KR910002226B1 - 아데노이신의 n6-치환된 데옥시리보스 동족체 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 다음 일반식(1)을 갖는 아데노신의 N6-치환된 데옥시리보스 유사체 또는 그것의 저급알카노일 또는 벤조일 에스테르 ; 그것의 디아스테레오머 또는 그것의 혼합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산 부가염에 관한 것이다.
식중, R은 3-11개 구성원의 고리를 갖는 사이클로알킬, 또는
n은 1, 2 또는 3, X 및 Y는 각각 독립적으로 H, 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 벤질옥시, 니트르, 아미노, 트리플루오로메틸, 또는 할로겐 ; Q는
Z는 CH3, CH2Hal, 또는 CH2SCH3, R'2또는 R'3는 각각 독립적으로 H, 저급알킬, 저급알카노일, 벤조일, 또는 저급알킬, 저급알콕시, 또는 할로겐에 의해 치환된 벤조일, 또는 함께 취할 경우 이소프로필리덴과 같은 저급알킬리덴
독일 특허 출원 제67 ; 14189호에는 N6-사이클로알킬 아데노신이 심장 작용성의 화합물로서 기술되어 있다. 미국 특허 제3, 851, 056호에는 항지방분해 및 항과지방혈증성이 있는 일반식
의 N6-치환기를 갖는 아데노신이 기술되어 있다.
미국 특허 제3, 575, 959호에는 항바이러스제로서 5'-데옥시-5'-메르캅토-N6-(저급알킬 또는 벤질 ) 아데노신이 기술되어 있다. 미국 특허 제4, 373, 097호에는 다음 일반식의 화합물이 기술되어 있다.
식중, n은 0, 1 또는 2이고, R1은 알킬이며, R은 수소, 지방족 또는 방향족 아실이 화합물을 항염증 및 진통작용이 있다고 기술되어 있다.
혈압강하 및 혈관 확장 활성이 있는 5'-데옥시-5'-알킬티오-N6-(포화 또는 불포화, 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소) 아데노신이 미국 특허 제3, 475, 408호에 기술되어 있다.
다음 일반식의 5'-데옥시리보스
유도체는 혈전증 및 색전증(塞栓症) 치료용으로 일본 특허공고 제558162-598호에 기술된 바 있다.
진통 및 항염증성이 있는 5' 변성 리보스를 갖는 N6-비사이클로[2.2.1] 헵틸아데노신은 상기 출원과 계류중인 CIP를 갖는 미국 특허 출원 제655, 216호에 기술되어 있다. 끝으로, N6-(1- 및 2-벤조사이클로알킬) 아데노신은 미국 특허 제4, 501, 735호에 기술되어 있다.
본 발명 화합물은 진통, 신경이완 및 항고혈압작용이 있는 아데노신의 N6-치환된 데옥시리보스 동족체이다. 동족체에는 5'-데옥시, 5'-데옥시-5'-메틸티오, 및 5'-데옥시-5'-할로아데노신 등이 포함된다.
본 발명은 또한, 치료학적으로 유효한 량의 상기 일반식(1) 화합물과 제약학적으로 허용되는 담체로 구성된 제약학적 조성물 및 상기 일반식(1) 화합물의 투약형태를 포유동물에 투여함에 의해 포유동물을 치료하는 방법에 관한 것이다.
일반식(1) 화합물에서, "저급알킬"이라 함은 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 2차-부틸, 이소부틸, 3차 부틸, 아밀, 이소아밀, 네오펜틸, 헥실 등과 같은 1-6개 탄소원자를 갖는 측쇄 또는 분지쇄알킬기를 의미한다.
Hal 또는 할로겐은 특히 불소, 염소 또는 브롬이 포함된다.
저급알콕시는 저급알킬에 대해 정의한 바와 같이 1-6개 탄소원자의 0-알킬이다.
저급알카노일옥시는 상술된 바와 같이 알킬쇄내에 1-6개 탄소원자가 있는 직쇄 또는 분지쇄의
알킬기이다.
일반식(1) 화합물은 유리염기 형태 및 산 부가염 형태로 모두 유용하고 본 발명 범위내에 있다. 실제로, 염형태의 용도는 염기형태의 용도와 동일하다. 본 발명의 범위내에 적합한 제약학적으로 허용되는 염은 하이드로 클로라이드, 설파메이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔 설포네이트등이 되는 염산 및 황산과 같은 무기산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔 설폰산 등과 같은 유기산등으로부터 유도되는 것이다.
상기 염기성 화합물의 산 부가염은 수용액 또는 수성 알코올용액 또는 적당한 산을 함유하는 기타 적합한 용매중에 유리염기를 용해시키고 용액을 증발시켜 염을 분리하거나, 또는 유기용매중에서 유리염기 및 산을 반응시켜 제조되는데 후자의 경우에 염은 직접적으로 또는 용액을 농축시켜 분리한다.
본 발명의 화합물에는 비대칭 탄소원자가 포함된다. 본 발명에는 본 화합물의 개개의 디아스테레오머 및 그 혼합물이 포함된다. 개개의 디아스테레오는 본 분야에 공지된 방법에 의해 제조되거나 분리될 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예는 R이 일반식(Ia)이고 X, Y, Q, R'2, R'3및 R'5가 상술한 바와 같은 일반식(1) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
또한 바람직한 구체예는 R이 일반식(1a)이고, X 및 Y가 수소, 및 Q, R'2, R'3및 R'5가 상술한 바와 같은 일반식(1) 화합물이다.
보다 바람직한 구체예는 R이 일반식(1a)이고, X 및 Y가 수소, Q가 5'-데옥시-β-D-리보스, 5-데옥시-5'-메틸티오리보스, 또는 5'-데옥시-5'-클로로리보스이고 R'2및 R'3는 각각 수소, 아세틸, 벤족실, 저급알킬, 저급알콕시, 할로겐에 의해 치환된 벤조일이거나 또는 함께 취할 경우 알킬리덴, 특히 프로필리덴인 일반식(1) 화합물이다.
특정 구체예에는 5'-데옥시-N6-(2, 2-디페닐에틸) 아데노신 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
특정 구체예에는 5'-데옥시-5'-메틸티오-N6-(2, 2-디페닐에틸) 아데노신 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
특정 구체예에는 5'-데옥시-5'-클로로-N6-(2, 2-디메틸에틸) 아데노신 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명 제2의 일반적인 구체예는 R이 일반식(1b)이고, X, Y, Q, R2, R3및 R5가 상술된 바와 같은 일반식(1) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
기타 제2의 일반적으로 바람직한 구체예는 R이 일반식(1b)이고, X 및 Y가 수소이고 Q, R'2, R'3및 R'5가 상술한 바와 같은 일반식(1) 화합물이다.
또다른 바람직한 제2의 일반적인 구체예는 R이 일반식(1b)이고, X 및 Y가 수소이며 Q가 5'-데옥시-β-D-리보스, 5'-데옥시-5'-메틸티오리보스 또는 5'-데옥시-5'-클로로리보스 또는 이의 아세틸 에스테르이고 R'2및 R'3는 각각 수소, 아세틸, 벤조일, 또는 함께 취할때 이소프로필리덴인 일반식(1) 화합물이다.
R1이 일반식(1b)인 일반식(1) 화합물의 구체예에는 5'-데옥시-N6-(1-인다닐) 아데노신 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
상세한 구체예는 5'-데옥시-5'-메틸티오-N6-(1-인다닐)아데노신 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
상세한 구체예는 5'-데옥시-5'-메틸티오-N6-(1-인다닐) 아데노신 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 세번째 일반적인 구체예는 R이 일반식(1c)이고 X, Y, Q, R`2, R`3및 R5가 상술한 바와 같은 일반식(1) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
보다 바람직한 세번째 일반적인 구체예는 R이 일반식(1c)이고 X 및 Y가 수소이며, Q, R'2, R'3및 R'5이 상술한 바와 같은 일반식(1) 화합물이다.
기타 바람직한 세번째 일반적인 구체예는 R이 일반식(1c)이고 X 및 Y가 수소이며 Q가 5'-데옥시-β-D-리보스, 5'-데옥시-5'-메틸티오리보스, 또는 5'-데옥시-5'-클로로리보스 또는 이의 아세틸에스테르이고, R'2및 R'3는 각각 수소, 아세틸, 벤조일 또는 함께 취할때 이소프로필리덴인 일반식(1) 화합물이다.
R이 일반식(1c)인 일반식(1) 화합물의 특정 구체예에는 5'-데옥시-N6-(1-메틸-2-페닐에틸) 아데노신 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
상세한 구체예에는 5'-데옥시-5'-메틸티오-N6-(1-메틸-2-페닐에틸) 아데노신 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
상세한 구체예에는 5'-데옥시-5'-클로로-N6-(1-메틸-2-페닐에틸) 아데노신 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 네번째 일반적인 구체예는 R이 3-7개 구성원의 고리를 갖는 사이클로알킬이고, Q, R'2, R'3및 R'5가 상술한 바와 같은 일반식(1) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
바람직한 네번째 일반적인 구체예는 R이 5-7개 구성원 고리의 사이클로알킬기이고, Q, R'2, R'3및 R'5가 상술한 바와 같은 일반식(1) 화합물이다.
보다 바람직한 네번째 일반적인 구체예는 R이 5-7개 구성원의 사이클로알킬기이고 Q는 5'-데옥시-β-D-리보스, 5'-데옥시-5'-메틸티오리보스, 또는 5'-데옥시-5'-클로로리보스 또는 이의 아세틸 에스테르이며 R'2및 R'3는 각각 독립적으로 수소, 아세틸, 벤조일 또는 함께 취했을때 이소프로필리덴인 일반식(1) 화합물이다.
이 일반식(1d)인 일반식(1) 화합물의 특정 구체예는 5'-데옥시-N6-(사이클로펜틸) 아데노신 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
특정 구체예는 5'-데옥시-5'-메틸티오-N6-(사이클로펜틸) 아데노신 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
특정 구체예는 5'-데옥시-5'-클로로-N6-(사이클로펜틸) 아데노신 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 다섯번째 일반적인 구체예는 R이 일반식(1e)이고 X, Y, Q, R2, R3및 R5가 상술한 바와 같은 일반식(1) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염이다.
기타 다섯번째 일반적으로 바람직한 구체예는 R이 일반식(1e)이고 X 및 Y는 수소이며, Q, R'2, R'3및 R'5가 상술한 바와 같은 일반식(1) 화합물이다.
또다른 다섯번째 일반적으로 바람직한 구체예는 R이 일반식(1e)이고 X 및 Y가 수소이며, Q가 5'-데옥시-β-D-리보스, 5'-데옥시-5'-메틸티오리보스, 또는 5'-데옥시-5'-클로로리보스 또는 이의 아세틸에스테르이고, R'2및 R'3가 각각 독립적으로 수소, 아세틸, 벤질 또는 함께 취했을때 이소프로필리덴인 일반식(1) 화합물이다.
R1이 일반식(1e)인 일반식(1) 화합물의 특정 구체예에는 N6-α-나프틸메틸-5'-데옥시아데노신 또는 N6-α-나프틸메틸-5'-데옥시아데노신-2', 3'-디-O-아세틸이 포함된다.
일반식(1) 화합물은 적합한 N-6-치환된 푸린(2)을 보호된 데옥시당(3)(3a) 또는 (3b)과 다음과 같이 반응시켜 편리하게 합성될 수 있다.
R이 상술한 바와 같은 일반식(2) 화합물을 순수 용융액중에서 일반식(3), (3a) 또는 (3b) 화합물과 반응 시키고 약 1-12시간 동안 가열한다. 촉매량으로 산을 부가하는 것이 유용하다.
일반식(3b) 화합물은 다음과 같이 제조될 수 있다.
또한 도식(1)에 도시된 바와 같이 기지의 6-클로로-푸린에리보시드로부터 합성될 수 있다.
일반식(4) 화합물은 불활성 용매중에서 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에, R이 상술한 바와 같은 아민 NH2R과 6-클로로 푸린 리보사이드를 반응시킴으로서 제조된다. 화합물(4)는 비스-(p-니트로페닐)포스페이트 수화물(Hampton's 시약)과 같은 산 촉매의 존재하에 아세톤중의 2, 2-디메톡시프로판과 반응시켜 이소프로필리덴 동족체(5)로 전환시킬 수 있다. 일반식(1)의 5'-데옥시-5'-클로로 및 5'-데옥시-5'-브로모화합물은 적당한 화합물(5)를 티오닐 클로라이드 또는 티오닐 브로마이드와 반응시키고 포름산과 물로 처리한후 이소프로필리덴을 제거하여 합성된다. 일반식(1) 화합물은 일반식(4) 화합물을 헥사메틸 포스포아미드(HMPA)중의 티오닐 클로라이드 또는 티오닐 브로마이드로 직접 처리함에 의해 또한 얻을 수 있다.
5'-데옥시-5'-메틸티오아데노신 화합물은 두 방법중 하나로 제조된다. N6-치환된 5'-데옥시-5'-클로로 아데노신 이소프로필리덴 화합물은 티오메톡사이드로 클로로부분을 치환하고 포름산-물로 탈보호하여 일반식(1) 화합물로 얻을 수 있다. 이와는 달리, 일반식(5) 화합물을 트리-n-부틸포스핀의 존재하에 디메틸디설파이드로 처리하고, 포름산-물로 탈보호하여 Z가 CH2CH3인 일반식(1) 화합물을 얻을 수 있다.
또한 Z가 F인 일반식(1) 화합물은 다음 반응으로 제조될 수 있다.
일반식(1) 화합물은 아세노신 수용체(편의상 A1및 A2수용체라 칭함)에 대한 친화력이 다름을 알게 되었다. 본 발명 화합물은 정신분열증과 같은 주요정신병 치료를 위한 신경이완 작용이 예견되어 동물실험에서 활성이 있다. 본 화합물은 그 자체만으로 진통작용이 있으며 통증치료에 유용하다.
부가적으로, 본 발명의 화합물은 고혈압 치료를 위한 항고 혈압제로서 유용하다.
약리학적 평가
아데노신 수용체 결합-A1수용체 친화성(RBA1)
막의 제조
롱 에반스(Long Evans) 수컷쥐(150-200g)의 소뇌와 뇌간을 제외한 전체뇌를 Brinkman Polytron PT-10을 사용하여 30배 용량의 빙-냉 0.05M Tris-HC1 완충액(pH 7.7)으로 균질화(20초간 settingnumber 6)하고 4℃ 20, 000×g(Sorvall RC-2)에서 10분 동안 원심분리하였다. 상등액을 버리고 펠리트를 제현탁시켜 상술한 바와 같이 원심분리시켰다. 펠리트를 2IU/ml의 아데노신 디아미나제(송아지 장 점막으로부터의 시그마 Ⅲ형)를 함유하는 20ml의 Tris-HCl 완층액에 재현탁시키고, 37℃에서 30분간 인큐베이션한 후, 다음에 0℃에서 10분간 인큐베이션하였다. 균질물을 다시 원심분리하고 최종 펠리트를 빙-냉 0.05M Tris-HCl 완충액(pH 7.7)에서 20mg/ml 원래의 습윤조직 중량 농도까지 재현탁하여 즉시 사용하였다.
검정 조건
조직 균질물(10mg/ml)을 1.0nM[3H]-N6-사이클로헥실아데노신([3H]-CHA)이 함유되어 있는 0.05M Tris-HCl 완충액(pH 7.7)중에서 1시간 동안 25℃하에 시험약제와 함께 또는 없이 인큐베이션시켰다(3조). 인큐베이션 용량은 2ml이었다. 미결합[3H]-CHA를 Whatman 유리섬유(GF/B) 필터를 통하여 감압하에 신속히 여과하여 분리하였다. 필터를 빙냉 0.05M Tris-HCl 완충액(pH 7.7) 5ml로 세번 세척하였다. 필터상에 남아있는 방사 표식된 리간드를 10ml의 Beckman Ready-Solv HP scintillation cocktail 10ml중에서 기계적 교반기로 한시간 또는 그이상 교반시킨 후 액체 신틸레이션 분광 광도계로 측정하였다.
계산
비특이적 결합은 1mM 데오필린 존재하에 생기는 결합으로 정의하였다. 특이적 결합의 50% 억제된(IC50) 시험약제의 농도는 비 선상 컴퓨너 곡선 피트(fit)로 측정하였다. Scatchard 플롯은 방사 리간드 결합량(pmoles/g 조직) 대
를 플로팅(plotting)하여 얻어진 선의 선상 회귀로 계산되었다. 결합된 방사 리간드의 양이 부가된 총량중 소량이기 때문에, 유리된 방사 리간드는 인큐베이션 혼합물에 부가된 방사 리간드의 농도(nM)로서 정의하였다. Hill 계수는 결합된 방사 리간드의 로그대
의 로그를 플로팅하여 얻어진 선의 선상 회귀로 산출하였다. 결합의 부위의 최대 수(Bmax)를 Scatchard 플롯으로부터 계산하였다.
아데노신 수용체 결합-A2수용체
친화성(RBA2)
조직 제조
200-500g 중량의 혼성 스프라규-다울리(Sprague-Dawley) 쥐의 뇌를 Pel-Freez(Rogers, Arkansas)로부터 구입했다. 수컷의 롱-에반스 도가머리 쥐(Blue Spruce Farms, Altamont, NY)로부터 얻은 신선한 뇌에서도 본질적으로 같은 결과를 얻었다. 뇌를 해동시킨후 선조체가 헤리될때까지 얼음에서 보관하였다. Polytron PT-10(Brinkmann) Setting 5에서 30초간 10용량의 빙냉 50mM Tris-HCl(25℃에서 pH 7.7, 5℃에서 pH 8.26)(Tris)에서 선조체를 파괴시켰다. 현탁액을 10분간 50, 000×g로 원심분리시키고, 상충액을 버리고, 펠리트를 상술한 바와 같이 10용량의 빙냉 Tris에 재현탁시키고, 다시 원심분리하여, 1g/5ml로 재현탁시킨후 -70℃에서 프라스틱병에 저장하였다(최소한 6개월간 안정함). 필요할때, 조직은 실온에서 해빙시켜 Polytron에서 파괴후, 사용할때까지 얼음에 보관하였다.
인큐베이션 조건
1ml 트리스, 5mg의 원조직 중량의 쥐의 선조체 막, 4nM[3H]-N-에틸 아데노신-5'-카복스아미드([3H]NECA), 50nM N6-사이클로펜틸아데노신(A1수용체 결합을 제거하기 위함), 10mM Mg Cl2, 0.1단위/ml의 아데노신 디아미나제 및 1% 디메틸 설폭사이드를 포함하는 12×75mm 유리관내에서 25℃로 60분간 인큐베이션하였다. N6-사이클로펜틸아데노신은 10mM의 0.02N HCl에 용해시키고 Tris에 희석시켰다. 저장액과 N6-사이클로펜틸아데노신의 희석액은 -20℃에서 수개월간 보존할 수 있다. 테스트화합물은 동일한 실험일에 10mM 디메틸렌 설폭사이드에 용해시키고, 디메틸설폭사이드 중에서 최종 인큐베이션농도의 100배로 희석하였다. 대조용 인큐베이션은 동일량(10μl)의 디메틸설폭사이드를 사용하는데, 디메틸설폭사이드의 결과적 농도는 결합에 영향을 미치지 못한다. [3H]NECA를 트리스내의 40nM까지 희석하였다. 막 현탁액(5mg/0.79ml)는 인큐베이션시 최종 농도가 각각 10mM와 0.1unit/ml로 되는 충분한 MgCl2와 아데노신 디아미나제를 포함하고 있다. 1μM 이하의 IC50치를 가지는 시험화합물에 대한 첨가순서는 테스트 화합물(10μl), N6-사이클로펜틸아데노신(100μl), [3H]NECA(100μl) 및 막(0.7gml)이었다. 1μM 이상의 IC50치를 가지고 제한된 수용성을 가지는 시험화합물에 대한 첨가(동일용량) 순서는 테스트 화합물, 막 N6-사이클로펜틸아데노신, 및 [3H]NECA이었다. 모두 첨가한 후, 시험관의 랙(rack)을 와동시키고, 시험관을 25℃에서 60분간 교반 수욕조중에서 인큐베이션시켰다. 인큐베이션기간 중간쯤까지 일정시간 와동시켰다.
감압하에 2.4cm GF/B 필터를 통해 여과하여 인큐베이션을 종료하였다. 각 시험관을 다음과 같이 여과하였다 ; 시험관의 내용물을 필터에 주입하고, 4ml의 빙냉 Tris를 시험관에 가하여 내용물을 필터에 주입하고, 필터를 4ml 빙냉 트리스로 두번 세척하였다. 약 12초에 여과가 완료되었다. 여과물을 신틸레이션 바이알에 주입하고 Fomula 947 신틸레이션 액 8ml를 부가하여 바이알을 철야 방치한 후, 교반하고 40% 효율에서 액체 신틸레이션 계수기로 측정하였다.
데이타 분석
비특이적 결합은 100μM N6-사이클로펜틸아데노신 존재하의 결합으로서 정의하고, 특이적 결합은 전체 결합에서 비특이적 결합을 제한것으로 정의하였다. IC50은 질량작용 방정식으로 가중 비선형 최소 제곱 곡선 피팅에 의하여 계산하였다.
식중, Y는 결합된 cpm, T는 총 결합 cpm(약제없이), S는 특이적 결합 cpm(약제없이), D는 약제의 농도, K는 약제의 IC50.
가중인자는 표준편차가 Y의 예상치에 비례한다는 가정하에 계산되었다. 비특이적 결합은 컴퓨터 분석에 극히 높은(무한) 농도의 약제로서 처리되었다.
아데노신 A1및 A2-수용체 친화성에 대한 IC50치(nM)을 다음 도표에 기재하였다.
*NT=시험하지 않았음.
항 정신병 평가
본 발명 화합물은 정신병 치료 약제로 유용한 신규의 화학물질이다. 본 발명 대표 화합물의 항 정신병 작용은 하기의 쥐에 대한 활성 및 스크린 시험조작(MAST)에 의해 입증되었다.
동물
20-30g 중량의 9마리의 굶기지 않은 스위치-웹스타(Swis-Webster) 수컷 생쥐를 시험될 각각의 투여량에 동일하게 3개군(郡)으로 나누었다. 즉, 각각의 투여량에 대한 데이타는 각각 3마리의 생쥐로 구성된 3개의 분리군에 의해 산출하였다.
약제
최소한의 3가지 투여량(10, 30 및 100mg/kg)을 개개의 약제에 대해 시험하였다. 시험 1시간 전에 복강내 투여하였다. 모든 사용량은 모 화합물로서 산출하여 100ml/kg의 량으로 투여하였다. 화합물은 0.2% 메토셀(Methocel)에 용해 또는 현탁시켰다. 비교 대조 동물은 메토셀을 주사하였다.
시험
2부분의 시험조작을 주사후 1시간에 개시하였다. 먼저 스크린 시험(ST)을 시행하였다(참조 : Pharmac. Bicchem. Behav. 6, 351-353, 1977). 간략하게 이 시험은 생쥐를 각각의 철망 스크린에 올려놓은 후 180。회전시키고 60초간 관찰하는 것으로 되어 있다. 뒤집은 스크린에서 떨어지는 생쥐의 수를 기록하였다.
스크린 시험후에 즉시, 각군의 3마리 생쥐를 하나의 액토포토메터(actophotometer ; Life Sciences , 22, 1067-1076, 1978)에 방치하는 최종 단계의 시험을 개시하였다. 액토포토메터는 실린더 챔버로 되어 있는바, 중심부에 다른 실린더가 있고 그 챔버 주위에 위치한 6개의 광전지 조명을 포함한다. 6개의 광속 차단은 1카운트와 같다. 운동 활성은 60분 동안 10분 간격으로 컴퓨터에 의해 기록되었다.
데이타
스크린 시험으로부터 얻어진 자료는 스크린에서 떨어진 쥐의 %로 표시했다. 약을 투여한 쥐의 운동 활성으로부터 유도된 자료를 부형제가 투여된 동물들과 비교하여 자발발생 운동의 억제 %로 표시하였다. 운동억제(LI)에 대해 표시된 모든 %는 1시간 동안 모은 자료를 기초로 하였다. 양단계의 시험을 등급으로 나누었다 : A=60-100%, C=31-59% 및 N=0-30%. 전체적인 투여량 평가는 다음 기준에 의해 얻어졌다.
LAD는 A 평가를 달성할 수 있는 최소한의 투여량을 말한다. 100mg/kg 또는 그 이하의 투여량에서 A의 전체 투여량 평가를 나타내는 화합물은 활성이 있다고 간주한다. 이러한 조작을 이용하여, A의 전체적인 투여량 평가는 예시된 투여량에서 기술된 화합물에 대해 얻어졌다. 화합물들은 실시예에서 확인되었다.
본 발명의 대표 화합물(실시예 5에서 확인)은 또한 다음 프로토콜(SIDR)에 따라서 항정신병 활성도 시험하였다. 기술된 화합물은 지적된 ED50값(mg/kg)을 가지며, 시험조작에서 정신병 치료제로서 활성이 있다고 간주되었다.
조작
성숙된 수컷 롱-에반스(Long-Evans) 쥐나 다람쥐-원숭이들을 고통스러운 전기적 발 쇼크를 피하기 위해 레버를 밀도록 하였다. 동물이 레버를 밀지 못하면 레버를 밀때까지 매 10초마다 쇼크를 주었다. 레버를 밀면 쇼크를 그쳤다. 그런후, 지렛대를 매 20초마다 최소한 1번 밀면 쇼크는 없을 것이다.
각 동물은 자체 대조로서 행동한다 : 1주일 기간을 기준 행동을 확립하기 위해 사용하고, 다음주의 다른 기간을 약제 기간으로 사용한다. 일단 회피의 한 패턴이 확립되면, 표준 화합물과 미지 화합물의 효과가 연구된다.
화하물(실시예 5)은 회피의 저지에 대해 2.8mg/kg의 ED50을 가지며 도피의 저지에 대해 4mg/kg에서 10%의 반응을 보인다.
항고혈압 작용의 평가(AHP3)
본 발명 화합물의 항고혈압제로서의 유용성은 표준 약리학적 시험조작의 유효성, 예컨대 의식이 있는 쥐에서 평균 동맥압 감소를 일으키는 유효성에 의해 증명되었다. 이 시험조작은 다음에 기술하였다.
의식이 있는 쥐에서의 심박수와 대동맥압의 직접 감시방법
외과적으로 폴리에틸렌 캐뉼러가 장치된 구속되지 않은 의식있는 쥐의 박동성 혈압(BP)의 지속적인 감시는 컴퓨터 보조자료 포획도식(CADCS)에 의해 이루어진다. 방법의 기본요소는 삽관 조작과 CADCS이다.
방법
캐뉼라 삽입조작 : 쥐들을 텔라졸(Telazol ; 1:1 틸레타민 HCl과 졸라제팜 HCl)로 마취시켰다. 20-40mg/kg 근육주사하고 중앙선 절개를 통해 하행 대동맥을 노출시켰다. 폴리에틸렌 관으로 제작된 캐뉼라를 신동맥아래에서 소형의 천자구멍을 통해 대동맥에 삽입하였다. 천자구멍은 천자부위 상하를 고정시킨후 23구경의 1회용 바늘로 만들었다. PE 100(0.86mmID) 모체와 PE 50 (0. 58mmID)의 첨단으로 구성되는 캐뉼라는 투관침(套管針)에 부착시켜 요근을 통해 삽입하여 등의 간선을 따라 피하를 통하여 양쪽귀 사이에서 외부로 나오게 하였다. 캐뉼라는 요근과 견갑골사이에 고정시켰다(3-0 녹색 꼰복합사). 중앙선 절개는 2단계(첫째 근육, 둘째 피부)로 연속 중복 복합사(4-0크로닉)를 사용하여 봉합하였다. 그런후, 각 쥐는 페니실린 30, 000단위를 피하주사하였다(페니실린 G 프로카인 무균 현탁액).
캐뉼라를 보호하고, 상대적으로 자유로운 운동을 위해 쥐들에게 마구-용수철-회전고리장치를 구비시켰다. 마구는 금속판에 고정된 나일론 고리와 둥근 테이프로 만들어지며, 용수철 선(18-8 스테인레스 스틸)을 황동 회전고리에 부착시켰다. 각 폴리에틸렌 캐뉼라는 용수철을 통하여 회전고리를 거쳐 압력변환기(모델 P23Gb ; Statham Instruments ; Hato Rey, Puerto Rico)와 주입 펌프(Sage 모델 234-7 ; Orion Research, Cambridge, MA)에 PE 100 튜브에 의해 접속되었다. 시험중, 응괴형성을 방지하기 위하여 각쥐에 헤파린 첨가 생리 식염수를 연속적으로 서서히 주입(약 24시간 동안 400
또는 40단위의 헤파린)하였다. 대동맥압(수축기-이완기)이 25mmHg 이하일때는 헤파린 첨가 생리 식염수로 캐뉼라의 플러쉬(flushes)를 실시하였다.
CADCS
32마리 쥐의 박동 혈압 및 심박수를 데이타 집중 컴퓨터와 직접 연결된 실험실내 2개의 마이크로 컴퓨터에 의해 매분마다 검사하였다. 데이타를 데이터 집중 디스크에 저장하고 주요 리서치 컴퓨터에 의하여 분석 및 기록 생성을 위해 자기 데이프로 이동시켰다. 결과를 기록하였다. 전체적인 도식은 압력 변환기로부터 주 시그날을 조절하고 실험실내 마이크로 컴퓨터에 의한 수축기, 확장기 및 평균 혈압 및 심박수 및 주 리서치 컴퓨터에 의한 저장, 분석 및 기록 생성 1분치의 주 데이타 세트를 생성시키는 것이 포함된다.
변환기는 아날로그 신호 조절 모듈에 연결되었다. 모듈은 변환기에 대해 조정된 여기전압, 마이크로 프로세서를 인터페이스(interface)하는데 필요한 증폭 및 유연성이 있고 액체가 채워질 좁은 캐뉼러에 의해 생기는 압파형 일그러짐(pressure wave form distortion)을 보정하기 위한 활성 저부 통과 여과기로 구성된다. 일그러짐은 22-26Hz에서이고, 이로서 심장수축기 및 심장확장기 혈압의 확실한 평가가 얻어졌다.
마이크로 컴퓨터(16마리 쥐 두 그룹의 각각에 대해서 하나)는 모듈 인터페이스장치, 압파형 시그날에 대한 아날로그-디지탈 변환기 및 투여량 및 이벤트 마커 스윗치(event marker switch)에 대한 디지탈 입력을 통하여 입력구성 부분에 접속되었다. 마이크로 컴퓨터는 내부 동기 시간 기록시계/시간 베이스 제너레이터를 통한 모듈 인터페이스장치로부터 데이타의 연속적인 취득을 조절한다. 참고로서 시간 베이스 제너레이터를 사용하여, 각 32상태에 대한 혈압치 및 마커 스윗치상태를 매 10msec마다 추출하였다. 마이크로 컴퓨터는 받은 각 혈압 샘플을 처리하여 심박수 및 평균, 수축기 및 확장기 혈압의 "이동 평균(running average)"을 생성하였다.
상기 공정에 의해 시험할때, 실시예의 화합물은(평균 동맥압) 및 심박수에 있어서 다음과 같은 변화가 일어난다.
진통 작용 평가
몸부림 방지 시험(AW)는 잠재적 진통 활성을 가진 화합물의 예비적 평가이다. 이 시험은 스위치-웹스터 수컷 생쥐에서 시행하였다. 화합물을 수성 0.2% 메틸 셀룰로오스 또는 기타 적당한 부형재 용액 10ml/kg 용량으로 피하 투여하였다. 사용량은 활성 부분을 표시한다.
아세트산(0.6%, 10ml/kg)을 아데노신 길항제 투여 20분후에 복강내 주사하였다. 아세트산 주사 7분후부터 5분간 몸부림 운동을 계수하였다. 몸부림은 등이 오목하게 궁형으로 되는 것을 수반하는 복수수축 및 몸체와 뒷발의 신장으로 정의하였다. 데이타는 ED50값으로 표시하는바, ED50은 부형제 비교대조에 대해 50% 몸부림을 억제하는데 필요한 투여량이다. ED50값은 비선상 회귀 분석에 의해 계산하였다. 예컨대 본 발명의 실시예 5에서의 대표적인 화합물인 5'-데옥시-N6-사이클로펜틸아데노신은 생쥐에게 복강내 투여했을때의 ED50이 0.9mg/kg이다.
또한 복강내 투여시, 실시예 12 화합물의 ED50은 3.0mg/kg이고, 5'-클로로-N6-(R) 페닐이소프로필아데노신(실시예 15)의 ED50은 복강내 투여시 1.8mg/kg이었다.
따라서, 본 발명에는 항정신병, 진통 또는 항고혈압에 유효한 량의 상술한 바와같은 일반식(1) 화합물과 제약학적으로 허용되는 담체로 구성되는, 정신병, 통증, 또는 고혈압으로 치료하는 제약학적 조성물이 또한 포함된다.
또한, 본 발명에는 상술한 바와같은 일반식(1) 화합물을 적당한 단위 투여량 형태로 함유하는 당해 제약학적 조성물을 경구 또는 비경구로 투여함으로서 정신병, 통증 또는 고혈압으로 고통받는 포유동물을 치료하는 방법이 포함된다.
본 발명에 기술된 화합물로부터 제약학적 조성물을 제조하기 위하여, 불활성인 제약학적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는, 분말, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카세(cachets) 및 좌약이 포함된다. 고체 담체는 회석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 정제 분해제 둥으로 작용할 수 있는 하나 또는 그 이상의 물질일 수 있다. 또한 봉입 물질일 수 있다. 분말일 경우, 담체는 미분된 활성 화합물과 혼합된 미분 고체이다. 정제에서 활성 화합물은 결합성을 갖는 담체와 적당한 비율로 혼합되고 소기의 형태 및 크기로 압축된다. 분말 및 정제는 5 또는 10-약 70%의 활성 성분을 바람직하게 포함한다. 적당한 고체 담체는 탄산마그네슘, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 전분, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복사메틸 셀룰로즈, 저융점왁스, 코코아 버터 등이다. "제제"라함은 활성 성분(담체와 함께 또는 없이)이 담체에 의해 둘러싸여 그것과 연합된 캡슐을 제공하는 담체로서 봉입물질을 가지는 활성 화합물이 처방을 의미한다. 이와 유사하게 카세도 포함된다. 정제, 분말, 카세 및 캡슐은 경구 투여하기에 적당한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
좌약 제조시에는 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터 혼합물과 같은 저용융왁스를 우선 용해시키고 활성성분을 교반하여 균일하게 분산시킨다. 용해된 균질 화합물은 편리한 크기의 주형에 주입하여 냉각하고 고체화한다.
액체 형태 제제에는 용해, 현탁액 및 유제가 포함된다. 예컨대 비경구 주사용 물이나 프로필렌 클리콜 용액을 들수 있다. 액체 제제는 또한 폴리에틸렌 글리콜 수용액내의 용액으로 처방될 수 있다. 경구 투여에 적합한 수용액은 물에 활성 성분을 용해시키고 적합한 착색제, 향미제, 안정제 및 농후제를 필요한 만큼 가하여 제조할 수 있다. 경구용으로 적합한 수성 현탁액은 물에 점성 물질, 즉, 천연 또는 인공검, 수지, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 및 기타 공지된 현탁제와 미분된 활성 성분을 분산시켜 제조할 수 있다.
또한 사용하기 직전에 경구 또는 비경구용 액체 제제로 변환시킬 수 있는 고체 제제도 포함된다. 이러한 액체 형태로는 용액, 현탁액 및 유제가 있다. 이들 특정 고체 형태 제제는 단위 투여 형태로 가장 편리하게 제공되며 그 자체로서 단일 액체 투여 단위를 제공하기 위해 사용된다. 또한, 액체 형태로 전환시킨 후, 주사기, 티스픈 또는 기타 용량 측정 용기로서 액상 형태 제제를 예정된 용량으로 측정하여 여러 각각의 액체투여량을 얻을 수 있도록 충분히 고체가 제공될 수 있다. 다수의 액체 투여량을 제조하였을때, 가능한 분해를 지연시키기 위하여 저온(예컨대 냉각하에)에서 상술한 액체 투여량의 미사용부분을 유지하는 것이 바람직하다. 액체 형태로 전환시키기 위한 고체 형태 제제는 활성 물질에 부가하여 향미제, 착색제, 안정제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 농후제, 용해제 둥을 또한 함유할 수 있다. 액체 형태 제제 제조시에 사용된 액체는 물, 등장수, 에탄올, 글리세린, 프로필렌글리콜 뿐만 아니라 이들의 혼합물 등이다. 통상, 사용된 액체는 투여 방법에 따라 선택되는바, 예컨대, 다량의 에탄올을 함유하는 액체 제제는 비경구적으로 사용하기에 적당하지 않다.
바람직하게는 제약학적 제제는 단위 사용 형태이다. 이러한 형태에서, 제제는 적당량의 활성 성분을 함유하는 단위 투여분으로 재분할된다. 단위 투여 형태는 예를들면 포장된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플내 분말의 제제중 분연속양을 포함하는 포장된 제제일 수 있다. 단위 투여 형태는 또한 캡슐, 카세 또는 정제 자체이거나 또는 이들 포장된 형태의 적당한 수일 수 있다.
제제의 단위 투여량중의 활성 화합물의 양은 활성 성분의 적용방법 및 역가에 따라 1-500mg, 바람직하기는 5-100mg으로 변화 또는 조절될 수 있다. 필요에 따라, 조성물에는 기타 상용의 치료제가 함유될 수 있다.
상술한 바와같이 치료시에 70kg인 환자에 대한 포유동물의 투여범위는 1일에 0.1-150mg/체중 1kg 또는 바람직하기는, 1일에 1-50mg/체중 1kg이다. 그러나 투여량은 환자의 요구량, 치료될 병의 정도, 사용된 화합물에 따라 변화될 수 있다. 특정상황에 대해 적합한 사용량을 결정하는 것은 이 분야에 공지된 일이다. 일반적으로, 화합물의 최적 투여량보다 소량의 투여량으로 치료를 시작한다. 그런후, 그 상황하에 최적 효과가 얻어질때까지 소량씩 투여량을 증가시킨다. 편의상 필요에 따라 1일의 전사용량을 나누어 일부씩 투여할 수 있다.
다음 실시예로 본 발명의 상술된다.
[실시예 1]
N6-[2, 2-디페닐에틸-5'-데옥시아데노신
N6-(2, 2-디페닐에틸)푸린 (31.5g, 10mmol) 및 트리아세테이트 당 Ⅲ1(2.6g, 10mmol)의 혼합물을180℃에서 가열하였다. 여기에 H2SO4를 미량으로 정적하고 180-195℃에서 4시간동안 용융 교반하였다. 용융물을 실온까지 냉각시키고 고체화시켰다. 고체를 에틸 아세테이트에 용융시키고 실리카겔 후레쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 용매를 증발시키고 메탄올(70ml)과 나트륨 메톡사이드(0.05g, 1mmol)의 용액에 넣어서 신규 화합물을 분리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 반응물을 도웩스(Dowex)50H+형)로 급냉시켜 pH=6으로 하였다. 수지를 여과에 의해 제거하고 용매는 진공하에 제거하여 습윤성 폼(foam)을 얻었다. 메탄올로 폼을 공증발 건조시켰더니 0.26g(8%)가 얻어졌다 : 융점 185-187.5
원소 분석치(C24H25N5O3)
계산치 : C ; 58.81, H ; 5.61, N ; 20.52.
실험치 : C ; 59.00, H ; 5.32, N ; 19.62.
1H NMR(DMSO-d6, 200MHz) : δ1.2(d, 3H), 3.9(m, 2H), 4.1(bs, 2H), 4.6(m, 2H), 5.2(d, 1H), 5.4(d, 1H), 5.8(d, 1H), 7.1-7.3(m, 10H), 7.8(bs, 1H), 8.3(bs, 2H).
출발물질은 푸린은 다음과 같이 제조하였다 : 에탄올(250ml)중의 2, 2-디페닐에틸아민(7g, 35.5mmol), 트리에틸아민(3.6g, 35.5mmol) 및 6-클로로푸린(5.5g, 35.5mmol) 용액을 환류하에 철야 교반하였다. 용액을 실온까지 냉각시키고 침전된 고체를 수집하고 에탄올(100ml)로 세척하였다. 회백색 고체를 실온에서 진공하에 건조시켰더니 6.5g(58%)이 얻어졌다. 융점 232-233℃
원소 분석치(C19H17N5)
계산치 : C ; 72.36, H ; 5.43, N ; 22.21.
실험치 : C ; 72.05, H ; 5.42, N ; 21.99.
Kiss, J., D'Souza, R., Koereringe, J. A., Arnold, W. ; Helv. Chim. Acta, 65, (5) 1522-1537 (1982)
[실시예 2]
N6-[1-인다닐-5'-데옥시아데노신
2.5g의 10mmol N6-(1-인다닐)푸린 및 4.0g의 15mmol 트리아세테이트-5-데옥시 당을 사용하여 실시예 1에서와 같이 표기 화합물을 제조하였다. 0.25g의 나트륨 메톡사이드를 사용하여 가수분해하였더니 극도의 습윤성 시럽으로서 0.7g(19%)이 얻어졌다.
원소 분석치(C19H21N5O3)
계산치 : C ; 62.11, H ; 5.76, N ; 19.06.
실험치 : C ; 60.67, H ; 6.14, N ; 18.26.
1H NMR(DMSO-d6, 90MHz) : ∂ 1, 25(d, 3H), 2.0-2.2(m, 2H), 2.8-3.1(m, 2H), 3.8-4.0(m, 2H), 4.6(m, 1H), 5.05(d, 1H), 5.3(d, 1H), 5.8(d, 1H), 5.8-6.0(bs, 1H), 7.0-7.3(m, 4H), 7.9(br.d, 1H), 8.15(s, 1H), 8.2(s, 1H).
출발물질인 푸린은 1-아미노인단(1.3g, 10mmol), 트리에틸아민(1.1g, 10mmol) 및 6-클로로푸린(1.5g, 10mmol)을 사용하여 실시예 5에서와 같이 제조하여 1.69(64%)(용융 247-248℃ 분해)으로 얻었다.
원소 분석치(C14Hl3N5)
계산치 : C ; 66.91, H ; 5.21, N ; 27.87.
실험치 : C ; 66.48, H ; 5.26, N ; 27.54.
[실시예 3]
(R)-N6-[페닐이소프로필-5'-데옥시아데노신
N6-[페닐이소프로필]푸린(4.5g, 17.8mmol)과 4.6g(17.8mmol)의 데옥시-당으로 실시예 1에서와 같이 반응시켰다. 0.3g의 나트륨 메톡사이드를 사용하어 가수분해하였더니 습윤성 고체 1.8g(28%)이 얻어졌다. 융점 ∼70℃
1H NMR(DMSO-d6, 200MHz) : δ 1.1(d, 3H), 1.2(d, 3H), 2.7-2.8(m, H), 3.0(m, 1H), 3.95(m, 2H), 4.5 (m, 2H), 5.2-5, 9(br.s, 2H), 5.9(d, 1H), 7.0-7.2(m, 5H), 7.6(br.d, 1H), 8.3(s, 1H), 8.5(s, 1H).
출발물질인 푸린을 다음과 같이 제조하였다 : 에탄올(250ml)중의 1-암페트아민(13.6g, 0.1mmol)과 6-클로로푸린(7.73g, 0.05mmol)의 용액을 환류하에 72시간동안 교반하였다. 용액을 45℃까지 냉각시키고 에탄올을 진공하에 제거하였다. 잔사를 클로로포름 및 물(100ml) 혼합물에 주입하여 유기층을 분리하고 MgSO4상에서 건조시키고 진공하에 용매를 제거하여 백색 고체를 얻고 RT에서 철야 진공 건조시켰다. 수율 11g(87%) 융점 190-193℃
원소 분석치(C14H15N5)
계산치 : C ; 66.38, H ; 5.97, N ; 27.65.
실험치 : C ; 66.10, H ; 5.96, N ; 27.14.
[α]D=-114.8(C1.08, MeOH)
[실시예 4]
(S)-N6-[페닐이소프로필-5'-데옥시아데노신
표기 화합물은 5, 0g의 19.7mol N6-(S)-페닐이소프로필푸린과 5.2g의 19.7mol 트리아세테이트-5-데옥시 당을 사용하여 실시예 1에서와 같이 제조하였다. 0.3g의 나트륨 메톡사이드를 사용하여 가수분해하였더니 1.3g(19%)의 극히 습윤성인 시럽으로 얻어졌다.
원소 분석치(C19H23N5O3)
계산치 : C ; 61.77, H ; 6.27, N ; 18.96.
실험치 : C ; 60.52, H ; 6.52, N ; 17.28.
1H NMR(DMSO-d6, 200MHz) : δ 1.1(d, 3H), 1.2(d, 3H), (m, 1H), 2.8(m, 1H), 2.9-3.0(m, 1H), 3.95(d, 2H), 4.6(m, 2H), 5.8(d, 1H), 7.0-7.2(m, 5H), 8.1-8.2(br.s, 2H), 8.3(s, 1H).
출발물질인 푸린은 d-암페트아민(13.3g, 0.098mol) 및 6-클로로푸린(7.73g, 0.05mol)을 사용하여 실시예 3에서 출발물질에 대해 기술된 바와같이 제조하였더니 8.7g(69%)으로 얻어졌다. 융점 190-192.5
원소 분석치(C14H15N5)
계산치 : C ; 66.38. H ; 5.97, N ; 27.65.
실험치 : C ; 66.20, H ; 6.01, N ; 27.52.
[α]D=+87.0(C1.19, MeOH).
[실시예 5]
N6-[사이클로펜틸-5'-데옥시아데노신
5.0g의 24.6mmol N6-사이클로펜틸푸린과 6.4g의 24.6mmol 트리아세테이트-5-데옥시 당으로 실시예 1에서와 같이 반응시켰다. 0.5g의 나트륨 메톡사이드를 사용하여 가수분해하였더니 2.6g(33%)의 극히 습윤성인 시럽이 얻어졌다.
원소 분석치(C15H21N5O3)
계산치 : C ; 56.41, H ; 6.63, N ; 21.93.
실험치 : C ; 54.65, H ; 6.45, N ; 19.59.
1H NMR[DMSO-d6, 90MHz) : δ 1.3(d, 3H), 1.3-2.0(m, 8H), 3.9-4.0(m, 2H), 4.3-4.9(m, 4H), 5.8(d, 1H), 7.5-7.6(d, 1H), 8.1(s, 1H), 8.2(s, 1H).
출발물질인 푸린을 다음과 같이 제조하였다 : 에탄올(250ml)중의 사이클로펜틸아민(4.3g, 50mmol), 트리에틸아민(5.05g, 50mmol) 및 6-클로로푸린(7.73g, 50mmol)의 용액을 환류하에 철야 교반시켰다. 용액을 45℃까지 냉각시키고 에탄올을 진공하에 제거하였다. 잔사를 클로로포름에 용해시키고 물로 한번 세척하였다. 클로로포름을 진공하에 증발시키고 잔사를 물에서 교반시켰다. 침전된 고체를 여과 수집하고 진공하에 45℃에서 철야 건조시켰더니 6.7(66%)이 얻어졌다. 융점 187-191℃
원소 분석치(C10H13N5)
계산치 : C ; 59.09, H ; 6.45, N ; 34.46.
실험치 : C ; 58.75, H ; 6.18, N ; 34.37.
[실시예 6]
N6-[사이클로헥실]-5'-데옥시아데노신
2.2g의 10mmol N6-사이클로헥실푸린과 3.1g의 12mmol 트리아세테이트-5-데옥시 당을 사용하여 표제 화합물을 실시예 1에서와 같이 제조하고, 10% MeOH : CHCl3용매를 사용하여 실리카겔 크로마토그래피 정제하였다. 0.25g의 나트륨 메톡사이드를 사용하여 가수분해하였더니 0.61g(18%)의 극히 습윤성인 시럽이 얻어졌다.
원소 분석치(C16H23N5O3·H2O)
계산치 : C ; 54.69, H ; 7.17, N ; 19.93.
실험치 : C ; 54.92, H ; 7.28, N ; 15.90.
1H NMR(DMSO-d6, 90DMHz) : δ 1.2(d, 3H), 1.1-2.0(m, 8H), 3.2-3.5(m, 2H), 4.5-5.3(m, 6H), 5.7(d, 1H), 7.3-7.5(d, 1H), 8.05(s, 1H), 8.15(s, 1H).
출발물질인 푸린은 사이클로헥실아민(2.0g, 20mmol), 트리에틸아민(2.2g, 20mmol)과 6-클로로푸린(3.1g, 20mmol)을 사용하여 실시예 5의 출발물질과 같이 제조하였더니 3.4g(79%)이 얻어졌다. 융점 199-201℃
[실시예 7]
(R)-N6[페닐이소프로필]-5'-데옥시-5'-티오메틸아데노신
5.0g(12.9mmol) (R)-N6-[페닐이소프로필]아데노신, 13.2g(65mmol) 트리-n-부틸 포스핀, 및 6.1g(65mmol) 디메틸디설파이드를 사용하여 표제 화합물을 실시예 11에서와 같이 제조하였다. 수율 28%
원소 분석치(C20H25N5O3S)
계산치 : C ; 57.81, H ; 6.06, N ; 16.86, S ; 7.72.
실험치 : C ; 57.71, H ; 6.28, N ; 16.49, S ; 8.07.
[실시예 8]
(S)-N6-[페닐이소프로필]-5'-데옥시-5'-티오메틸아데노신
중간 물질인 (S)-N6-[페닐이소프로필]아데노신-2', 3'-이소프로필리덴은 (S)-N6-[페닐이소프로필]아데노신(8.4g, 22mmol), 디메톡시푸로판(25ml) 및 Hampton's 시약(8.5g, 25mmol)을 사용하여 실시예 12에서와 같이 제조하였다[참조 : J. Am. Chem. Soc., 83, 3640 (1961)]. 수율 61% ; 이 화합물(13.3mmol)을 실시예 12에 기술된 방법으로 티오닐클로라이드(1.8g, 15mmol)로 처리하였다. 이 화합물(3.7g, 8.3mmo1)을 리튬 메틸 메르캅탄(2.3g, 42mmol)으로 처리하고(수율 53%), 실시예 12에서와 같이 탈보호하였더니 81% 최종생성물이 얻어졌다. 융점 23-24℃
원소 분석치(C20H25N5O3S)
계산치 : C ; 57.81, H ; 6.06, N ; 16.86, S ; 7.72.
실험치 : C ; 56.81, H ; 5.77, N ; 15.83, S ; 8.74.
1H NMR(DMSO-d6, 90MHz):δ 1.2(d, 3H), 2.0(s, 3H), 2.6-3.0(m, 4H). 4.1(m, 2H), 4.6(m, 2H), 5.2(d, 1H), 5.4(d, 1H), 5.85(d, 1H), 7, 0-7.3(m, 5H), 7.6(br.d, 1H), 8.15(s, 1H), (s, 1H).
[실시예 9]
N6-[사이클로헥실-5'-데옥시-5'-티오메틸아데노신
N6-[사이클로헥실]-5'-데옥시-5'-티오메틸아데노신은 5.0g의 N6-[사이클로헥실-5'-데옥시-5'-클로로아데노신-2', 3'-이소프로필리덴과 리튬 메틸 메르캅타이드(2.7g)를 사용하여 실시예 12와 유사한 방법으로 5'-트리메틸-이소프로필리덴 중간 물질을 얻고, 탈보호한후 얻어졌다. 수율 58%
원소 분석치(C17H25N5O3S)
계산치 : C ; 53.81, H ; 6.64, N ; 18.46, S ; 8.48.
실험치 : C ; 53.00, H ; 6.66, N ; 18.19, S ; 6.88.
물 2.35.
1H NMR(DMSO-d6, 90MHz) : δ 1.1-2.0(m, 10H), 2.0(s, 3H), 2.8(m, 1H), 3.8-4.3(m, 4H), 4.65 (m, 1H), 5.1-5.4(m, 2H), 5.85(d, 1H), 7.4(br.d, 1H), 8.1(s, 1H), 8.25(s, 1H).
N6-[사이클로헥실]-5'-데옥시-5'-클로로아데노신-2', 3'-이소프로필리덴을 12.5g N6-[사이클로헥실]아데노신, 디메톡시 프로판 80m
및 Hampton's 촉매 15.2g을 사용하여 실시예 12에서와 같이 합성한후, 5.3g 티오닐 클로라이드 처리하였다. 화합물을 하이드로클로라이드 염으로 분리하였다.
[실시예 10]
N6-[사이클로펜틸-5'-데옥시-5'-티오메틸아데노신
N6-[사이클로펜틸-5'-데옥시-5'-클로로아데노신-2', 3'-이소프로필리덴(5.7g, 13.2mmol) 및 리튬메틸 메르캅타이드(4.3g, 80mmol)를 사용하여 표제 화합물을 실시예 12에서와 같이 수율 74%로 제조하였다. 이를 실시예 12에서와 같이 탈보호하였더니 N6-[사이클로펜틸]-5'-데옥시-5'-티오메틸아데노신이 얻어졌다. 수율 69%
원소 분석치(C16H23N5O3S)
계산치 : C ; 52.59, H ; 6.34, N ; 19.16, S ; 8.77
실험치 : C ; 51.67, H ; 6.67, N ; 17.25, S ; 8.59
1H NMR(DMSO-d6, 90MHz) : δ 1.4-2.1(m, 8H), 2.0(s, 3H), 2.8(m, 2H), 3.9-4.2(m, 2H), 4.5-4.8 (m, 3H), 5.85(d, 1H), 7.6(br.d, 1H), 8.2(s, 1H), 8.3(s, 1H).
N6-[사이클로펜틸아데노신(5g, 15mmol), 디메톡시프로판(18ml) 및 Hampton's 시약(6.3g, 19mmol)을 사용하여 실시예 12에서와 같이 5'-데옥시-5'-클로로이소프로필리덴 중간물질을 합성(수율 86%)한후, 4.1g(10mmol)의 티오닐 클로라이드로 처리하여 중간물질을 하이드로클로라이드염(수율 49%)으로 분리하였다.
[실시예 11]
N6-[2, 2-디페닐-5'-데옥시-5'-티오메틸아데노신
DMF중의 N6-(2, 2-디페닐에틸) 아데노신 (4.7g, 10.5mmol)과 트리-n-부틸포스핀(10.8g, 53mmol)을N2하에 실온에서 48시간동안 교반하였다. 반응혼합물을 물(20ml)로 희석하고 용매를 증류(＜90℃, 1mmHg) 제거하였다.
광택이 있는 흑색 잔사를 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카겔 크로마토그래피하여 정제하였다. 주요 분급물은 용매를 증발시켜 분리하였더니, 흰색 폼(foam)이 얻어졌다 : 수율 1.4g(28%), 융점 70-90℃
원소 분석치(C25H27N5O3S)
계산치 : C ; 62.87, H ; 5.70, N ; 14.66, S ; 6.71
실험치 : C ; 62.32, H ; 5.73, N ; 14.25, S ; 6.72
1H NMR(DMSO-d6, 200MHz) : δ 2.0(s, 3H), 2.8(m, 2H), 4.0-4.2(m, 4H), 4.6(m, 1H), 4.7(m, 1H), 5.3(d, 1H), 5.5(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.1-7.4(m, 10H), 7.8(br.s, 1H), 8.3(br.s, 2H).
N6-(2, 2-디페닐에틸)아데노신을 다음과 같이 제조하였다 : 250ml의 무수에탄올중에서 14.3g의 6-클로로푸린 리보사이드, 9.8g의 (2, 2-디페닐)에틸아민 및 5.0g의 트리에틸아민을 18시간 동안 환류시켰다.
용액을 8℃까지 냉각시키고 여과하여 고체를 수집하였다. 고체는 100ml 염화메틸렌과 100ml의 물로 분리시켰다. 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조시키고 용매는 진공에서 제거하여 폼이 얻어지는 바, 4시간 동안 고진공하에 건조시켰다. 융점 88-101℃
원소 분석치(C24H25N5O7·O·5H2O)
계산치 : C ; 63.14, H ; 5.74, N ; 15.34
실험치 : C ; 62.82, H ; 5.71, N ; 15.10
[실시예 12]
N6-[1-인다닐]-5'-데옥시-5'-티오메틸아데노신
THF(200ml)중의 N6-[1-인다닐-5'-데옥시-5'-클로로-2', 3'-이소프로필리덴 아데노신(3.3g, 6.9mmol) 및 리튬 메틸 메르캅타이드(2.2g, 40mmo1)의 혼합물을 가열하여 환류시키고 72시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고 물(100ml)로 급냉시켰다. THF를 진공에서 제거하고 용액을 염화 메틸렌 (100ml)으로 추출하였다.
유기층을 MgSO4상에서 건조시키고 용매를 진공하에 제거하였더니 폼이 얻어졌다. 폼인 5'-SMe-5'-데옥시-이소프로필리덴 유도체를 실온에서 4시간 동안 고진공하에 건조시켰다.
수율 1.2g(39%) 이물질을 50% 수성 포름산(100ml)중에서 교반하고 50℃에서 4시간 동안 교반하였다. 포름산/물을 진공에서 제거하고 잔사를 메탄올로 공증발건조 시켰더니 폼이 얻어졌다. 아세톤으로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피하여 폼을 정제하고 주요 성분은 용매를 증발시켜 분리하였다. 얻어진 습윤성 황색폼을 실온에서 고진공하에 건조시켰다. 수율 1.3g(81%)
원소 분석치(C20H23N5O3SH2O)
계산치 : C ; 55.67, H ; 5.61, N ; 16.23, S ; 7.41
실험치 : C ; 56.41, H ; 5.91, N ; 15.17, S ; 5.74
1H NMR(DMSO-d6, 200MHz) : δ 2.0(s, 3H), 2.8-3.1(m, 5H), 4.0-4.2(m, 2H), 4.5(m, 1H), 5.9(d, 1H), 5.9-6.0(br.s, 1H), 7.1-7.3(m, 4H), 8.1(br.d, 1H), 8.3(br.s, 1H), 8.5(s, 1H).
출발물질을 다음과 같이 제조하였다 : 아세톤(150ml)중의 디메톡시 프로판(30ml), N6-(1-인다닐)아데노신(9.0g, 23.5mmol) 및 Hampton's 시약(비스-p-니트로페닐포스페이트 수화물) [J.Am.Chem. Soc. 83, 3640(1961)](9.6g, 28mmol)의 용액을 실온에서 습기를 제거하면서 철야 교반하였다.
∼5% NaHCO3용액(125ml)으로 급냉하고 용액을 1시간 반동안 교반하였다. 아세톤을 진공하에 제거하고 잔사를 메탄올에 용해시켰다. 메탄올 용액을 메탄올(300ml)로 용리되는 Dowex 1×8(NH4 +HCO3 _)컬럼을 통하여 주입하였다. 메탄올을 진공하에 제거하였더니 이소프로필리덴 6.4g(65%)이 얻어졌다.
이소프로필리덴(6.1g, 14.4mmol)을 THF(150ml)에 넣고 염화 티오닐(2.4g, 20mmole)로 처리하였다. 용액을 1시간 동안 환류가온한후 실온까지 냉각시키고 철야교반하였다. THF를 40℃에서 진공하에 제거하고 잔사를 염화메틸렌(150ml)에 용해시켰다. 용액을 물(2×100ml)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공하에 제거하였더니 황색 폼인 N6-(인다닐)-5'-클로로-5'-데옥시-이소프로필리덴 아데노신 0.8HCl이 얻어졌다. 수율 5.5g(81%)
N6-(1-인다닐)아데노신을 다음과 같이 차례로 제조하였다 : 4g의 6-클로로프린 리보사이드, 2.32g 1-아미노인단 및 2.11g의 트리에틸아민을 질소하에 20시간동안 100ml의 무수에탄올 중에서 환류시켰다. 휘발성물질을 증발건조시켰다. 잔사를 20ml 2-프로판올에 용해시키고 200ml H2O로 희석하였다.
투명한 수용액을 버리고 오일상 잔사를 냉수로 세척하였다. 에탄올로 여러번 공증발시켰더니 고체가 얻어졌다. CHCl3/2-프로판올 및 헥산(10:1)으로 결정화하였더니 120-122℃(폼)융점을 갖는 3.0g(56.2%) N6-(1-인다닐) 아데노신이 얻어졌다.
원소 분석치(C19H21N5O4)
계산치 : C ; 59.52, H ; 5.52, N ; 18.26
실험치 : C ; 59.37, H ; 5.48, N ; 18.00
[실시예 13]
N6-[2, 2-디페닐에틸-5'-데옥시-5'-클로로아데노신
중간물질인 N6-[2, 2-디페닐에틸]-5'-데옥시-5'-클로로아데노신-2', 3'-이소프로필리덴은 N6-[2, 2-디페닐에틸]아데노신(2.2g, 4.7mmol), 디메톡시프로판(8ml) 및 Hampton's 시약
(1.9g, 5.6mmol)(수율1.8g, 78%)로부터 실시예 14에서와 같이 합성하고 1.5당량의 티오닐클로라이드(수율 59%)로 처리하였다. 이소프로필리덴을 실시예 14에서와 같이 최종 화합물로 가수분해하였다(수율 26%). 융점 180-183℃
원소 분석치(C24H24ClN5O3)
계산치 : C ; 61.87, H ; 5.19, N ; 15.03, S ; 7.61
실험치 : C ; 61.48, H ; 5.19, N ; 14.62, S ; 8.51
1H NMR(DMSO-d6, 200MHz) : δ 3.8-3.9(m, 2H), 4.0-4.2(m, 3H), 4.6(m, 2H), 4.7(d of d, 1H), 5.4(d, 1H), 5.55(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.1-7.3(m, 10H), 7.8(br.s, 1H), 8.2(s, 2H).
① J.Am.Chem.Soc., 83, 3640(1961)
출발물질인 N6-(2, 2-디페닐에틸)아데노신을 다음과 같이 제조하였다 :
250ml 무수 에탄올중에서 14.3g의 6-클로로푸린 리보사이드, 9.8g(2, 2-디페닐)에틸아민 및 5.0g의 트리에틸아민을 18시간 동안 환류시켰다. 용액을 8℃까지 냉각시키고 고체를 여과 수집하였다. 고체를 100ml염화 메틸렌과 100ml 물로 분리하였다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 용매를 제거하고 고진공하에 4시간 동안 건조시켰더니 폼이 얻어겼다. 융점 88-101℃
원소 분석치(C24H25N5O7·O·5H2O)
계산치 : C ; 63.14, H ; 5.74, N ; 15.34
실험치 : C ; 62.82, H ; 5.71, N ; 15.10
[실시예 14]
N6- [1-인다닐]-5'-데옥시-5'-클로로아데노신
아세톤(150ml)중의 디메톡시 프로판(30ml), N6-(1-인다닐)아데노신(9.0g, 23.5mmol) 및 Hampton's 시약
(비스-P-니트로페닐포스페이트 수화물)(9.6g, 28mmol)의 용액을 실온에서 습기를 제거하면서 철야 교반하였다.
∼5% NaHCO3용액(125ml)으로 반응물을 급냉하고 30분 동안 용액을 교반하였다. 아세톤을 진공에서 제거하고 잔사를 메탄올에 용해시켰다. 메탄올성 용액을 메탄올(300ml)로 용해시키는 Dowex 1×8(NH+ 4HCO_ 3컬럼을 통하여 주입하였다.
메탄올을 진공에서 제거하였더니 이소프로필리덴이 얻어졌다. 수율 6.4g(65%) 이소프로필리덴(6.1g, 14.4mmol)을 THF(150ml)에 넣고 염화티오닐(2.4g, 20mmol)으로 처리하였다. 용액을 1시간 동안 가온 환류시키고 실온까지 냉각시킨 후 철야교반하였다.
THF를 40℃에서 진공하에 제거하고 염화 메틸렌(150ml)에 잔사를 용해시켰다. 용액을 물(2×100ml)로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 용매를 진공에서 제거하였더니 황색 폼으로 5'-클로로-5'-데옥시이소프로필리덴 0.8HCl이 얻어졌다. 수율 5.5g(81%).
보호된 5'-클로로 화합물(2.0g, 4.2mmol)을 50% 수성포름산(110ml)중에 용해시키고 용액을 60℃까지 4시간 동안 가온하였다. 포름산/물을 진공에서 제거하고 잔사를 메탄올로 공증발 건조시켰더니 백색폼이 얻어졌다. 이 폼을 아세톤으로 용리되는 실리카겔 크로마토그래피하여 정제하였다. 주요 성분을 아세톤을 증발시켜 분리하였더니 매우 습윤성이 있는 백색 고체가 얻어지는 바 실온에서 철야 진공건조시켰다. 수율 0.85g(50%).
원소 분석치(C19H20CIN5O3·H2O)
계산치 : C ; 54.35, H ; 5.04, N ; 16.68, S ; 8.44
실험치 : C ; 54.52, H ; 5.40, N ; 15.47, S ; 8.54
1H NMR(DMSO-d6, 100MHz) : δ 1.0-1.5(m, 2H), 2.8-3.1(m, 2H), 3.9(d의 d, 2H), 4.0-4.3(m, 2H), 4.8(d의 d, 1H), 5.5(d, 1H), 5.6(d, 1H), 5.95(d, 1H), 7.1-7.3(m, 4H), 8.2(br.d, 1H), 8.3(s, 1H ), 8.35(s, 1H).
출발물질인 N(6)-(1-인다닐)아데노신은 다음과 같이 제조하였다:
4g의 6-클로로푸린 리보사이드, 2.32g의 1-아미노인단 및 2.11g의 트리에틸아민을 질소하에 20시간 동안 100nnl의 무수 에탄올 중에서 환류시켰다. 휘발성 물질을 제거하고 잔사를 20ml 2-프로판올에 용해시키고 200ml의 H2O로 희석하였다. 투명한 수용액을 버리고 잔사인 오일상 물질을 냉수로 세척하였다. 에탄올로 여러번 공증발시켰더니 고체가 얻어졌다. CHCl3/2-프로판올(10 : 1) 및 헥산으로부터 결정화하였더니 120-122℃ 융점(폼)의 3.0g(56.2%)N(6)-(1-인다닐)아데노신이 얻어졌다.
원소 분석치(C19H21N5O4)
계산치 : C ; 59.52, H ; 5.52, N ; 18.26
실험치 : C ; 59.37, H ; 5.48, N ; 18.00
참고 ① J.Am.Chem.Soc. 83, 3640(1961)
[실시예 15]
(R)-N6-[페닐이소프로필]-5'-데옥시-5'-클로로아데노신
HMPA(25ml)중의 티오닐클로라이드(8.3g, 70mmol)의 용액을 (R)-N6-(페닐이소프로필)아데노신(5g, 13mmol)으로 처리하고 혼합물을 실온에서 철야 교반하였다. 물(80ml)로 반응물을 급냉하고 수산화 암모늄으로 중화시켰다. 형성된 검을 용액으로부터 분리하고 물(30ml)로 세척하였다. 검을 에탄올에 용해시키고 진공에서 증발시켰더니 폼이 얻어졌다. 화합물을 에탄올(20ml)에 용해시키고 에탄올(100ml)로 용리되는 실리카겔을 통과시켰다. 에탄올을 진공에서 증발시키고 염화 메틸렌중에 잔사를 용해시켜 MgS04상에서 건조시키고 진공증발시켰더니 황색 폼이 얻어졌다 : 수율 1.65g(31%) : 융점 83-86
원소 분석치(C19H22ClN5O3)
계산치 : C ; 56.50, H ; 5.49, N ; 17.34, Cl ; 8.78
실험치 : C ; 56.34, H ; 5.60, N ; 17.37, Cl ; 8.41
[실시예 16]
(S)-N6-[페닐이소프로필]-5'-데옥시-5'-클로로아데노신
표제 화합물 (S)-N6-(페닐이소프로필)아데노신(15.4g, 40mmol), HMPA(80ml) 및 염화티오닐(25.5g, 215mmol)을 사용하는 실시예 15에서와 같이 합성하였다 ; 수율 11% : 융점 75-110℃
원소 분석치(C19H22ClN5O3)
계산치 : C ; 56.60, H ; 5.49, N ; 17.34, Cl ; 8.78
실험치 : C ; 56.14, H ; 5.42, N ; 16.99, Cl ; 8.77
1H NMR(DMSO-d6, 90MHz) : δ1.2(d, 3H), 2.7-3.2(m, 2H), 3.9-4.0(m, 2H), 4.05-4.4(m, 2H), 4.8(d of d, 2H), 5.5(d, 1H), 5.6(d, 1H), 6.0(d, 1H), 7.1-7.4(m, 5H), 7.7(br.d, 1H), 8.2(s, 1H), 8.3(s, 1H)
[실시예 17]
N6-[사이클로헥실-5'-데옥시-5'-클로로아데노신
N6-[사이클로헥실-5'-데옥시-5'-클로로아데노신은 12.5g의 N6-[사이클로헥실]아데노신, 디메톡시프로판 80ml 및 Hampton's 촉매 15.2g을 사용하여 실시예 14에서와 같이 합성하였더니 이소프로필리덴이 얻어지는바, 5.3g의 염화티오닐로 처리하고 탈보호하였다. 수율 40% 융점 65-85℃
원소 분석치(C16H22N5O3Cl)
계산치: C ; 52.24, H ; 6.03, N ; 19.04, Cl:9.64
실험치: C ; 51.20, H ; 5.72, N ; 17.26, Cl ; 13.32
1H NMR(DMSO-d6, 90MHz):δ 1.1-2.0(m, 1H), 3.8-4.0(m, 2H), 4.0-4.3(m, 2H), 4.75(d의 d, 1H), 5.45(d, 1H), 5.55(d, 1H), 5.9(d, 1H), 7.5(br. d, 1H), 8.2(s, 1H), 8.3(s, 1H)
[실시예 18]
N6-[사이클로펜틸]-5'-데옥시-5'-클로로아데노신
이소프로필리덴 중간물질은 N6-[사이클로펜틸]-아데노신(5g, 15mmol), 디메톡시프로판(18ml) 및 Hampton's 시약(6.3g, 19mmol)을 사용하여 실시예 14에서와 같이 합성하였다 ; 수율 86%.
5'-클로로-5'-데옥시-이소프로필리덴 동족체는 4.1g(10mmol)의 N6-[사이클로펜틸]아데노신-2', 3'-이소프로필리덴 및 1.3g(10mmol)의 염화티오닐을 사용하여 실시예 14에서와 같이 합성하고 하이드로클로라이드 염으로 분리하였다. 수율 49%. 이를 실시예 14에서와 같이 가수분해하였더니 N6-[사이클로펜틸-5'-데옥시-5'-클로로아데노신이 얻어졌다. 융점 ∼70℃
원소 분석치(C15H20ClN5O3)
계산치 : C ; 50.92, H ; 5.70, N ; 19.80, Cl ; 10.02
실험치 : C ; 50, 54, H ; 5.84, N ; 19.12, Cl ; 10.64
1H NMR(DMSO-d6, 90MHz):δ 1.4-2.1(m, 9H), 3.85(m, 3H), 4.2(m, 2H), 4, 6(m, 2H), 5.9 (d, 1H), 8.4(s, 1H), 8.6(s, 1H), 9.5(s, 1H).
[실시예 19]
N6-1-테트라리닐-5'-데옥시아데노신
6-클로로푸린(7.7g, 50mmol), 트리에틸 아민(5.1g, 50mmol) 및 1-아미노테트라린(7.4g, 50mmol)을150ml 에탄올중에서 환류하에 철야교반하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 침전물을 여과하였다. 침전물을 50ml의 냉(0℃)에탄올로 세척하고 60℃에서 진공하에 4시간 동안 건조하였더니 4.2g (32%)의 백색 고체가 얻어졌다. 융점 232.5-234℃
원소 분석치(C15H15N5)
계산치 : C ; 67.90, H ; 5.70, N ; 26.40
실험치 : C ; 67.99, H ; 5.62, N ; 26.41
아데닌(5.3g, 20mmol) 및 5'-데옥시 리보스 트리아세테이트(6.5g, 25mmol)을 용융시키고 190℃에서 교반하였다.
용융물에 작은 방울의 농축 황산을 가하고 형성된 아세트산을 질소 스트림하에서 제거하였다. 용액을 실온까지 냉각시키기 전에 2시간 동안 교반하였다. 유리 모양의 잔사를 초음파 욕조중에서 20ml의 에틸 아세테이트에서 분쇄하였다. 용액을 크로마토그래피 정제하고 용매를 증발시킨 후에 실시예 22에서의 D화합물과 동일한 연갈색 폼 4.7g이 얻어졌다. 폼(4.0g, 86mmol)을 100ml 메탄올에 용해시킨후 나트륨메톡사이드(0.5g, 8.6mmol)를 부가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 pH 7까지 Dowex 50×8(H+형)로 중화하고 수지를 여과제거하였다.
여액을 진공증발시키고 잔사를 4.0ml의 아세톤중에서 교반하여 고체를 여과 수집하고 40℃에서 철야건조 시켰더니 1.95g(30%)의 습윤성 백색 고체가 얻어졌다. 융점 159-162℃
원소 분석치(C20H23N5O3)
계산치 : C ; 62.98, H ; 6.08, N ; 18.36
실험치 : C ; 62.87, H ; 6.21, N ; 18.18
[실시예 20]
N5-α-나프틸메틸-5'-데옥시아데노신
6-클로로푸린(7.6g, 50mmol), 트리에틸아민(5.1g, 50mmole) 및 α-나프틸메틸 아민(7.9g, 50mmol)을 150ml 에탄올중에서 환류하에 철야 교반하였다. 용액을 0℃까지 냉각시키고 침전물을 여과하여 침전된 고체를 냉에탄올로 세척하였다. 고체를 실온에서 철야 진공건조시켰더니 10.6g(77%)의 백색고체가 얻어졌다. 융점 250-252.5℃
아데닌(5.5, 20mmol) 및 5'-데옥시 리보스(6.5g, 25mmol)을 용융시키고 200-220℃에서 교반하였다. 용융물에 1 작은 방울의 농축황산을 가하고 형성된 아세트산을 질소 스트림하에 제거하였다. 실온까지 냉각시키기 전에 6시간 동안 용액을 교반하였다. 유리모양의 잔사를 초음파 욕조중에서 30ml의 에틸 아세테이트에 파괴하였다. 용액을 크로마토그래피하여 정제하고 용매증발후에 실시예 21에서와 동일한 화합물인 3.9g의 백색폼을 얻었다. 폼(3.0g, 6.3mmol)를 100m1 에탄올에 용해시킨 후 나트륨 메톡사이드(0.4g, 6.3mmol)를 부가하였다. 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 Dowex 50×8(H+형)로 pH7까지 중화시키고 수지를 여과 제거하였다. 여액을 진공증발시키고 잔사를 30ml 에탄올로 재결정하였다. 여과하여 고체를 수집하고 40℃ 진공하에 철야 건조시켰더니 1.9g(31%) 습윤성이 있는 담갈색 고체가 얻어졌다. 융점 124-128℃
[실시예 21]
N6-α-나프틸메틸-2', 3'-디-O-아세틸-5'-데옥시아데노신
실시예 20의 화합물 21을 분해하여 N6-(α-나프틸)메틸-5'-데옥시-2', 3'-디아세틸 아데노신 3.9g(41%) 융점 70-78℃ 생성물을 얻었다.
원소 분석치(C25H25N5O5)
계산치 : C ; 63.15, H ; 5.30, N ; 14.73
실험치 : C ; 62.91, H ; 5.50, N ; 14.57
[실시예 22]
N6-1-데트라리닐-2', 3'-디-O-아세틸-5'-데옥시아데노신
실시예 19의 화합물 D를 분해하여 N6-(1-테트라리닐)-5'-데옥시-2`, 3'-디아세틸아데노신 4.7g (51%) 생성물을 얻었다. 융점 70-72℃
원소 분석치(C24H27N5O5)
계산치 : C ; 61.92, H ; 5.85, N ; 15.05
실험치 : C ; 61.98, H ; 6.05, N ; 14.96
[실시예 23]
(R)-N6(1-인다닐)-5'-데옥시-5'-클로로아데노신
아세톤(200ml)중의 디메톡시 프로판(25ml), N6-(R)-1-인다닐-아데노신(9.6g, 25mmol) 및 비스-p-니트로페닐-포스페이트 수화물(9.5g, 28mmol)의 용액을 실온에서 철야 교반하였다. 용액을 물(150ml)로 급냉하고 진공에서 아세톤을 증발시켰다. 수용액을 염화 메틸렌(2×150ml)으로 추출하고 유기용액을 물(100ml), 포화된 염 용액(100ml) 및 다시 포화된 염 용액(100ml)으로 세척하였다.
유기용액을 화산 마그네슘상에서 건조시키고 용매를 진공증발시켰다. 잔사를 메탄올(75ml)에 용해시키고 짧은 컬럼의 Dowex 1×8(중탄산나트륨 형태)이온 교환수지를 통과시켰다.
컬럼은 메탄올(총 580ml)로 세척하였다. 메탄올을 진공에서 증발시켜 이소프로필리덴 동족체 8.8g(83%)을 얻었다.
이소프로필리덴(7.5g, 17.7mmol)을 THF(100ml)에 방치하고 염화티오닐(3.2g, 26.5mmol)로 처리하고, 실온에서 철야교반하였다.
용액을 진공하에 증발건조시키고 잔사를 염화메틸렌(100ml)에 용해시켰다. 유기용액을 물(100ml), 포화된 염 용액(100ml)으로 세척하고 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 진공에서 건조시키고 잔사를 크로마토그래피 정제한 후, 주요 RI활성 성분으로부터 용매를 증발시킨 후 5.5g(71%)의 담갈색 폼을 얻었다.
폼(4.8g, 10.9mmole)을 50% 포름산 (100ml)에 용해시키고 50℃에서 4.5시간 동안 교반하였다. 용액을 진공하에 증발건조시키고 잔사를 크로마토그래피하여 정제하였다. 주요 RI 활성 유분으로부터 용매를 증발 시킨 후 2.5g(57%)의 백색 폼을 얻었다. 융점 94-97℃
원소 분석치(C19H20ClN5O3)
계산치 : C ; 56.79, H ; 5.02, N ; 17.43
실험치 : C ; 56.60, H ; 5.18, N ; 17.60
Claims (3)
- 다음 일반식(2)의 N-6-치환 푸린을 상숭된 온도에서, 약 1-2시간동안 다음 일반식(3)의 화합물과 반응시키고 공지의 방법에 의하여 결과의 유리 염기를 그것의 제약학적으로 허용가능한 산 부가염으로 전환 시키는 것으로 구성되는, 다음 일반식(1)의 화합물 및 그것의 디아스테레오머 또는 그것의 혼합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산 부가염을 제조하는 방법.식중, R은 3-11개 구성원의 고리를 갖는 사이클로알킬, 또는n은 1, 2 또는 3 X 및 Y는 각각 독립적으로 H, 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 벤질옥시, 니트로, 아미노, 또는 할로겐 Q는Z는 CH3, CH2Hal, 또는 CH2SCH3, R'2또는 R'3는 각각 독립적으로 H, 저급알킬, 저급알카노일, 벤조일, 또는 저급알킬, 저급알콕시, 또는 할로겐에 의해 치환된 벤조일이거나 또는 함께 저급알킬리덴, 하이드록시 그룹이 유리되어 있을 때 그것의 저급 알카노일 또는 벤조일 에스테르.
- 다음 일반식(1)의 화합물, 그것의 디아스테레오머 또는 그것의 혼합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 산 부가염.식중, R은 3-11개 구성원의 고리를 갖는 사이클로알킬, 또는n은 1, 2 또는 3 X 및 Y는 각각 독립적으로 H, 저급알킬, 하이드록시, 저급알콕시, 벤질옥시, 니트로, 아미노, 또는 할로겐 Q는Z는 CH3, CH2Hal, 또는 CH2SCH3, R'2또는 R'3는 각각 독립적으로 H, 저급알킬, 저급알카노일, 벤조일, 또는 저급 알킬, 저급알콕시, 또는 할로겐에 의해 치환된 벤조일이거나 또는 함께 저급알킬리덴, 하이드록시 그룹이 유리되어 있을 때 그것의 저급알카노일 또는 벤조일 에스테르.
- 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제2항 화합물의 치료학적으로 효과적인 양으로 구성되는 약학적 조성물.
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