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KR910002878B1 - 티아졸 화합물의 제조방법 - Google Patents

티아졸 화합물의 제조방법 Download PDF

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KR910002878B1
KR910002878B1 KR1019870006020A KR870006020A KR910002878B1 KR 910002878 B1 KR910002878 B1 KR 910002878B1 KR 1019870006020 A KR1019870006020 A KR 1019870006020A KR 870006020 A KR870006020 A KR 870006020A KR 910002878 B1 KR910002878 B1 KR 910002878B1
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이재호
문영호
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한미약품공업 주식회사
임성기
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Abstract

내용 없음.

Description

티아졸 화합물의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)로 표시되는 티아졸화합물의 제조방법에 관한 것으로서, 특히 -OR2기가 Syn-이성체구조로된 유도체, 즉 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-Syn-알콕시이미노초산만을 선택적으로 제조하는 티아졸화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
윗식에서 R1은 수소 또는 통상의 아미노보호기이고, R2는 수소 또는 탄소수가 1 대지 6인 알킬기를 나타낸다.
상기 구조식(Ⅰ)로 표시되는 티아졸화합물은 이미공지된 화합물로서, 그 제조방법에 대해서는 국내 특허공고 제80-1549호 및 제82-950호등에 소개되어 있는 바, 상기 기술들에 의하면 우선 다음에 도시한 반응식에서와 같이 구조식(가)의 알킬-2-알콕시이미노-4-할로아세토아세테이트를 구조식(나)의 티오우레아유도체와 함께 한화(環化)반응시켜서 구조식(다)의 알킬-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-Syn-알콕시이미노아세테이트를 제조한 다음, 강염기 존재하에서 알킬에스테르를 가수분해시키므로서 상기 구조식(Ⅰ)의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-Syn-알콕시이미노초산을 제조하고 있다.
Figure kpo00002
윗식에서, R1은 수소 또는 통상의 아미노보호기이고 R2및 R3는 수소 또는 탄소수가 1 내지 6인 알킬기이며, X는 Cl, Br 또는 I등의 할로겐원소를 의미한다.
그러나, 이와 같은 방법으로하여 상기 구조식(Ⅰ)의 티아졸화합물을 제조하게 되면 상기 구조식(가) 및 (나) 화합물의 환화반응으로 얻어지는 구조식(다)화합물이 Syn- 및 Anti-이성체가 동시에 생성되기 때문에 최종목적화합물인 구조식(Ⅰ)화합물도 Syn- 및 Anti-이성체의 혼합물로 얻어지게 되는 바, 이들 중에서 유용한 화합물인 Syn-이성체만을 선택적으로 분리해 내는데 별도의 공정이 필요하는등 많은 어려움이있었으며 그로인해 수율도 떨어지게 되는 문제점이 있었다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 종래기술의 문제점을 해결하기 위하여 오랫동안 연구노력한 결과, 본 발명에 이르게 된 것인 바, 본 발명은 상기 구조식(Ⅰ)의 티아졸화합물을 제조함에 있어서 Syn-이성체만을 선택적으로 제조할 수 있는 새로운 방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
이하, 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명은 다음 구조식(Ⅰ)의 티아졸 유도체를 제조함에 있어서, 먼저 다음 구조식(Ⅱ)의 아세틸아세톤을 니트로소화 및 알킬화하여 다음 구조식(Ⅲ)의 2,4-디옥소-3-알콕시이미노펜탄을 제조하고, 이를 유기용매하에서 2당량의 할로겐화물로 할로겐화시켜 다음 구조식(Ⅳ)의 2,4-디케토-1,5-디할로-3-알콕시이미노펜탄을 제조한 다음, 제조된 상기 구조식(Ⅳ)화합물을 0℃ 내지 5℃의 저온에서 1당량의 티오우레아 유도체와환화반응시켜서 다음구조식(V)의 [3-(2-아미노티아졸-4-일)-3-Syn-알콕시이미노-1-할로-2-옥소]프로판을 제조하고, 여기에다 피리딘을 가하여 다음 구조식(Ⅵ)의 [3-(2-아미노티아졸-4-일)-3-Syn-알콕시이미노-2-옥소-1-N-피리디늄]프로판·할라이드를 제조한후, 40℃ 내지 45℃의 온도에서 강염기를 사용하여 상기 구조식(Ⅵ)의 화합물을 가수분해하므로서 다음 구조식(Ⅰ)의 티아졸 유도체, 즉 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-Syn-알콕시이미노초산을 제조하는 방법인 것이다.
Figure kpo00003
이때, R1은 수소 또는 통상의 아미노보호기이고, R2는 수소 또는 탄소수가 1 내지 6인 저급알킬기를 나타내며, X는 Cl, Br, I등의 할로겐원소이다.
이와 같은 본 발명을 디욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 있어서, 먼저 반응층발물질인 상기 구조식(Ⅱ)의 아세틸아세톤을 산존재하에서 아질산나트륨(NaNO2)으로 니토로소화하고, 이렇게 하여 생성된 옥심화합물을 알킬할라이드(R2X)나 디알킬설페이트(R2 2SO4)로 알킬화하게 되면 상기 구조식(Ⅲ)의 2,4-디옥소-3-알콕시-이미노펜탄이 얻어진다.
Figure kpo00004
상기 반응식에 있어서 니트로소화반응을 시키기위하여 사용하는 NaNO2는 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물에 대하여 1 내지 2당량을 사용할 수 있으나 바람직하기로는 1.2당량을 사용하는 것이 좋고, 반응온도는 0 내지 30℃의 온도, 바람직하게는 10 내지 15℃의 온도에서 2 내지 5시간 동안 반응시키는 것이 좋다.
또한, 알킬화반응을 실시함에 있어서 R2X 또는 R2 2SO4의 R2는 수소 또는 탄소수가 1 내지 6인 알킬기를 나타내며, 그 량은 상기 구조식(Ⅱ)의 화합물에 대하여 1 내지 3당량을 사용할 수 있으나 바람직하기로는 2당량을 사용하는 것이 좋고, 이와 같은 알킬화반응은 통상적으로 20 내지 30℃의 상온에서 실시한다.
이렇게하여 얻어진 상기 구조식(Ⅲ)의 화합물을 2당량의 할로겐화물(X2)로 할로겐화시키게 되면 구조식(Ⅳ)의 2,4-디케토-1,5-디할로-3-알콕시이미노펜탄이 제조된다.
Figure kpo00005
이때, 반응온도는 20 내지 40℃ 정도에서 실시하는 것이 좋고, 반응용매로서는 할로겐화알칸, 예컨대 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 1,2-클로로에탄등을 사용할 수 있으나 이중에서 디클로로메탄을 사용하는 것이 가장 좋다. 또한, 상기와 같은 용매들의 사용량은 상기 구조식(Ⅲ)화합물에 대하여 5 내지 50배, 바람직하기로는 35 내지 40배를 사용할 수 있는 바, 이렇게 사용하게 되면 바람직하게도 다음 구조식(Ⅳ)'나 (Ⅳ)"와 같은 반응부산물을 줄일 수 있다.
Figure kpo00006
이어서 상기 구조식(Ⅳ)의 화합물과 티오우레아 유도체를 사용하여 1 : 1의 당량비로 한화반응시키게 되면 구조식(V)의 [3-(2-아이노티아졸-4-일)-3-Syn-알콕시이이노-1-할로-2-옥소]프로판이 제조된다.
Figure kpo00007
이때, R1은 수소 또는 통상의 아미노보호기를 나타내며 반응온도는 -30℃ 내지 30℃의 온도범위내에서 실시할 수 있으나 바람직하기로는 0℃ 내지 5℃의 온도에서 실시하는 것이 가장 좋은 결과가 얻어진다. 또한 반응용매로는 물과 유기용매의 혼합용매가 좋은바, 유기용매로서는 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트니트릴등을 사용할 수 있다.
통상적으로 이와 같은 한화반응에서는 Syn-이성체인 상기 구조식(V)의 화합물과 Anti-이성체인 다음 구조식(V)'의 화합물이 같이 생성될 수 있으나, 본 발명에서는 Syn-이성쳬만 선택적으로 생성되는 바, 이는 -C=N-OR2기의 입체장애 효과때문에 티오우레아 유도체에 의한 한화반응이 -OR2기의 반대쪽에서만 일어나기 때문인 것으로 생각된다.
Figure kpo00008
이어서, 상기 구조식(V)화합물을 피리딘 용매중에 반응시키게 되면 구조식(Ⅵ)의 [3-(2-아미노티아졸-4-일)-3-Syn-알콕시이미노-2-옥소-1-N-피리디늄]프로판·할라이드가 얻어진다.
Figure kpo00009
상기 반응은 0 대지 50℃의 온도, 바람직하기로는 20 내지 30℃의 온도에서 실시하는 것이 좋고, 반응시간은 약 2 내지 5시간이 소요된다. 반응이 완료되면 반응생성물에다 에틸아세테이트나 디클로로메탄등을 가하여 생성물을 결정화시킨다.
또한, 상기 반응의 진행정도는 얇은막 크로마토그패피에 의해서 확인할 수 있으며, 반응생성물인 상기 구조식(Ⅵ)화합물은 프로톤 핵자기 공명스팩트럼을 사용하여 그 구조를 확인할 수 있다.
마지막으로, 이와 같이 하여 얻어진 상기 구조식(Ⅵ)화합물을 강염기하에서 가수분해시키게 되면 본발명의 목적화합물인 구조식(Ⅰ)의 티아졸화합물이 얻어지게 되는 바, 이때 상기 강염기로서는 NaOH나 KOH등을 사용할 수 있다.
Figure kpo00010
본 발명의 마지막단계인 상기 반응은 30℃ 내지 60℃의 온도에서 실시할 수 있으나 바람직하기로는 40℃ 내지 45℃의 온도에서 실시하는 것이 가장 좋다. 또한, 반응용매로서는 물과 유기용매의 혼합용매를 사용하는 것이 좋은데 유기용매로는 1,4-디옥산, 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 에탄올등을 사용할 수 있다.
이렇게하여 3 내지 4시간 정도가 경과하게 되면 용액의 온도를 0℃ 내지 5℃정도로 조절하고 2N 농도의 HCl을 사용하여 용액의 pH를 2.8정도로 조절하게 되면 순수한 상기 구조식(Ⅰ)화합물, 즉 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-Syn-알콕시이미노초산이 비교적 높은 수율로 얻어지게 되는 것이다.
한편, 본 발명에 있어서 반응중간생성물로 얻어지는 상기 구조식(Ⅳ), (V), (Ⅵ)화합물은 각각 신규한 화합물이다.
이하, 본 발명에 대한 실시1예를 들어 보면 다음과 같다.
[실시예 1]
2,4-디옥소-3-메톡시이미노펜탄(Ⅲ)의 제조
아세틸아세톤(Ⅱ) 80g(0.8M) 및 NaNO261.84g을 128㎖의 물에 혼탁시키고 이를 10℃ 내지 15℃의 온도로 유지시키면서 4N-H2SO4용액 314.2㎖를 30분 동안 적가한 다음, 얻어진 반응용액을 25℃ 내지 30℃의 온도에서 2시간 동안 교반하여 일단 반응을 완결시킨다. 이어서, 에틸아세테이트 400㎖로 상기 반응생성물을 2회 추출하고 그 추출액을 합하여 400㎖의 포화소금물로 세척한다. 다음으로 Na2CO3214.08g (2.0M)을 물 1ℓ에 녹인 용액으로 상기 에틸아세테이트 추출물을 2회에 걸쳐 물층으로 추출한 후, 여기에 메탄올 150㎖를 가하고 용액의 온도를 5℃ 내지 10℃로 조결하여 여기에다 디메탈설페이트 264g(2.08M)을 같은 온도에서 30분 동안 가한 다음, 30℃의 온도에서 5시간 반응시킨다. 부생된 염을 여과하여 제거하고 여액을 에틸아세테이트 400㎖로 2회 추출하여 그 추출액을 합한 다음 이를 물 400㎖ 및 포화소금물 400㎖로각각 2회 세척하고 황산마그네슘으로 탈수, 여과하여 감압증류하면 무색 액체상의 목적화합물인 2,4-디옥소-3-메톡시이미노펜탄(Ⅲ) 93.8g(82%)이 얻어진다.
IR(NaCl, ㎝-1); 1680, 1710(-CO-)
1H NMR(CDCl3, ppm(δ)); 2.33(3H, s, -CO-CH3), 2.42(3H, s, -CO-CH3), 4.10(3H, s, =N-OCH3)
[실시예 2]
2,4-디케토-1,5-디브로모-3-메톡시이미노펜탄(Ⅳ)의 제조
상기 실시예 1에서 얻어진 2,4-디옥소-3-메톡시이미노펜탄(Ⅲ) 14.3g(0.1M)을 디클로로메탄 600㎖에 용해시키고, Br210.3㎖를 디클로로메탄 80㎖에 희석시킨 용액을 35℃ 내지 40℃의 온도에서 상기 용액에다 4시간에 걸쳐 적가한다.(반응중에 HBr 기체가 심하게 생성되므로 NaOH 트랩을 장치한다)
반응이 완결되면 용액의 온도를 15℃ 내지 20℃로 냉각시키고 물 300㎖ 및 포화소금물 300㎖를 사용하여 각각 2회씩 세척한 다음, 황산마그네슘으로 탈수하여 여과하고, 감압하에 완전증발시키면 오일상의 목적화합물인 2,4-디케토-1.5-디브로모-3-메톡시이미노펜탄(Ⅳ) 28.6g(95%)이 얻어진다.
IR(NaCl, ㎝-1), 1720, 1690(-CO-)
1H NMR(CDCl3, ppm(δ)); 4.17(2H, s, -CO-CH2Br), 4.23(3H, s, =N-OCH3), 4.43(2H, s, -CO-CH2Br)
[실시예 3]
[3-(2-아미노티아졸-4-일)-3-Syn-메톡시이미노-1-브로모-2-옥소]프로판(V)의 제조
상기 실시예 2에서 얻어진 2,4-디케토-1,5-디브로모-3-메톡시이미노펜탄(Ⅳ) 6.0g(0.02M)을 테트라하이드로퓨란 30㎖에 녹이고 0℃의 온도로 조절한다. 이어서 티오우레아 1.52g(0.02M)과 소디움아세테이트 1.64g(0.02M)을 물 30㎖에 녹인 용액을 0℃의 온도에서 상기 테트라하이드로퓨란용액에 2시간 동안 적가한 다음, 이를 상온으로 올려서 2시간 더 교반한 후, 반응용액중의 테트라하이드로퓨란을 감압증류하여 제거하고 포화중조용액을 사용하여 용액의 pH를 7.0으로 조절한다.
상기 용액을 에틸아세테이트 30㎖로 3회 추출하여 그 추출액을 합하고, 이를 물 30㎖로 3회, 포화소금물 30㎖로 2회 세척하여 황산마그네슘으로 탈수, 여과한 다음 용매를 감입wmd류한다. 잔사에 이소프로필 알코dhf 10㎖를 가하여 결정화시키고, 0℃에서 2시간 방치후 여과하여 건조하면 목적하는 화합물인 [3-(2-아미노티아졸-4-일)-3-Syn-메톡시이미노-1-브로모-2-옥소]프로판(V) 4.04g(73%)이 얻어진다.
mp(℃); 115∼121(분해)
IR(KBr, ㎝-1), 3500∼2800(broad, -NH2), 1720(-CO-), 1600(
Figure kpo00011
)
1H NMR(DMSO-d6, ppm(δ)); 4.00(3H, s, =N-OCH3), 4.19(2H, s, -CO-CH2-Br), 6.74(1H, s, 티아졸-H), 6.2∼7.4(2H, broad, -NH2)
[실시예 4]
[3-(2-아미노티아졸-4-일)-3-Syn-메톡시이미노-2-옥소-1-N-피리디늄]프로판·브로마이드(Ⅵ)의 제조
상기 실시예 3에서 얻어진 [3-(2-아미노티아졸-4-일)-3-Syn-메톡시이미노-1-브로모-2-옥소]프로판(V) 2.0g(0.0072M)을 피리딘 6㎖에 녹이고, 이를 40℃의 온도로 조절한 다음 교반해 주면 반응이 진행되면서 백색의 결정이 생성되기 시작한다. 계속해서 40℃의 온도에서 2시간 반응시키고, 이를 상온으로 냉각하여 에틸아세테이트 30㎖를 가한다.
약 30분이 지난후, 생성된 결정을 여과하고 이 결정을 10㎖의 에틸아세테이트로 세척한 다음, 감압건조하면 미색의 목적화합물인 [3-(2-아미노티아졸-4-일)-3-Syn-메톡시이미노-2-옥소-1-N-피리디늄]프로판·브로마이드(Ⅵ) 2.55g(98%)이 얻어진다.
mp(℃); 201∼215(분해)
IR(KBr, ㎝-1); 3600∼2600(broad, -NH2), 1730(-CO-), 1600(
Figure kpo00012
)
1H NMR(DMSO-d6, ppm(δ)); 4.00(3H, s, =N-OCH3), 6.06(2H, s, -COCH2
Figure kpo00013
), 7.18(1H, s, 티아졸-H), 7.2∼7.6(2H, broad, -NH2), 8.1∼9.3(5H, broad, 피리딘-H)
[실시예 5]
[2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-Syn--메톡시이미노초산(Ⅰ )의 제조]
상기 실시예 4에서 얻어진 [3-(2-아미노티아졸-4-일)-3-Syn-메톡시이미노-2-옥소-1-N-피리디늄]프로판·브로마이드(Ⅵ) 1.5g(0.004M)을 1,4-디옥산 8㎖과 H2O 8㎖ 및 NaOH 1.0g의 혼합물에 가하고 이 용액의 온도를 40℃까지 서서히 올린다음, 3시간 동안 반응시킨다.
이어서 용액의 온도를 5 내지 10℃로 냉각하고 2N-HCl을 서서히 가하면서 pH를 2.8로 조절하고 같은 온도에서 약 2시간 동안 교반하여 여과하면 목적화합물인 백색결정의 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-Syn-메톡시이미노초산(Ⅰ) 0.65g(78%)이 얻어진다.
mp(℃); 185∼186(분해)
IR(KBr, ㎝-1); 3600∼2200(broad, -NH2, -OH), 1600(-CO-, acid)
1H NMR(DMSO-d6, ppm(δ)); 3.90(3H, s, =N-OCH3), 6.89(1H, s, 티아졸-H), 7.50∼6.90(2H, broad, -NH2)
이와 같이하여, 본 발명에 따라 상기 구조식(Ⅰ)의 티아졸 유도체를 제조하게 되면 상기 구조식(Ⅳ) 화합물과 티오우레아 유도체를 환화반응시키는 과정에서 상기 구조식(Ⅳ)화합물의 -C=N-OR2기에 의한 입체장애 효과때문에 티아졸환이 -OR2기의 반대쪽에 형성되게 되므로서 상기 구조식(Ⅰ)화합물의 Syn-이성체인 2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-Syn-알콕시이미노초산이 선택적으로 제조되는 것이다. 또 이와 같이 본 발명에서는 Syn-이성체만을 선택적으로 제조할 수 있으며 최종생성물의 수율도 종래방법에 비하여 현저하게 높아지게 된다.

Claims (4)

  1. 다음 구조식(Ⅰ)의 티아졸화합물을 제조함에 있어서, 먼저 다음 구조식(Ⅱ)의 아세틸아세톤을 니트로소화 및 알킬화하여 다음 구조식(Ⅲ)의 2,4-디옥소-3-알콕시이미노펜탄을 제조하고, 이를 유기용매하에서 2당량의 할로겐화물로 할로겐화시켜 다음 구조식(Ⅳ)의 2,4-디케토-1,5-디할로-3-알콕시이미노펜탄을 제조한 다음, 제조된 상기 구조식(Ⅳ)화합물을 1당량의 티오우레아 유도체와 환화반응시켜서 다음 구조식(V)의 [3-(2-아미노티아졸-4-일)-3-Syn-알콕시이미노-1-할로-2-옥소]프로판을 제조하고, 여기에다 피리딘을 가하여 다음 구조식(Ⅵ)의 [3-(2-아미노티아졸-4-일)-3-Syn-알콕시이미노-2-옥소-1-N-피리디늄)프로판·할라이드를 제조한후, 상기 구조식(Ⅵ)화합물을 강염기로 가수분해하므로서 제조되는 것을 특징으로하는 다음 구조식(Ⅰ)의 티아졸화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00014
    Figure kpo00015
    이때, R1은 수소 또는 통상의 아미노보호기이고, R2는 수소 또는 탄소수가 1 내지 6인 저급알킬기를 나타내며 X는 Cl, Br, I등의 할로겐원소이다.
  2. 제1항에 있어서, 유기용매로는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라클로로메탄, 1,2-디클로로에탄중에서 선택된 어느하나를 사용하며, 그 양은 상기 구조식(Ⅲ)화합물에 대하여 35 내지 40배 만큼 사용하는 것을 특징으로하는 방법.
  3. 제1항에 있어서, 환화반응은 0℃ 내지 5℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 가수분해는 40℃ 내지 45℃의 온도에서 실시하는 것을 특징으로하는 방법.
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