol)을 온도가 15℃를 넘지 않도록 유지하면서 적가한다. 결정성 현탁액을 1시간 동안 실온에서 교반시킨다. 0℃로 냉각하고 30분 동안 유지시킨다. 여과하고 냉 메탄올 10ml로 세척하여 공기중에서 건조시킨다. 결정성 고체 21.5g(수율 76%)을 수득하고, 이는 융점이 122 내지 124℃이며 구조식(VIII)의 화합물에 상응한다.

[실시예 7]

[3-아세틸-1-사이클로프로필-7-클로로-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린)IX)의 제조]

구조식(VIII)의 화합물 36g(13.8mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 110ml의 혼합물을 교반하고 130℃에서 2시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시키고 물 32ml를 적가한다. 슬러리를 15℃로 냉각하여 여과한다. 습고체(58g)을 물 200ml에 현탁시키고 실온에서 15분동안 교반시킨다. 다시 여과하고 물 50ml로 세척한다.

공기하에서 건조시켜 갈색 고체형으로 융점이 177 내지 179℃인 표제 화합물 27g(수율 85%)을 수득한다.

[실시예 8]

[3-아세틸-1-사이클로프로필-7-(4-에톡시카보닐-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린(XI)의 제조]

구조식(IX)의 중간물질 20g(71.5mmol), N,N-디메틸아세트아미드 80ml 및 N-에톡시카보닐피페라진(x) 42g(266mol)의 혼합물을 150℃에서 15시간 동안 가열한다. 상기 혼합물을 10 내지 15℃로 냉각하고 상기 온도에서 강력하게 교반하면서 물 340ml를 가하면 결정화된다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 건조시킨다. 구조식(XI)의 조 화합물 24g(수율 84%)을 갈색 고체형으로 수득하여 용출제로서 클로로포름-메탄올(15:1)의 혼합물을 사용하여 실리카겔을 통해 여과 정제한다.

[실시예 9]

[1-사이클로프로필-7-(4-에톡시카보닐-1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(XII)의 제조]

나트륨 하이포클로라이드이 15% 수용액 120ml를 교반하면서 30분간에 걸쳐 무수 에탄올 160ml중 구조식(XI)의 중간물질 20g(49.8mmol)의 용액에 가하고 온도를 20℃ 내지 25℃에서 유지한다. 반응 혼합물을 동일 온도에서 3시간 동안 더 교반한다. 물 400ml를 가하고 혼합물의 온도가 35℃를 넘지 않도록 하면서 다량의 에탄올을 저압 증류시켜 제거한다. 불용성 물질을 여과제거하고 물로 세척한다. 나트륨 비설파이트의 40% 수용액 10ml를 나머지 용액에 가하고 상기 용액을 농 HCl로 산성화한다. 침전물을 여과하고 물로 세척하여 건조시킨다. 황색 고체형으로 웅점이 296 내지 304℃(분해)인 구조식(XII)의 화합물 12.4g(수율 64%)을 수득한다.

[실시예 10]

[1-사이클로프로필-7-(1-피페라지닐)-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소퀴놀린-3-카복실산(I)(시프로플록사신)의 제조]

구조식(XII)의 산 10g(25mmol)을 물 140ml중의 수산화칼륨 5.6g(90mmol)의 90% 수용액에 가한다. 혼함물을 교반하고 환류하에서 4시간 동안 가열한다. 냉각시키고 용액을 활성탄 2g과 함께 30분 동안 교반한다. 여과하여 IN HCI 160ml를 여액에 가한다.

유백색 용액을 여과하여 청정시키고 10% 수산화 암모늄을 가하여 pH를 7.2로 조정한다. 침전물을 2시간 동안 5 내지 10℃로 냉각시키고 여과하여 진공하에 80℃에서 건조시킨다. 융점이 250 내지 255℃(분해)인 고체로서 시프로플록사신(I) 4.1g(수율 52%)을 수득한다.

Claims

a) 구조식(VI)의 1-(2,4-디클로로-5-플루오로페닐)-1,3-부탄디온을 과량의 아세트산 무수물의 존재하에 트리메틸 또는 트리에틸 오르토포르메이트와 반응시켜 일반식(VII)의 에놀 에테르를 수득하고, b) 상기 에놀 에테르에 사이클로프로필아민을 가하여 구조식(VIII)의 엔아민온을 수득하며, c) 염기의 존재하에 고비점의 유기용매중에 가열함으로써 강기 엔아민온을 폐환시켜 구조식(IX)의 화합물을 수득하고, d) 구조식(XI)의 화합물을 구조식(X)의 N-에톡시 카보닐 피페라진과 반응시켜 구조식(XI)의 중간물질을 생성시키며, e) 상기 중간물질을 알칼리성 매질중에서 산화 반응시켜 조식(XII)의 산을 수득하고, f) 알칼리 가수분해 및 중화시킴을 특징으로 하여, 구조식(I)의 1-사이클로프로필-6-플루오로-1,4-디하이드로-4-옥소-7-(1-피페라지닐)-퀴놀린-3-카복실산 시프로플록사신, 이의 약제학적으로 허용되는 산부가염 및 수화물을 제조하는 방법.

일반식(VII)에서, R₁은 메틸 또는 에틸 그룹이다.
제1항에 있어서, 단계 a)에서 구조식(VI)의 부탄디온을 과량의 아세트산 무수물의 존재하에 과량의 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시키거나, 또는 이때, 구조식(VI)의 화합물 몰당 과량의 트리메틸 오르토포르메이트가 1 내지 2몰이고 아세트산 무수물의 양은 2 내지 3몰이며, 아세트산 무수물의 몰량이 반응물의 다른 2개의 성분의 합 이상임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 a)에서 구조식(VI)의 부탄 디온을 과량의 아세트산 무수물의 존재하에 과량의 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시키거나, 또는 이때, 구조식(VI)의 화합물 몰 당 과량의 트리메틸 오르토포르메이트가 1 내지 2몰이고, 아세트산 무수물의 양은 2 내지 3몰이며, 아세트산 무수물의 몰량을 반응물의 다른 2개의 성분의 합이상으로 하거나, 또는 이때 반응을 처음에는 1 내지 3시간 동안 혼합물의 환류온도에서 수행한후, 일부의 고휘발성 부산물을 증류 제거하고, 혼합물을 110℃ 내지 150℃에서 30분 내지 3시간 동안 유지시킴을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 구조식(VI)의 화합물을, 구조식(V)의 2,4-디클로로-5-플루오로아세토페논을 염기의 존재하에서 과량의 3 내지 6몰의 에틸 아세테이트와 축합시킴으로써 제조함을 특징으로 하는 방법.
제4항에 있어서, 축합반응에 사용하는 염기를 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드, 칼륨 3급-부톡사이드, 수소화나트륨 및 아미다이드중에서 선택함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 구조식(VI)의 화합물을, 구조식(V)의 아세토페논을 삼불화붕소 또는 이의 에틸 아세테이트 또는 아세트산과의 착화합물의 존재하에서 과량의 아세트산 무수물과 반응시킴으로써 제조함을 특징으로 하는 방법.
제6항에 있어서, 구조식(V)의 아세토페논 몰 당 과량의 아세트산 무수물이 2 내지 4몰이고, 삼불화 붕소의 양이 3 내지 5몰임을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 구조식(VI)의 화합물을 구조식(V)의 아세토페논을 수소화 나트륨 2몰의 존재하에 불활성 용매중 10℃ 내지 60℃에서 N-아세틸-2-피롤리돈과 축합시킴으로써 제조함을 특징으로 하는 방법.
제8항에 있어서, 용매를 에틸 에테르, 1,4-디옥산 및 테트라하이드로푸란중에서 선택함을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 단계 a)의 반응을, 휘발성 반응생성물을 동시에 증류시키며 구조식(VI)의 화합물 몰당 2 내지 4몰의 아세트산 무수물을 사용하여 120 내지 150℃에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 3항 또는 10항중 어느 한 항에 있어서, 단계 b)의 반응을 0 내지 50℃에서 불활성 유기용매, 특히 에탄올, 메탄올, 이소프로판올, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠 및 톨루엔중에서 선태한 유기 용매중에 수행함을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 3항 또는 10항중 어느 한 항에 있어서, 단계 c)의 폐환반응을 염기, 특히, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드 및 수소화 나트륨중에서 선택한 염기의 존재하에 고유전 상수 및 고비점 유기용매, 특히 N,N-디메틸포름아미드,N,N-디메틸 아세트아미드 및 디메틸설폭사이드중에서 선택된 유기용매중 80 내지 180℃에서 가열함으로써 수행함을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 3항 또는 10항중 어느 한 항에 잇어서, 단계 d)의 반응을 고유전상수 및 고비점 유기용매, 특히 N,N-디메틸포름아미드 N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭사이드중에서 선택된 유기용매중에 80 내지 150℃에서 과량의 2 내지 4몰의 구조식(X)의 화합물을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 3항 또는 10항중 어느 한 항에 있어서, 단계 e)의 산화반응을 알칼리성 수성 물질 또는 수혼화성 유기용매와의 혼합물중에서 알칼리성 하이포 할라이트를 작용시켜 수행하거나, 이때, 유기용매가 메탄올 또는 에탄올이고 알칼리성 하이포할라이트가 나트륨 하이포클로라이트이거나 유기용매가 1,4-디옥산 또는 테트라하이드로푸란이고 알칼리성 하이포할라이트가 나트륨 하이포글로라이트 또는 나트륨 하이포트로마이트임을 특징으로 하는 방법.
제1항 내지 3항 또는 10항중 어느 한 하아에 있어서, 단계 f)의 가수분해를 알칼리성 수산화물, 특히, 수산화 나트륨 또는 칼륨의 존재하에, 선택한 용매의 환류온도에서 수성물질 또는 저분자량 알콜과 물의 혼합물중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 단계 c)의 폐환반응을 염기. 특히, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 3급-부톡사이드 및 수소화나트륨중에서 선택한 염기의 존재하에 고유전상수 및 고비점유기용매, 특히 N,N-디메틸포름아디드, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭사이드중에서 선택된 유기용매중 80 내지 18℃에서 가열함으로서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 단계 c)의 반응을 고유전 상수 및 고비점 유기용매, 특히 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭사이드중에서 선택된 유기용매중에 80 내지 150℃에서 과향의 2 내지 4몰의 구조식(X)의 화합물을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
제12항에 있어서, 단계 d)의 반응을 교유전 상수 및 고비점 유기용매, 특히 N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 및 디메틸설폭사이드중에서 선택된 유기용매중에 80 내지 150℃에서 과량의 2 내지 4몰의 구조식(X)의 화합물을 사용하여 수행함을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 단계 e)의 산화반응을 알칼리성 수성 하이포할라이트를 작용시켜 수행하거나, 이때, 유기용매가 메탄올 또는 에탄올이고 알칼리성 하이포할라이트가 나트륨 하이포클로라이트이거나 유기용매가 1,4-디옥산 또는 테트라 하이드로포란이고 알칼리성 하이포할라이트가 나트륨 하이포클로라이트 또는 나트륨 하이포브로마이트임을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서, 단계 f)의 가수분해를 알칼리성 수산화물, 특히, 수산화나트륨 또는 칼륨의 존재하에, 선택한 용매의 환류온도에서 수성물질 또는 저분자량 알콜과 물의 혼합물중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제12항에 있어서, 단계 f)의 가수분해를 알칼리성 수산화물, 특히, 수산화나트륨 또는 칼륨의 존재하에서, 선택한 용매의 환류온도에서 수성물질 또는 저분자량 알콜과 물의 혼합물중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제13항에 있어서, 단계 f)의 가수분해를 알칼리성 수산화물, 특히, 수산화나트륨 또는 칼륨의 존재하에, 선택한 용매의 환류에서 수성물질 또는 저분자량 알콜과 물의 혼합물중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
제14항에 있어서, 단계 f)의 가수분해를 알칼리성 수산화물, 특히, 수산화나트륨 또는 칼륨의 존재하에, 선택한 용매의 환류에서 수성물질 또는 저분자량 알콜과 물의 혼합물중에서 수행함을 특징으로 하는 방법.