KR920006919B1 - 입체조절된 아세톡시아제티디논의 제법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 카바펜엠 및 펜엠 항생제의 합성에서 사용되는 중요한 중간체를 생성하는 신규한 입체조절 방법에 관한 것이다.
본 발명은 6-아미노페리실란산을 일반식(Ⅰ)의 광학적활성 아제티디논 중간체로 전환시키는 신규한 입체조절 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R"는 통상적인 하이드록시-보호그룹이고, 1', 3 및 4번 탄소의 절대 입체배치(absolute configuration)가 R, R 및 R이다.
본질적으로 공지인 일반식(Ⅰ)의 중간체는 카바펜엠 또는 펜엠핵의 6-위치에 (R)-하이드록시에틸 치환체를 지니고 5 및 6위치에 입체배치 R 및 S를 각각 지니는 카바펜엠 및 펜엠 항생물질의 합성에서 중요한 중간체이다. 천연 발효 생성물 티엔아미신을 함유하는 이 화합물이 광범한 변형이 특별한 항균활성을 지니는 것으로 특허 및 과학문헌에 보고되어 있다.
몇가지 전체합성 공정에서 상기의 펜엠 및 카바펜엠 항생물질의 제조가 보고되어 있으나, 현재까지 이들 공정은 많은 공정을 필요로 하고 이들 공정에서 다이아스테레오머(diastereomer) 혼합물을 분리해야할 필요성 때문에 상업적 측면에서는 만족스럽지 못하다.
상기 형태의 카바펜엠 및 펜엠의 합성에서 한가지 접근방법은 출발물질로서 발효공정에 의하여 용이하게 얻어져 구입가능한 물질인 6-아미노페니실란산(6-APA)을 사용하는 것이다. 문헌[Hirai등의 in
: 201-207(1982)]에 6-APA를 공지방법에 의하여 광학적 활성인 하기 일반식의 4-아세톡시-3-아제티디논으로 전환하여 생물학적으로 활성인 펜엠 및 카바펜엠으로 전환시킬 수 있는 방법이 기재되어 있다.
이 방법에서 6-APA는 다음 도식에 의하여 상기에서 지적한 아제티디논으로 전환시킨다.
상세히 설명하면, 6-APA를 에스테르화하여 메틸에스테르를 수득한후 공지방법(예를들면, 영국 특허제2,045,755A에 기재된 방법)에 의하여 전환시켜 6,6-디브로모페니실린의 메틸에스테르를 수득한다. 이어서 이 에스테르를 문헌[J. Org. Chem. 42 : 2960-2965(1977)]에 기재된 금속-할로겐 교환방법에 의하여 하이드록시에틸화시켜 시스 및 트란스 다이아스테레오머의 혼합물을 수득하고 적어도 소규모로 크로마토그라피로 분리하여 목적하는 (R)-하이드록시에틸 시스-이성체를 수득할 수 있다. 이 이성체를 t-부틸디메틸클로로실란으로 실리화하여 상응하는 하이드록시-보호된 중간체를 수득한 후 Zn으로 환원 탈브롬화시켜 시스 및 트란스(R)-하이드록시에틸 생성물의 혼합물을 수득하여 여기에서 목적하는 트란스 이성체를 분리할 수 있다. 이어서 하이드록시에틸화된 페니실린에스테르를 아세트산중의 Hg(OAc)2로 처리하여 티아졸리딘환을 제거하고 4-아세톡시아제티디논 중간체를 생성하여 KMnO4로 산화시켜 β-메틸크로토네이트 잔기를 제거하고 목적하는 광학적 활성인 4-아세톡시아제티디논 중간체를 생성시킨다.
문헌[
: 4021-4024(1982)]에 다음 반응도식이 기재되어 있다.
따라서 디아조페니실린에스테르 출발물질을 벤질 6,6-비스(페닐셀레닐)페니실린네이트로 전환시켜-60℃에서 MeMgBr 및 CH3CHO로 하이드록시에틸화시켜 다이아스테레오머의 혼합물을 수득하고 여기에서 목적하는 시스 이성체를 분리할 수 있다.
카바펜엠 및 펜엠 항생물질의 합성에서 공지된 방법에서 광학적 활성인 4-아세톡시아제티디논을 사용할 수 있다. 예를들면, 문헌[
: 2293-2296(1982)]에 이 중간체를 티엔아미신으로 전환시키는 것이 기재되어 있고 문헌 [
: 3158-3172(1981)]에 이중간체를 사용하여 펜엠 항생물질을 제조하는 것이 기재되어 있다.
상기의 방법이 대규모로 (8R)-하이드록시에틸펜엠 및 카바펜엠 항생물질 합성하기에 매우 유용한 반면, 이들 공정은 알돌축합 단계 및 환원단계 즉, 디브로모페니실린 또는 비스(페닐셀레닐)페니실린에스테르의 하이드록시에틸화 및 이들 하이드록시에틸화된 중간체의 환원에 의하여 브롬 또는 페니셀린 그룹을 제거하고 다이아스테레오머의 혼합물을 수득하고 분리시켜야 목적하는 광학적 활성인 생성물을 얻는 단계에서 입체-특이성의 결함을 초래하게 된다. 이들 분리는 특히 상업적 규모에서 다른 방법일때보다 훨신 비효율적인 공정을 초래한다.
본 발명은 6-아미노페니실란산을 R"이 통상적인 하이드록시-보호그룹이며 탄소 1', 3 및 4 위치에 절대 배열이 R, R 및 R인 일반식(Ⅰ)의 지된 광학적 활성인 아제티디논 중간체로 전환시키는 신규한 입체조절된 방법에 관한 것이다.
상기식에서, R"는 통상적인 하이드록시-보호그룹이고 1', 3 및 4번 탄소의 절대 입체배치는 R, R 및 R이다.
이들 중간체는 카바펜엠 또는 펜엠핵의 6-위치에 (R)-하이드록시에틸 치환체를, 5 및 6 위치에 절대입체배치 R 및 S(트란스)를 각각 지니는, 상술한 여러가지 공지된 카바펜엠 및 펜엠 항생물질의 함성에서 중요한 중간체이다. 또한 이들 방법에서 사용된 특정한 신규 중간체이다.
더욱 특이하게 본 발명은 (a) 6-아미노페니실란산을 본질적으로 공지된 방법에 의하여 일반식(V)의 무수페니실린으로 전환시키고; (b) 중간체(V)를 무수불활성 유기용매에서 약 0℃ 내지 -78℃범위의 온도하에 일반식 R1Li의 유기리튬 화합물 또는 일반식 R1MgX의 그리냐르 시약중에서 선택된 시약[여기에서, R1은 (저급) 알킬 또는 아릴이고 X는 하기에서 정의한 바와같다]과 반응시킨후, 아세트알데히드를 가하여 일반식(Ⅱa)의 중간체만을 생성하고; (c) 상기 중간체(Ⅱa)를 불활성용매중에서 환원시켜 생성된 일반식(Ⅲa)의 5,6-트란스이성체를 분리시키고; (d) 중간체(Ⅱb)를 불활성 용매에서 분해시키고 생성된 일반식(Ⅲb)의 5,6-트란스 이상체를 분리하고; (e) 중간체(Ⅲb)의 티아졸리딘환을 제거시켜 일반식(Ⅳ)의 아세톡시아제티디논 중간체를 생성하고; (f) 중간체(Ⅳ)를 산화시켜 β-메틸크로토네이트 잔기를 제거하여 목적하는 광학활성 중간체(Ⅰ)을 생성시킴을 특징으로 하여, 광학활성 아제티디논 중간체(Ⅰ)을 제조하는 방법을 제공한다.
상기식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 염소, 브롬, 요오드 또는 페닐셀렌(SeC6H5)이고, R"는 통상적인 하이드록시-보호그룹이며, 매우 바람직하게는 t-부틸디메틸실릴, t-부틸디실릴 또는 트리이소프로필실릴과 같은 거대한(bulky) 트리유기실릴 그룹이다.
상기 기술한 방법의 변형에서 중간체(Ⅱa)를 하이드록시 그룹의 보호전에 환원시킬 수 있다.
일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 중간체는 신규한 화합물이고 본 발명의 범위내에 포함된다.
상기식에서, X는 염소, 브롬, 요오드 또는 페닐셀렌이고, R'는 수소 또는 통상적인 하이드록시 보호그룹이다.
본 발명은 6-아미노페니실란산을, 하기 구조식의 광스펙트럼 카바펜엠, 티엔아미신을 포함한 각종 카바 펜엠 및 펜엠 항생물질을 합성하는데 사용되는 중요한 광학적 활성인 중요 아세톡시아제티디논 중합체(Ⅰ)로 전환시키는 종래 기술방법의 현저한 개량을 제공한다.
상기에서 언급한 바와같이 6-ATA경로를 거쳐 (8R)-하이드록시에틸 카바펜엠 및 펜엠 화합물을 제조하는 종래 기술 방법은 목적하는 6-하이드록시에틸 치환체를 유도하기 위한 알돌축합반응을 포함하고 있다. 한가지 문헌은 6-APA를 6-아세틸 유도체로 전환한 다음 이 유도체를 환원시켜 하이드록시에틸페니실린 생성물을 얻는 공정이 포함되어 있다[참고 문헌 :
: 6765-6767, (1981)]. 그러나 환원단계는 입체특이성이 없어 목적하는 광학적 이성체는 다이아스테레오머의 혼합물로부터 분리시켜야 한다. 6-할로페니실린 6,6-디할로페니실린 또는 6,6-비스(페닐셀레닐)페니실린의 직접 하이드록시에틸화가 문헌[참조 :
: 2899-2909(1981),
: 2960-2965(1977),
: 201-207(1982) 및
: 4021-4024(1982)]에 소개되어 있으나 이 방법은 페니실린 유도체에 대한 알돌(8R)-하이드록시에틸 이성체를 분리해낼 필요성이 생긴다는 사실에 직면하게 된다.
본 발명은 특정한 6,6-이치환된 무수페니실린에 대한 알돌축합반응이 한가지 입체이성체, 즉 목적하는 5R, 6R, 8R 입체화학구조를 지니는 하기 일반식의 이성체만을 단지 생성시키는 결과가 생긴다는 것을 의외로 발견한데에 근거를 둔 것이다.
이런 입체특이성을 지닌 하이드록시에틸화는 이 단계에 따라 입체이성체를 분리할 필요성을 배제하고 본 발명의 바람직한 조건하에서 X의 입체 선택적인 환원제거법을 결합시키면 펜엠 및 카바펜엠 항생물질의 합성을 위한 6-APA경로의 유용성을 매우 개선하게 된다.
본 발명 공정에 대한 전체적인 반응도식이 6,6-디브로모페니실린 출발물질이 이용되는 경우에 대하여 아래에 예시되어 있다 :
상기 방법에 대하여 상세히 설명하면 6-APA를 먼저 공지방법에 의하여 일반식의 6,6-디할로무수페니실린 또는 6,6-비스(페닐셀렌)무수페니실린 중간체로 전환시킨다.
상기식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 염소, 브롬, 요오드 또는 페닐셀렌이다.
본 발명의 신규한 반응 단계를 위한 출발물질인 일반식(V)의 중간체는 공지 화합물이며 공지된 방법에 의하여 제조된다. 이들 중간체는 6-APA를 상응하는 6,6-디할로페니실린산 또는 6,6-비스(페닐셀레닐)페니실란산으로 전환시켜 제조하고 이의 산할로겐화물 또는 혼합된 무수물을 제조한 다음 이의 산할로겐화물 또는 무수물을 제3급아민으로 반응시켜 무수페니실린을 얻을 수 있다. 영국 특허 제2,405,755A호에 6,6-디브로모페니실란산, 6-클로로-6-아이오도페니실란산, 6-브로모-6-아이오도페니실란산 및 6,6-디아이오도페니실란산과 같은 여러가지 6,6-디할로페니실란산의 제조가 기재되어 있다. 문헌[
: 4201-4024(1982)]에 6,6-비스(페닐셀레닐)페니실린의 제조가 기재되어 있다. 6,6-디할로페니실란산을 상응하는 무수페니실린으로의 전환은 문헌[참조 :
(C) : 2123-2127(1969)]에 알려져 있는데, 여기에서 특히 6,6-디브로모무수페니실린의 제조가 기재되어 있다. 미합중국 특허 제3,311,638호에 페니실린을 무수페니실린으로 전환하는 전체 공정이 기재되어 있다. 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 가장 바람직한 무수페니실린 출발물질은 6,6-디할로무수페니실린이고 바람직하기는 6,6-디브로모무수페니실린 및 6-브로모-6-아이오도무수페니실린이며 가장 바람직하기는 6,6-디브로모무수페니실린이다.
무수페니실린 출발물질을 알돌축합반응을 시켜 목적하는 일반식(Ⅱa)의 하이드록시에틸화된 중간체를 제공한다.
상기식에서, X는 염소, 브롬, 요오드 또는 페닐셀렌이고, 가장 바람직하게는 브롬이며, 절대 입체배치는 5R, 6R, 8R이다.
이는 무수페니실린 중간체상에서 알돌축합이 목적하는 광학적 활성인 이성체 즉, 5 및 6번 탄소에 시스-입체배치 및 6-위치에 (8R)-하이드록시에틸 치환체를 지니는 입체이성체를 독립적으로 생성시키기때문에 본 발명 방법에서 중요한 단계이다. 이러한 예상하지 않은 입체특이성을 지닌 알돌축합은 공지기술 방법에서 필요한 것과 같은 다이아스테레오머를 분리할 필요성이 없고 따라서 카바펜엠 및 펜엠 최종 생성을 위한 6-APA경로의 실제 이용을 크게 증가시킨다.
알돌축합은 본래 선행기술반응에서와 같은 동일한 방법으로 페니실린에 의하여 수행할 수 있다[참조문헌 :
: 2960-2965, (1977)]. 에놀레이트를 먼저 금속-할로겐 교환방법에 의하여 약 0°이하, 예를들면 0°내지 -78℃의 온도에서 유기리튬시약 또는 그리 냐르시약을 사용하여 6,6-디할로무수페니실린에서 생성시킨 다음 생성된 에놀레이트를 그 상태에서 과량의 아세트알데히드와 반응시켜 하이드록시에틸화된 생성물을 제조한다.
알돌반응단계는 0℃이하 바람직하기는 약 -20℃이하의 온도에서 불활성 무수 유기용매, 예를들면 염화메틸렌, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 톨루엔, 디옥산, 디메톡시에탄 또는 이들의 혼합물 중에서 수행할 수 있다. 에놀레이트는 약 몰당량의 유기리튬시약 또는 그리냐르시약을 사용하여 생성시킨다.
바람직한 유기리튬시약은 R1이 (저급)알킬인 R1Li형태의 것, C1-C6알킬 또는 아릴 즉 페닐과 같은 C6-C10아릴이다. 적합한 유기리튬시약의 예는 n-부틸리튬이다. 그리냐르시약은 R1이 C1-C6알킬 또는 C6-C10아릴이고, X가 염소, 브롬 또는 요오드인 R1MgX형태의 시약이 바람직하다. 바람직한 그리냐르시약은 CH3MgBr 및 CH3MgCl이다. 바람직한 태양은 약 -40℃ 내지 -45℃의 온도에서 CH3MgCl를 사용하는 것을 포함한다. 다른 바람직한 태양은 약 -20℃의 온도에서 CH3MgBr을 사용하는 것을 포함한다. 에놀레이트를 형성후 일몰이상의 과량인 아세트알데히드를 가하여 목적하는 하이드록시에틸화 이성체를 제조한다.
중간체(Ⅱa)를 환원시켜 중간체(Ⅲa)를 제조하거나 또는 바람직하게는 중간체(Ⅱa)를 먼저 하이드록시그룹이 통상적인 하이드록시 보호 그룹에 의하여 보호된 상응하는 무수페니실린 중간체로 전환시킨 다음 환원시켜 R"가 통상적인 하이드록시-보호 그룹인 하이드록시 보호 중간체를 제조할 수 있다.
환원을 직접 중간체(Ⅱa)상에서 수행할 경우 생성물(Ⅲa)의 하이드록실 그룹을 보호한 후 티아졸리딘환환제거 단계전에 중간체(Ⅲb)를 제조한다.
하이드록실 보호는 본 기술분야에서 숙련된 자에게는 공지된 통상의 하이드록시-보호 그룹을 사용함으로써 공지된 방법에 따라서 이루어진다. 중간체(Ⅱa) 또는 (Ⅲa)의 하이드록시 그룹의 보호에서 연속반응의 나중단계, 예를들면 환을 수은염으로 제거하는 단계에서 부반응 및 수율감소를 방지하는 것이 바람직하다. 적합한 하이드록시 그룹은 예를들면 벤질옥시카보닐, 벤즈하이드릴옥시카보닐, 트리틸옥시카보닐, p-니트로벤질옥시카보닐 및 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐과 같은 아실그룹, 벤질, 벤즈히드릴, 트리틸 또는 p-니트로벤질과 같은 아랄킬 그룹 또는 트리(C1-C6)알킬실릴(예, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 트리이소프로필실릴, 이소프로필디메틸실릴, p-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴 또는 메틸디-t-부틸실릴), 트리아릴실릴(예, 트리페닐실릴, 트리-p-크실릴실릴) 또는 트리아랄킬실릴(예, 트리벤질실릴)과 같은 트리유기실릴 그룹일 수 있다. 이들 및 다른 적합한 하이드록시-보호 그룹의 예 및 이들의 제조 및 제거방법은 기술분야에서 공지되어 있다[참조문헌 : Protective Groups in Oraganic Synthesis, T. W. Greene, John Wiley ＆ Sons, New York, 1981, Chapter 2].
특정한 통상적인 하이드록시 보호그룹이 치환제 X의 환원제거에서 이용할 경우, 예상외로 t-부틸디메틸실릴, t-부틸페닐실릴 또는 트리이소프로필실릴과 같은 거대한 트리유기실릴하이드록시 보호 그룹을 사용하면 필수적으로 오직 목적하는 트란스 이성체(Ⅲb)를 제조(예, ∼95%)되는 반면, 다른 하이드록시 보호그룹 또는 비보호 중간체(Ⅱa)를 사용하면 분리단계를 필요로하는 충분한 량의 바라지 않는 시스 이성체가 함께 생성되게된다. 따라서 중간체(Ⅱa)를 R"가 거대한 트리유기실릴그룹, 가장 바람직하기는 t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리이소 프로필실릴인 상응하는 하이드록실 보호 중간체(Ⅱb)로 전환시킨다음 이 중간체를 환원단계를 거쳐 트란스 중간체(Ⅲb)를 필수적으로 입체 선택적 제조하게 하는 것이 본 발명의 바람직한 태양이다.
선택된 하이드록시 보호 그룹은 반응공정의 마지막 단계에서 용이하게 제거할 수 있는 것이어야 한다. 트리유기실릴 보호 그룹이(이들 그룹중 어떤 그룹 즉, 필수적으로 입체조절된 환원단계에 바람직한 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디메틸실릴과 같은 거대한 트리오르가노실릴 그룹을 가하여)유익하게 이용되는데 이는 이러한 그룹을 온화한 조건하에서, 예를들면 메탄올성 HCl을 사용하거나 불소이온(예, 테트라-n-부틸암모늄플루오라이드/테트라하이드로푸란)으로 처리하여 민감한 β-락탐핵을 파괴하지 않고 용이하게 제거할 수 있기 때문이다. 실릴화는 적합한 실릴화제(예, 실리클로라이드 또는 실릴트리플레이트)를 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 클로로포름 또는 디에틸에테르와 같은 불활성 유기용매중에서, 예를들면 피리딘, 2,6-루티딘, 이미다졸 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기의 존재하에 사용하여 이루어질 수 있다. 실릴화가 폭넓은 온도 범위 이상에서 이루어질 수 있는 경우 약 -40℃ 내지 약+5℃범위의 온도를 이용하는 것이 바람직하다. 바람직한 태양은 중간체(Ⅱa) 또는 (Ⅲa)의 하이드록시 그룹을 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 톨루엔 또는 디에틸에테르, 가장 바람직하기는 테트라하이드로푸란 또는 염화메틸렌 중에서 트리이소프로필실릴트리플레이트, t-부틸디페닐실릴트리플레이트 또는 t-부틸디메틸실릴트리플레이트로 0℃내외의 온도에서 실릴화하는 것이다.
중간체(Ⅱa) 또는 하이드록시-보호 중간체(Ⅱb)을 할로겐 또는 페닐셀렌 그룹을 제거하기 위하여 환원시켜 목적하는 5R, 6S생성물(Ⅲ)을 제조한다.
상기식에서, R'은 수소 또는 통상적인 하이드록시-보호 그룹이고 가장 바람직하기는 트리이소프로필실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 t-부틸디메틸실릴과 같은 거대한 트리유기실릴 그룹이다.
환원은 아연-은쌍(couple), 아연-동쌍, SnI2, 수소화주석, 아연아말감, 아연 또는 산(예, HCl 또는 CH3COOH) 또는 접촉수소화에 의하여 활동성을 지닌 아연과 같은 화학적 환원제를 사용하여 수행할 수 있다. 불활성용매는 테트라하이드로푸란, 디에틸에테르, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 초산, 에테르 및 알콜성 용매 등이 일반적으로 사용된다. 바람직한 태양은 아연-은쌍을 THF/CH3OH/용매계에서 사용하는 것이다. 다른 바람직한 태양은 산, 바람직하기는 HCl 또는 아세트산을 사용하여 활성화된 아연을 이용하는 것이 포함된다. 환원은 폭넓은 온도 범위 이상, 예를들면 -45℃ 내지 실온의 온도에서 수행할 수 있다. 일반적으로 환원단계는 소량의 덜필요한 시스 이성체만으로 우수한 생성물인 가장 바람직한 트란스(5R, 6S)이성체를 제공한다. 상기 언급한 바와같이 중간체(Ⅱa)를 R"가 트리이소프로필실릴, t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴과 같은 거대한 트리유기실릴 그룹인 하이드록시-보호 중간체(Ⅱb)로 전환시킬경우, (Ⅱb)의 환원은 거의 단독으로 생성되는 목적하는 트란스 이성체와 더불어 본질적으로 이성체 특이성을 나타낸다. 따라서 이러한 바람직한 조건하에서, 환원단계에서의 생성물을 원치않은 공동 생성물인 시스 이성체를 먼저 분리해 낼 필요없이 계속되는 반응 단계에서 직접 사용할 수 있다.
무수 페니실린 중간체(Ⅲ)을 환원후 필요한경우 하이드록시 그룹을 보호하여 원래 공지된 반응단계에 의하여 목적하는 아세톡시아제티디논 중간체(Ⅰ)로 전환시킨다. 따라서 가장 바람직한 태양은 탄소 5, 6 및 8위치에 목적하는 편광력을 지니는 하이드록시-보호 중간체(Ⅲb)를, 예를들면 아세트산중의 Hg(OAc)2로 티아졸리딘환을 제거시켜 중간체(Ⅳ)를 생성한 다음 이 중간체(Ⅳ)을 산화시켜 목적하는 광학적 활성인 중간체(Ⅰ)을 제조한다.
상기식에서, R"는 통상적인 하이드록시-보호그룹이다.
티아졸리딘환 제거는 문헌에 기재되어 있으며 예를들면 중간체(Ⅲb)를 아세트산 또는 아세트산 및 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 불활성 유기용매의 혼합물중에서 Hg(OAc)2또는 HgCl2와 같은 수은염과 약 0°내지 40℃의 온도에서 반응시켜 수행할 수 있다.
크로토네이트 잔기 제거는 중간체(Ⅳ)을 산화시켜 수행한다. 오존화(예, CH3OH중의 O3)는 산(Ⅳ)을 직접 중간체(Ⅰ)로 산화시킨다. KMnO4'상이동 촉매를 사용한 KMnO'4KMnO4/NaIO4및 RUO4/NaIO4와 같은 화학적 산화제는 일반적으로 (Ⅳ)의 카복실산 그룹을 산화전에 예를들면 에스테르 또는 무수물로 전화시켜 보호하는 것이 필요하다.
상기 언급한 반응은 물론 현명한 용매의 선택으로 순서대로 하나이상의 중간체를 분리하지 않고도 이루어 질 수 있다. 또한 가능한 경우 결정성 물질로서 중간체를 분리할 수 있고 연속반응단계를 진행하기 전에 재결정시켜 임의로 정제할 수 있다.
본 방법이 비록 아세톡시아제티디논의 생성에 관하여 설명되어 있지만 하기 형태의 다른 유용한 아제티디논 중간체를 제공토록 용이하게 변형시킬 수 있다는 것을 본 기술에 숙련된 자들은 명백히 알 수 있는 것이다.
상기식에서, L은 통상적인 이탈그룹을 나타낸다.
예를들면, 상기 중간체 (Ⅲb)를 염소화(Cl2/CH2Cl2, -15℃)시켜 산화될 수 있는 하기 일반식을 수득하고 상응하는 아세톡시 유도체에 대하여 상기 언급한 바와같이 대응되는 산 또는 에스테르로 전환시킨 후 하기 염소 중간체를 수득한다.
본 발명에 따라 생성된 (R)-하이드록시에틸아제티디논 중간체, 즉 상기 언급한 클로로화합물과 같은 중간체(Ⅰ) 또는 이의 유사물은 공지된 방법으로 유용한 항균활성을 지닌 티엔아미신과 다른 카바펜엠 및 펜엠 유도체로 용이하게 전환된다.
다음 실시예들은 본 발명을 예를들어 설명한 것이지만 범위를 제한하는 것은 아니다. 아래에 언급한 모든 온도는 다른 지적이 없는한 섭씨도이다.
[실시예 1]
[무수-6,6-디브로모페니실린에서 (4R)-아세톡시(3R)-[(1'R)-(trert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-아제티디논의 제조]
A. 무수-6,6-디브로모페니실린
CH2Cl2(200㎖)에 가한 6,6-디브로모페니실란산(20.00g, 55.56m몰)의 냉(얼음-메탄올 욕조)용액을 트리에틸아민(58.4m몰, 8.00㎖)로 적가하여 처리하고 15분간 교반시킨다. 이 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(8.40㎖, 61.2m몰)을 적가시킨다. 30분간 교반한 다음 피리딘(4.8㎖, 61.2m몰)으로 적가처리한다. 혼합물을 30분간 -10℃에서 교반후 18시간 동안 5℃에서 교반시킨다. 혼합물을 1N HCl수용액, 물, 1MNaHCO3수용액 및 염수를 사용하여 연속적으로 세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 증발시켜 얻은 잔사물을 에틸아세테이트(EtOAc)에 용해하여 활성탄으로 처리하고 표제 화합물을 수득한다. 융점 102 내지 103℃(CH3OH), (16.1g, 47.2m몰, 수율 85%).
1Mmr(CDCl3, 80MHz)δ: 5.80(1H, s, H-5), 2.21(3H, s, CH3), 및 2.15ppm(3H, s, CH3); ir(CH2Cl2)υmax: 1800(s, β-락탐 C=0), 1708(s, 락톤 C=0) 및 1640㎝-1(w, 올레핀); [α]22+88.9°(c 0.144, CH3OH);
C8H7NO2SBr2에 대한 분석
계산치 : C; 28.07, H; 2.07, N; 4.10
실측치 : C; 28.08, H; 1.98, N; 4.06
B. 무수-6α-브로모-6β-[(1'R)-하이드록시에틸]페니실린
무수-6,6-디브로모페니실린(15.02g, 4.4m몰)을 냉(-78℃) THF(450㎖)에 녹여 MeMgBr(18.0㎖, 51.3m몰)의 에테르 용액 2.85M로 적가처리하여 -78℃에서 20분간 교반시킨다. 생성된 마그네슘에놀레이트를 과량의 아세트알데히드(25㎖, 0.45몰)로 가하고 20분간 교반시킨다. 냉욕조를 제거하고 반응 혼합물에 1N HCl수용액(70㎖) 및 에테르(300㎖)을 가한다. 수층을 제거하고 에테르(2×100㎖)로 추출한다. 유기층을 합하여 1N HCl수용액, 물, 1M NaHCO3수용액 및 염수로 연속 세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 제거하여 표제 화합물(13.08g; 42.7m몰; 수율 97%)을 오일상으로 수득한다.
1Hmr(CDCl3)δ: 5.61(1H, s, H-5), 4.28(1H, q,
=6.0, H-1'), 2.21(3H, s, CH3), 2.16(3H, s, CH3), 1.64(1H, bs, OH), 및 1.31ppm(3H, d,
=6.0Hz, CH3); ir(CH2Cl2)υmax: 3560(m, OH), 1785(s, β-락탐 C=0), 1710(s, 락톤 C=0) 및 1635㎝-1(m, 올레핀); [α]22+83.8°(c0.128, MeOH);
C10H12NO3SBr에 대한 분석
계산치 : C; 39.23, H; 3.95, N; 4.57
실측치 : C; 38.31, H; 4.63, N; 4.61
C. 무수-6α-브로모-6β-[(1'R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]페니실린
냉각(얼음욕조)시킨후 무수-6α-브로모-6β-[(1'R)-하이드록시에틸]페니실린(6.0g, 19.6m몰)의 메틸렌클로라이드(60㎖)용액에 먼저 2,6-루티딘(4.50㎖, 39m몰)을 가하고 이어서
-부틸디메틸실릴트리플레이트(7.8㎖, 34m몰)을 적가한다. 혼합물을 1시간동안(5℃) 교반한 다음 1NHCl수용액, 물, 1MNaHCO3수용액 및 염수로 세척한다. 생성된 유기층을 건조(MgSO4)하고 동일 용적의 에테르-석유에테르(1 : 2) 혼합물로 희석하여 활성탄으로 처리한다. 용매를 증발시켜 생성된 고형 잔사물을 뜨거운 헥산에 재용해시켜 결정화시켜 표제화합물 5.35g을 수득한다. 모액을 농축하고 활성탄으로 처리하여 차게하여 결정화(5℃, 1.28g)시킨다. 두가지 수득물을 합하여 보호된 하이드록시 유도체를 수득한다. 융점 116 내지 117℃(MeOH), (6.63g, 15.7m몰, 수율 80.6%).
1Hmr(CDCl3)δ: 5.53(1H, s, H-5), 4.27(1H, q,
=6.1Hz, H-1'), 2.20(3H, s, CH3), 2.13(3H, s, CH3), 1.28(3H, d,
=6.1Hz, CH3), 0.91(9H, s,
-부틸), 0.09(3H, s, CH3) 및 0.07(3H, s, CH3); ir(CH2Cl2)υmax: 1785(s, β-락탐 C=0), 1700(s, 락톤 C=0) 및 1635㎝-1(m, 올레핀); [α]22+(c0.14 MeOH);
C16H27NO3SBrSi에 대한 분석
계산치 : C; 45.60, H; 6.45, N; 3.32
실측치 : C; 46.38, H; 6.02, N; 3.23
D. 무수-6α-[(1'R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-에틸]페니실린
무수-6α-브로모-6β-[(
-부틸디메틸실릴옥시)에틸]페니실린(1.00g, 2.3m몰)을 -45℃로 냉각한 THF-MeOH(25㎖)의 25% 혼합물에 용해한 용액에 Zn(Ag*)(10g)을 가한다. 혼합물을 모든 출발물질이 소모될때까지(TLC판, Rf 0.4, 2% CH3CN/CH2Cl2) 교반한다음 냉각된 1M NH4Cl수용액으로 셀라이트 패드를 통하여 여과한다. 상을 흔들어 분리, 여과하고 수층을 에테르(3×10㎖)로 추출한다. 유기층을 합쳐 1N HCl수용액, 물, 1M NaHCO3수용액, 염수로 연속세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 증발시켜 오일을 수득하고 진공 상태에서 결정화 시킨다(815㎎, 2.38m몰, 수율 99.6%).
고형물의 HPLC분석은 다음 비율을 나타낸다 :
출발물질 0.70%, 시스 이성체 2.51% 및 표제 화합물 96.79%; 융점 56 내지 57℃(MeOH).
1Hmr(CDCl3)δ: 5.29(1H, d,
=1.8, H-5), 4.34(1H, dq,
=6.3,
=3.5Hz, H-1'), 3.52(1H, dd,
=3.5Hz,
=1.8Hz, H-6), 2.17(3H, s, CH3), 2.08(3H, s, CH3), 1.25(3H, d,
=6.3Hz, CH3), 0.89(9H, s,
-부틸), 및 0.09ppm(6H, s, CH3); ir(CH2Cl2)υmax: 1755(s, β-락탐 C=0), 1695(s, 락톤 C=0) 및 1635㎝-1(m, 올레핀); [α]22+42.8°(c0.114, MeOH);
계산치 : C; 56.10, H; 8.24, N; 409, S; 9.38
실측치 : C; 56.65, H; 7.82, N; 407, S; 9.04
상응하는 6-β-(1'R) 이성체는 오일상으로 분석됐다 :
1Hmr(CDCl3)δ: 5.35(1H, d,
=4.6, H-5), 4.31(1H, dq,
=6.0,
=9.4, H-1'), 3.83(1H, dd,
=4.6,
=9.4, H-6), 2.18(3H, s, CH3), 2.08(3H, s, CH3), 1.23(3H, d,
=6.0, CH3), 0.89(9H, s,
-부틸), 0.10(3H, s, CH3) 및 0.06ppm(3H, s, CH3); ir(CH2Cl2)υmax: 1785(s, β-락탐 C-0), 1695(s, 락톤 C=0), 및 1635㎝-1(m, 올레핀); [α]22+171.2°(c0.084, MeOH).
*은 아연쌍을 아세트산은 1부와 Zn 11.7부로 제조한다.
E. α-[(3R)-[(1'R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-(4R)-아세톡시-2-아제티디논-1-일]-β-메틸크로톤산
무수-6α[(1'R)-(tert-부틸디메틸-실릴옥시)에틸]페니실린(5.00g, 14.6m몰)을 아세트산(75㎖)에 용해한 용액에 22℃에서 아세트산수은(14g, 44m몰)로 처리하여 24시간동안 교반한다. 혼합물에 추가로 아세트산 수은(9.3g, 29m몰)을 가하고 24시간 이상 교반을 계속한다. 이 반응 혼합물을 셀라이트 패드에 통과시켜 여과하고 고형물을 아세트산으로 세척한다. 여과액을 몰(150㎖)로 희석하고 에테르(5×40㎖)과 염수로 세척하고 건조하여 활성탄으로 처리한다. 용매를 증발시켜 오일을 얻고 진공하에서 결정화 시킨다(5.33g, 13.8m몰, 수율 95%). 융점 119 내지 120℃(CH2Cl2/석유에테르 9/1).
1Hmr(CDCl3)δ: 6.32(1H, d,
=1.4, H-4), 4.24(1H, 선 5의 중앙,
=6.0, H-1'), 3.20(1H, dd,
=1.4,
=5.8, H-3), 2.24(3H, s, CH3), 2.05(3H, s, CH3CO2), 1.97(3H, s, CH3), 1.29(3H, d,
=6.3, CH3), 0.86(9H, s,
-부틸), 0.08(3H, s, CH3) 및 0.05ppm(3H, s, CH3); ir(CH2Cl2)υmax: 1770(s, β-락탐 C=0), 1745(m, CH3, C=0), 1690(m, CO2H), 및 1620㎝-1(w, 올레핀); [α]22+18.9°(c0.088, MeOH) ;
C18H31NO6Si에 대한 분석
계산치 : C; 56.07, H; 8.10, N; 3.63
실측치 : C; 56.00, H; 8.25, N; 3.73
F. (4R)-아세톡시-(3R)-[(1'R)-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-2-아제티디논
CH2Cl2(30㎖)에 α-
-[(1'R)-(
-부틸디메틸-실릴옥시)에틸]-
-아세톡시-2-아제티디논-1-일]-β-메틸크로톤산(2.0g, 5.2m몰)을 용해한 용액에 -15℃(얼음-MeOH욕조)에서 EEDQ(1.63g, 6.20m몰)을 가한다. 냉각용도를 제거하고 반응 혼합물을 18시간동안 22℃에서 교반한다. 이를 1N HCl 수용액, 물, 1M NaHCO3수용액, 염수로 연속세척하고 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 증발시켜 카복실산-보호 유도체인 혼합 무수물(2.14g, 수율 93.3%)을 수득한다.
1Hmr(CDCl3)δ: 6.23(1H, d,
=1.4, H-4), 4.32(2H, q,
=7.1, CH2CH3), 4.05-4.39(1H, m,
=6.1, H-1'), 3.23(1H, dd, J=1.4, J=6.1, H-3), 2.25(3H, s, CH3), 2.06(3H, s, CH3CO), 1.17(3H, s, CH3), 1.35(3H, t, J=7.1, CH3CH2), 1.29(3H, d, J=6.1, CH3), 0.86(9H, s,
-부틸), 0.08(3H, s, CH3) 및 0.05ppm(3H, s, CH3); ir(CH2Cl2)υmax: 1800(s, 아세트산무수물), 1775(s, β-락탐 C=0), 1750(s, 아세트산염, C=0), 및 1625-1(w, 올레핀).
이렇게 얻은 혼합물 무수물(2.10g, 4.76m몰)을 -78℃로 냉각시킨(아세톤-드라이아이스 욕조)CH2Cl2(30㎖)에 용해하고 출발물질 모두가 사라질때까지(1.5시간) 오존화 시킨다. 오존화물의 냉각용액(-78℃)을 (CH3)2S(6㎖)로 환원시켜 실온에서 1.5시간동안 교반한다. 메탄올(30㎖)을 가하고 이어서 2,6-루티딘(1.2㎖)로 처리한다. 혼합물을 2시간동안 22℃에서 교반하고 에테르로 희석하여 1N HCl수용액, 물 1M NaHCO3 및 염수로 세척하여 건조(MgSO4)시킨다. 용매를 증발시켜 표제 화합물을 백색 고형물로 수득한다(1.31g, 4.56m몰, 수율 95%); 융점 104 내지 106℃ 에테르/석유에테르 : 1/1[참고문헌*융점 104 내지 106℃]; [α]D+48.8°(
0.41, CHCl3)]
*Chem. Pharm. Bull(Tokyo) 29 2899(1981).
[실시예 2]
[비교적 고온(-20℃)에서 6α-브로모-6β-[(1'R)-하이드록시에틸]무수페니실린 및 6α-브로모-6β-[(1'R)-t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]무수페니실린 알돌축합반응의 예]
시약 :
무수페니실린 10.23(0.03몰)
CH3MgBr 12.21㎖(0.0348몰, 16%과량, 에테르중의 2.85M용액, Aldrich)
CH3CHO 6.6g≡8.4㎖(0.15몰, d.0.788, Aldrich)
THF 150㎖(분자체상에서 건조한 것)
TfoSi 11.54g≡10.02㎖(0.0436몰, d.1.151 증류)
2, 6-루티딘 6.42g≡6.98㎖(0.06몰, d.0.92, Aldrich)
CH2Cl2100㎖(분자체상에서 조건)
공정 :
무수-6,6-디브로모페니실린(10.23g)을 -20℃로 냉각한 건조 THF(150㎖)에 용해한 용액에 10분에 걸쳐 -15℃ 내지 20℃를 유지하면서 메틸마그네슘브로마이
드(12.21㎖)를 적가한다. 생성된 용액을 -20℃에서 10분간 교반한 다음 아세트알데히드(8.4㎖)를 처음에는 적가하면서 5분에 걸쳐 -15℃ 내지 -20℃의 온도를 유지하면서 가한다. 용액을 15분간 -20℃에서 교반한다. 반응 혼합물에 포화된 염화암모늄(10㎖)를 가하고 이어서 물(80㎖)로 처리한다. 이어서 혼합물을 에틸아세테이트(150㎖, 50㎖)로 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 염수로 세척(100㎖씩 2회)하고 무수황산나트륨으로 건조하며 농축하고 오일(8.9g, 97%)을 수득한다. HPLC*에서 시스 이성체 92%이고 트란스 이성체는 없으며 불순물 8%이다.
*칼럼 : μ포라실(물)
용매 : 3% CH3CN/CH2Cl2
유출 : 90㎖/시간
검출 : UV 275㎚
검출위치 : 0.2
상기 조오일을 0℃로 냉각한 건조 CH2Cl2(100㎖)에 용해시킨다. 2,6-루티닌(6.98㎖)를 가한 후 t-부틸디메틸실릴트리플루오로메틸슬포네이트(10.02㎖)를 20분이상 0℃ 내지 5℃의 온도를 유지하면서 적가한다. 생성된 용액을 1시간동안 0℃ 내지 5℃에서 교반시킨다. TLC(실리카, 에테르-석유에테르 1 : 1, I2)가 반응의 완결을 나타낸다. 반응 혼합물을 1N HCl(100㎖), 포화 NaHCO3(100㎖) 및 염수(100㎖) 각각으로 세척하여 무수 Na2SO4로 건조하고 농축하여 암색오일을 수득하여 서서히 고화시킨다. 이 오일을 따뜻한 석유에테르에 용해하고 탄소처리 및 농축하여 건조물(14g)을 수득한다. 이 조 고형물을 따뜻한 이소프로판올(70㎖)에 재용해하여 물(35㎖)로 희석하고 이 용액을 따뜻하게 하였다가 0℃로 냉각하고 여과한다. 케이크를 이소프로판올/H2O 2 : 1로 세척하고 진공 건조기에서 건조시킨다. 수율 7.0g(2단계에 걸쳐 55.5%).
[실시예 3]
[그리냐르시약 CH3MgCl를 사용한 6α-브로모-6β-[(1'R)-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]무수페니실린의 예]
시약 :
무수페니실린 34.1g(0.1몰)
CH3MgCl 39.6㎖(0.116몰, 16%과량, THF중의 2.9M 용액)
CH3CHO 28㎖≡22g(0.5몰, d. 0.788)
THF 350㎖(분자체상에서 건조)
2, 6-루티딘 23.3㎖≡21.4g(0.2몰, d. 0.92), KOH로 건조
톨루엔 800㎖
공정 :
건조 THF(350㎖)에 무수-6,6-디브로페니실린(34.1g)을 녹인 용액을 -45℃로 냉각하고 -40℃이하의 온도를 유지하면서 20분이상 염화메틸 마그네슘(39.6㎖)를 적가한다. 생성된 용액을 10분간 -45℃ 내지 -40℃에서 교반하고 아세트알데히드(28㎖)를 처음에는 적가하면서 5분에 걸쳐 -30℃의 온도를 유지하면서 가한다. 이 용액을 15분간 -40℃에서 교반시킨다. 이 반응 혼합물에 포화 염화암모늄(35㎖)를 가하고 이어서 물(400㎖)를 추가한다. 이 혼합물을 톨루엔 추출물을 염수(2×300㎖)로 세척하고 무수황산마그네슘으로 건조하여 용적이 거리 100㎖가 될때까지 농축한다. 그 농축용액에 톨루엔(300㎖)을 가한다음 거의 300㎖-1까지 농축을 계속한다.
톨루엔용액을 0℃로 냉각시키고 2,6-루티딘(23.3㎖)을 가한다음 트리플레이트(27.6㎖)을 추가로 15분이상 적가한다. 이때 0 내지 5℃의 온도를 유지한다. 생성된 용액을 1시간동안 0℃에서 교반시킨다. 그 반응 혼합물에 물(250㎖)을 가하고 농염산(-8㎖)으로 pH를 2.5 내지 5.0으로 조절한다. 유기층을 분리한다. 유기층에 물(250㎖)을 가하고 1%가성소다(거의 10㎖)로 pH를 8.0으로 조절한다. 그 유기층을 염수(2×250㎖)로 세척하고 활성탄처리(15g) 및 농축시켜 거의 50㎖로한다. 그 농축물에 교반하면서 이소프로판올(200㎖)과 물(적정)(100㎖)을 가한다. 100㎖의 용매를 감압하에 제거하여 슬러리를 얻고 0℃로 냉각하여 0.5시간동안 교반하고 여과한다. 그 케이크를 얼음-냉각 이소프로판올-물 2 : 1(80㎖)로 세척하고 진공건조기에서 건조시킨다. 수율 29.0g(69%), 융점 95℃ 내지 100℃. 그 조생성물을 다음과 같이 재결정시킨다 : 톨루엔(150㎖)에 용해시키고 활성탄 처리하여 가능한 충분히 농축시키고 이소프로판올(200㎖)를 가한다음 얼음 냉각 및 교반하면서 추가로 물(100㎖)을 적가한다. 침전 생성물을 여과 제거하고 얼음-냉각 이소프로판올-물 2 : 1로 세척하여 진공건조기에서 건조한다. 수율 21.0g(50%), 융점 104℃ 내지 108℃.
1HPLC*92%순도를 나타내고 트란스 이성체는 없음.
*칼럼 : μ포라실(물)
용매 : 3% CH3CN/CH2Cl2
유출 : 90㎖/시간
검출 : UV275㎚
검출위치 : 0.2
2TLC : 실리카겔, 1 : 1의 에테르-석유에테르, I2
[실시예 4]
[아연/아세트산 환원을 이용한 6α-[(1')-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸] 무수페니실린의 예]
시약 :
무수페니실린 42.0g(0.1몰)
아연분말 42.0g (0.65몰, Anachemia)
아세트산 11㎖=(11.54g(0.19몰, d1.049, 빙상)
CH3OH 1000㎖
공정 :
기계교반기, 온도계, 적하깔대기 및 질소 유입, 유출관 및 연결된 2ℓ짜리 3구 플라스크에 무수-6α-브로모-6β-[(1'R)-하이드록시-에틸] 페니실린(42g)을 메탄올(100㎖)에 용해분산시킨다. 반응 혼합물을 -20℃로 냉각시키고 아연분말(42g)을 가한다음 서서히 아세트산(11㎖)을 가한다. 생성 혼합물을 -25℃ 내지 -15℃에서 0.5시간동안 교반시킨다. TLC(실리카, 1 : 3의 에테르-석유에테르, I2또는 몰리브덴염용액)은 반응의 종결을 나타낸다. 반응 혼합물을 포화염화암모늄(100㎖)내로 셀라이트에 의하여 여과하고 그 셀라이트를 염화메틸렌으로 세척한다. 여액을 물(500㎖)로 희석하고 염화메틸렌(1000㎖ 및 500㎖)으로 추출한다. 염화메틸렌 추출물을 염수(1000㎖)로 세척하여 무수황산마그네슘으로 건조농축시켜 오일(34g, 100% 조생성물)을 수득하고 서서히 결정화 시킨다. 분석치는 트란스 83.3%, 시스5.7%, 불순물 11%을 나타낸다.
[실시예 5]
[무수 6α 및 6β-[(1'R)-하이드로에틸]페니실린의 제조]
메탄올(40㎖) 중에 무수-6α-브로모-6β-[(1'R)-하이드로에틸]페니실린(4.20g, 13.7m몰)을 녹인 냉각(얼음-메탄올 욕조)용액을 Zn(Ag)(4.2g)으로 처리하여 15분간 교반한다. 더 많은 Zn(Ag)(1.1g)을 가하고 혼합물을 10분간 교반시킨다. 냉 분산액을 셀라이트 패드를 통하여 냉각 농축된 NH4Cl수용액내로 여과시킨다 고형물을 에테르로 세척하고 두층을 분리시킨다. 수층을 에테르(2×20㎖)로 추출한다. 에테르 추출물을 합쳐 1N HCL수용액, 물, 1M NaHCO3및 염수로 연속 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 증발시킨 잔류물을 9/1의 석유에테르/에테르 냉각 혼합물을 분쇄시켜 백색 고형물의 6α-이성체(1.3g, 5.7m몰, 수율 42%)을 수득한다 : 융점 173℃ 내지 174℃(CH2Cl2/에테르 : 2/8).
1Hmr(CDCl3)δ: 5.28(1H, d,
=1.7, H-5), 4.35(1H, quintet,
=6.2, H-1'), 3.57(1H, dd,
=6.2,
=1.7, H-6), 2.19(3H, s, CH3), 2.11(3H, s, CH3), 1.72(1H, bs, OH) 및 1.40ppm(3H, d,
=6.3, CH3); ir(CH2Cl2)νmas: 3500(w, OH), 1775(s, β-락탐 C=0), 1695(s, 락톤 C=0) 및 1635㎝-1(m, 올레핀);
C10H13NO3S에 대한 분석
계산치 : C; 52.84, H; 5.76, N; 6.16
실측치 : C; 52.86, H; 5.72, N; 6.08
냉각시킨 1/9의 에테르/석유에테르 혼합물을 증발시키고 준비된 TLC(2% CH3CN/CH2Cl2)로 순수 6β-이성체를 분리한다 :
1Hmr(CDCl3)δ : 5.40(1H, d,
=4.6, H-5), 4.36(1H, dq, J=6.1,
=9.0, H-1), 3.74(1H, dd,
=9.0,
=4.6, H-6), 2.19(3H, s, CH3), 2.25-1.90(1H, bs, OH) 2.09(3H, s, CH3) 및 1.27ppm(3H, d,
=6.0, CH3); ir(CH2Cl2)υmax: 3580(w, OH), 1770(s, β-락탐 C=0), 1700(s, 락톤 C=0) 및 1640㎝-1(m, 올레핀).
*반응조건은 최적조건이 아니고 -50℃에서 공정을 반복할 경우 6α-이성체 56.6% 수율을 수득한다.
Claims (15)
- (a) 일반식(V)의 6,6-이치환된 무수페니실린을 무수불활성 유기용매 중에서 약 0℃ 내지 -78℃범위의 온도하에 일반식 R1MgX의 그리냐르시약 또는 일반식 R1Li의 유기리튬 화합물[여기에서, R1은 (저급)알킬 또는 아릴이고, X는 하기 정의한 바와같다]과 반응시킨후 아세트알데히드를 가하여 일반식(Ⅱa)의 시스(cis) 이성체만을 생성시키고, (b) 상기 중간체(Ⅱa)를 상응하는 일반식(Ⅱb)의 중간체로 전환시키고; (c) 상기 중간체(Ⅱb)를 불활성 용매중에서 환원시켜 생성된 일반식 (Ⅲb)의 5,6-트란스(trans) 이성체를 분리시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅲb)의 중간체를 제조하는 방법 :상기식에서, R"는 통상적으로 하이드록시-보호그룹이고, X 및 Y는 각각 독립적으로 염소, 브롬, 요오드 또는 페닐셀렌이다.
- 제1항의 (b)단계에 있어서, 중간체(Ⅱa)를 일반식(Ⅱb)의 중간체로 전환시키는 방법 :상기식에서, R"는 거대한(bulky) 트리유기실릴(triorganosilyl) 하이드록시-보호그룹이다.
- (a) 일반식(V)의 6,6-이치환된 무수페니실린을 무수불활성 유기용매 중에서 약 0℃ 내지 -78℃범위의 온도하에서 일반식 R1MgX의 그리냐르시약 또는 일반식 R1Li의 유기리튬 화합물[여기에서, R1은 (저급)알킬 또는 아릴이고, X는 하기 정의한 바와같다]과 반응 시킨후 아세트알데히드를 가하여 일반식(Ⅱa)의 시스(cis) 이성체만을 생성시키고; (b) 상기 중간체(Ⅱa)를 불활성 용매중에서 환원시켜 생성된 일반식(Ⅲa)의 5,6-트란스(trans) 이성체를 분리시키고; (c) 필요한 경우, 상기 중간체(Ⅲa)를 상응하는 일반식(Ⅲb)의 중간체로 전환시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅲ)의 중간체를 제조하는 방법 :상기식에서, R'는 수소 또는 통상적인 하이드록시-보호그룹이고, X 및 Y는 각각 독립적으로 염소, 브롬, 요오드 또는 페닐셀렌이고, R"는 통상적인 하이드록시-보호그룹이다.
- 제3항에 있어서, 일반식(V)의 6,6-이치환된 무수페니실린을 무수불활성 유기용매중에서 약0℃ 내지 -78℃범위의 온도하에 일반식 R1MgX의 그리냐르시약 또는 일반식 R1Li의 유기리튬 화합물[여기에서, R1은 (저급)알킬 또는 아릴이고, X는 하기 정의한 바와같다]과 반응시킨후 아세트알데히드를 가하여 목적하는 일반식(Ⅱa)의 (8R)-하이드록시에틸시스 이성체만을 생성시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅱa)의 화합물을 제조하는 방법 :상기식에서, X 및 Y는 각각 독립적으로 염소, 브롬, 요오드 또는 페닐셀렌이다.
- 제4항에 있어서, 출발물질이
- 제4항에 있어서, 출발물질이 6,6-디브로모무수페니실린인 방법.
- 제4항, 제5항 또는 제6항에 있어서, 그리냐르시약 메틸 마그네슘브로마이드를 사용하는 방법.
- 제4항, 제5항 또는 제6항에 있어서, 그리냐르시약 메틸 마그네슘클로라이드를 사용하는 방법.
- 제4항에 있어서, 6,6-디브로모무수페니실린을 불활성 유기용매중에서 약 -45℃ 내지 -40℃범위의 온도하에 약 1몰 당량의 메틸마그네슘클로라이드와 반응시키고, 이어서 1몰 과량의 아세트랑데히드를 가하는 방법.
- 제4항에 있어서, 6,6-디브로모무수페니실린을 불활성 유기용매중에서 약 -20℃의 온도하에 약 1몰 당량의 메틸마그네슘 브로마이드와 반응시키고, 이어서 1몰 과량의 아세트알데히드를 가하는 방법.
- 일반식(Ⅱa)의 중간체를, 하이드록시 그룹이 통상적인 하이드록시-보호그룹으로 보호된 상응하는 중간체로 전환시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅱb)의 화합물을 제조하는 방법 :상기식에서, X는 염소, 브롬, 요오드 또는 페닐셀렌이고, R"는 통상적인 하이드록시-보호그룹이다.
- 제11항에 있어서, 중간체(Ⅱa)를 일반식(Ⅱb)의 중간체로 전환시키는 방법 :상기식에서, R"는 거대한 트리유기실릴하이드록시-보호그룹이다.
- 제12항에 있어서, 하이드록시 보호그룹이 트리이소프로필실리, t-부틸디메틸실릴 또는 t-부틸디페닐실릴인 방법.
- 제12항에 있어서, 하기 구조식의 화합물을 불활성 유기용매중에서 약 -40℃ 내지 실온범위의 온도하에 염기의 존재하에서 거대한 트리유기실릴화제와 반응시키는 방법 :
- 제14항에 있어서, 반응율, 염화메틸렌, 테트라하이드로푸란, 클로로포름, 톨루엔 또는 디에틸에테르 중에서 선택된 용매중에서, 유기염기의 존재하에 t-부틸디메틸실릴트리플레이트, t-부틸디페닐실릴트리플레이트 또는 트리이소프로필실릴트리플레이트를 사용하여 수행하는 방법.
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