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KR910007575B1 - N-알킬화된 디펩타이드 유도체의 제조방법 - Google Patents

N-알킬화된 디펩타이드 유도체의 제조방법 Download PDF

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KR910007575B1
KR910007575B1 KR1019840005640A KR840005640A KR910007575B1 KR 910007575 B1 KR910007575 B1 KR 910007575B1 KR 1019840005640 A KR1019840005640 A KR 1019840005640A KR 840005640 A KR840005640 A KR 840005640A KR 910007575 B1 KR910007575 B1 KR 910007575B1
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헤닝 라이너
비스만 한스
티츠 홀커
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훽스트 아크티엔게젤샤프트
하인리히 벡커, 베른하르트 벡크
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Abstract

내용 없음.

Description

N-알킬화된 디펩타이드 유도체의 제조방법
본 발명은 일반식(Ⅱ)의 화합물을 알칸 포스폰산 무수물 존재하에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라, 다른 작용성 그룹을 보호하기 위해 도입된 라디칼을 제거하고, 경우에 따라, 유리 카복실 그룹을 에스테르화 시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, n은 1 또는 2이고 ; R은 수소, 탄소수 1 내지 8의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 9의 임의로 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 14의 임의로 치환된 아르-지방족 라디칼, 탄소수 7 내지 14의 임의로 치환된 지환족-지방족 라디칼, 또는 라리칼 ORa또는 SRa(여기에서 Ra는 탄소수 1 내지 4의 임의로 치환된 지방족 라디칼,탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼 또는 5개 내지 12개의 환상 원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로 방향족 라디칼이다)이며 ; R¹은 수소, 탄소수 1 내지 6의 임의로 치환된 시클로 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 9의 임의로 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 4 내지 13의 임의로 치환된 지환족-지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 16의 임의로 치환된 아르 지방족 라디칼, 5개 내지 12개의 환상원자를 갖는 임의로 치환된 헤테로 방향족 라디칼, 또는 천연적으로 존재하는 α-아미노산의 임의로 보호된 측쇄이고 ; R² 및 R³는 같거나 다르고, 수소, 탄소수 1 내지 6의 임의로 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 9의 임의로 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의로 치환된 방향족 라디칼 또는 탄소수 7 내지 16의 임의로 치환된 아르 지방족 라디칼이며 ; R4및 R5는 이들이 부착된 원자들과 함께 탄소수 5 내지 15의 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로 시클릭환 시스팀을 형성한다.
이러한 종류의 환 시스팀으로 특히 적절한 것은 다음의 그룹들이다.
피롤리딘(A) ; 피페리딘(B) ; 테트라하이드로이소퀴놀린(C) ; 데카하이드로이소퀴놀린(D) ; 옥타하이드로인돌(E) ; 옥타하이드로시클로펜타[b] 피롤(F) ; 2-아자비시클로[2.2.2]옥탄(G) ; 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄(H) ; 2-아자스피로[4.,5]데칸(I) ; 2-아자스피로[4,4]논난(J) ; 스피로[(비시클로[2,2,1]헵탄)-2,3-피롤리딘] (K) ; 스피로[(비시클로[2.2.2]옥탄-2,3-피롤리딘](L) ; 2-아자트리시클로 [4.3.0. 16,9]-데칸(M) ; 데카하이드로시클로헵타[b]피롤(N) ; 옥타하이드로이소인돌(O) ; 옥타하이드로시클로펜타[c]피롤(P) ; 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌(Q) ; 테트라하이드로티아졸(R) ; 2-아자비시클로[3.1.0]헥산(S), 이들 환시스팀은 모두 필요할시 치환될 수 있으나, 비치환된 시스팀이 바람직하다.
여러 키랄 원자를 갖는 화합물의 경우에는, 모든 존재 가능한 디아스테레오머(라세미체 또는 엔안티오머로서) 또는 여러 디아스테레오머의 혼합물들이 적절하다.
적절한 시클릭 아미노산 에스테르는 다음 일반식을 갖는다.
Figure kpo00002
Figure kpo00003
카복사미드와 펩타이드 결합을 제조하는 다수의 방법이 알려져 있다[참조예 : Houben-Weyl, Methoden der Organischen chemie(Methods of Organic Chemistry), Vo1. XV, part II, pages 1-364, and Angew, chemie 92, 129(1980)].
가변적인 성공을 거두었던 모든 이들 방법들은 펩타이드 합성에 필요한 요건을 충족시키는 데, 즉 라세미화를 일으키지 않고, 직접적이며 완화한 공정에 의해 생성물을 고수율로 얻을 수 있으며, 가능한한 무해한 출발물질을 용이하게 수득할 수 있는 요건을 충족시키는 것을 목적으로 하였다.
알칸포스폰산 무수물 존재하에서 COOH그룹을 함유하는 화합물과 유리 NH2그룹을 함유하는 화합물을 반응시켜 카복사미드 그룹을 함유하는 화합물을 제조하는 방법은 미합중국 특허 제4,331,592호에 기술되어 있다.
현재까지 알려져 있는, 일반식(Ⅱ) 및 (Ⅲ)의 화합물로부터 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법(예를들면 용매로 DMF 또는 아세토니트릴을 사용한 HOBt-DCCI법)의 수율은 50 내지 75%이다.
DCCI를 사용할 경우, 카보디이미드에 대한 심각한 앨러지 발생이 알려져 있는 이외에도, 생성된 디시클로헥실우레아를 완전히 제거하는 것이 어렵다는 단점이 있다. 예를들면 인산 무수물과 같은 다른 시약들은 원치적으로 HOBt 방법을 대신하기에 적절하지만, 부반응(예를들면 일반식(Ⅱ)의 화합물에서 비보호된 2급 아미노그룹과의 반응)을 피하기 위해 반응성 시약의 사용을 피하는 것이 본 발명의 목적이다.
본 발명의 방법은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 경제적인 합성을 위해 상기에 언급한 조건을 사용하는 신규한 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법에 의하여 일반식(Ⅱ)의 화합물을 온화한 조건하에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 높은 수율로 일반식(Ⅰ)의 화합물을 수득할 수 있다. 본 발명의 방법은 놀랍게도 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 최종 생성물에서 비보호된 2급 아미노 그룹에 대해 부반응을 일으키지 않는다.
작용성 그룹을 보호하기 위해 도입된 라디칼은 계속적으로 통상적인 방법에 의해 제거할 수 있다.
탄소수 1 내지 8, 바람직하게는 4까지의 직쇄 또는 측쇄이며, 임의로 환상인, 알칸포스폰산 무수물이 본 발명의 방법에 적절하다.
본 발명의 방법에 따라 사용된 포스폰산 무수물은 실온에서 안정하다. 이들 무수물은 대부분의 비-수성용매, 특히 클로로포름 또는 메틸렌클로라이드와 같은 리피드 용매뿐 아니라 또한 극성 용매(예를들면 DMF 또는 DMA)에도 쉽게 용해한다.
언급될 수 있는 알칸포스폰산 무수물의 예는 다음과 같다 : 메탄포스폰산 무수물, 에탄포스폰산 무수물, n-프로판포스폰산 무수물 및 n-부탄포스폰산 무수물, 특히 n-프로판포스폰산 무수물.
알칼포스폰산 무수물은 예를들면 문헌[Houben-Weyl, Methoden der Organischen chmie, G. Thieme Verl., Stuttgart 1963, Vo1. XII/1, page 612]에 공식화된 방법과 같이 그 자체가 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 태양은 n이 1 또는 2이고; R이 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 3 내지 9의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴[여기에서 이 아릴은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노메틸, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-아실아미노, 바람직하게는 (C1-C4)알카노일아미노, 메틸렌디옥시, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일로 1치환, 2치환 또는 3치환될 수 있다], 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 상기 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시, 각각 5개 내지 7개 또는 8개 내지 10개의 환상원자를 가지며, 이들 환상원자들 중의 1개 또는 2개는 황 또는 산소원자이고/이거나 1개 또는 4개가 질소원자이며, 상기에서 아릴에 대해 기술한 바와같이 치환될 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로아릴옥시, 아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 구아니디노-(C1-C4)-알킬, 이미다졸릴, 인돌릴, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)-알킬, 아릴잔기가 상기 아릴에 대해 기술한 바와같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-알릴티오-(C1-C4)-알킬, 또는 아릴잔기가 상기 아릴에 대해 기술한 바와같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬티오,카복시-(C1-C4)-알킬, 카복실, 카바모일, 카바모일-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐-(C1-C4)-알킬, 상기 아릴에 대해 기술한 바와같이 아릴 잔기에 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴옥시-(C1-C4)-알킬, 또는 아릴잔기가 상기 아릴에 대해 기술한 바와같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시이며 ; R¹이 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 9의 시클로알킬, 탄소수 5 내지 9의 시클로알케닐, (C3-C9)-시클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C5-C9)-시클로알케닐-(C1-C4)-알킬, 상기 R에서 기술한 바와 같이 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 12의 임의로 부분적 수소화된 아릴, 각 경우에 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일-(C1 또는 C2)-알킬, 각각 5개 내지 7개 또는 8 내지 10개의 환상원자를 가지며, 이들 환상 원자중의 1개 또는 2개는 황 또는 산소원자이고/이거나 1개 내지 4개는 질소원자이며, 아릴에 대해 기술한 바와같이 치환될 수 있는, 임의로 부분적 수소화된 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로 아릴 또는 천연적으로 존재하는 α-아미노산 R¹-CH(NH₂)-COOH의 임의로 보호된 측쇄이고 ; R² 및 R³는 같거나 다르며, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C5)-알카노일옥시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일옥시-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴옥시 카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C3-C9)-시클로알킬 또는 (C3-C9)-시클로알킬-(C1-C4)-알킬이며 ; R4및 R5는 상술한 바와같고 ; 반응하는 동안, 라디칼 R 내지 R5에 임의로 존재하는 유리아미노, 알킬아미노, 하이드록실, 카복실, 머르캅토 및/또는 구아니디노 그룹은 보호하여[참고예 : Kontakte Merck 3/79, pages 14 et seq, and 1/80, pages 23 et seq.] 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
특히 바람직한 본 발명의 태양은 n은 1 또는 2 이고 ; R이 (C1 - C6)-알킬, (C2 - C6)-알케닐, (C3 - C9)-시클로알킬, 아미노-(C1-C4)-알킬, (C2-C5)-아실아미노-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일 아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6 -C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)아릴 [여기에서 아릴은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노 및/또는 메틸렌디옥시로 1치환, 2치환 또는 3치환될 수 있다], 또는 3-인돌릴이며, 특히 메틸, 에틸, 시클로헥실, 3급-부톡시카보닐 아미노-(C1-C4)-알킬, 벤조일옥시카아보닐아미노-(C1-C4)-알킬 또는 페닐[여기에서 페닐은 페닐, (C1 또는 C₂)-알킬, (C1 또는 C2)알콕시, 하이드록실, 불소, 염소브롬, 아미노(C1 -C4)-알킬아미노, 디(C1 -C4)알킬아미노, 니트로 및/또는 메틸렌디옥시로 1치환 또는 2치환, 또는 메톡시인 경우, 3치환될 수 있다]이고 ; R¹은 수소 또는 아미노, (C1 -C6)-아실아미노 또는 벤조일아미노로 임의로 치환될 수 있는 (C1 -C6)-알킬, (C2 -C6)-알케닐, (C3 -C9)-시클로알킬, (C5 -C9)-시클로알케닐, (C3 -C7)-시클로알킬-(C1 -C4)-알킬, (C6 -C12)-아릴 또는 부분적 수소화된 아릴[여기에서 그 각각은 (C1 -C4)-알킬, (C1 또는 C2)-알콕시 또는 할로겐으로 치환될 수 있다], 각 경우에 아릴잔기에 대해 기술한 바와같이 치환될 수 있는 (C6 -C12)-아릴-(C1 -C4)-알킬 또는 (C7-C13)- 아로일-(C1-C2)-알킬, 각각 5개 내지 7개 또는 8개 내지 10개의 환상 원자를 가지며, 이들 환원자중의 1개 또는 2개는 황 또는 산소원자이고/이거나, 1개 내지 4개는 질소원자이며, 아로일 잔기에서 상기 기술한 바와같이 치환될 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 라디칼 또는 임의로 보호된 천연적으로 존재하는 α-아미노산의 측쇄이지만, 특히 수소, (C1 -C3)-알킬, (C2 또는 C3)-알케닐, 리신의 임의로 보호된 측쇄, 벤질, 4-메톡시벤질, 4-에톡시벤질, 펜에틸, 4-아미노부틸 또는 벤조일메틸이며 ; R2및 R3는 같거나 또는 다른 라디칼이고, 수소, (C1 -C6)-알킬, (C2 -C6)-알케닐 또는 (C6 -C12)-아릴-(C1 -C4)-알킬이지만, 특히 수소, (C1 -C4)-알킬 또는 벤질이고 ; R4및 R5는 상술한 바와 같으며 ; 반응하는 동안 다른 작용 그룹들은 상술한 것처럼 보호하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
더욱 특히 바람직한 본 방법의 예는 n이 2이고 ; R이 페닐이며 ; R¹이 메틸이고 ; R²및 R³가 같거나 다른 (C1 -C6)-알킬라디칼 또는(벤질 또는 니트로벤질과 같은 (C7 -C10)아르알킬라디칼)이며 ; R4및 R5는 함께 다음 일반식의 라디칼인 일반식(Ⅰ)의 화합물이다.
Figure kpo00004
상기 식에서 m이 0 또는 1이고 ; p가 0,1 또는 2이며 ; X는 -CH₂-, -CH₂- CH₂- 또는 -CH=CH- 인데, 또한 X와 함께 형성된 6원환이 벤젠환이 될 수도 있다.
본 명세서에서, 아릴은 바람직하게는 임의로 치환된 페닐, 비페닐릴 또는 나프틸을 포함한다. 마찬가지로 이것은 아릴옥시 및 아릴티오와 같은 아릴에서 유도된 라디칼에도 적용된다. 아로일은 특히 벤조일이다. 지방족 라티칼은 직쇄 또는 측쇄가 될 수 있다.
각각 5개 내지 7개 또는 8개 내지 10개의 환상 원자를 갖으며, 이들 환상 원자중의 1개 또는 2개는 황 또는 산소원자이고/이거나, 1개 내지 4개는 질소원자인 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 라디칼은 티에닐, 벤조[b]티에닐, 푸릴, 피라닐, 벤조푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀리닐, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴노옥살리닐, 퀴나졸릴, 퀴놀리닐, 프테리디닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴 또는 이소티아졸릴이다. 또한 이들 라디칼들은 부분적으로 또는 완전히 수소화될 수 있다.
천연적으로 존재하는 α-아미노산은 문헌[ Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie,Vol, XV/1 및 XV/2]에 기술되어 있다.
R¹이 예를들면 보호된 Ser, Thr, Asp, Asn, Glu, Gln, Arg, Lys, Hyl, Cys, Orn, Cit, Tyr, Trp, His 또는 Hyp와 같은 보호된 천연적으로 존재하는 α-아미노산의 측쇄일 경우, 바람직한 보호 그룹은 펩타이드 화학에 통상적인 것들이다[참조예 : Houben-Weyl, Vol. XV/1 및 XV/2].
R¹이 리신의 보호된 측쇄일 경우, 공지된 아미노보호그룹, 특히 Z, Boc 또는 (C1-C6)-알카노일이 바람직하다. 티로신에 대한 O-보호그룹으로서 적절하고 바람직한 것은 (C1-C6)-알킬, 특히 메틸 또는 에틸이다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
Figure kpo00007
Figure kpo00008
본 발명에 따른 반응은 바람직하게는 중성 또는 약 알칼리성 매질중에서 수행한다. 매질의 pH는 지방족 또는 시클로지방족 3급 염기 (예를들면 N-메틸몰포린, N-에틸몰포린, 또는 알킬 라디칼당 탄소수 6이하인 트리알킬아민)을 가하여 조성하는 것이 바람직하다.
메틸렌 클로라이드, 클로로포롬, 디메틸 포름아미드, 디에틸아세트아미드, 디옥산, 테트라이하드로푸란, 1-메틸피롤리돈 또는 디메틸 설폭사이드와 같은 펩타이드 합성에서 통상적으로 사용되는 모든 무수 불활성용매를 용매로 사용할 수 있다.
통상적으로, 반응은 -10℃ 내지 +50℃, 바람직하게는 0℃ 내지 실온 사이의 온도에서 충분히 신속하게 일어난다. 온화하게 가온하면 역효과가 일어나지 않는다. 그러나 약 50℃ 이상의 더 고온은 라세미화의 위험 때문에 바람직하지 않다.
본 발명에 따른 알칸 포스폰산 무수물은 바람직하게는 과량으로 사용된다(결합될 화합물 1몰당 약 2 내지 2.5몰의 알칸 포스폰산 무수물). 이 반응은 라세미화를 일으키지 않고(2% 이하) 수행된다. 유기 또는 혼합된 유기매질을 사용할 시에는 반응완결후, 수성 KHSO4/K2SO4용액(pH 2)과 함께 진탕한 다음, 탄산나트륨/중탄산나트륨 용액과 함께 진탕하여 유기상으로부터 대부분의 출발물질 및 불순물을 추출하여 제거할 수 있다. 유기상을 증발시킨후, 생성물들은 오일로 잔유하며 이들은 예를들면 수소화(예를들면 R3가 벤질 또는 니트로벤질인 경우) 또는 산처리(예를들면 R3가 But 인 경우)에 의해 생물학적으로 활성인 물질로 전환된다.
본 발명에 따른 방법은 다음과 같은 명백한 이점을 가지고 있다 :
합성용 반응물의 기본이 되는 산에서는 지금까지 앨러지 반응이 관찰되지 않았으며 독성은 낮다. 제조가 용이한 반응물 그 자체는, 특히 증류된 알칼포스폰산 무수물이 사용될 경우, 합성후에 디시클로헥실 카보디이미드를 사용하여 펩타이드를 결합시키는 통상적인 방법에서 발생하는 것과 같은 난용성 부산물을 생성하지 않는다.
포스포라조 방법[Liebigs Ann. Chem.580,page 68(1953)], 디에틸 클로로포스파이트 및 테트라에틸파이러 포스파이트를 사용한 합성방법[J.Am.Chem.Soc.74, 5304,5307 및 5309(1952)] 및 폴리포스포르산 에스테르를 사용한 합성방법[Ber. 91, (1958) pages 1073-1082 또는 J.Org.Chem.26, 2534(1961)]과 같이 3- 또는 5-가 인을 기본으로 하는 활성화제를 사용하는 선행기술의 펩타이드 합성방법과 비교하여, 본 발명에 따른 방법은 통상적인 경우와 마찬가지로 아미노산 또는 펩타이드 에스테르 염산염이 사용될 경우, 라세미화가 덜 일어난다는 이점을 갖는다.
일반식(Ⅰ)의 화합물은 안지오텐신 전환효소(ACE)의 억제제이거나 이러한 종류의 억제제의 제조를 위한 중간체이고, 여러 가지 병인(病因)에 의한 고혈압의 치료에 사용될 수 있다.
이러한 종류의 화합물은 예를들면, 미합중국 특허 제 4,344,949호, 미합중국 특허 제 4,374,847호, 미합중국 특허 제 4,350,704호, 유럽특허 제 A 50,800호, 유럽특허 제 A 31,741호, 유럽특허 제 A 51,020호, 유럽특허 제 A 49,658호, 유럽특허 제 A 49,605호, 유럽특허 제 A 29,488호, 유럽특허 제 A 46,953호 및 유럽특허 제 A 52,870호에 알려져 있다.
다음의 독일연방공화국 특허원도 또한 그 화합물에 관련되어 있다 : 제 P 32 26 768.1호, 제 P 31 51 690.4호, 제 P 32 10 496.0호, 제 P 32 11 397.8호, 제 P 32 11 676.4호, 제 P 32 27 055.0호, 제 P 32 42 151.6호, 제 P 32 46 503.3호 및 제 P 32 46 757.5호.
다음의 실시예는 본 발명에 따른 방법을 예시하기 위한 것이며 본 발명을 하기에 대표적인 것으로서 언급된 화합물로 제한하려는 것이 아니다.
[실시예 1]
벤질 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스, 엔도-2-아자비시클로[3,3,0]옥탄-3-S-카복실레이트(N-에틸 몰포린을 염기로서)
31g의 벤질 S,S,S-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트 하이드로클로라이드 및 30g의 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닌을 300ml의 메틸렌클로라이드에 현탁시킨다. 교반시키면서, 66ml의 N-프로판 포스폰산 무수물(메틸렌 클로라이드중 50% 농도 용액의 형태) 및 81g의 N-에틸 몰포린을 1시간 이상 가한다. 얼음으로 냉각시켜 온도를 0℃ 내지 실온 사이에 유지시킨다. 이 전환은 2시간후 박층크로마토그라피(실리카겔, 계 : CHCl₃/MeOH/HOAc 50+10+3)로 점검한다. 이 혼합물을 수시간 동안(필요한 경우 밤새도록) 실온에 방치한 후, 진공중에서 증발시키고, 이 반응 혼합물을 300ml의 메틸렌클로라이드로 희석시켜 총용적 약 0.4ι로 하고 150ml의 물로 1회, 150ml의 물에 더한 90ml의 25% 농도 중황산칼륨으로 1회 및 매회 150ml의 5% 수성 NaHCO₃용액으로 2회 추출한다. 유기상은 약간의 황산나트륨 고체상으로 건조시키고 여과시킨다. 거의 무색인 여액을 증발시킨다. 수율 : 이론치의 95 내지 100%.
생성물의 수율 및 순도를 알기 위해 기술된 방법(메탄올/Pd/C)으로 벤질 그룹을 촉매반응적으로 제거할 수 있다. 반응 생성물, N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필) -S-알라닐-시스, 엔도-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-S-카복실산은 에테르에서 80 내지 90% 수율(벤질-S,S,S,-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트 하이드로클로라이드에 의거하여)로 결정화한다.
융점 : 109℃[α]
Figure kpo00009
=+15.7°(c=1,메탄올)
[실시예 2]
벤질 N-[1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스,엔도-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-S-카복실레이트(트리에틸아민을 염기로서)
20g의 벤질 S,S,S-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트 하이드로클로라이드를 200ml의 메틸렌 클로라이드에 현탁시킨다. 66ml의 트리에틸아민과 20g의 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닌을 이 현탁액에 가한다. 그후, 얼음중 냉각시키고 교반시키면서 44ml의 n-프로판 포스폰산 무수물(메틸렌 클로라이드중 50% 농도 용액의 형태로)을 적가한다. 반응용액의 온도는 0℃ 내지 25℃이다. 3시간 더 교반시킨후, 200ml의 메틸렌 클로라이드로 희석시키고 200ml의 물로 교반시켜 추출하고, 물을 분리하고, 유기상을 100ml의 25% 중황산칼륨을 더한 200ml의 물, 그후 150ml의 물로 연속적으로 세척하고, 마지막으로 100ml의 중탄산나트륨으로 세척한다. 메틸렌 클로라이드 용액은 황산 마그네슘 고체상으로 건조시키고 여과한다. 무색 여액을 증발시킨다. 수율 : 벤질 에스테르의 약 95%.
생성물의 수율 및 순도를 알기 위해, 기술된 방법(메탄올/Pb/C)으로 벤질 그룹을 촉매반응적으로 제거할 수 있다. 반응 생성물, N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스, 엔도-2-아자비시클로[3. 3.0]옥탄-3-S-카복실산은 벤질 S,S,S-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트 하이드로클로라이드에 의거하여 90% 수율로 디이소프로필 에테르에서 결정화시킨다.

Claims (13)

  1. 일반식(Ⅱ)의 화합물을 알칸포스폰산 무수물 존재하에서 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시키고, 경우에 따라, 다른 작용성 그룹을 보호하기 위해 도입된 라디칼을 제거하고, 경우에 따라, 유리 카복실 그룹을 에스테르화시킴을 특징으로 하여, 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00010
    상기 식에서, n은 1 또는 2이고 ; R은 수소, 탄소수 1 내지 8의 임의 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 9의 임의 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 14의 임의 치환된 아르지방족 라디칼, 탄소수 7 내지 14의 임의 치환된 지환족-지방족 라디칼, 또는 라디칼 ORa또는 SRa(여기에서, Ra는 탄소수 1 내지 4의 임의 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의 치환된 방향족 라디칼 또는 5개 내지 12개의 환상 원자를 갖는 임의 치환된 헤테로 방향족 라디칼이다)이며 ; R¹은 수소, 탄소수 1 내지 6의 임의 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 9의 임의 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 4 내지 13의 임의 치환된 지환족-지방족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의 치환된 방향족 라디칼, 탄소수 7 내지 16의 임의 치환된 아르지방족 라디칼, 5개 내지 12개의 환상 원자를 갖는 임의 치환된 헤테로 방향족 라디칼, 또는 천연적으로 존재하는 α-아미노산의 임의로 보호된 측쇄이고 ; R² 및 R³는 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소수 1 내지 6의 임의 치환된 지방족 라디칼, 탄소수 3 내지 9의 임의 치환된 지환족 라디칼, 탄소수 6 내지 12의 임의 치환된 방향족 라디칼 또는 탄소수 7 내지 16의 임의 치환된 아르지방족 라디칼이고 ; R⁴ 및 R5는 이들이 부착된 원자들과 함께 탄소수 5 내지 15의 모노시클릭, 비시클릭 또는 트리시클릭 헤테로시클릭 환 시스템을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, R⁴ 및 R5가 이들이 부착된 원자들과 함께 피롤리딘, 피페리딘, 테트라하이드로이소퀴놀린, 데카하이드로이소퀴놀린, 옥타하이드로인돌, 옥타하이드로시클로펜타[b]피롤, 2-아자비시클로[2.2.2]옥탄, 2-아자비시클로[2.2.1]헵탄, 2-아자스피로[4.5]데칸, 2-아자스피로[4.4]논난, 스피로[(비시클로[2.2.1]헵탄-2,3-피롤리딘], 스피로[(비시클로[2.2.2]옥탄-2,3-피롤리딘], 2-아자트리시클로 [4.3.0.16,9]데칸, 데카하이드로시클로헵탄[b]피롤, 옥타하이드로이소인돌, 옥타하이드로시클로펜타[c]피롤, 2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌, 테트라하이드로티아졸 및 2-아자비시클로[3.1.0]헥산으로 이루어진 그룹중에서 선택된 임의 치환된 시스템을 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, n이 1 또는 2이고 ; R은 수소, 탄소수 1 내지 8의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 3 내지 9의 시클로알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴[여기에서 아릴은 (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시, 하이드록실, 할로겐, 니트로, 아미노, 아미노메틸, (C1-C4)-알킬아미노, 디-(C1-C4)-알킬아미노, (C1-C4)-아실아미노, 메틸렌 디옥시, 카복실, 시아노 및/또는 설파모일로 1치환, 2치환 또는 3치환될 수 있다], 탄소수 1 내지 4의 알콕시, 상기 아릴에 대해 기술한 바와같이 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 12의 아릴옥시, 각각 5개 내지 7개 또는 8개 내지 10개의 환상원자를 가지며, 이들 환원자중의 1개 또는 2개가 황 또는 산소원자이고/이거나, 1개 내지 4개가 질소원자이며, 상기 아릴에 대해 기술한 바와같이 치환될 수 있는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로 아릴옥시, 아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알카노일아미노-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시 카보닐아미노-(C1-C4)-알킬 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시카보닐아미노-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, 구아니디노-(C1-C4)-알킬, 이미다졸릴, 인돌릴, (C1-C4)-알킬티오, (C1-C4)-알킬티오-(C1-C4)-알킬, 아릴 잔기가 상기 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴티오-(C1-C4)-알킬, 아릴잔기가 상기의 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬티오 카복시-(C1-C4)-알킬, 카복실, 카바모일, 카바모일-(C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알콕시카보닐-(C1-C4)-알킬, 아릴잔기가 상기 아릴에 대해 기술한 바와같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴옥시-(C1-C4)-알킬, 또는 아릴 잔기가 상기의 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알콕시이며 ; R1은 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 탄소수 2 내지 6의 알키닐, 탄소수 3 내지 9의 시클로알킬, 탄소수 5 내지 9의 시클로알케닐, (C3-C9)-시클로알킬-(C1-C4)-알킬, (C5-C9)-시클로알케닐-(C1-C4)-알킬, 상기 R에서 기술한 바와같이 치환될 수 있는 탄소수 6 내지 12의 임의로 부분적 수소화된 아릴, 각 경우에 아릴에 대해 기술한 바와 같이 치환될 수 있는 (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬 또는 (C7-C13)-아로일-(C1 또는 C2)-알킬, 각각 5개 내지 7개 또는 8개 내지 10개의 환상원자를 가지며, 이들 환상원자중의 1개 또는 2개는 황 또는 산소원자이고/ 이거나 1개 내지 4개는 질소원자이며, 상기 아릴에 대해 기술한 바와같이 치환될 수 있는 임의로 부분적 수소화된 모노시클릭 또는 비시클릭의 헤테로 아릴, 또는 천연적으로 존재하는 α-아미노산 R1-CH(NH2)-COOH의 임의로 보호된 측쇄이고 ; R2및 R3는 동일하거나 상이하며, 수소, 탄소수 1 내지 6의 알킬, 탄소수 2 내지 6의 알케닐, 디-(C1-C4)-알킬아미노-(C1-C4)-알킬, (C1-C5)-알카노일옥시-(C1-C4)-알킬, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, (C7-C13)-아로일옥시-(C1-C4)-알킬, (C6-C12)-아릴옥시카보닐옥시-(C1-C4)-알킬, 탄소수 6 내지 12의 아릴, (C6-C12)-아릴-(C1-C4)-알킬, (C3-C9)-시클로알킬 또는 (C3-C9)-시클로알킬-(C1-C4)-알킬이고 ; R4및 R5는 상술한 바와 같으며 ; 반응하는 동안, 라디칼 R 내지 R5에 임의로 존재하는 유리아미노, 알킬아미노, 하이드록실, 카복실,머캅토 및/또는 구아니디노 그룹을 보호하여 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 반응을 n-프로판 포스폰산 무수물 존재하에서 수행하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 반응을 3급 유기 아민의 존재하에 불활성 유기 용매중에서 수행하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 벤질[S,S,S,S,S]-N-[(1-카보에톡시-3-페닐프로필)알라닐]옥타하이드로인돌-2-카복실레이트를 제조하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 벤질 N-[(1-(S)-카보에톡시-3-페닐프로필)-(S)-알라닐]-3aR,7aS-옥타하이드로인돌-2-(S)-카복실레이트를 제조하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 벤질[S,S,S,S,S]-N-[(1-카보에톡시-3-페닐프로필)알라닐]데카하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트를 제조하는 방법.
  9. 제1항에 있어서, 벤질[S,S,S]-N-[(1-카보에톡시-3-페닐프로필)알라닐]테트라하이드로이소퀴놀린-3-카복실레이트를 제조하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 벤질[S,S,S,S,S]-N-[(1-카보에톡시-3-페닐프로필)알라닐]-2-아자비시클로[3.3.0]옥탄-3-카복실레이트를 제조하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 벤질 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스, 엔도-2-아자비시클로[3.1.0]헥산-3-S-카복실레이트를 제조하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 벤질 N-(1-S-카보에톡시-3-페닐프로필)-S-알라닐-시스, 엔도-2,3,3a,4,5,7a-헥사하이드로인돌-2-S-카복실레이트를 제조하는 방법.
  13. 제6항 내지 제12항중 어느 하나에 있어서, 벤질에스테르 대신에 상응하는 3급 부틸에스테르 또는 가수소분해, 산 또는 염기에 의해 분해될 수 있는 다른 에스테르를 제조하는 방법.
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