KR910005846B1 - B-락탐 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 β-락탐 화합물을 제조하는 화학방법, 특히 아실아미노측쇄를 가진 β-락탐에 포름아미도 치환분을 도입시키기 위한 방법에 관한 것이다. 이들 방법에 의해 생성된 치환 β-락탐 화합물 중 몇몇은 항균제이며 나머지는 이러한 항균제를 제조하는 중간체로서 이용된다. 이들 군 각각을 하기에 설명하였다.
본 발명은 하기 부분 구조식(Ⅱ)를 갖는 이민을 포름아미드의 친핵성 유도체로 처리하는 것으로 구성된 하기 부분 구조식(Ⅰ)을 갖는 β-락탐을 제조하는 방법을 제공한다.
여기에서 R1은 아실기이다.
R1으로 적합한 아실기는 카복실성 아실기이다. 기타 R1으로 적합한 아실기에는 포스포닐 및 설포닐기가 포함된다.
포름아미드의 친핵성 유도체로서 적합한 것에는
실릴,
스태닐 및 N-포스포릴화된 유도체가 포함된다.
포름아미드의 ＂
실릴 유도체＂란 용어는 포름아미드의 아미노기가 하기 구조식의 할로실란 또는 실라잔 같은 실릴화제와 반응하여 생긴 생성물을 뜻한다;
여기서 U는 할로겐이며 각종 L기들은 동일 또는 상이한 것으로 각기 수소 또는 알킬, 알콕시, 알릴 또는 아르알킬을 나타낸다. 바람직한 실릴화제는 실릴클로라이드 특히 트리메틸클로로실란이다.
포름아미드의 ＂N-스태닐유도체＂란 용어는 포름아미드의 아미노기가 하기 구조식의 할로스태난과 같은 스태닐화제와 반응하여 생긴 생성물을 포함한다;
L3SnU
여기서 L과 U는 상기에서 정의한 바와 같다.
포름아미드의 'N-포스포릴화' 유도체란 용어는 포름아미드의 아미노기가 하기 구조의 기로 치환된 화합물을 포함함을 의미한다;
-P.RaRb
여기서 Ra는 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 할로알콕시, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 또는 디알킬아미노기이며, Rb는 Ra와 동일하거나 또는 할로겐이거나 또는 Ra와 Rb가 함께 고리를 형성한다.
기타 적당한 포름아미드의 친핵성 유도체에는 하기 구조의 것이 포함된다;
여기서 R'와 R＂는 동일 또는 상이한 것으로 각기 C1-C6알킬기를 나타내거나 또는 R'과 R＂는 함께 C2-4알킬 렌디-라디칼을 나타낸다.
포름아미드의 친핵성 유도체로 바람직한 것은
비스(트리-저급알킬실릴) 포름아미드 특히
비스(트리메틸실릴) 포름아미드이다.
반응이 수행될 수 있는 적당한 용매에는 예컨대 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 및 헥사 메틸포스포라미드가 포함된다. 반응은 일반적으로 불활성기류하, 중-저온 즉 -100°-+30℃에서 수행된다. 반응과정에는 박층 크로마토그라피와 같은 통상적인 방법이 뒤따를 수 있으며 최적량의 생성물이 반응 혼합물 중에 존재할 때 종결될 수 있다. 반응 후 어떤 유도체로부터 포름아미도기를 재생시킬 필요가 있는 경우가 있으며; 적당한 방법은 이 분야에 공지된 예컨대 산 가수분해, 염기 가수분해 또는 수은, 은, 탈륨, 납, 구리 같은 금속이온으로 처리하는 방법이 포함된다.
본 발명의 또다른 특징은 하기 구조식(Ⅲ)의 화합물 또는 그 염을 제조하는 방법을 제공하는 것으로, 이것은 하기 구조식(Ⅳ)의 중간체 이민을 포름아미드의 친핵성 유도체로 처리한 후 필요에 따라
(ⅰ) 임의의 보호기를 제거하며;
(ⅱ) 기 Rx를 기 R2로 전환시키며;
(ⅲ) 기 Z 하나를 다른 Z기로 전환시키며;
(ⅳ) 생성물을 염으로 전환시키는 단계중 하나 또는 그 이상을 수행하는 것으로 구성된다;
상기식에서 R1은 앞서 정의한 바와 같으며; R2는 수소 또는 쉽게 제거될 수 있는 카복실보호기이며; Y는
(여기서 Y0는 유황, SO 또는 SO2이며, Y1은 산소, 유황, SO, SO2또는 -CH2-이고, Z은 수소, 할로겐 또는 C1-4알콕시, -CH2Q 또는 -CH=CH-Q 같은 유기기를 나타내며 여기서 Q는 수소, 할로겐, 하이드록시, 메르캅토, 시아노, 카복시, 카바모일옥시, 카복실에스테르, C1-C4알킬옥시, 아실옥시, 아릴, 탄소를 통해 결합된 헤테로사이클릴기, 헤테로사이클릴티오기 또는 질소를 통해 결합된 질소함유 헤테로사이클기)이다.
상기 구조식에서 어떤 반응성 기는 보호될 수 있으며; R1과 Y는 앞서 정의한 바와 같으며 여기서 임의의 반응성 기는 보호될 수 있으며; Rx는 쉽게 제거될 수 있는 카복시보호기이다.
따로 언급되지 않은 한 여기서 사용된 '할로겐'이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요드를 나타내며 염소 및 브롬이 바람직하다.
여기서 사용된 ＂카복실에스테르＂란 용어는 따로 정의하지 않는 한 C1-6알킬에스테르를 포함한다.
여기서 사용된 '아실옥시'란 용어는 따로 언급이 없는 한 C1-6알킬카보닐옥시기를 포함한다.
여기서 사용된 ＂아릴＂이란 용어는 따로 정의하지 않는 한 페닐 및 나프틸, 바람직하게는 페닐인데, 이것들은 5개까지의 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로(C1-6) 알킬, 하이드록시, 아미노, 카복시, C1-6알콕시 카보닐 또는 C1-6알콕시카보닐-(C1-6)-알킬기에 의해 임의로 치환된다.
여기서 사용된 ＂헤테로사이클릴＂이란 용어에는 따로 정의하지 않은 한 산소, 질소 및 유황으로부터 선택된 4개까지의 헤테로원자를 고리가 함유하며 3개까지의 할로겐, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로-(C1-6)-알킬, 하이드록시, 아미노, 카복시, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시카보닐(C1-6) 알킬, 아릴, 옥소, 카복시(C1-6) 알킬, 카바모일-(C1-6) 알킬, 아미노(C1-6) 알킬, 치환아미노(C1-6) 알킬 또는 설포닐(C1-6) 알킬기에 의해 임의로 치환된 단일 또는 융합고리가 포함된다.
여기서 사용된 ＂저급＂이란 용어는 기가 1-6개의 탄소원자를 함유함을 의미한다.
Y로 적합한 것은 다음과 같다;
여기서 Y2는 산소, 유황 또는 -CH2-이며; Z은 앞서 정의한 바와 같다.
구조식(Ⅲ)의 화합물에서 Y로 바람직한 것은 -S-C(CH3)2- 및 -S-CH2-C(CH2Q)=이며 즉 이때 구조식(Ⅲ)의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린 유도체이다.
Y로 특히 바람직한 것은 -S-C(CH3)2-이다.
Y로 더 바람직한 것은 -S-CH2-CZ=이며 여기서 Z은 앞서 정의한 바와 같다. R1의 아실기로는 항균활성을 가진 페니실린 또는 세팔로스포린의 아실기가 적합하다. 적당한 R1기에는 하기 정의한 바와 같은 구조식 R3CO-를 가진 것들이 포함된다.
R1의 아실기로는 제거가능한 아미노보호아실기 또한 적합하다.
R1의 제거 가능한 아미노-보호아실기에는 예컨대 페닐환이 C1-4알킬, C1-4알콕시, 트리플루오로메틸, 할로겐 또는 니트로로부터 선택된 1-2개의 치환분에 의해 임의로 치환된 벤질옥시카보닐; C1-4알콕시카보닐 예컨대 t-부톡시카보닐; 알릴옥시카보닐 또는 트리클로로에톡시카보닐이 포함된다.
적당한 제거 가능한 아미노보호아실기 R1은 이 분야에 잘 알려져 있으며 이들은 나머지 분자에 영향을 미침이 없이 통상적인 조건하에서 제거될 수 있다.
기의 제거 가능한 아미노-보호아실기로 바람직한 예에는 상기 언급된 것들이 포함되며 이것은 임의로 Ⅱb족 금속 존재 하에 산 조건하에서 제거될 수 있다.
아미노보호아실기 R1의 제거에 의해 β-락탐의 β-아미노 유도체가 생성된다.
R2가 쉽게 제거될 수 있는 카복실보호기인 구조(Ⅲ)의 화합물들 또는 그의 제약상 허용되지 않는 염들은 우선 R2가 유리카복실기인 구조식(Ⅲ)의 화합물이나 그의 제약상 허영되는 염을 제조하는 중간체로 유용하다. 상기에 언급된 전환은 그 자체 이 분야에 알려진 방법에 의해 이루어질 수 있다. 쉽게 제거될 수 있는 카복실보호기 R2에는 제약상 허용되는 생체 내에서 가수분해될 수 있는 에스테르기가 포함된다.
본 발명의 방법에 의해 생성된 항균화합물들은 그 자체 이 분야에 알려진 방법에 따라 약제조성물로 제제화 되며 통상적인 경로와 용법으로 투여된다(예컨대 미국 특허출원 번호 401266 및 유럽 특허출원 번호 8230382.1(공고 번호 0071395)에 공지된 바와 같음).
적당한 제약상 허용되는 생체 내에서 가수분해될 수 있는 에스테르기에는 예컨대 인체 내에서 쉽게 분해되어 모(母)체 산이나 그의 염을 유리시킬 수 있는 것들이 포함된다. 이런 유형의 적당한 에스테르기에는 부분 구조식(ⅰ)-(ⅲ)의 것들이 포함된다;
여기서 Ra는 수소, 메틸 또는 페닐이며, Rb는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 페닐이며; 또는 Ra와 Rb는 함께 1-2개의 메톡시기에 의해 임의로 치환된 1,2-페닐렌기를 형성하며; Rc는 메틸 또는 에틸기로 임의 치환된 C1-6알킬렌을 나타내며; Rd와 Re는 각기 독립적으로 C1-6알킬을 나타내며; Rf는 C1-6알킬을 나타낸다.
생체 내에서 가수분해될 수 있는 적당한 에스테르기에는 예컨대 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, α-아세톡시에틸 및 α-피발로일옥시에틸기와 같은 아실옥시알킬기; 에톡시카보닐옥시메틸 및 α-에톡시카보닐옥시에틸과 같은 알콕시카보닐옥시알킬기; 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노메틸 또는 디에틸아미노에틸과 같은 디알킬아미노알킬 특히 디-저급알킬아미노알킬기; 프탈리딜 및 디메톡시프탈리딜과 같은 락톤기; 및 또 다른 β-락탐 항생제나 β-락타마아제 억제제에 결합되어 있는 에스테르류가 포함된다.
구조식(Ⅲ)의 -CO2R2기 및 구조식(Ⅳ)의 -CO2Rx에 적합한 쉽게 제거될 수 있는 카복실보호기에는 카복실산의 염 및 에스테르 유도체가 포함된다. 유도체는 쉽게 분해될 수 있는 것이 바람직하다.
에스테르형성 카복실보호기는 통상적인 조건하에서 제거될 수 있는 것들이 적합하다. R2및 Rx의 이런 기에는 벤질, p-메톡시벤질, 벤조일메틸, p-니트로벤질, 4-피리딜메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2,2,2-트리브로모에틸, t-부틸, t-아밀, 알릴, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 아다만틸, 2-벤질옥시페닐, 4-메틸티오페닐, 테트라하이드로푸르-2-일, 테트라하이드로피란-2-일, 펜타클로로페닐, 아세토닐, p-톨루엔설포닐에틸, 메톡시메틸, 실릴, 스태닐 또는 인 함유기, 구조식 -N=CHR0(여기서 R0는 아릴 또는 헤테로사이클)의 옥심라디칼 또는 앞서 정의한 바와 같은 생체 내에서 가수분해될 수 있는 에스테르기가 포함된다.
카복실기는 특정 R2또는 Rx기에 적합한 일반적인 방법에 의해 예컨대 산- 및 염기-촉매 가수분해 또는 효소촉매 가수분해 또는 가수소분해에 의해 상기 에스테르로부터 재생될 수 있다.
구조식(Ⅲ)의 화합물의 카복실기의 제약상 허용되는 염으로 적합한 것에는 알루미늄 같은 금속염, 나트륨, 칼륨같은 알칼리금속염, 칼슘, 마그네슘 같은 알칼리토금속염, 및 암모늄 또는 치환암모늄염 예컨대 트리에틸아민 같은 저급알킬아민, 2-하이드록시에틸아민, 비스-(2-하이드록시에틸)-아민, 트리스-(2-하이드록시에틸)-아민 같은 하이드록시-저급알킬아민, 디사이클로헥실아민 같은 사이클로알킬아민 또는 프로카인, 디벤질아민,
디벤질에틸렌-디아민, 1-에펜아민, N-에틸피페리딘,
-벤질-β-펜에틸아민, 데하이드로아비에틸아민, N,N'-비스데하이드로-아비에틸아민, 에틸렌디아민과의 염 또는 피리딘, 클리딘 또는 퀴놀린 같은 피리딘 형태의 염기 또는 기지의 페니실린 및 세팔로스포린과 염을 생성하는데 사용되어온 기타 아민들이 포함된다. 기타 적당한 염에는 리튬 및 은염이 포함된다.
구조식(Ⅲ)의 화합물에서 Q로 적합한 것에는 아세톡시, 헤테로사이클릴티오기, 질소를 통해 결합된 질소 함유 헤테로사이클릴기가 포함된다.
Q기로 좀더 적합한 것은 아세톡시 또는 헤테로사이클릴티오기이다.
헤테로사이클릴티오기는 하기 구조로 표시될 수 있다.
-S-Het
여기서 'Het'는 N, O 및 S로부터 선택된 1-4개의 원자를 함유하는 5환 또는 6환 헤테로사이클릴로서 비치환되었거나 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시알킬, C1-6알케닐, 알콕시알킬, 카복시알킬, 설포닐알킬, 카바모일알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 할로겐, 옥소, 임의로 치환된 아미노알킬, 카복시-알킬로부터 선택된 하나 또는 두 개의 기로 치환되었으며 또는 두 개의 치환분이 결합되어 헤테로사이클릴 또는 카보사이클릴환의 잔기를 형성할 수 있다. 'Het'에는 예컨대 비치환된 및 치환된 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 옥사졸릴, 트리아지닐 및 옥사디아졸릴이 포함된다.
'Het'로 적당한 기에는 비치환된 그리고 치환된 1,2,3-트리아졸릴; 1,2,4-트리아졸릴; 테트라졸릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 1,3,4-옥사디아졸릴: ;1,3,4-티아디아졸릴; 또는 1,2,4-티아디아졸릴이 포함된다. 바람직한 헤테로사이클릴티오기는 1-메틸-1H-테트라졸-5-일티오, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오, 1-카복시메틸-1H-테트라졸-5-일티오 또는 6-하이드록시-2-메틸-5-옥소-2H-1,2,4-트리아진-3-일티오이다.
질소를 통해 결합된 질소함유 헤테로사이클릴기에는 비치환되었거나 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시알킬, C1-6알케닐, 알콕시알킬, 카복시알킬, 설포닐알킬, 카바모일메틸, 카바모일; 트리플루오로메틸, 하이드록시, 할로겐, 옥소, 아미노알킬로부터 선택된 1-2개의 기로 치환된 피리디늄기가 적합하며 또는 인접 탄소원자상의 두 개의 치환분은 카보사이클릴환의 잔기를 형성할 수도 있다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 바람직한 화합물들을 하기 구조식(Ⅴ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 생체 내 가수분해될 수 있는 그의 에스테르이다.
상기식에서, Y는 구조식(Ⅲ)에서 정의한 바와 같으며, R3는 R3-CO-NH-가 항균활성을 가진 페니실린 또는 세칼로스포린에서 발견된 것과 같은 아실아미노기인 그런 기이다.
구조식(Ⅴ)의 화합물 중에 포함되는 적당한 기 R3CO-는 하기 구조(a)-(e)를 가진 것들이다.
여기서 n은 0, 1 또는 2이며; m은 0, 1 또는 2이며; A1은 C1-6알킬, 치환 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 방향족기 예컨대 페닐, 치환페닐, 티에닐, 피리딜 및 임의로 치환된 티아졸릴기, C1-6알킬티오기 또는 C1-6알킬옥시이며; X는 수소 또한 할로겐원자, 카복실산, 카복실산에스테르, 설폰산, 아지도, 테트라졸릴, 하이드록시, 아실옥시, 아미노우레이도, 아실아미노, 헤테로사이클릴아미노, 구아니디노 또는 아실우레이도기이며; A2는 페닐 2,6-디메톡시페닐, 2-알콕시-1-나프틸, 3-아릴이속사졸릴, 3-아릴-5-메틸이속사졸릴기와 같은 방향족기, 치환 알킬기 또는 치환디티에탄이며; X1은 CH2OCH2, CH2SCH2또는 (CH2)n기이며; X2는 산소 또는 유황원자이며; A3는 페닐, 치환 페닐 또는 아미노티아졸릴과 같은 아릴 또는 헤테로아릴기이며; A4는 수소, C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 아릴아미노카보닐, C1-6알킬아미노카보닐, C1-6알카노일, C1-6알콕시카보닐, C2-6알케닐, 카복시 C1-6알킬, C1-6알킬설포닐 및 디-C1-6알킬포스파토메틸이다.
A1이 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 페닐, 하이드록시페닐, 티에닐 또는 피리딜기이며 X가 수소 또는 할로겐원자, 카복실산, 카복실산에스테르, 아지도, 테트라졸릴, 하이드록시, 아실옥시, 아미노, 우레이도, 구아니디노 또는 아실우레이도기인 것이 좀더 적합하다. 좀더 적합한 기 A1에는 디하이드록시페닐, 디아세톡시페닐과 같은 디(C1-6) 알카노일옥시페닐, 디에톡시카보닐옥시페닐과 같은 디(C1-6) 알콕시카보닐옥시페닐이 포함된다.
구조식(Ⅴ)의 화합물에 있는 기 R3로 바람직한 것에는 하기 구조 (f) 및 (g)를 갖는 것들이 포함된다.
여기서 R4는 페닐, 티에닐 또는 펜옥시기이며; R5는 수소 또는 메틸기이며; R6는 페닐, 치환페닐, 치환티아졸릴, 티에닐 또는 사이클로헥사디에닐기이며; R7은 하이드록시, 카복실산기 또는 그의 저급알킬 또는 페닐, 톨릴 또는 인다닐 에스테르, 아미노 또는 치환 아미노기이다.
R6에서 치환페닐기로 적합한 것은 C1-6알킬, 페닐, 할로겐, C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6알킬아미노, C1-6알킬카보닐옥시, 카복시, C1-6알콕시카보닐, C1-6알콕시 카보닐옥시, 할로(C1-6) 알킬, 옥소(C1-6) 알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아릴카보닐, C1-6알킬아미노 또는 디(C1-6) 알킬아미노로부터 선택된 3개까지의 기에 의해 치환된 페닐기이다.
R6는 페닐,
-하이드록시페닐, 티에닐 또는 사이클로헥사디에닐기인 것이 바람직하다.
기타 바람직한 R6에는 3,4-디하이드록시-페닐 및 3,4-디아세톡시페닐이 포함된다.
바람직한 R7은 치환아미노기이다.
좀더 바람직한 치환아미노기 R7은 우레이도, 아실아미노 또는 아실우레이도기이다.
본 발명의 방법에 의해 생성된 화합물의 적당한 아군에는 하기 구조식(Ⅵ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생체 내 가수분해될 수 있는 에스테르가 있다.
여기서 Y는 구조식(Ⅲ)에서 정의한 바와 같으며, R8은 페닐, 치환페닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐 또는 산소, 유황 또는 질소로부터 선택된 헤테로원자를 3개까지 함유하며 하이드록시, 아미노, 할로겐, 치환아미노 또는 C1-6알콕시에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-환 헤테로사이클환이며; R9은 수소, C1-6알킬기 또는 치환 C1-6알킬기이며, R10은 하나 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-환 또는 6-환 헤테로사이클기이거나; 혹은 R9과 R10은 그들이 붙어있는 질소원자와 함께 하나 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5-환 또는 6-환 헤테로사이클기를 형성한다.
R8에서 치환된 페닐기로 적합한 것은 C1-6알킬, 페닐, 할로겐, C1-6알콕시, 아미노, 니트로, 하이드록시, C1-6알킬아미도, C1-6알킬카보닐옥시, 카복시, C1-6알콕시카보닐, 할로(C1-6) 알킬, 옥소(C1-6) 알킬, C1-6알킬카보닐, 아릴옥시, 아르알킬옥시, 아릴카보닐, C1-6알킬아미노 또는 디(C1-6) 알킬아미노로부터 선택된 3개까지의 기로 치환된 페닐기이다.
구조식(Ⅵ)에서, 기 R8는 바람직하게는 페닐, 4-하이드록시페닐, 3,4-디(C1-6알킬카보닐옥시)-페닐, 3,4-디하이드록시페닐, 2-티에닐, 3-티에틸 또는 2-아미노-4-티아졸릴이다.
특히 바람직한 기 R8은 3,4-디하이드록시페닐 및 3,4-디아세톡시페닐이다.
R9는 수소인 것이 적합하다.
R10또는 R9와 R10으로 구성된 5- 또는 6-환 헤테로사이클릴기의 치환분으로 적합한 것에는 임의로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알케닐기; 임의로 치환된 페닐, 옥소; 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 피리미딜 또는 벤질에 의해 임의 치환된 하이드록시기; 임의로 치환된 메르캅토기 알킬설포닐기; 치환된 아미노기; 또는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 치환페닐, 또는 벤질기로 임의 치환된 아미노기가 포함된다. 또한 환상의 두 치환체는 카보사이클릭이나 헤테로사이클릭환의 잔기를 형성할 수 있다.
구조식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)에서 Y로 바람직한 것은 -S-C(CH3)2- 및 -S-CH2C(CH2Q)=이며(여기서 Q는 상기 정의한 바와 같음) 이때 구조식(Ⅴ) 및 (Ⅵ)의 화합물은 페니실린 또는 세팔로스포린의 유도체이다.
여기 구조식에서 *로 표시된 탄소는 부재탄소로서 화합물은 두 개의 광학 활성부분 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 일반적으로 D-측쇄로부터 제조된 것이 가장 높은 항균활성을 나타내며 따라서 D 화합물이나 DL 혼합물이 바람직하며 D 화합물이 특히 바람직하다.
구조식(Ⅴ)의 화합물로 바람직한 것은 하기 구조식(Ⅶ)의 페니실린 유도체나 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생체 내에서 가수분해될 수 있는 에스테르이다.
상기식에서 R11은 페닐, 치환페닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐 또는 산소, 유황, 질소로부터 선택된 3개까지의 헤테로원자를 함유하며 하이드록시, 아미노, 할로겐 또는 C1-6알콕시로 임의 치환된 5- 또는 6-환 헤테로사이클환이며, R12는 수소 또는 C1-6알킬이며; R13은 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-환 헤테로사이클기이며; 또는 R12와 R13은 그들이 붙어있는 질소원자와 함께 1 또는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-환 헤테로사이클기를 형성한다.
구조식(Ⅶ)에서 기 R11은 바람직하게는 페닐, 4-하이드록시페닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-아미노-4-티아졸릴, 3,4-디하이드록시페닐 또는 3,4-디아세톡시페닐이다.
특히 바람직한 기 R11에는 3,4-디하이드록시페닐 및 3,4-디아세톡시페닐이 포함된다. R13또는 R12와 R13으로 구성된 5- 또는 6-환 헤테로사이클기의 치환분으로 적합한 것에는 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐기, 임의로 치환된 페닐, 옥소, 또는 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 또는 벤질에 의해 임의 치환된 하이드록시기, 임의로 치환된 메르캅토기, 알킬설포닐기, 치환 아미노기 또는 알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 페닐, 치환페닐, 벤질기에 의해 임의로 치환된 아미노기가 포함된다. 또한 환상에 있는 두 개의 치환분은 또 다른 카보사이클 또는 헤테로사이클환의 잔기를 형성할 수 있다.
R12는 수소인 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에 의해 제조된 특히 바람직한 아군은 하기 구조식(Ⅷ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생체 내에서 가수분해될 수 있는 에스테르이다.
상기식에서 R8과 Y는 구조식(Ⅵ)에서 정의한 바와 같으며 R14는 수소, C1-6알킬, 치환알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내며; R15와 R16은 동일 또는 상이한 것으로 수소, C1-6알킬, 치환알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 C1-6알콕시를 나타내거나 또는 R15와 R16은 함께 5- 또는 6-환 카보사이클 또는 헤테로사이클환을 형성한다.
구조식(Ⅷ)의 화합물에서 Y로 적합한 것은 -S-C(CH3)2- 및 -S-CH2-C(CH2Q)=이다(Q는 상기 정의한 바와 같음).
구조식(Ⅷ)의 화합물에서 Y로 바람직한 것은 -S-C(CH3)2-이다.
구조식(Ⅷ) 범위내의 바람직한 화합물은 구조식(Ⅸ)의 페니실린 유도체, 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생체 내 가수분해될 수 있는 에스테르이다.
상기식에서 R11, R14, R15및 R16은 상기 정의한 바와 같다.
구조식(Ⅷ) 및 구조식(Ⅸ)에서 R14, R15, R16으로 적합한 C1-6알킬기에는 메틸, 에틸, n- 및 이소프로필, n-, sec-, iso- 및 tert-부틸이 포함된다. R14는 에틸인 것이 바람직하며 R15와 R16은 수소인 것이 바람직하다.
본 발명의 방법에 의해 생성된 화합물의 또 다른 바람직한 아-군은 하기 구조식(Ⅹ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생체 내에서 가수분해될 수 있는 에스테르이다.
상기식에서, R3와 Y1은 상기 정의한 바와 같으며; Q2는 아세톡시 또는 기 -SHet(여기서 Het는 앞서 정의한 바와 같음)를 나타내거나 또는 Q2는 하기 구조(h)의 아군을 나타낸다.
여기서 Rq와 Rp는 동일 또는 상이한 것으로 각기 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 하이드록시-알킬, C1-6알케닐, 알콕시알킬, 카복시알킬, 설포닐알킬, 카바모일알킬, 카바모일, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 할로겐 및 아미노알킬을 나타내거나 또는 Rq와 Rp는 카보사이클환의 잔기를 형성한다.
구조식(Ⅹ)에서 R3CO-로 적합한 것은 상기 구조식(Ⅴ)에서 언급한 구조(a)-(g)를 갖는 것들이다.
구조식(Ⅹ)에서, 'Het'로 적합한 것에는 치환 및 비치환 1,2,4-트리아졸릴; 1,2,4-트리아졸릴; 테트라졸릴; 옥사졸릴; 티아졸릴; 1,3,4-옥사디아졸릴; 1,2,4-트리아지닐; 1,3,4-티아디아졸릴 또는 1,2,4-티아디아졸릴이 포함된다. 바람직한 기 'S Het'는 1-메틸-
-테트라졸-5-일티오, 2-메틸-1,3,4-티아디아졸-5-일티오, 1-카복시메틸-
-테트라졸-5-일티오 또는 6-하이드록시-2-메틸-5-옥소
1,2,4-트리아진-3-일티오이다.
Rq는 수소인 것이 적합하다.
Rp는 수소, 설포닐알킬 또는 카바모일을 나타내는 것이 적합하며 치환분 Rp는 4-위치에 있는 것이 바람직하다.
Y1은 산소 또는 유황인 것이 적합하다.
좀더 적합한 Y1은 산소이다.
좀더 적합한 Y1은 유황이다.
구조식(Ⅹ)에서 R3로 바람직한 것은 하기 구조(j)의 아군이다.
여기서 R8, R14, R15및 R16은 상기 구조식(Ⅷ)에서 정의한 바와 같다.
구조식(Ⅳ)의 이민은 하기 구조식(XI)의 화합물을 수은, 은, 탈륨, 납 또는 구리와 같은 금속이온으로 처리하여 적당히 제조할 수 있다.
여기서 R1과 Rx는 상기 정의한 바와 같으며 반응성 기는 보호할 수 있으며; R17은 C1-6 알킬, 아릴 또는 벤질이다.
R17의 알킬기로 적합한 예에는 메틸, 에틸, n- 또는 이소프로필, n-, sec-, 이소-, 또는 3급-부틸기 같은1-6알킬기가 포함된다.
R17로 바람직한 알킬기는 메틸이다.
R17의 아틸기로 적합한 예에는, C1-6알킬, C1-6알콕시, 할로겐 또는 니트로로 임의 치환된 페닐이 포함된다.
R17로 바람직한 아틸기에는 페닐,
메틸페닐, 또는
니트로페닐이 포함되며 특히 p-메틸페닐이 바람직하다.
상기 방법에서 사용되는 금속이온으로 바람직한 것은 수은이온이며 초산제이수운 형태의 것이 적합하다.
이런 반응은 중-저온 예컨대 -10°-+30℃ 바람직하게는 주위온도에서 수행되는 것이 적합하다. 반응은 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드, 헥사메틸포스포라미드 또는 디옥산 같은 반양자성 용매 중에서 수행하는 것이 편리하다.
구조식(Ⅳ)의 이민은 또한 하기 구조식(XII)의 화합물을 염기로 처리하여 적당히 제조할 수 있다.
상기식에서 R1, Rx및 Y는 상기 정의한 바와 같으며, 반응성 기는 보호될 수 있으며, R18은 이탈기이다.
적합한 이탈기 R18에는 트리플루오로메탄설포닐, 펜타플루오로페닐설포닐, 4-니트로페닐설포닐, 2,4-디니트로페닐설포닐 및 노나플루오로부탄설포닐이 포함된다.
좀더 적합한 R18은 트리플루오로메탄설포닐이다.
구조식(XII)의 화합물을 처리하는데 적합한 염기는 비-친핵성인 것으로 트리(저급알킬)아민, 예컨대 트리에틸아민이 바람직하다.
구조식(XII)의 화합물로 적합한 것은 하기 구조식(XIII)의 화합물이다.
상기식에서 R1과 Rx는 상기 정의한 바와 같으며 어떤 반응성 기는 보호될 수 있으며 Y3는
이며 R19는 이탈기이다.
적당한 이탈기 R19에는 R18로 적당한 것들이 포함된다.
기타 적합한 R19이탈기에는
-톨루엔설포닐 및 메탄설포닐이 포함된다.
구조식(Ⅳ)의 이민은 예컨대 유럽 특허공보 번호 0071395에 공지된 바와 같은 이 분야에 공지된 방법으로 적당히 제조될 수 있다.
구조식(Ⅳ)의 이민은 때로 불안정한 중간체인 경우가 많으며 이민(Ⅳ)를 분리하지 않고 직접 그 자리에서 포름아미드의 친액성 유도체와 반응시키는 것이 편리하다.
아민(Ⅱ)은 또한 하기 부분구조(XIV) 또는 (XV)의 화합물로부터 앞서 언급한 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
여기서 R1, R17및 R18은 앞서 정의한 바와 같다.
구조식(XI) 및 (XIV)의 화합물들은 예컨대 동시 계류중인 미국 특허출원 번호 401266 및 유럽 특허출원 번호 8230382, 1(공고번호 0071395)에 공지된 바와 같은 방법으로 적당히 제조될 수 있다.
구조식(XII), (XIII) 및 (XI)의 화합물은 유럽 특허공고 번호 0043546(D. Hagurara
J.C.S. Chem Comm, 1982. 578 및 P.S.F. Mezes
Heterocycles 1982.
1207)에 설명되고 공지된 것과 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명의 방법을 예시 설명해준다.
[실시예1]
벤질-6α-포름아미드-6β-(펜옥시아세트아미도) 페니실라네이트
초산제이수은(0.160g, 0.5m몰)의 무수
-디메틸포름아미드(1ml)중 용액을 벤질 6α-(메틸티오)-6β-(펜옥시아세트아미도) 페니실라네이트(0.243g, 0.5m몰)과
-비스(트리메틸실릴) 포름아미드(0.520g, 2.75m몰) 용액에 아르곤하 실온에서 첨가했다. 반응 혼합물을 초산에틸(30ml)에 붓기 전에 2시간 동안 실온에서 교반하고, 물(6×30ml), 0.1N 염산(30ml) 및 염수(30ml)로 세척한다. 유기 용액을 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켜 조제의 생성물을 얻는다. 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 헥산/초산에틸 1;1로 용출시키면서 크로마토그라피하여 표제 화합물을 얻었다(0.160g, 66%).
νmax(CH2Cl2) 3395,3310,1792,1748,1700,1690sh, 1495cm-1;
δ(CDCl3) 1.36(6H, S, 2-CH3'S), 4.51(3H, S,
및 3-H), 5.19(2H, S, 에스테르 CH2), 5.75(1H, S, 5-H), 6.70-7.50(10H, m, 방향족), 8.19(1H, S, CHO), 8.23(1H, S, 6β-아미도양성자) 및 8.46(1H, S, -
[실시예2]
벤질 6α-포름아미도-6β-(펜옥시아세트아미도)페니실라네이트
벤질 6α-(메틸티오)-6β-(펜옥시아세트아미도)-페니실라네이트(0.5m몰)과
-비스(트리메틸실릴)-포름아미드(1ml몰)의
-비스(디메틸포름아미드(5ml)중 용액을 실시예1에서와 같이 초산제이수은(0.5m몰)로 처리했다. 크로마토그라피에 의해 표제화합물을 65%수율로 얻었다.
[실시예3]
벤질 6α-포름아미도-6β-(펜옥시아세트아미도)페니실라네이트
벤질 6α-(메틸티오)-6β-(펜옥시아세트아미도)페니실라네이트(0.5m몰)과
-비스(트리메틸실릴)포름아미드(1m몰)의 테트라하이드로푸란(15ml)중 용액을 실시예1에서와 같이 초산제이수은(0.5m몰)으로 처리했다. 크로마토그라피하여 표제화합물을 64%수율로 얻었다.
[실시예4]
벤질 6α-포름아미도-6β-(펜옥시아세트아미도)페니실라네이트
초산제2구리 일수화물(0.110g, 0.5m몰)을 벤질 6α-(메틸티오)-6β-(펜옥시아세트아미도)페니실라네이트(0.243g, 0.5m몰)과
-비스(트리메틸실릴)포름아미드(0.5ml, 0.443g, 2.34m몰)의
-디메틸포름아미드(10ml)중 용액에 한번에 첨가하고 반응을 진행하기에 앞서 반응혼합물을 실온에서 2시간 교반후 실시예1에서와 같이 크로마토그라피하였다. 표제화합물을 26%수율로 얻었다.
[실시예5]
벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-티옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트 초산제2 수은(0.08g, 0.25몰)의 무수
-디메틸포름아미드(1ml)중 용액을 벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-6α-(메틸티오)-페닐실라네이트(0.192g, 0.25m몰)과 N,N-비스(트리메틸실릴)포름아미드(0.25ml, 0.22g, 0.17m몰)의
-디메틸포름아미드(5ml)중 용액에 실온에서 첨가했다. 반응혼합물을 아르곤하 실온에서 1시간 교반한 후 초산에틸(30ml)에 붓고 물(6×30ml)과 염수(30ml)로 세척했다. 황산마그네슘상에서 건조한 후 유기용액을 증발시켜 조제의 생성물을 얻고 실리카겔60(〈230메쉬 ASTM) 상에서 초산에틸중 50% 에탄올로 용출시키면서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다.
νmzx(KBr)1770,1740,1710,1680 및 1500cm-1
[실시예6]
(a) 벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트
벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-6α-(메틸티오)페니실라네이트(0.25m몰)와
-비스(트리메틸실릴)포름아미드(0.5m몰)의
-디메틸포름아미드(5ml)중 용액을 실시예5에서와 같이 초산 제2수은(0.25m몰)로 초리한 이후 크로마토그라피하여 표제화합물을 43%수율로 얻었다.
(b) 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-) 3,4-디아세톡시페닐)]아세트아미도-6α-포름아미도페니실란산, 나트륨염
벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-2-(3,4-디아세톡시페닐)]아세트아미도-6α-포름아미도-페니실라네이트(0.100g, 0.131m몰)을 테트라하이드로푸란; 물(4;1, 10ml)에 용해한 후 10% 탄소상팔라디움(0.050g)을 첨가하고 혼합물을 주위온도, 대기압하에서 1시간 동안 가수소화했다. 이후 t,1,c.에 의해 관찰한 결과 어떤 출발물질로 나타나지 않았다. 촉매를 여과하여 제거하고 물 및 테트라하이드로푸란으로 잘 세척했다. 여액에 메틸이소부틸케톤(0.065ml)중 2M 나트륨2-에틸헥사노에이트를 첨가하고 용액을 증발건조했다. 잔사를 에테르로 녹인 후 여과하여 회백색 고체를 얻고, 이를 아세톤 및 에테르로 잘 세척한 후 건조하여 표제에 페니실린나트륨염(0.060g, 70%)을 얻었다; Rf=0.20(n-부탄올;초산;물 4;1;1내),
[실시예7]
벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)]아세트아미도-6α-포름아미도페니실라네이트.
벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미드]-2-(3,4-디아세톡시페닐)]아세트아미도-6α-(메틸티오)페니실라네이트(0.25m몰)과
-비스-(트리메틸실릴)포름아미드(0.5ml몰)의
-디메틸포름아미드(5ml)중 용액을 -20℃에서 초산제이수은(0.5m몰)으로 처리하고, 반응혼합물을 아르곤하 -20℃에서 1시간 동안 크로마토그라피했다. 실시예5에서와 같이 반응시키고 크로마토그라피하여 표제화합물 13%수율로 얻었다.
[실시예8]
벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미드]-2-(3,4-디아세톡시페닐)]아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트
초산제이수은(0.25m몰)을 벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미드]-2-(3,4-디아세톡시페닐)아세트아미도]-6α-(메틸티오)페니실라네이트(0.25m몰) 및 N, N-비스(트리메틸실릴)포름아미드(0.5m몰)의 무수 테트라하이드로푸란(10ml)중 용액에 한번에 실온에서 첨가했다. 반응혼합물을 아르곤하 실온에서 2시간 교반한 후 실시예5에서와 같이 조작하고 크로마토그라피하여 표제화합물을 30%수율로 얻었다.
[실시예9]
벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)]아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트
초산제이수은(0.25m몰)을 벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미노]-2-(3,4-디아세톡시페닐)]아세트아미도]-6α-(메틸티오)페니실라네이트(0.25m몰)와 N,N-비스(트라메틸실릴)포름아미드(0.5m몰)의 무수 테트라하이드로푸란(10ml)중 용액에 0-5℃에서 한번에 첨가했다. 반응혼합물을 0-5℃에서 2시간 교반한 후 실시예5에서와 같이 조작하고 크로마토그라피하여 표제화합물을 38%수율로 얻었다.
[실시예10]
벤질 6α-포름아미도-6β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)페니실라네이트
초산제이수은(0.296g, 0.93m몰)의 무수
-디메틸포름아미드(3ml)중 용액을 벤질 6α-(메틸티오)-6β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)페니실라네이트(0.497g, 0.93m몰)과
-비스(트리메틸실릴)포름아미드(0.4ml, 1.9m몰)의 -N,N-디메틸포름아미드(10ml)중 용액에 실온에서 적가했다. 반응용액을 아르곤하 실온에서 2시간 교반했다. 이어 이것을 초산에틸(50ml)에 붓고 물(5×30ml), 1% 아황산나트륨 수용액(3×30ml), 물(3×30ml) 및 염수(30ml)로 세척했다. 유기용액을 황산마그네슘상에 건조하고, 여과하고, 증발하여 순수한 생성물(0.438g, 88%)을 얻었다.
νmax(KBr)3340,3160,1790,1745 및 1670cm-7
[실시예11]
t-부틸 7α-포름아미도-7β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-세팔로스포라네이트
t-부틸 7α-포름아미도-7β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)세팔로스포라네이트(0.275g, 0.5m몰)의
-비스(트리메틸실릴)포름아미드(0.190g, 1m몰)을 함유하는 디메틸포름아미드(8ml)중 용액을 초산제이수은(0.174g, 0.55m몰)의 디메틸포름아미드(2ml)중 용액으로 처리했다. 반응혼합물을 초산에틸에 붓고, 물, 희중탄산나트륨 용액, 염수로 계속 세척한 후 건조하고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(0.251g)을 얻었다.
νmax. (CH2Cl2), 3380,1790,1735,1700cm-1.
[실시예12]
(a) 벤질 6-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-N-트리-플루오로메탄설포닐아미노)페니실라네이트
벤질 6β-(트리플루오로메탄설포닐)아미노-페니실라네이트(2.58g)[D.Hagiwara et al., J.C.S Chem, Comm, 1982.578; P.S.F Mezes et al., Heterocycles.19 1982.1207]를 0℃에서 무수 디클로로메탄(80ml)에 용해시킨 후 2,2,2-트리클로로에틸클로로포르메이트(2.5g)와 트리에틸아민(893mg)을 첨가하고 이어 4-디메틸아미노피리딘(72mg)을 첨가했다. 냉각욕을 제거했다. 2시간 후 용액을 초산에틸에 부은 후 용액을 희염산, 물, 희중탄산나트륨 수용액, 염수로 계속 세척하고 건조하고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(3.27g)을 얻었다.
νmax(CHCl3)1795,1785,1745,1420,1130cm-1
(b) 벤질 6β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-6α-포름아미도페니실라네이트
벤질 6-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-N-트리-플루오로메탄설포닐아미노)-페니실라네이트(613mg)의 디클로로메탄(20ml)중 용액을 -5℃로 냉각하고 트리에틸아민(150mg)과 비스-(트리메틸실릴)-포름아미드(378mg, 새로 증류한 것)을 첨가했다. 냉각욕을 제거했다. 1시간 45분후 용액을 초산에틸에 붓고 희염산, 염수로 연속세척하고 건조하고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(441mg)을 얻었다.
[실시예13]
(a) t-부틸 7β-(N-트리플루오로메탄설포닐아미노)-세팔로스포라네이트
t-부틸-7-아미노세팔로스포라네이트(3.28g)의 디클로로메탄(100ml)중 용액을 -65℃에서 트리에틸아민(1.1g)과 트리플루오로메탄설폰산 무수물(3.1g)로 연속처리했다. -65℃에서 30분 둔 후 반응혼합물을 희염산 및 염수로 연속세척했다. 용액을 건조하고 용매를 진공증류하여 표제화합물을 얻었다.
(4.5g)Vmax(누졸)1820,1735,1690,1640cm-1
(b) t-부틸 7β-(N-2.2.2-트리클로로에톡시카보닐-N-트리-플루오로메탄설포닐아미노)세팔로스포라네이트
t-부틸 7β-
트리플루오로메탄설포닐아미노)-세팔로스포라네이트(920mg)의 무수 디클로로메탄(30ml)중 용액을 트리에틸아민(222mg)과, 2.2.2-트리클로로에틸클로로포르메이트(848mg)으로 실온에서 48시간 동안 처리했다. 용액을 초산에틸에 붓고, 희염산, 물, 희중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척했다. 유기층은 건조한 후 증발시키고 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 표제화합물(1.05g)을 얻었다.
νmzx(CHCl3)1795,1780sh,1720,1420,1150cm-1
(c) t-부틸 7β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-7α-포름아미도세팔로스포라네이트
[방법1]
t-부틸 7β-
2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-N-트리플루오로메탄설포닐아미노)세팔로스포라네이트(63mg)의 디클로로메탄(2ml)중 용액을 -40℃로 냉각한 후 비스-(트리메틸실릴)포름아미드(72mg)를 첨가하고 이어 트리에틸아민(15mg)을 첨가했다. 용액을 30분 후에 걸쳐 -10℃로 했다. 0/-5℃에서 30분 더 둔 후 용액을 초산에틸에 붓고 희염산 및 염수로 연속세척하고 건조하고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 약 5%의 델타-2이성체를 함유하는 표제화합물(30mg)을 얻었다.
[방법2]
t-부틸 7β-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-N-트리플루오로메탄설포닐아미노)세팔로소포라네이트(63mg)의 디클로로메탄(2ml)중 용액을 비스-(트리메틸실릴)포름아미드(76mg) 및 트리에틸아민(11mg)으로 처리했다. 실온에서 16시간 둔 후 용액을 방법1에서와 같이 처리했다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(20%)와, t-부틸-3-아세톡시메틸 7β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-7α-포름아미도-세프-2-엠-4-카복실레이트(80%)로 구성된 생성물(48mg)을 얻었다. 후자 생성물의 분석치는 다음과 같다.
δ(CDCl3)1.45(9H,s,C(CH3)3), 2.08(3H,s,-OCOCH3), 4.92(1H, 약간 넓은 s, 4-H), 5.42(1H,s,6-H), 6.3(1H, 약간 넓은 s,2-H).
Δ-2및 Δ-3이성체혼합물(48mg)을 -10℃에서 초산에틸(2ml)에 용해시킨 후
-클로로과벤조산(16mg)을 첨가했다. 15분후 용액을 희중탄산나트륨 수용액, 및 염수로 세척하고 건조하고 증발시켰다.
잔사를 메탄올에 용해시켰다. 30분 후 용매를 증발제거하고 잔사를 진공에서 건조했다. 생성물은 0℃에서 디클로로메탄(2ml)에 용해시키고 삼염화인(36mg)을 첨가했다.
45분 후 용액을 초산에틸에 붓고 희중탄산나트륨 수용액 및 염수로 연속세척했다. 유기층을 건조하고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 t-부틸 7β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-7α-포름아미도세팔로스포라네이트(25mg)을 얻었다.
[방법3]
t-부틸 7β-
2,2,2-트리클로로에톡시카보닐
트리플루오로메탄설포닐아미노) 세팔로스포라네이트(63mg)의 디클로로메탄(2ml)중 용액을 60℃에서 비스-(트리메틸실릴)포름아미드(76mg) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데스-7-엔(DBU)(20mg)으로 처리했다. 온도가 -5℃로 되게 했다. 이 온도에서 30분 둔 후 반응혼합물을 방법1에서와 같이 조작했다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물 약간과 대부분의 t-부틸 3-아세톡시메틸-7β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-7α-포름아미드-세프-2-엠-4-카복실레이트로 구성된 생성물을 얻었다. 후자를 본 실시예2법에서와 같이 산화/환원반응을 받게 하여 표제화합물로 전환시켰다.
[실시예14]
(a) t-부틸 7β-
2,2,2-트리클로로에톡시카보닐
트리플루오로메탄설포닐아미노) 세팔로스포라네이트-1α-옥사이드
t-부틸 7β-
2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-N-트리플루오로메탄설포닐아미노) 세팔로스포라네이트(648mg)을 -10℃에서 초산에틸(20ml)에 녹인 후
-클로로과벤조산(193mg; 90% 순도)을 첨가했다.
용액을 회중탄산나트륨, 염수로 세척하고 건조한 후 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(466mg)을 얻었다.
νmax(CHCl3)1810,1750,1730,1425,1150,1035cm-2
(b) t-부틸 7β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-7α-포름아미도세팔로스포라네이트-1α-옥사이드
t-부틸 7β-
2,2,2-트리클로로에톡시카보닐
트리플루오로메탄설포닐아미노) 세팔로스포라네이트 1α-옥사이드(64mg)의 디클로로메탄(2ml)중 용액을 비스-(트리메틸실릴)포름아미드(72mg)와 트리에틸아민(10mg)으로 처리하고 10분 후, 용액을 희염산, 물, 희중탄산나트륨, 염수로 연속세척하고 건조하고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다.(15mg)
νmax(CHCl3)3480,3200br, 1805,1730,1700sh, 1040cm-2
실시예 13(c)(방법2)에서와 같이 이물질을 환원하여 t-부틸 7β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-7α-포름아미도세팔로스포라네이트를 얻었다.
[실시예15]
t-부틸 7β-(t-부톡시카보닐아미노)7α-포름아미도-세팔로스포라네이트
t-부톡시카보닐아지드(312mg)을 디클로로메탄(10ml)에 용해시킨 후 트리페닐포스핀(573mg)을 디클로로메탄(10ml)에 유의하여 첨가했다. 10분 후 t-부틸 7-옥소세팔로스포라네이드(715mg), (D.Hagiwara et. al., J.C.S Chem.Comm., 1982.578)를 첨가하고 이어 2시간 후 t-부틸-7-옥소세팔로스포라네이트(82mg)을 더 첨가했다.
2시간 후 비스-(트리메틸실릴)-포름아미드(826mg)을 첨가했다. 1시간 후 반응혼합물을 초산에틸로 희석한 후 물로 세척했다. 유기층을 분리하고 희염산, 염수로 세척한 후 건조하고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(650mg)을 얻었다.
νmax(CHCl3)3420,1790,1720br cm-1
[실시예16]
(a) 벤질 6-
2,2,2-트리클로로에톡시카보닐
트리플루오로메탄설포닐아미노) 페니실라이네이트 -1α-옥사이드
벤질 6-
2,2,2-트리클로로에톡시카보닐
트리플루오로메탄설포닐아미노) 페니실라이네이트(613mg)을 -10℃에서 무수 디클로로메탄(10ml)에 용해시킨후 과초산(초산중 5.4%용액 15ml)을 첨가했다.
0℃에서 16시간 둔 후 용매를 진공증발했다.
톨루엔을 첨가하고 증발을 3회 반복한 후 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(516mg)을 얻었다.
νmax(CHCl3)1810,1755,1425,1130cm-1
(b) 벤질 6β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-6α-포름아미도페니실라네이트-1α-사이드
벤질 6-
2,2,2-트리클로로에톡시카보닐
트리플루오로메탄설포닐아미노) 페니실라네이트-1α-옥사이드(63mg)을 -10℃에서 무수 디클로로메탄(2ml)에 용해시킨 후 비스-(트리메틸실릴) 포름아미드(40mg)을 첨가하고 트리에틸아민(10mg)을 곧 첨가했다. 온도를 -5℃로 올라가게 하여 40분 둔 후 용액을 초산에틸에 붓고, 희염산, 염소로 연속세척하고 건조하고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(41mg)을 얻었다.
νmax(CHCl3) 3200(넓은), 1800,1740,1700cm-1
[실시예17]
(a) 벤질 6β-(트리플루오로메탄설포닐)아미노-페니실라네이트-1β-옥사이드
벤질 6β-(트리플루오로메탄설포닐)아미노-페니실라네이트(3.12g)을 -10℃에서 무수 디클로로메탄(50mg)에 용해하고 과초산(초산중 52.4%용액 1ml)을 첨가했다. 15분 후 용매를 증발시켰다.
톨루엔을 첨가하고 증발을 반복한 후(3회), 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(2.6g)을 얻었다.
νmax(CHCl3)3250,1810,1750,1440,1140cm-1
삼중선
는 너무 넓어 관찰할 수 없었다.
(b) 벤질 6-
2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-N-트리플루오로메탄설포닐아미노) 페니실라네이트-1β-옥사이드
벤질 6β-(트리플루오로메탄설포닐)아미노페니실라네이트-1β-옥사이드(988mg)을 -10℃에서 무수 디클로로메탄(30ml)에 용해시킨 후 트리클로로에틸클로로포르메이트(844mg)을 첨가하고 이어 피리딘(240mg)을 첨가했다.
온도를 0℃로 올리고 11/2시간 후 반응혼합물을 초산에틸/희염산에 부었다. 유기층을 분리하고 염수로 세척하고 건조하고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(1.14g)을 얻었다.
νmax(CHCl3) 1750,1420,1125,1045cm-1
(c) 벤질 6β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)6α-포름아미도페닐실라네이트-1β-옥사이드
벤질 6-
2,2,2-트리클로로에톡시카보닐
트리플루오로메탄설포닐아미노) 페니실라이네이트 -1β-옥사이드(126mg)을 -10℃에서 무수 디클로로메탄(3ml)에 용해시킨 후 비스-(트리메틸실릴)포름아미드(80mg)을 첨가하고 이어 즉시 트리에틸아민(20mg)을 첨가했다. -10℃/-5℃에서 20분 둔 후, 용액을 초산에틸에 붓고, 희염산, 염수로 연속세척하고 건조하고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(81mg)을 얻었다.
νmax(CHCl3)3400,3250,1795,1735(넓은), 1700,1050cm-1
[실시예18]
(a) t-부틸-7β-(N-펜타플루오로페닐설포닐아미노) 세탈로스포라네이트
t-부틸 7-아미노세팔로스포라네이트(371mg)을 -20℃에서 무수 디클로로메탄(4ml)에 용해시킨 후 펜타플루오로페닐설포닐클로라이드(305mg)을 첨가하고 이어 피리딘(86mg)을 첨가했다. 30분 후 냉각욕을 제거하고 용액을 실온에 21시간 놔두었다. 용액을 초산에틸로 희석하고 희염산, 중탄산나트륨 수용액 및 염수로 연속세척하고 건조한 후 증발시켰다.
초산에틸-디클로로메탄 혼합물로 용출시키면서 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(332mg)을 얻었다. 융점 204-205℃(초산에틸-헥산)
νmax(누졸) 3100,1810,1730,1700,1640,1460,1160,980cm-1
원소분석치; C20H19N2O7S2F5
실측치; C; 43.1, H; 3.7, N; 4.7, S; 11.3
이론치; C; 43.0, H; 3.4, N; 5.0, S; 11.5%
(b) 부틸 7β-(
-펜타플루오로페닐설포닐-
-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)세팔로스포라네이트
t-부틸 7β-(N-펜타플루오로페닐설포닐아미노)세팔로스포라네이트(246mg)을 -20℃에서 디클로로메탄(10ml)에 용해하고, 트리클로로에틸클로로포르메이트(186mg)을 첨가하고 이어 피리딘(52mg)을 첨가했다.
용액을 디클로로메탄으로 희석하고 희염산, 염수로 연속세척한 후 건조하고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피한 후 에테르-헥산에 녹여 백색고체 상태의 생성물(320mg)을 얻었다.
νmax(CHCl3)1790,1730(넓은), 1735,1500,1160,990cm-1
(c) t-부틸 7β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-7α-포름아미도세팔로스포라네이라
t-부틸 7β-(
-펜타플루오로페닐설포닐-
-2,2,2-트리클로로에티옥시카보닐아미노)세팔로스포라네이트(63mg)을 -10℃에서 무수 디클로로메탄에 용해시키고 비스-(트리메틸실릴)포름아미드(37mg)을 첨가한 후 즉시 트리에틸아민(15mg)을 첨가했다.
냉각욕을 제거하고 용액을 실온에서 2시간 두었다.
용매를 증발하고 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(15%)과 t-부틸 3-아세톡시메틸-7β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-7α-포름아미도-세프-2-엠-4-카복실레이트(85%)의 혼합물(12mg)을 얻었다.
[실시예19]
(a) t-부틸-7β-(N-2,4-디니트로페닐설포닐)아미노세팔로스포라네이트
t-부틸 7-아미노세팔로스포라네이트(742mg)의 무수 디클로로메탄(15ml)중 용액을 -10℃에서 피리딘(173mg)과 2,4-디니트로페닐설포닐클로라이드(588mg)으로 처리했다.
냉각욕을 제거했다. 용액을 실온에서 16시간 교반한 후 초산에틸에 붓고 희염산, 염수, 희중탄산나트륨수용액, 염수(×2)로 연속세척하고 건조하고 증발시켰다.
잔사를 실리카겔상에서 초산에틸-디클로로메탄 혼합물로 용출시키면서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다(588mg).
νmax(누졸)3225,3090,1795,1730,1710,1738,1535,1450,1365,1170cm-1
SO2NH는 매우 넓어서 명확히 볼 수 없었다.
(b) t-부틸 7β-(N-2,4-디니트로페닐설포닐-N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노) 세팔로스포라네이트
t-부틸 7β-(N-2,4-디니트로페닐설포닐아미노)세팔로스포라네이트(279mg)의 무수 디클로로메탄(10ml)중 용액을 -5℃에서 트리클로로에틸클로로포르메이트(211mg)와 피리딘(44mg)으로 처리했다. 용액을 에틸아세테이트로 희석하고 희염산, 염수로 연속 세척한 후 건조하고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다.
νmax(CHCl3) 1790,1738,1730,1545,1345,1170,1150cm-1
(c) t-부틸-7β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-7α-포름아미도세팔로스포라네이트
t-부틸 7β-(N-2,4-디니트로페닐설포닐-N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노) 세팔로스포라네이트(122mg)의 무수디클로로메탄(3ml)중 용액을 -10℃에서 비스-트리메틸실릴포름아미드(96mg) 및 트리에틸아민(25mg)으로 처리했다. 냉각욕을 제거한 후 용액을 실온에서 4 1/2시간 교반했다. 초산에틸을 첨가하고 용액을 희염산 및 염수로 세척한 후 건조하고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(40%)과 t-부틸 3-아세톡시메틸-7β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-7α-포름아미도-세프-2-엠-4-카복실레이트(60%)의 혼합물(37mg)을 얻었다.
[실시예20]
벤질 6α-포름아미도-6β-(페닐아세트아미도)페니실라네이트
(a) 벤질 6α-메틸설피닐-6β-(페닐아세트아미도)-페닐실라네이트(52mg, 0.107m몰)의 무수 디클로로메탄(5ml)과 비스-(트리메틸실릴)-포름아미드(40.4mg, 0.214m몰)중 용액을 실온에서 19시간 동안 트리에틸아민(11.9mg, 0.118m몰, 16.4ml)으로 처리했다. 혼합물을 디클로로메탄(15ml)으로 희석하고 희염산수용액, 희중탄산나트륨수용액 및 포화염수로 연속 세척했다. 이어 용액을 건조하고(MgSO4), 증발시켜 표제생성물, (24mg, 48%)을 얻었다.(참조; 영국특허출원 GB 210730 7A).
(b) 벤질 6α-메틸설피닐-6β-(페닐아세트아미도)페니실라네이트(70mg, 0.144m몰)의 무수 테트라하이드로푸란(10ml) 및 비스-(트리메틸실릴)-포름아미드(54.4mg, 0.288m몰)중 용액을 환류하에 3.5시간 가열한 후 18시간에 걸쳐 실온으로 되게 했다. 용매를 진공증발하고 잔사를 초산에틸(20ml)에 용해시켰다. 용액을 2N-염산(15ml), 포화중탄산나트륨수용액(10ml) 및 포화염수(10ml)로 연속세척하고 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 얻어진 황색고무질을 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(61mg, 91%)을 얻었다.
[실시예21]
벤질 6α-포름아미도-6β-(페닐아세트아미도)페니실라네이트-1β-옥사이드
벤질 6α-메틸설피닐-6β-(페닐아세트아미도)페니실라네이트-1β-옥사이드(80mg, 0.159m몰)의 무수테트라하이드로푸란(5ml)과 비스-(트리메틸실릴)포름아미드(120mg, 0.635m몰)중 용액을 환류하에 6시간 동안 가열하고 실온에서 18시간 동안 정치시켰다. 용매를 진공증발시키고, 잔사를 초산에틸(15ml)에 용해했다. 용액을 2
-염산(10ml) 및 포화염수(10ml)로 연속세척하고 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 조제의 생성물을 실시카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다. (30mg, 39%);
νmax(CHCl3) 3250,2930,1795,1745, 및 1680cm-1
[실시예22]
벤질 6α-포름아미도-6β-[D-2-페닐-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)아세트아미노]페니실라네이트
벤질 6α-메틸티오-6β-[D-2-페닐-2-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)아세트아미노]페니실라네이트(3.30g, 5m몰)과
비스)트리메틸실릴)포름아미드(2.2ml, 10m몰)의
디메틸포름아미드(30ml)중 용액을 초산은 (0.840g, 5m몰)으로 처리하고 실온에서 0.5시간 동안 교반했다. 반응혼합물을 초산에틸 및 물로 희석하고 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 2상으로 분리하고 초산에틸층을 물 및 염수로 세척한 후 황산마그네슘상에서 건조했다. 용액을 여과하고 증발건조하여 백색포말상태의 조제의 생성물을 얻었다(3.23g). 이것을 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)(120g)상에서 헥산/초산에틸 2;1에서 헥산/초산에틸 1;1로 구배하는 용출계로 크로마토그라피하여 백색포말상태의 표제화합물을 얻었다. (1.70g, 2.6m몰, 52%수율);
νmax(CH2Cl2)3500sh,3410,3300,1790,1745,1695,1495,1205cm-1
[실시예23]
벤질 6β-[D-2[4-n-부틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미노]-2-페닐아세트아미노]-6-α-포름아미도-페니실라네이트
벤질 6β-[D-2[(4-n-부틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐-아미노]-2-페닐아세트아미노]-6α-(메틸티오)-페니실라네이트 (400mg ; 0.59m몰)의 테트라하이드로푸란(5ml)중 용액을 초산제이 수은(187mg; 0.59m몰) 및 N,N-비스-(트리메틸실릴)포름아미드(218mg; 1.2m몰)으로 차례로 실온에서 처리했다. 실온에서 0.5시간 교반하고 초산에틸(25ml)로 희석하고 디칼라이트를 통해 여과했다. 여액을 물(25ml), 포화염수(25ml)로 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조하고 진공에서 증발건조하여 황색포말을 얻었다. 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 사이클로헥산중 50% 초산에틸로 용출시키면서 크로마토그라피하여 백색포말상태의 표제화합물(76mg; 19%수율)을 얻었다.
νmax(테트라하이드로푸란) 1785,1740, 및 1693cm-1
[실시예24]
a) 벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미노]-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)-페닐]아세트아미노]-6α-포름아미도페니실라네이트
벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미노]-2-[4-벤질옥시카보닐옥시페닐]아세트아미노]-6α(메틸티오) 페니실라네이트(2.01g, 2.5m몰)과
비스(트리메틸실릴)포름아미드(0.95g, 5m몰)의
디메틸포름아미드(30ml)중 용액을 아르곤하에서 초산제이수은(0.80g, 2.5m몰)의
디메틸포름아미드중 용액으로 10분에 걸쳐 처리했다. 결과 생성된 용액을 실온에서 4시간 교반한 후 초산에틸(150ml)에 붓고 물(5×100ml) 및 염수(50ml)로 세척했다. 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조한 후 증발건조하여 담황색 유리질물질을 얻었다. 이것을 실리카겔 60상에서 초산에틸로부터 5%에탄올/초산에틸로 구배하는 용출계로 크로마토그라피에 의해 정제하여 표제화합물(1.17g, 59%)을 얻었다.
νmax(CH2Cl2)3275,1790,1770,1750,1725,1715,1695,1682sh,1500,1210cm-1
b) 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미노]-2-(4-하이드록시페닐)아세트아미노-6α-포름아미도페니실란산, 나트륨염
벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)-카보닐아미노]-2-[4-(벤질옥시카보닐옥시)페닐]아세트아미노]-6α-포름아미도페니실라네이트(0.50g,0.625m몰)의 테트라하이드로푸란(15ml)중 용액을 10% 탄소상 팔라디움(0.50g)의 에탄올(15ml)과 물(1ml)중 현탁액에 첨가하여 0.5시간 미리 수소화시켰다. 이어 혼합물을 45분간 수소화하고 촉매를 여과하고 희탄산수소나트륨용액으로 세척했다. 여액을 초산에틸로 세척하고 염화나트륨으로 포화한 후 pH1.5로 산성화하고 생성물을 테트라하이드로푸란/초산에틸(50;50)로 추출했다. 추출물을 모아 염수로 세척하고 황산마그네슘상에서 건조하고 증발시켜 백색고체상태의 유리산을 얻었다. (0.25g), 이것을 물에 현탁시키고 희탄산수소나트륨용액을 첨가하여 pH를 2.0-7.0으로 맞추었다. 결과 생성된 용액을 여과하고 동결건조하여 표제의 페니실린(256mg, 69%)을 얻었다. HPLC결과 주요피크하나가 나타났다.
νmax(KBr) 1770,1710,1685,1670,1610,1510cm-1
최소저지농도 MIC(P, 미라빌리스 889에 대한 것); 0.1㎍/ml
[실시예25]
벤질 6β-(펜옥시아세트아미도)-6α-포름아미도페니실라네이트
벤질 6β-(펜옥시아세트아미도)-6β-(메틸티오)페니실라네이트(0.49g, 1m몰)을 무수 디메틸포름아미드(8ml)에 용해하고 아르곤하에 교반하면서 -40℃로 냉각했었다. 초산은 (Ⅰ)(0.25g, 1.5m몰)을 첨가하고 이어
-하이드록시석신이미드(0.17g, 1.5m몰)을 첨가했다. 교반을 계속하면 혼합물이 다시 실온으로 돌아온다. 1.5시간후 혼합물을 초산에틸(40ml)과 물(40ml) 사이에 분배한다. 유기상을 분리하고 물(4×40ml) 및 염수로 더 세척하고 무수 황산마그네슘상에서 건조한 후 증발시켜 포말을 얻었다.
이 물질을 더 정제하지 않고 무수 테트라하이드로푸란(5ml)에 재용해한 후 0℃로 냉각하고 아르곤하에 교반했다. 이어 비스(트리메틸실릴) 포름아미드(0.48ml, 2.5m몰)을 첨가하고 재빨리 트리에틸아민(0.28ml, 2m몰)을 더 첨가했다. 결과 생성된 용액을 실온으로 되게 한 후 1시간 뒤 초산에틸(20ml)과 0.5M 염산(2×20ml)에 분배했다. 유기 용액을 포화중탄산나트륨수용액(2×20ml), 물 및 염수로 더 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 건조했다. 증발시켜 조제의 생성물(0.47g)을 얻고 이를 클로로포름중 5%메탄올로 용출시키면서 실리카겔상(230-400메쉬, 50g)에서 크로마토그라피했다. 적당한 분획물을 모아 증발시켜 6α-포름아미드페니실린(0.38g, 78%)를 얻었다. Rf=0.4(10%메탄올-클로로포름중에서);
νmax(KBr), 1787,1744,1688,1599,1589 및 1492cm-1
[실시예26]
벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]-6α-포름아미도-페니실라네이트
벤질 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-페닐아세트아미도]-6α-(메틸티오)페니실라네이트 (1.63g, 2.5m몰)을 무수 디메틸포름아미드(40ml)에 용해시켰다. 용액을 아르곤하 실온에서 교반했다. 초산제 2수은 (Ⅱ)(0.80g, 2.5m몰)을 한번에 첨가한 후 즉시 비스(트리메틸실릴) 포름아미드(0.95ml, 5m몰)을 첨가했다. 1시간 후 반응혼합물은 t.l.c에 의해 출발물질을 함유치 않는 것으로 나타났으며 이것을 초산에틸(150ml)과 물(100ml)에 분배했다. 유기상을 분리하고 물(4×100ml) 및 염수(50ml)로 더 세척한 후 무수 황산마그네슘상에서 건조했다. 증발하여 조제의 생성물(1.48g)을 얻고, 실리카겔(230-400메쉬, 148g)상에서 클로로포름중 2.5% 메탄올로 용출시키면서 크로마토그라피하였다. 적당한 분획물을 모아 증발시켜 표제의 6α-포름아미도페니실린(0.95g, 59%)를 얻었다.
Rf 0.31(10%메탄올-클로로포름내)
νmax(KBr) 1785,1740sh,1715,1685 및 1500cm-1
NH 시그날은 용액 H2O와 교환에 의해 이미 상당히 폭이 넓어졌다. D2O 교환에 의해 δ5.57시그날은 단일선이 되며, δ8.12시그날은 뾰족해진다.
[실시예27]
(a) 벤질 6β-(노나플루오로부탄설포닐아미노) 페니실라네이트
벤질 6-아미노페니실라네이트(예; 벤질 6-아미노페니실라네이트, p-톨루엔설폰산염(466mg; 0.97m몰))을 무수 MDC(5ml)에 용해시킨 후, 아르곤하에 -60℃로 냉각하고 트리에틸아민(109mg; 1.06m몰)을 첨가하고 이어 노나플루오로부탄설폰산무수물(624mg; 1.06m몰)을 첨가했다. 1시간에 걸쳐 반응혼합물을 0℃로 되게 한 후 초산에틸로 희석하고 희염산으로 세척하고 포화탄산수소나트륨용액 및 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 잔사를 크로마토그라피하여 2개의 생성물, 벤질 6β-(N,N-비스-노나플루오로부탄설포닐아미노)-페니실라네이트(54mg; 6%)과 표제생성물(130mg; 23%)를 얻었다. 전자생성물의 경우 분석치
νmax(CHCl3) 1795,1750,1390,1140cm-1
포제생성물의 경우
νmax(CHCl3) 3345,1795,1745,1390,1140cm-1
(실측치;
588.0441,C19H17N2O5S2F9의 이론치
은 588.0436)
(b) 벤질 6β-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-
-노나플루오로부탄설포닐-아미노)-페니실라네이트
벤질 6β-(노나플루오로부탄설포닐아미노)페니실라네이트(169mg; 0.287m몰)을 무수 MDC(5ml)에 용해시킨 후 0℃로 냉각하고 트리클로로에틸클로로포르메이트(121mg; 0.594m몰), 트리에틸아민(44mg; 0.43m몰) 및 2-
디메틸아미노피리딘(3.5mg; 0.029m몰)을 계속 첨가했다. 반응혼합물을 냉각욕으로부터 제거하고 2시간 동안 교반하고 초산에틸에 부었다. 유기상을 희염산, 희탄산수소나트륨, 염수로 세척하고 건조한 후(MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제생성물(121mg; 55%)을 얻었다.
νmax(CHCl3) 1798,1780,1740,1350,1140cm-1
(c) 벤질 6α-포름아미도-6β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)페니실라네이트
벤질 6β-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-N-노나플루오로부탄설포닐-아미노)-페니실라네이트 (100mg ; 0.13m몰)을 무수 MDC(3ml)에 용해시킨 후 -5℃로 냉각하고 비스-(트리메틸실릴)포름아미드(56㎕; 0.26m몰) 및 트리에틸아민(27㎕; 0.20m몰)로 연속처리했다. 냉각욕을 제거하고 2시간에 걸쳐 온도가 실온으로 되게 했다. 반응혼합물을 초산에틸에 붓고 희염산, 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 증발했다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 진품과 동일한 표제생성물(47mg; 68%)을 얻었다.
[실시예28]
(a) t-부틸 7β-(노나플루오로부탄설포닐아미노)-세팔로스포라네이트
t-부틸 7-아미노세팔로스포라네이트(328mg; 1.0m몰)을 무수 MDC(5ml)에 용해시킨 후 아르곤하에 -60℃로 냉각하고 트리에틸아민(109mg; 1.1m몰)을 첨가하고 이어 노나플루오로부탄설폰산무수물(624mg; 1.1m몰)을 첨가했다. 1시간에 걸쳐 반응물이 0℃로 되게 한 후 초산에틸에 붓고 희염산, 포화중탄산나트륨, 염수로 세척하고 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제생성물(351mg; 58%)을 얻었다.
νmax(누졸) 1815,1738,1695,1645,1350,1145cm-1
(b) t-부틸 7β-[N-2,2,2-트리클로로에톡시-카보닐-N-노나플루오로부탄설포닐아미노]-세팔로스포라네이트
t-부틸 7β-(노나플루오로부탄설포닐아미노)-세팔로스포라네이트(200mg; 0.33m몰)을 무수 MDC(5ml)에 용해하고 -10℃로 냉각하고 트리클로로에틸클로로포르메이트(140mg; 0.66m몰)을 첨가하고 이어 피리딘(35mg; 0.36m몰)을 첨가했다. 반응혼합물을 초산에틸-희염산에 부었다. 유기상을 분리하고 염수, 포화중탄산나트륨, 염수로 세척하고 건조한 후(MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물(222mg; 86%)을 얻었다.
νmax(누졸) 1790,1745,1710,1615cm-1
(c) t-부틸 7α-포름아미도-7β-[N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노]-세팔로스포라네이트
t-부틸 7β-[N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-N-노나플루오로부탄설포닐아미노]-세팔로스포라네이트(100mg : 0.127m몰)을 무수 MDC(2ml)에 용해하고, -10℃로 냉각하고 비스-트리(메틸실릴)포름아미드(26mg; 0.5m몰)을 첨가한 후 이어 트리에틸아민(14mg; 0.139m몰)을 첨가했다. 냉각욕을 제거하고 1.75시간에 걸쳐 반응물이 실온으로 되게 했다. 반응물을 초산에틸에 붓고 희염산, 염수로 세척한 후 건조하고(MgSO4) 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 t-부틸 3-아세톡시메틸-7α-포름아미도-7β(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-세프-2-엠-4-카복실레이트 20%를 함유하는 표제생성물(47mg; 68%)를 얻었다.
[실시예29]
(a) t-부틸 7β-(N-4-니트로페닐설포닐아미노)-세팔로스포라네이트
t-부틸 7-아미노세팔로스포라네이트(1.48g)을 실시예18(a)에서와 같이 4-니트로페닐설포닐클로라이드로 처리했다. 표제화합물은 결정성 고체였다. (1.6g) 융점 217-219℃(분해)
νmax(누졸) 1795,1740,1700,1630,1514,1470,1350,1160cm-1
(b) t-부틸 7β-(N-2,2,2-트리클로로에티옥시카보닐-N-4-니트로페닐설포닐아미노)세팔로스포라네이트
t-부틸 7β-(N-4-니트로페닐설포닐아미노)세팔로스포라네이트(513mg)을 실시예18(b)에서와 같이 표제화합물(640mg)로 전환시켰다. 융점 136-137℃.
νmax(CHCl3) 1790,1742(넓은),1535,1170cm-1
(c) t-부틸 7β-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-7α-포름아미도-세팔로스포라네이트
t-부틸 7β(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-N-4-니트로페닐설포닐아미노)세팔로스포라네이트(138mg)을 0℃에서 무수 디클로로메탄(3ml)에 용해시킨 후 비스-트리(메틸실릴)포름아미드(160mg)을 첨가하고 이어 트리에틸아민(20mg)을 첨가했다. 냉각욕을 제거했다. 7시간후 반응혼합물을 실시예18(c)에서와 같이 조작하고 크로마토그라피하여 표제화합물(40%)과 t-부틸 3-아세톡시메릴-β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)-7α-포름아미도-세프-2-엠-4-카복실레이트(60%)로 구성된 생성물(11mg)을 얻었다.
[실시예30]
(a) 벤질 6β-(2,4,5-트리클로로페닐설포닐아미노)페니실라네이트
벤질 6-아미노페니실라네이트(벤질 6-아미노페니실라네이트, p-톨루엔설폰산염으로부터 얻은 것(2.39g)을 실시예18(a)에서와 같이 표제화합물(1.78g)로 전환시켰다.
νmax(CHCl3) 1790,1740,1360,1175cm-1
(b) 벤질 6β-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-N-2,4,5-트리클로로페닐설포닐아미노)페니실라네이트
벤질 6β-(2,4,5-트리클로로페닐설포닐아미노)페니실라네이트(1.099g)을 실시예18(b)에서와 같이 표제화합물(1.363g)로 전환시켰다.
νmax(누졸) 1805,1790,1745,1380,1160cm-1
(c) 벤질 6α-포름아미도-6β-(2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노)페니실라네이트
벤질 6β-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-N-2,4,5-트리클로로페닐설포닐아미노)페니실라네이트(182mg)을 비스-(트리메틸실릴)포름아미드(190mg) 및 트리에틸아민(38mg)으로 처리했다. 7 1/2시간 실온에 둔 후 용액을 실시예18(c)에서와 같이 처리했다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 진품과 동일한 표제화합물(21mg)을 얻었다.
[실시예31]
(a) 벤질 6β-(p-톨루엔설포닐아미노)-페니실라네이트
벤질 6-아미노페니실라네이트, p-톨루엔설폰산염(2.39g)을 -20℃에서 디클로로메탄(25ml)에 용해시킨 후 트리에틸아민(1.11g)을 첨가하고 이어 p-톨루엔설포닐클로라이드(1.05g)을 첨가했다. 용액을 실온으로 되게 했다. 70시간 후 반응혼합물을 초산에틸에 붓고 용액을 희염산, 염수, 중탄산나트륨수용액, 염수로 세척한 후 건조하고 증발시켰다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다. (1.25g;
νmax(CDCl3) 1790,1740,1350,1160cm-1
(b) 벤질 6β-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-N-p-톨루엔설포닐아미노)페니실라네이트
벤질 6β-(p-톨루엔설포닐아미노)페니실라네이트(920mg)을 실시예18(b)에서와 같이 표제화합물(1.0g)로 전환시켰다.
νmax(CDCl3) 1790,1745,1380,1160cm-1
(c) 벤질 6β-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-N-p-톨루엔설포닐아미노)-페니실라네이트-1-α-옥사이드
벤질 6β-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-N
톨루엔설포닐아미노)-페니실라네이트(318mg)을 10℃에서 디클로로메탄(5ml)에 용해시킨 후 과초산(초산중 2.54% w/v용액 0.8ml)을 첨가했다. 온도를 +10℃로 올린 후 3시간 뒤 용액을 증발건조했다. 톨루엔을 첨가하고 과정을 반복했다(X3). 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 표제화합물을 얻었다. (221mg);
νmax(CHCl3) 1805,1745(넓은), 1385,1170,1060(넓은)cm-1
(d) 벤질 6β-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐-아미노)-6α-포름아미도페니실라네이트-1-α-옥사이드
벤질 6β-(N-2,2,2-트리클로로에톡시카보닐아미노7-N-p-톨루엔설포닐아미노)페니실라네이트-1-α-옥사이드(65mg)을 디클로로메탄(3ml)에 용해하고 비스-(트리메틸실릴)포름아미드(76mg)를 첨가한 후 이어 트리에틸아민(10mg)을 첨가했다. 20분후 용액을 실시예18(c)에서와 같이 처리했다. 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 친품과 동일한 표제화합물(22mg)을 얻었다.
[실시예32]
벤질 6α-포름아미도-6β-[D-2-(4-니트로벤질옥시카보닐-아미노)-2-페닐아세트아미도]페니실라네이트
초산은 (0.867g, 5.2m몰)을 벤질 6α-메틸티오-6β-[D-2-(4-니트로벤질옥시카보닐아미노)-2-페닐아세트아미도]-페니실라네이트(3.46g, 5.2m몰)와
-비스(트리메틸실릴)-포름아미드(1.98g, 10.4m몰)의
-디메틸포름아미드(40ml)중 용액에 한번에 첨가하고 반응혼합물을 실온에서 0.5시간 교반했다. 이어 초산에틸(∼100ml)로 희석하고 셀라이트패드를 통해 여과하고 여액을 물로 세척했다. (5×30ml) 염수(30ml)로 세척한 후 유기용액을 황산마그네슘상에서 건조하고 증발건조하여 조제의 생성물을 얻었다. 이것을 실리카겔 60(〈230메쉬 ASTM)상에서 헥산/초산에틸 1;1로부터 1;2로 구배하면서 용출시켜 크로마토그라피법으로 표제화합물(1.79%, 52%)를 얻었다.
νmax(CH2Cl2) 1785,1740,1690,1605cm-1
Claims (9)
- 하기구조식 (Ⅳ)의 중간체 이민을 포름아미드의 친핵성 유도체로 처리한 후(ⅰ) 임의의 보호기를 제거하거나, (ⅱ) 기 Rx를 기 R2로 전환시키거나, (ⅲ) 하나의 기 Z를 다른 Z기로 전환시키거나, (ⅳ) 생성물을 염으로 전환시키는 것을 포함하는, 하기구조식 (Ⅲ)의 화합물 또는 그의 염을 제조하는 방법;상기 구조식에서, R1은 아실기이며; R2는 수소 또는 쉽게 제거될 수 있는 카복실 보호기이며; Y는이며;Y0은 유황, SO 또는 SO2이며; Y1은 산소, 유황, SO, SO2또는 -CH2-이며; Z은 수소, 할로겐 또는 C1-4알콕시, -CH2Q -CH=CH-Q와 같은 유기기를 나타내며; Q는 수소, 할로겐, 하이드록시, 메르캅토, 시아노, 카복시, 카바모일옥시, 카복실산에스테르, C1-4 알킬옥시, 아실옥시, 아릴, 탄소원자를 통해 결합된 헤테로사이클릴기, 헤테로사이클릴티오기, 또는 질소원자를 통해 결합된 질소함유 헤테로사이클기이며; 임의의 반응성기는 보호될 수 있으며; Rx는 쉽게 제거될 수 있는 카복실보호기이다.
- 제1항에 있어서, 포름아미드의 친핵성 유도체가-비스(트리-저급알킬실릴)포름아미드인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 포름아미드의 친핵성 유도체가-비스-트리메틸실릴포름아미드인 방법.
- 제1항에 있어서, Y가이며, 이때 Y2가 산소, 유황 또는 -CH2-인 방법.
- 제1항에 있어서, Y가 -S-C(CH3)2-인 방법.
- 제1항에 있어서, 하기구조식 (Ⅴ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생체 내에서 가수분해될 수 있는 에스테르를 제조하는 방법;상기 식에서 R3는 R3-CO-NH-가 아실아미노기인 그런기이다.
- 제1항에 있어서, 하기구조식 (Ⅵ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생체 내에서 가수분해될 수 있는 에스테르를 제조하는 방법.상기 식에서 R8은 페닐, 치환페닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 또는 산소, 유황, 또는 질소로부터 선택된 헤테로원자를 3개까지 함유하며 하이드록시, 아미노, 할로겐, 치환아미노 또는 C1-6알콕시에 의해 임의 치환된 5- 또는 6-환헤테로사이클환이며; R9는 수소 또는 C1-6알킬기이고, R10은 1 또는 2개의 질소헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-환헤테로사이클기이거나; 또는 R9과 R10은 그들이 붙어있는 질소원자와 함께 1 또는 2개의 질소헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 5- 또는 6-환헤테로사이클기를 형성한다.
- 제1항에 있어서, 하기구조식 (Ⅷ)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 그의 생체 내에서 가수분해될 수 있는 에스테르를 제조하는 방법;상기 식에서 R14는 수소, C1-6알킬, 치환알킬, 아릴 또는 아르알킬을 나타내며; R15와 R16은 동일 또는 상이한 것으로 수소, C1-6알킬, 치환알킬, 할로겐, 아미노, 하이드록시 또는 C1-6알콕시를 나타내거나 또는 R15와 R16은 함께 5- 또는 6-환카보사이클 또는 헤테로사이클환의 잔기를 형성한다.
- 제1항에 있어서, 나트륨 6β-[D-2-[(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일)카보닐아미노]-2-(3,4-디하이드록시페닐)아세트아미도]-6α-포름아미도페니실라네이트를 제조하는 방법.
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