KR900003500B1 - 새로운 1-옥사-1-데티아 세팔로스포린 화합물의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
본 발명은 항균활성을 가진 새로운 1-옥사-1-데티아 세팔로스포린 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명자들은 광범위한 항균 스팩트럼을 가지며 또 내균성에 유호한 새로운 세팔로스포린 화합물의 합성에 대한 연구를 광범위하게 계속하였다. 그 결과, 사람을 포함하는 동물에 대한 화학요법용 항균제로서 유효한 새로운 1-옥사-1-데티아 세팔로스포린 화합물을 제조하는테 성공하였다. 즉, 본 발명자들은 다음 일반식(I)으로 나타낸 1-옥사-데티아 세팔로스포린 화합물을 합성하는데 성공하여 3위에 1-알킬피리딘-4-티오-일메틸기를 가진 1-옥사-데티아 세팔로스포린 화합물이 내균성, 특히 β-락타마스 성성 슈도모나스종(Pseudomonas species)을 포함하는 그램양성군 및 그램 음성균에 대하여 광범위한 항균력을 가지며, 또 동물에 대하여 근육 중에 또는 정맥 내에 투여할 때 항균제로서 우수한 효과가 있음을 발견하였다.
위 식에서, R1은 다음 식으로 나타낸 기,
(여기서, R5는 메틸기, 에틸기, 카르복시메틸기, 또는 2-카르복시이소프로필기) 또는 다음 식으로 나타낸 기이며,
(위 식에서, R6은 수소원자, 4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일기, 3,4-디히드록시페닐기 또는 고리(ring) 내에 유일한 헤테로 치환기로서 질소를 고리에 2원자를 가지며 다음 식의 고리질소(ring nitrogens)에 인접한 탄소상에 적어도 하나의 헤테로기를 가진 5-및 6-멤버(membered) 헤테로환기이며, *를 표시한 탄소원자의 입체 배치는(R)형 또는 (S)형, 또는 이물 입체배치의 혼합물이다.
R2와 R3는 수소원자 또는 R2와 R3중 어느 한 쪽이 수소원자 이며 다른 쪽이 에틸기이고, R4는 수소원자, 메틸기, 카르복시기, 트리플루오로메틸기 또는 모노 플루오로메틸기이다.
3위치에 1-알킬피리딘-4-티오-일-메틸기를 가진 세팔로스포린 화합물은 일본국 공개특허공보 제1983-90590호 및 제1980-89289호에 보고되었으나, 1-옥사-데티아 세팔로스포린 화합물에 대해서는 기재된 바 없으며 상기 일반식(I)의 화합물은 새로운 화합물이다. 또, 일반적으로 7-아미노기상에 치환기로서 2-아미노티아졸-4-아세트산 유도체를 가진 1-옥사-1-데티아 세팔로스포린 화합물은 그 대응하는 세팔로스포린에 비하여 항균력이 낮다는 것은 알려져 있다(R.B. Molin, M. Gorman ; "Chemistry and Biology of β-lactam antibiotics", Vol.2, 1-98 페이지 (1982), Academic press, New York) .
그러나, 일반식(I)의 본 발명 화합물은 7-아미노기의 치환기로서 2-아미노티아졸-4-아세트산 유도체를 가지나, 그 대응하는 세팔로스포린류(상기 일본국 공개특허공보 제80-154980호의 기재참조)가 효과가 없는 스트렙토코커스 페칼리스(Streptococcus faec faecalis)에 대하여 우수한 항균력을 나타내며, 메틸기를 일반식(I)의 2위에 도입시켜 일반식(I)의 화합물의 치환기 R4, R5또는 R6을 알맞게 선택함으로써 일반식(I)의 1-옥사-데티아 세팔로스포린 화합물의 항균력이 더 증강된다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다. 따라서, 제 1의 본 발명은 상기 일반식(I)의 1-옥사-데티아 세팔로스포린 화합물 및 그 화합물의 약학적으로 허용할 수 있는 수화물, 염 또는 에스테르를 제공하는데 있다. 일반식(I)의 화합물의 대표적 예로는 다음과 같은 것이 있다.
화합물(1)의 구조
화합물(2)의 구조
화합물의 화학명
번호 1 ; (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드)-(2S)-2-메틸-3-(1-메틸-피리디늄-4-일티오-메틸 )-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(소듐염 )
번호 2 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아이노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드)-(2S)-2-메틸-3-(1-에틸-피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(소듐염 )
번호 3 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드)-(2S)-2-메틸-3-(1-(2-플루오로에틸)피리디늄-4-일-티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(소듐염)
번호 4 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드)-(2S)-2-메틸-3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(소듐염)
번호 5 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노) 아세트아미드)-(2S)-2-메틸-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(소듐염)
번호 6 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드)-(2S)-2-메틸-3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-l-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트
번호 7 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드)-(2S)-2-메틸-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(소듐염)
번호 8 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미드)-(2S)-2-메틸-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(소듐염)
번호 9 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시 이미노아세트아미드)-(2S)-2-메틸-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(소듐염)
번호 10 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드)-3-(1-메틸 피리디늄-4-일-티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트
번호 11 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드)-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일-티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(소듐염)
번호 12 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미드)-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일-티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 (소듐염)
번호 13 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시에톡시이미노 아세트아미드)-3-(1-메틸피리디늄-4-일-티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(소듐염)
번호 14 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노) 아세트아미드-3-(1-메틸 피리디늄-4-일-티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(소듐염)
번호 15 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드-3-(2-플루오로에틸피리디늄-4-일-티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트
번호 16 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드-3-1-(2,2,2-트리플우로오에틸)-피리디늄-4-일티오-메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(소듐염 )
번호 17 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드)-(2S)-2-메틸-3-(1-(1,3-디플루오로프롭-2-일)-피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-테티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(소듐염)
번호 18 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시 이미노아세트아미드-(2S)-2-메틸-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(소듐염)
번호 19 : (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메틸이미노아세트아미드)-(2S)-2-메틸-3-(1-(2-플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실테이트(소듐염 )
번호 20 : (6R,7R)-7-(DL-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일카르복사미드)아세트아미드-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(소듐염)
번호 21 : (6R,7R)-7-(DL-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일카르복사미드)아세트아미드-3-(1-카르복시메틸 피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(소듐염)
상기 화합물 No는 다음의 표 및 실시예로 참조된다. 본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물은 상기 일반식( I )의 용매 화합물(solvate), 특히 수화물(hydrate)을 포함한다. 또, 본 발명은 일반식(I )의 화합물의 무독성염 및 무독성 에스테르, 특히 다음에 설명되는 바와 같이 대사상 불안정한 에스테르를 포함한다. 무독성(non-loxic)이란 용어는 의약적으로 허용할 수 있는 의미이다. 본 발명에 의한 일반식(I)의 구체적인 새로운 화합물은 다음과 같은 잇점을 갖고 있다.
(a) 시험관에서 그람 양성 및 그램 음성군에 대한 항균 스팩트럼으로서 본 발명의 화합물 No.1∼No.21의 각종 세균에 대한 최저 발육저지농도(minimum inhibitory concentration : MIC)를 나타낸 다음 표 1에서 명백한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 광범위한 세균에 대하여 높은 항균력을 나타낸다. 비교하여 볼 때 락타목세프(Latamoxef) 및 세프타지딤(ceftazidime)의 MIC 역시 표 1에 나타낸다. 또 표 1에서 명백한 바와 같이, 본 발명에 의한 화합물은 내성균을 포함하여 각종 세균에 대하여 실용상 높은 항균력을 갖고 있을 뿐만 아니라 특히 실시예 6, 7, 8, 10, 11, 12에서 나타낸 화합물은 스트렙토콕커스 페칼리스(streptococcus faecalis)에 유효한 현저한 잇점이 있고, 또 실시예 1, 2, 3, 4, 6, 9, 14, 15 및 16의 화합물은 임상적으로 볼 때 극히 중요한 슈도모나스 에루기노사(pseudomonas aeruginosa)에 대하여 유효한 잇점이 있다.
[표 1(1)]
[표 1(2)]
[표 1(3)]
(b) 본 발명의 새로운 화합물은 다음 표 2에서와 같이 실용상 충분한 혈청 농도를 가진다.
[표 2]
혈청중의 농도를 측정하기 위하여 실험화합물 25mg/kg을 마우스(평균체중 20g의 각 군(group) 3마리)에 피하 투여하여 적시에 채혈하였다. 혈청 중의 화합물의 농도는 에쉐리히아 코리(Escherichia coli)를 검정균으로 하여 항균력 검정에 의해 측정하였다. 그 결과를 표 2에 나타낸다.
(c) 또 동물에 대한 항생물질로서 본 발명의 새로운 화합물이 동물체내에서 실용적인 효능을 갖고 있음을 다음표 3에 나타낸다.
[표 3]
마우스(1그룹 5마리의 마우스(
), 평균체중 20g)에 적당한 병원체를 복강내에 투여함으로써 전신감염시켜 1시간후 화합물의 피하복용량을 1회에 투여하였다. 7일간 사방을 관찰하여 50% 유효량(ED-50)을 계산하였다.
상기 (a)(b)(c)의 실험에 의해 나타낸 바와 같이 본 발명에 의한 일반식(I)의 새로운 화합물은 항균제로서 우수한 성질을 갖고 있어 사람을 포함하여 포유동물의 세균 감염중의 치료 또는 예방에 비경구적으로 또는 경구적으로 투여할 수 있는 유용한 항생물질이다.
따라서, 제 2의 본 발명은 상기 일반식(I)으로 나타낸 1-옥사-데티아 세팔로스포린 화합물 및 그 화합물의 무독성 수화물, 무독성 염 또는 무독성 에스테르의 적어도 하나를 유효성분으로 하는 항균제를 제공한다. 일반식(I)의 화합물의 무독성 염, 즉 의약상 허용할 수 있는 염류로는 그 화합물 내에 존재하는 카르복실기와 염기와의 반응에 의해 생성할 수 있는 통상적인 무독성 염(카르복실레이트), 특히 무기염기와의 염류, 예로서 소듐 또는 포타슘염 등의 알칼리 금속염 및 칼슘, 마그네슘 또는 징크염 등의 알칼리토류 금속염이 있고, 라이신, 아르기닌, 아르니틴 또는 히스티딘 등 염기성 아미노산과의 부가염이 있으며, 또 유기아민염 또는 세팔로스포린과 통상의 열을 형성하는 기타 염기성염과의 부가염이 있다.
본 발명에 의한 화합물(I )의 다른 무독성염으로는 그 화합물의 아미노기 또는 염산, 히드로브롬산, 황산, 질산 또는 인산 등의 무기산의 다른 염기성기에 부가시켜 형성된 부가염이 있고 또 트리플루오로아세트산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 마레인산, 타타르산 또는 p-톨루엔 술폰산 등의 유기카르본산 또는 유기술폰산과의 부가염 및 아스파라긴산, 글루타민산 등의 산성 아미노산과의 부가염이 있으며, 또 분자간 또는 분자내 염을 들 수 있다.
본 발명에 의한 화합물(Ⅰ)의 무독성 에스테르로는 그 화합물의 카르복실기에서 약학적으로 허용할 수 있는 에스테르 형성기와의 에스테르가 있다. 그 중에서 대사상 불안정한 에스테르가 바람직하며 생체 내에서 가수분해하여 분리할 수 있는 에스테르 형성기를 가진 화합물이다.
이와 같은 에스테르 형성기의 예로는 아세톡시메틸기, 피발로일옥시메틸기, 에톡시카르보닐옥시에틸기, 프랄디딜기 및 페닐기 등이 있다.
항균제로서 사용할 때 본 발명의 화합물(I )은 사람의 세균성 감염균의 치료용에 대해서 성인의 경우 일회 투여량으로서 50-1500mg, 바람직하게는 100-1000mg을 1일 1-5회 경우 또는 비경구적으로 투여된다.
본 발명의 항생제는 통상적으로 본 발명의 화합물과 고체 또는 액체의 부형제로 구성할 수 있다. 제형으로는 정제, 캡슐, 파우더(power) ; 전처리한 파우더 등의 고형체제, 또는 주사액 점적 정주액(intravenousdrop solution), 현탁액 및 시립 등의 액체제제의 형태로 제조된다.
여기서 사용되는 고체 또는 액체의 부형제는 이 분야에서 공지된 것을 사용할 수 있다.
위에서 설명한 바와 같이, 이와 같이 제조된 제제는 위에서 표시한 성인에 대하여 본 발명 화합물의 1회 투여량에 필요한 량으로 본 발명의 화합물을 함유시키는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물(I)은 예로서 다음 일반식(Ⅲ)의 1-옥사-데티아세프 화합물을 다음 일반식(Ⅳ)의 카르복실산 또는 그 활성 유도체로 아실화하여 다음 일반식(V)의 7-N-아실화생성물을 생성하는 공정과, 그 얻어진 얼반식(V)의 7-N-아실화화합물을 다음 일반식(VI)의 N-알킬피리도-4-티온유도체로 반응시켜 다음 일반식(Ⅶ)의 화합물을 생성하는 공정과, 얻어진 일반식(Ⅶ)의 화합물 중에서 잔류하는 보호기를 이탈시키는 공정으로 하여 제조할 수 있다.
위 식에서,
R2와 R3는 수소원자 또는 R2와 R3의 어는 한쪽이 수수원자이며 그 다른쪽이 메틸기 이며, R4는 수소원자, 메틸기, 카르복실기, 트리플루오로메틸기 또는 모노플루오로 메틸기이고, X는 클로린원자, 브로민원자 또는 요오드원자이다.
다음으로 그 방법에 있어서, 일반식(III)의 화합물에서 일반식(I)의 화합물에 이르는 합성방법의 공정을 아래에 설명한다.
먼저, 화합물(III)의 7-아미노기에 바람직한 아실기를 도입하기 위하여 일반식(IV)의 카르복실산을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜 이것에 의해 7-아미노기를 아실화하고 이것에 의해 일반식(V)의 7-N-아실화생성물이 얻어진다. 이 아실화반응은 그 자체 일반적으로 알려진 방법으로 실시할 수 있다.
이때, 일반식(IV)의 카르복실산은 그 합성유도체의 형태로 사용하는것이 바람직하며, 그 카르복실산(IV)의 활성유도체는 산할라이드, 산활성 에스테르, 산무수물 또는 혼합성무수물등이 있다.
일반식(IV)의 카르복실산은 합성화 하지않고 사용하여 아실화반응을 시킬수도 있고, 이 경우 카르브디이미드에 의한 탈수축합 또는 옥시염 화인법(phosphorous oxychloride method)으로 아실화반응을 실시할 수 있다.
아실화 반응은 디옥산, 테트라이드로푸란, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로리드, 클로로포름 또는 에틸 아세테이트등의 반응에 불활성인 유기용매중에서 반응온도 -50℃∼+50℃호 실시한다.
다음으로, 일반식(V)의 7-N-아실화 생성물의 3'위(位) 할로겐 원자(X)를 요구하는 3'위 치환기의 도입체로서의 N-알킬피리도-4-티온(VI)와 반응시켜 화합물(Ⅶ)을 얻는다.
그 치환반응 자체는 공지되어 있으며 일본국 공개 특허공보 제 80-154980호의 공보에 기재되어 있다. 화합물(V)와 화합물(Ⅵ)을 불활성 유기용매중에서 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF), 디에틸 아세트아미드 또는 디옥산 중에서 혼합하여 0℃∼80℃로 반응시킨다.
일반식(V)의 화합물에서 X가 클로린인 경우 1-2당량의 소듐 아이오다이드(Na I )를 반응게에 첨가시킴으로써 수율좋게 반응이 진행한다.
이 반응을 위한 적당한 N-알킬피리도-4-티온은 "Journa1 of Chemical society(London)" (3610면, 1958)와 일본국 특허원 제84-71414호에 기재된 공지의 조작에 의해 제조할수 있다.、
그 다음으로 화합물(Ⅷ)에서 잔류하는 보호기를 탈보호 시킴으로써 본 발명에 의한 일반식(I)의 화합물을 얻는다.
화합물(Ⅶ)에 잔류하는 보호기는 1-옥사세펨고리(ring)의 4-카르복실기에서의 카르복실보호기와, 그 고리의 7위에서 2-아이노티아졸 측쇄의 2-아미노기에서의 아미노보호기이다.
이들의 보호기는 통상의 방법에 의해 단계적으로 또는 동시에 이탈된다.
R7이 디페닐메틸기 또는 p-니트로벤질기로, 2-아미노티아졸부(moiety)의 2-아미노기가 트리틸기로 보호되는 경우에는 이들의 보호기가 접촉환원법 또는 산성시약에 의함 가수분해등으로 동시에 이탈된다.
이들의 탈보호 반응은 그 자체가 공지이며 산성시약으로는 염산둥의 광산, 트리플루오로 아세트산 등의 유기산, 또는 알루미늄 글로리드 등의 루이스산을 사용할 수 있다. 본 발명의 출발물질로서 쓰여지는 일반식(Ⅲ)의 화합물은 다음 반응식으로 나타내며 본 발명자물에 의한 미합중국 특허출원 제687096호 (1984. 12. 28출원)에 기재된 방법으로 제조할수 있다.
위 반응식에서 R2, R3, R7및 X는 앞서 기술한 의미와 동일하다.
위 반응식에서 나타낸 원료화합물(III)의 제조법에서 출발물질로서 쓰여지는 화합물(Ⅷ)의 R2또는 R3가 메틸기인 화합물은 일본국 공개특허공보 제84-46287호 및 제84-51291호의 공보에 기재된 방법으로 합성된다. 또, 그 R2및 R3가 수소원자인 화합물(Ⅷ)은 일본국 공개특허공보 제79-3088호 및 제78-2555호에 기재된 공지물질이다.
이들 일반식에서 R7은 앞서 설명한 바와 같이 카르복실보호기이며, 일반적으로 페니실린, 세팔로스포린 및 1-옥사-1-테티아세팔로스포린에 널리 쓰여지는 보호기가 적용될수 있다.
이들의 카르복실보호기는 t-부틸기, 디클로로에틸기 및 트리클로로에킬기등의 알킬기 ; 벤질기, p-니트로벤질기, p-메톡시벤질기, 페나실메틸기 및 디페닐 메틸기등의 아랄킬기가 바람직하다.
이물 보호기중에서, 환원적 조건하에서 쉽게 이탈되는 것이 바람직하며, 예로서 디페닐메틸기 및 p-니트로벤질기가 바람직하다.
화합물(III)의 제조의 제1단계에서 출발물질의 화합물(Ⅷ)을 포르밀화시켜 그 7-아미노기가 보호되고 화합물(IX)을 얻는다.
이 포르밀화 반응은 일반적으로 알려진 통상의 방법으로 실시할수도 있으며 포름산과 아세트 안히드리드(aceticanhydride)의 혼합물에 의한 처리, 또는 포름산의 활성에스테르, 바람직하게는 다음식의 트리클로로페닐, 에스테르에 의해 포르밀화하는 것이 편리하며, 이것에 의해 7-N-포르밀화 화합물(IX)을 생성한다.
포르밀화 반응에 쓰여지는 반응용매는 일반적인 유기용매, 특히 불활성 용매가 좋으며, 바람직하게는 메틸렌글로리드, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 디옥산 등이 있다.
그 다음의 2단계로서 화합물(IX)의 3-N-메틸테트라졸기를 환원적으로 이탈시켜 3-메틸레노-1-옥사세팜 화합물(X)을 얻는다.
여기서는 환원제로서 징크, 철, 마그네슘등의 금속분말을 사용하고 수소공급원으로서 유기산, 무기산 또는 루이스산의 존재하에서 불활성 용매중에, -5℃∼50℃ 사이에서 그 환원반응을 실시한다.
그 환원반응은 바람직하게는 징크 또는 마그네슘을 포름산 또는 아세트산의 존재하에서 사용하는 디메틸포름아미드, 메틸렌클로리드 또는 디옥산중에 실시한다.
그 환원반응을 알루미늄클로리드 등의 루이스산으로 실시할 경우 티오요소(thiouree)를 반응계에 첨가시켜 수율좋게 그 반응을 진행시킨다.
제 3 단계로서 화합물(X)을 할로겐 화제로 처리하여 그 대응하는 3-할로게노메틸 화합물(XI)을 얻는다. 이와같은 화합물(XI)에서 R2또는 R3가 메틸기의 화합물은 새로운 화합물이나 통상의 세팔로스포린 화합물과 R2와 R3가 수소원자인 화합물은 공지된 화합물이다.
그 화합물(X)의 할로겐화에 대해서는 "Journal of American chemicsl society"(Vol. 99, 2822페이지, 1977) 및 "테트라헤드론(Tetrahedron)" (Vol. 39, NO.15, 2512-2526페이지, 1983)에 발표된 할로겐 화법으로 실시할 수 있다.
그 할로겐화에 대해서, 바람직하게는 그 화합물(X)에 유기염기 DBU의 존재하에서 브롬(Br)또는 요오드를 반응시켜 3-브로모메틸 화합물(XI)(X=Br) 또는 3-요오드메틸 화합물(XI)(X= I )을 각각 얻는다.
3-클로로메틸 화합물(X=C)은 화합물(X)에 페닐 셀레닐 클로리드(phenyl selenyl chloride)을 작용시켜 얻어진 3-페닐셀레노-1-옥사세팜 화합물을 산화적으로 탈셀레닐화(Oxidative deselenylation) 하여 얻어진다.
그 다음 4단계로서 화합물(XI)의 7위 아미노보호기의 포트밀기를 이탈시킴으로써 일반식(Ⅲ)의 화합물을 얻는다.
산처리에 의한 탈프로밀화 반응은 널리 알려진 반응이나 분자내의 다른 산 불안정 보호기, 즉 화합물(XI)의 4위 카르복실산 보호기에 영향을 받음이 없이 선택적으로 탈포르밀화를 실시할 수 있도록 하는데는 무수염산이 바람직하다.
그 탈포르밀화 반응은 불활성 용매중에서 -5℃∼+20℃의 온도로 2-8당량의 무수염산으로 실시할 수 있다.
반응후 처리공정에 따라서 일반식(III)의 화합물은 유리염기, 또는 그 염산의 형태로 분리된다.
또, 제 3의 본 발명은 다음 일반식(II)의 1-옥사-1-데티아 세팔로스포린 화합물이 일반식(I)의 1-옥사-1-데티아 세팔로스포린의 중간체 화합물로서 제공한다.
위 식에서, R2, R3, R4, R7은 위에서와 같은 의미이다.
일반식(I)의 1-옥사-1-테티아세팔로스포린의 공업적 제조에는 여러 경우가 있으며 정해진 R4하나에 수종의 다른 R1의 옥사 세팔로스포린류 수종이 있다.
이 경우에는 일반식(XI)의 1-옥사-1-데티아 세팔로스포린 화합물로 출발하는 일반식(II)의 1-옥사-1-데티아세팔로스포린 화합물을 중간 화합물로 하는 제 3의 본 발명은 더 실용적인 방법을 제공한다.
우선, 적당한 3'-치환기를 다음 일반식(XI)의 화합물에 도입시킨다.
위 식에서 R2, R3, R4X는 위에서와 같은 의미를 갖는다.
일반식(XI)의 화합물을 다음 일반식(VI)의 N-알킬피리도-4-티온유도체와 반응시켜 다음 일반식(XII)의 화합물을 얻고 그 다음 산처리시켜 일반식(XII)의 화합물의 7-아미노기상의 포르밀기를 탈보호하여 일반식(II)의 화합물을 얻는다.
위 식에서 R2, R3, R4, R7는 위에서와 같은 의미를 갖는다. 화합물(I)은 제 1의 발명에 의해 일반식(Ⅶ)의 화합물을 중간체 화합물로서 제조한다. 화합물(XI)에서 일반식(XII및 II)의 화합물을 얻는 반응조건은 기본적으로 제 1의 본 발명과 동일한 조건을 사용한다.
아래와 본 발명을 실시예에 따라 자세히 설명한다
[실시예 1]
(6R, 7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드-(2S)-2-메틸-3-(1-메틸-피리디늄-4-일티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염의 제조
단계(a) 디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리 틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-티페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노) 아세트아미노-(2S)-2-메틸-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트
디클로로메탄 8.0ml 중에, 디페닐메틸(6R, 7R)-7-아미노-(2S)-2-메틸-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트염산염 (360mg, 0.8mmol)과 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸)아세트산(610mg, 0.9mmol) 의 혼합물에 0-5℃로 피리딘(0.26ml, 3.2mmol)과 포스포러스 옥시클로리드(0.08ml, 0.9mmol)을 기하였다.
이 혼합물을 같은 온도에서 10분간 교반시킨 다음 클로로포름 7.0ml로 희석하고 물로 세척하여 마그네슘 술페이트상에서 건조하며 진공중에서 증발시켰다.
잔유물을 실리카겔의 크로마토그라피(벤젠-에틸아세테이트=20 ; 1)로 정제하여 디페닐에틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노-티아졸4-일)-2-(2-디페닐 메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드-(2S)-2-메틸-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 645mg을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ(ppm) : 1.13(3H, d, J=7.6Hz), 1.65(3H, s), 1.69(3H, s), 3.98, 5.15(2H, ABq, J=14.7Hz), 4.63(IH, q, J=7.6Hz), 5.07(1H, d, J=3,9Hz), 5.83(1H, dd, J=3, 9, 9.6Hz), 6.69(1H,s), 6.81(1H, s), 6.87(1H, s), 7.1-7.6(36H, m)
단계 (b)
디페닐메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-티페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트아이오다이드 N,N-디에틸포름아미드 6.0ml, 중에, 단계(a)의 생성물(600mg, 0.56mmol)용액에 1-메틸-4-티오피리돈(70mg, 0.56mmol)과 NaI(150mg, 1.0mmol)을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 에틸아세이트 30ml와 클로로포름 30ml로 희석하고 물, 1N연산, 물로 계속해서 차례로 세척하며 마그네슘 술페이트 상에서 건조하였다.
그리고 진공중에서 용매를 제거하여 거친(Crude) 디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-티페닐메톡시-카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-메틸-피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-(1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트, 아이오다이드 700mg을 얻었다.
이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 (C)
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염
단계(b)의 생성물(700mg)과 아니솔(2.1ml)의 혼합물에 트리플루오로토아세트산(7.0ml)을 0.5℃에서 첨가하여, 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 그 교반혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 침전물을 얻었다.
여과하여 얻어진 침전물(410mg)과 소듐 비카르보네이트를 물 5.0ml에 용해하고 Dision HP-20(일본국 미쓰비시카제이사 제품)의 컬럼크로마토그라피(메타놀 : 물=1 : 4)로 정제하여(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시포롬-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-메틸-피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 230mg을 얻었다.
NMR(D2O) (ppm) : 1.45(3H, s), 1.47(3H, s), 1.49(3H, d, J=7.00Hz), 4.19(3H, s), 4.75(1H, q, J=3.5Hz), 5.58(1H, d, J=3.5Hz), 7.00(1H, s), 7.00, 8.40 (4H, ABq, J=6.2Hz)
[실시예 2]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-에틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염의 제조
단계 (a)
디페닐에틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-에틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
N,N-디메틸포름아미드 0.86ml 중에서, 실시예 1의 단계(a)에 의해 제조된 디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-티페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 용액에 1-에틸-4-티오피리돈(12.5mg, 0.09mmol)과 NaI (30mg, 0.2mmol)를 첨가하고 실온에서 15분간 교반시켰다.
얻어진 혼합물을 에틸아세테이트 4.3ml와 크롤로포름 4.3ml로 희석시켜 물, 1N 염산, 물로 계속해서 차례로 세척하여 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 진공중에서 용매를 제거하여 거친(Orude) 디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(4-에틸-피리디늄-4-일 티오에틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이트 100g을 얻었다.
이것을 더 정제시키지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 (b)
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-에틸피리디늄-4-일 티오메틸)-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염
상기 단계(a)의 생성물(100mg)과 아니솔(0.3ml)의 혼합물에 트리클루오로 아세트산(1.0ml)을 0∼5℃에서 첨가시켜 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 그 교반혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다.
여과에 의해 얻어진 그 침전물(46mg)과 소듐비카르보네이트를 물 1.0ml에 용해시켜 의 컬럼크로마토그라피(메타놀 : 물=1 : 4)로 정제하여 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트 아미드]-(2S)-2-메틸-3-(l-에틸피리디늄-4-일-티오메틸)-1-옥사-1-테티아세프-3-엠-4-카르복실레이트소듐염 30mg을 얻었다.
NMR(D2O) (ppm) : 1.50-1.70(12H), 3.90-5.00(5H), 5.30(1H, d, J-4Hz), 5.67(1H, d, J=4Hz), 7.10(1H, s), 7.80, 8.55(4H, ABq, J=8Hz)
[실시예 3]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-[1-(2-플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염의 제조
단계(a)
디페닐메틸 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-티페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-[1-(2-플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸]-1-옥사-1-데티아세트-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
N, N-디메틸포롬아미드 0.86ml중에, 실시예 1의 단계(a)에서 제조된 디페닐에틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-트리틸아미노티아졸-4-일]-2-(2-디페닐메톡시-카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세포-3-엠-4-카르복실레이트(85mg, 0.08mmol)의 용액에 1-(2-플루오로에틸)-4-티오피리돈(13mg, 0.08mmol) 과 NaI(30mg, 0.2mmol)를 첨가시켜 실온에서 15분간 교반하였다.
그 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 4.3ml로 희석하고, 물, 1N염산, 물로 차례로 계속해서 세척하여 마그네슘 술페이트로 건조하였다.
진공중에서 용매를 제거하여 거친(Crud) 디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아이노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시-카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-[1-(2-플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 95mg을 얻었다.
이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 (b)
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-[1-(2-플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염
상기 단계(a)의 생성물(95mg)과 아니솔(0.3ml)의 혼합물에 트리콜루오로 아세트산(0.95ml)을 0∼5。에서 첨가시켜 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 그 교반혼합물에 디이소프로필 에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다.
여과에 의해 얻어진 그 침전물(50mg)과 소듐 비카르보네이트를 물 1.0ml에 용해하고 Diaion HP-20의 컬럼 크로마토그라피(메타놀 : 물=1 : 4)로 정제하여 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-[1-(2-플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 30mg을 얻었다.
NMR(D2O) δ(ppm) : 1.56(9H), 3.90-5.20(7H), 5.30(1H, d, J=4Hz), 5.65(1H, d, J=4Hz), 7.05(1H, s), 7.83, 8.55 (4H, ABq, J = 8Hz)
[실시예 4]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오에틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염의 제조
단계 (a)
디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-티페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-테티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
N, N-디메틸포름아미드 0.86ml중에서 실시예 1의 단계(a)에서 제조된 디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시-카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(86mg, 0.08mmol)의 용액에1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-티오피리돈(17mg, 0.09mmol) 과 NaI(23mg, 0.16mm이)을 첨가시켜 실온에서 15분간 교반하였다. 얻어진 그 혼합물을 에틸 아세테이트 4.3ml로 회석하고 물, 1N 염산, 물을 순서대로 계속해서 세척하여 마그네슘 술페이트로 건조하였다.
진공중에서 용매를 제거하여 거친 디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시-카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이트 97mg을 얻었다.
이것은 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계 (b)
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미트]-(2S)-2-메틸-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염
상기 단계(a)의 생성물(97mg)과 아니솔(0.3ml)의 혼합물에 트리플루오로 아세트산(0.97ml)을 0.5℃에서 첨가시켜 그 얻어진 용액을 같은 온도에서 40분간 교반하였다.
그 교반 혼합물에 디이소프로필 에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다.
여과에 의해 얻어진 그 침전물(54mg)과 소듐 비카르보네이트를 물 1.0ml에 용해시켜 Diaion HP-20의 컬럼크로마로그라피(메타놀 : 물=1 : 4)로 정제하여 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-[1-(2-플루오로에틸)피리디늄-4-일티오메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠1-4-카르복실레이트소듐염 27mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ(ppm) : 1.55(9H), 4.46(2H), 4.85(1H, q, J=8Hz), 5.27(1H, d, J=4Hz), 5.30, 5.45(2H, ABq, J=12Hz), 5.65(1H, d, J=4Hz), 7.05(1H, s), 7.86, 8.63(4H, ABq, J=8Hz)
[실시예 5]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카트복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오에틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 제조
단계(a)
디페닐메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시-카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-디페닐메톡시카르보닐메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠- 4-카르복실레이트 아이오다이드
N,N-디메틸포름아미드 1.1ml중에서 실시예 1의 단계(a)에서 재조된 디페닐메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시-카르보닐프롭-2-옥시아미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(108mg, 0.10mmol)의 용액에 1-디페닐메톡시카르보닐메틸-4-티오피리돈(37mg, 0.11mmol) 과 NaI(30mg, 0.10mmol)을 첨가시켜 실온에서 15분간 교반하였다. 그 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 5.4ml로 희석시켜 물, 1N 염산, 물을 순서로 계속해서 세척하고 마그네슘 술페이트로 건조하였다.
진공중에 용매를 제거시켜 거친 디페닐메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시-카루보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-디페닐메톡시카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 150mg을 얻었다.
이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계(b)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염.
상기 단계(a)의 생성물(150mg)과 아니솔(0.45ml)의 혼합물에 트리플루오로 아세트산(1.5ml)를 0∼5℃로첨가시켜 그 얻어진 용액을 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 그 교반 혼합물에 디이소프로필 에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다.
여과에 의해 얻어진 그 침전물(60mg)과 소듐 비카르보네이트를 물 100ml에 용해시켜 Diaion HP-20의 컬럼크로마토그라피(물)로 정제하여 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-테티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 36mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ(ppm) : 1.50(9H), 4.40(2H), 4.80(1H, q, J=8Hz), 5.05(2H, s), 5.23(1H, d, J=4Hz), 5.60(1H, d, J=4Hz), 7.00(1H, s), 7.73, 8.37(4H, ABq, J = 8Hz)
[실시예 6]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-메톡시이미노 아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 제조
단계(a)
디페닐메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
N, N-디메틸포름아미드 0.9ml 중에서, (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트산 대신에 (Z)-2-(2-트리틸아미느티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계(a)와 같은 동일한 방법으로 제조한 디페닐메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(89mg, 0.1mmol)의 용액에 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-티오피리돈(18mg, 0.11mmol)과 NaI(30mg, 0,2mmol)을 첨가시켰다. 그 혼합물을 실온에서 15분간 교반시킨 다음 에틸 아세테이트 4.5ml로 희석시켜 물, 1N 염산, 물로 순서대로 연속해서 세척하고 마그네슘 술페이트로 건조시켰다.
진공중에 용매를 제거시켜 거친(Crude) 디페닐메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-[l-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오에틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 105mg을 얻었다.
단계(b)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트의 제조
상기 단계(a)의 생성물(105mg)과 아니솔(0.32ml)의 혼합물에 트리플루오로 아세트산(1.05ml)를 0∼5℃에서 첨가시켜 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 그 교반 혼합물에 디이소프로필 에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다.
여과에 의해 얻어진 그 침전물(86mg)과 소듐비카르보네이트를 물 1.0ml에 용해시켜 Diaion HP-20의 컬럼크로마토그라피(메타놀 : 물=1 : 1)에 의해 정제하여 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-[l-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오에틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 55mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ(ppm) : 1.48(3H, d, J=6.7z), 6.96(3H, s), 4.74(1H, q, J=6.7Hz), 4.85(2H), 5.20(1H, d, J=3.5Hz), 5.31(2H, s), 5.52(1H, d, J=3.5Hz), 7.04(1H, s), 7.83, 8.56(4H, ABq, J=7.0Hz)
[실시예 7]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-[1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염제조
단계(a)
디페닐메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미디-(2S)-2-메틸-3-(1-디페닐메톡시카르보닐에틸피리디늄-4-일 티오메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
N, N-디메틸포름아미드 0.76ml 중에서, 실시예 6의 단계(a)에서 제조한 디페닐메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-메톡시아미노 아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(89mg, 0.1mmol)의 용액에1-디페닐메톡시카르보닐메틸-4-티오피리돈(30mg, 0.09mmol) 과 NaI(30mg,0.2mmol)을 첨가하였다.
이 혼합물을 실온에서 15분간 교반시킨 다음 에틸아세테이트 3.8ml로 희석시켜 물, 1N 염산, 물로 순서대로 연속해서 세척하여 마그네슘 술페이트로 건조하였다.
진공중에 용매를 제거시켜 거친(Crude) 디페닐메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드-(2S)-2-메틸-3-(1-디페닐메톡시카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 93mg을 얻었다.
단계(b)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염의 제조
상기 단계(a)의 생성물(93mg)과 아니솔(0.28ml)의 혼합물에 트리플루오로 아세트산(0.93ml)를 0∼5℃에서 첨가시켜 같은 40분간 교반하였다. 그 교반 혼합물에 디아소프로필 에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다. 여과에 의해 얻어진 그 침전물(66mg)과 소듐 비카르보네이트 1.0ml에 용해시켜 Diaion HP-20의 컬럼크로마토그라피(메타놀 : 물=1 : 4)로 정제하여 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-카르보닐메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 30mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ(ppm) : 1.60(3H, d, J=7Hz), 4.06(3H, s), 4.74(1H, q, J=7Hz), 4.85(2H), 5.13(2H, s), 5.30 (1H, d, J=4Hz), 5.63 (1H, d, J=4Hz ), 7.10 (1H, s), 7.80, 8.45 (4H, ABq, J=8Hz )
[실시예 8]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸]-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염제조
단계(a)
디페닐메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-디페닐메톡시카르보닐메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
N, N-디메틸포름아미드 0.85ml 중에서 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트산 대신에 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계(a)에서와 동일한 방법으로 제조한 디페닐메틸 (6R,.7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시아미노아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(85mg, 0.1mmol)의 용해에 1-디페닐메톡시카르보닐메틸-4-티오피리돈(37mg, 0.11mmol)과 NaI(30mg, 0.2mmol)을 첨가하였다.
이 혼합물을 실온에서 15분간 교반시킨 다음 에틸아세테이트 4.3ml로 희석하고 물, 1N 염산, 물을 차례로 연속해서 세척하여 마그네슘 술페이트로 건조시켰다.
진공중에 용매를 제거시켜 거친(Crude) 디페닐메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸-2-메틸-3-(1-디페닐메톡시카르보닐메틸피리디늄-4-일 티오메틸]-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 115mg을 얻었다.
이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계(b)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시아미노아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸]-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트
위 단계(a)의 생성물(115mg)과 아니솔(0.35ml)의 혼합물에 트리플루오로 아세트산(1.15ml)를 0∼5℃에서 첨가시켜 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 그 교반혼합물에 디이소프로필 에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다.
여과에 의해 얻어진 그 침전물(72mg)과 소듐 비카르보네이트를 물 1.0ml에 용해시켜 Diaion HP-20의 컬럼크로마토그라피(메타놀 : 물=1 : 4)로 정제하여 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 30mg을 얻었다.
NMR(D2O) δ(ppm) : 1.35(3H, t, J=8Hz), 1.55(3H, t, J=8Hz), 4.30(2H, q, J=8Hz), 4.70(1H, q, J=9Hz), 4.85(2H), 5.10(2H, s), 5.23(1H, d, J=4Hz), 5.60(1H, d, J=4Hz), 7.06(1H, s), 7.76, 8.45(4H, ABq, J=9Hz)
[실시예 9]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미드)-(2S)-2-메틸-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일-티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트소듐염 제조
단계(a)
디페닐메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-디페닐메톡시카르보닐메톡시이미노아세트아미드)-(2S)-2-메틸-3-(1-디페닐메톡시 카르보닐메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세포-3-엠-4-카르복실레이트아이오다이드
N, N-디메틸포름아미드 1.0ml 중 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트산 대신에 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-디페닐메톡시카르보닐 메톡시아미노아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계(a)에서와 같은 방법으로 제조한 디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리아미노티아졸-4-일)-2-디페닐메톡시카르보닐메톡시아미노아세트아미드)-(2S)-2-메틸-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(103mg,0.1mmol)의 용액에 1-디페닐메톡시카르보닐메틸-4-티오피리돈(34mg, 0.2mmol) 과 NaI(30mg, 0.2mmol)을 첨가시켰다.
이 혼합물을 실온에서 15분간 교반시킨 다음 에틸 아세테이트 5.2ml로 희석하고 물, 1N 염산, 물을 차례로 연속해서 세척하여 마그네슘 술페이트로 건조하시켰다.
진공중에 용매를 제거시켜 거친(Crude) 디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일 )-2-디페닐메톡시카르보닐메톡시아미노아세트아미드)-(2S)-2-메틸-3-(1-디페닐메톡시카르보닐메틸피리디늄-4-일-티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 110mg을 얻었다.
단계(b)
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시아미노아세트아미드)-(2S)-2-메틸-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프一3-엠-4-카르복실레이트소듐염의 제조
상기 단계(a)의 생성물(110mg)과 아니솔(0.35ml)의 혼합물에 트리플루오로 아세트산(1.1ml)를 0∼5℃에서 첨가시켜 그 혼합물을 같은 온도에서 40분간 교반하였다.
이 교반혼합물에 디이소프로필 에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다.
여과에 의해 얻어진 그 침전물(65mg)과 소듐 비카르보네이트를 물 1.0ml에 용해시켜 Diaion HP-20의 컬럼크로마토그라피(물)로 정제하여 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시이미노아세트아미드)-(2S)-2-메틸-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 30mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ(ppm) : 1.50(3H, d, J=8z), 4.60(2H, s), 4.70(1H, q, J=8Hz), 4.85(2H), 5.05(2H,s), 5.23(1H, d, J=4Hz), 5.56(1H, d, J=4Hz), 7.05(1H, s), 7.75, 8.34(4H, ABq, J=8Hz)
[실시예 10]
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드)-3-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트의 소듐염 제조
단계(a)
디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메틸옥시이미노 아세트아이드)-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트
디클로메탄 2.5ml 중에서 디페닐메틸(6R,7R)-7-아미노-3-클로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 HCI염(110mg,0.25mmol) 과 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 (133ml, 0.3mmol) 의 혼합물에 피리딘 (0.1ml, 1.25mmol) 와 포스포러스 옥시클로리드(0.027ml, 0.3 mmol)을 0∼5℃로 첨가시켜 같은 온도에서 10분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 클로로포름 10ml로 회석시키고 물로 세척시켜(5ml×2), 마그네슘 술페이트로 건조한 다음 진공중에서 증발시켰다.
잔류물을 실리카겔의 크로마토그라피(벤젠 : 에틸 아세테이트=7 : 1)로 정제하여 디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미드)-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 165mg(80%)을 얻었다.
NMR(CDCl3) (ppm) : 4.05(3H, s), 4.54(4H, s), 5.12(1H, d, J=3.8Hz), 5.77(1H, dd, J=3.8, 9.3Hz), 6.76(1H, s), 6.91(1H, s), 7.10-7.60(27H, m)
단계(b)
디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드)-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
N, N-디메틸포름아미드 1.6ml 중에서 상기 단계(a)의 생성물(165mg, 0.2mmol)의 용액에 1-메틸-4-티오피리돈(25mg,0.2mmol)과 NaI(60mg,0.4mmol)을 첨가하여 실온에서 30분간 교반하였다.
얻어진 그 혼합물을 에틸 아세테이트 8.3ml과 클로로포름 8.3ml로 희석하고, 물, 1N 염산, 물을 차례로 연속해서 세척시킨 다음 마그네슘 술페이트로 건조하였다.
진공중에서 용매를 제거시켜 거친(Crude) 디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드)-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드를 얻었다.
단계(C)
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드)-3-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트
상기 단계(b)의 생성물(200mg)과 아니솔(0.61ml)의 혼합물에 트리플루오로 아세트산(2.0ml)를 0∼5℃로 첨가시켜 같은 온도에서 30분간 교반하였다. 그 교반 혼합물에 디이소프로필 에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다.
여과에 의해 얻어진 그 침전물(130mg)과 소듐 비카르보네이트를 물 1.3ml에 용해시켜 Diaion HP-20의 컬럼크로마토그라피(메타놀 : 물=1 : 1)로 정제하여 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드)-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 70mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ(ppm) : 3.82(2H, s), 4.15(3H, s), 4.37(2H, s), 4.52(2H, s), 5.22(1H, d, J=3.8Hz), 5.60(1H, d, J=3.8Hz), 6.80(1H, s), 7.98, 8.68(4H, ABq, J=6.3Hz)
[실시예 11]
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시아미노아세트아미드)-3-(1-카르복시메틸 피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 제조
단계(a)
디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드)-3-(1-디페닐메톡시 카르보닐메틸 피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
N, N-디메틸포름아미드 중에서 실시예 10의 단계(a)에서 제조한 디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드)-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(75mg, 0.088mmol)의 용액에 1-디페닐메톡시카르보닐에틸-4-티오피리돈(30mg,(1.09mmol)과 NaI(30mg,0.2mmol)을 첨가시켜 실온에서 15분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 3.8ml로 회석시켜 물,lN 염산, 물을 순서로 계속해서 세척시킨 다음 마그네슘 술페이트로 건조하였다.
진공중에 용매를 제거시켜 거친(Crude) 디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드)-3-(1-디페닐메톡시 카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4--카르복실레이트 아이오다이드 90mg을 얻었다.
단계(b)
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티 아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드)-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염.
상기 단계(a)의 생성물(90mg)과 아니솔(0.27ml)의 혼합물에 트리플루오로 아세트산(1.0ml)를 0∼5℃로 첨가시켜 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 그 교반 혼합물에 디이소프로필 에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다.
여과에 의해 얻어진 그 침전물(65mg)과 소듐 비카르보네이트를 물 2.0ml에 용해시켜 Diaion HP-20의 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하여 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드)-3-(1-카르복실피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 30mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ(ppm) : 3.90(3H, s), 4.40(2H, s), 4.58(2H, s), 5.10(2H, s), 5.30(1H, d, J=4Hz), 5.60(1H, d, J=4Hz), 7.10(1H, s), 7.75, 8.45(4H, ABq, J=7Hz)
[실시예 12]
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미드)-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 제조
단계(a)
디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노 아세트아미드)-3-(1-디페닐메톡시카르보닐메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
N,N-디메틸포름아미드 0.84ml 중에서 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미드산 대신에 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시 이미노 아세트산을 사용하여 실시예 10의 단계(a)에서와 같은 동일한 방법으로 제조한 디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노 아세트아미드)-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(84mg,0.1mmol)의 용액에 1-디페닐메톡시카르보닐에틸-4-티오피리톤(37mg, 0.11mmol)과 NaI(30mg, 0.2mmol)을 첨가하여 실온에서 l5분간 교반하였다. 그 얻어진 혼합물을 에틸아세테이트 4.2ml로 희석시켜 물, 1N 염산, 물을 순서로 계속해서 세척하시킨 다음 마그네슘 술페이트로 건조하였다.
진공중에 용매를 제거시켜 거친(Crude) 디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미드)-3-(1-디페닐메톡시 카르보닐메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 110mg을 얻었다.
단계(b)
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미드)-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염
상기 단계(a)의 생성물(110mg)과 아니솔(0.33ml)의 혼합물에 트리플루오로 아세트산(1.1ml)를 0∼5℃로 첨가시켜 그 얻어진 용액을 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 그 교반혼합물에 디이소프로필 에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다.
여과에 의해 얻어진 그 침전물(60mg)과 소듐 비카르보네이트를 물 1.0ml에 용해시켜 Diaion HP-20의 컬럼크로마토그라피(메타놀 : 물=1 : 4)로 정제하여 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미드)-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 30mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ(ppm) :1.35(3H, t, J=8Hz), 4.30(2H, q, J=8Hz), 4.40(2H, s), 4.60(2H, s), 5.10(2H, s), 5.23(1H, d, J=4Hz), 5.60(1H, d, J=4Hz), 7.06(1H, s), 7.76, 8.45(4H, ABq, J=9Hz)
[실시예 13]
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미드)-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염의 제조
단계(a)
디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-디페닐메톡시카르보닐메톡시이미노아세트아미드)-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
N, N-디메틸포름아미드 1.67ml중에서, (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트산 대신에 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-디페닐메톡시카르보닐메톡시이미노 아세트산을 사용하여 실시예 10의 단계(a)에서와 같은 동일한 방법으로 제조한 디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-디페닐메톡시카르보닐메톡시이미노 아세트아미드)-3-클로로메틸-1-옥사-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(206mg,0.2mmol)의 용액에 1-메틸-4-티오피리돈(25mg,0.2mmol)과 NaI(60mg,0.4mmol)를 첨가시켜 실온에서 15분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 8.4ml와 클로로포름 8.4ml로 희석하여 물, 1N 염산, 물을 차례로 연속해서 세척한 다음 마그네슘 술페이트로 건조시켰다.
진공중에서 용매를 제거시켜 거친(Crude) 디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-디페닐메톡시 카르보닐메톡시이미노 아세트아미드)-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 200mg을 얻었다.
단계(b)
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미드)-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염
상기 단계(a)의 생성물(200mg)과 아니솔(0.6ml)의 혼합물에 트리플루오로 아세트산(2.0ml)을 0∼5℃에서 첨가시켜 얻어진 용액을 같은 온도에서 40분간 교반하였다.
그 교반혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다.
여과에 의해 얻어진 그 침전물(130mg)과 소듐 비카르보네이트를 물 1.3ml에 용해시켜 컬럼 크로마토그래피(메타놀 : 물=1 : 4)로 정제하여 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미드)-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 60mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ(ppm) : 4.20(3H, s), 4.35-4.65(6H), 5.30(1H, d, J=4Hz), 5.60(1H, d, J=4Hz), 6.95(1H, s), 7.80, 8.40(4H, ABq, J=8Hz)
[실시예 14]
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노) 아세트아미드-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염의 제조
단계(a)
디페닐메틸(6R,7R)-7-((-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시 카르보닐프롭-2-옥시이미노)-아세트아미드)-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트아이오다이드 N,N-디메틸포름아미드 2.1ml 중에, (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산 대신에 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트산을 사용하여 실시예 10의 단계(a)에서와 같은 동일한 방법으로 제조한, 디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일 )-2-(2-디페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노 아세트아미드)-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(210mg,0.2mmol) 의 용액에 1-메틸-4-티오피리돈(25mg,0.2mmol)과 NaI(60mg,0.4mmol)을 첨가하여 실온에서 15분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 에틸아세테이트 8.4ml와 클로로포름 8.4ml로 희석시켜 물, 1N 염산, 물로 순서대로 연속해서 세척한 다음 마그네슘술페이트로 건조하였다.
진공중에 용매를 제거시켜 디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노)-아세트아미드)-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 200g을 얻었다.
단계(b)
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노) 아세트아미드)-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염
상기 단계(a)의 생성물(200mg)과 아니솔(0.6ml)의 혼합물에 트리플루오로 아세트산(2.0ml)을 0∼5℃에서 첨가시켜 얻어진 용액을 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 그 교반혼합물에 다이소프로필 에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다.
여과에 의해 얻어진 그 침전물(140mg)과 소듐 비카르브네이트를 물 1.4ml에 용해시켜 Diaion HP-20의 컬럼 크로마토그래피(메타놀 : 물=1 : 4)로 정제하여 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드)-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 70mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ(ppm) : 1.44(6H, s), 4.19(3H, s), 4.26, 4.47(2H, ABq, J=14Hz), 4.58(2H, s), 5.24(1H, d, J=3.5Hz ), 5.57 (1H, d, J=3.5Hz), 6.95(1H, s), 7.80, 8.39(4H, ABq, J=6.4Hz)
[실시예 15]
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노) 아세트아미드)-3-(2-플루오로에틸) 피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트의 제조
단계(a)
디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-티페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노)-아세트아미드)-3-((2-플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
N,N-디메틸포름아미드 0.85ml 중에서, 실시예 14의 단계(a)에서 제조한 디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-티페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노아세트아미드)-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(83mg,0.08mmol)의 용액에 1-(2-플루오로에틸)-4-티오피리돈(13mg,0.08mmol) 과 NaI(30mg,0.2mmol) 을 첨가시켜 실온에서 15분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 에틸아세테이트 4.3ml로 희석시켜 물, 1N 염산, 물로 차례로 세척시킨 다음 마그네슘 술페이트로 건조시켰다.
진공중에서 용매를 제거시켜 거친 디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시-카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드)-3-(1-(2-플루오로-에틸) 피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 85mg을 얻었다.
단계(b)
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노아세트아미드)-3-(1-(2-플루오로에틸)-피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염
상기 단계(a)의 생성물(85mg)과 아니솔(0.27ml)의 혼합물에 트리플루오로 아세트산(0.85ml)을 0∼5℃에서 첨가시켜 얻어진 용액을 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 그 교반혼합물에 디이소프토필 에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다.
여과에 의해 얻어진 그 침전물(45mg)과 소듐 비카르보네이트를 물 1.0ml에 용해시켜 Diaion HP-20의 컬럼 크로마토그래피(메타놀 : 물=1 : 4)로 정제하여 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드)-3-(1-(2-플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 28mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ(ppm) : 1.57(6H, s), 54.15-4.65(4H), 5.15-5.35(2H), 5.38(1H, d, J=6Hz), 5.70(1H, d, J=3.6Hz), 7.06(1H, s), 8.00, 8.59(4H, ABq, J=7.2Hz)
[실시예 16]
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일 )-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노) 아세트아미드)-3-((2,2,2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염의 제조
단계(a)
디페닐메틸 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노)-아세트아미드)-3-((2,2,2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일-티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
N, N-디메틸포름아미드 2.5ml중에서, 실시예 14의 단계(a)에서 제조한 디페닐메틸(6R,7R) -7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일 )-2-(2-티페닐메톡시-카르보닐프롭-2-옥시이미노아세트아미드)-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(245mg,0.22mmol)의 용액에 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-4-티오피리돈(44mg,0.25mmol) 과 NaI(60mg,0.4mmol) 을 첨가시켜 실온에서 l5분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트 12.5ml로 희석시켜 물, 1N 염산, 물로 차례로 세척시킨 다음 마그네슘 술페이트로 건조하였다.
진공중에 용매를 제거시켜 거친 디페닐메틸(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-티페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노) 아세트아미드)-3-(1-(2,2,2-플루오로에틸) 피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 300mg을 얻었다.
단계(b)
(6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노) 아세트아미드)-3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸) 피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염
상기 단계(a)의 생성물 300mg과 아니솔(0.9ml)의 혼합물에 트리플루오로 아세트산(3.0ml)을 0∼5℃에서 첨가시켜 얻어진 용액을 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 그 교합혼합물에 디이소프로필 에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다.
여과에 의해 얻어진 그 침전물(170mg)과 소듐 비카르보네이트를 물 1.7ml에 용해시켜 Diaion HP-20의 컬럼크로마토그래피(메타놀 : 물=1 : 4)로 정제하여 (6R,7R)-7-((Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드)-3-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 100mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ(ppm) : 1.44(6H, s), 4.35, 4.48(2H, ABq, J=14Hz), 4.58(2H), 5.27(q1H, d, J=3.8Hz), 5.30, 5.32 (2H, ABq, J=3.8Hz), 6.95(1H, s), 7.96, 8.57(4H, b, J=6.8Hz)
[실시예 17]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미드-(2s)-2-메틸-3-[1-(1,3-디플루오로프롭-2-일)피리디늄-4-일 티오메틸]-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염의 제조
단계(a)
디페닐메틸 (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일 )-2-(2-디페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드-(2S)-2-메틸-3-[1-(1,3-디플루오로프롭-2-일)-피리디늄-4-일 티오메틸]-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
N, N-디메틸포름아미드 0.65ml중에, 실시예 1의 단계(a)에서 제조한 디페닐메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노)아세트아미드-(2s)-2-메틸-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(65mg,0.06mmol)의 용액에 1-(1,3-디 플루오로프롭-2-일)-4-티 오피리돈(13mg,0.07mmol) 과 NaI(18mg,0.12mmol) 을 첨가시켜 실온에서 15분간 교반하였다. 얻어진 혼합액을 에틸 아세테이트 6.25ml로 희석시켜 물, 1N 염산, 물로 차례로 세척시킨 다음 마그네슘 술페이트로 건조하였다.
진공중에 용매를 제거시켜 거친 디페닐메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시-카르보닐프롭-2-옥시아미노)아세트아미드-(2S)-메틸-3-[1-(1,3-디플루오로프롭-2-일)피리디늄-4-일 티오메틸]-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 80mg을 얻었다. 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계(b)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노) 아세트아미드-(2S)-2-메틸-3-[1-(1,3-디플루오로프롭-2-일)피리디늄-4-일 티오메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염
상기 단계(a)의 생성물(95mg)과 아니솔(0.24ml)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(0.8ml)을 0∼5℃에서 첨가시켜 얻어진 용액을 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 그 교반혼합물에 디이소프로필 에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다.
여과에 의해 얻어진 그 침전물(50mg)과 소듐 비카르보네이트를 물 0.5ml에 용해시켜 Diaion HP-20의 킬럼 크로마토그래피(메타놀 : 물=1 : 4)로 정제하여 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭-2-옥시이미노) 아세트아미드-(2S)-2-메틸-3-[1-(l,3-디플루오로프롭-2-일) 피리디늄-4-일 티오메틸〕-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 35mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ(ppm) : 1.53(gH), 3.90-5.00(6H), 5.26(1H, d, J=4Hz), 5.30-5.45(2H, m), 5.63(1H, d, J=4Hz), 7.03(1H, s), 7.85, 8.65(4H, ABq, J=8Hz)
[실시예 18]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시프롭이미노아세트 아미드]-(2S)-2-메틸-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염의 제조
단계(a)
디페닐메틸 (6R,7R)-7-[ (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일 )-2- (디페닐메톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미드-(2S)-2-메틸-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
N, N-디메틸포름아미드 0.75ml 중에서, (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시카르보닐프롭-2-옥시이미노) 아세트산 대신에 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디페닐메톡시카로보닐메틸옥시이미노)아세트산을 사용하여 실시예 1의 단계(a)에서와 같이 동일한 방법으로 제조한 디페닐메틸 (6R,7R)-7-[ (Z)-2- (2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디페닐메톡시카르보닐메톡시이미노)-아세트아미드-(2S)-2-메틸-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(75mg,0.07mmol) 이 용액에 1-메틸-4-티오피리돈(9mg,0.07mmol)과 NaI(23mg,0.15mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 15분간 교반시킨 다음 에틸아세테이트 3.7ml와 클로로포름 3.7ml로 희석시켜 물, 1N 염산, 물로 차례로 세척하여 마그네슘 술페이트로 건조하였다.
진공중에서 용매를 제거시켜 거친(Crude) 디페닐메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(2-디페닐메톡시카르보닐메톡시이미노) 아세트아미드-(2S)-2-메틸-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 83mg을 얻었다. 이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계(b)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미드-(2S)-2-메틸-3-(1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염의 제조
상기 단계(a)의 생성물(83mg)과 아니솔(0.25ml)의 혼합물에 트리플루오로 아세트산(0.83ml)의 혼합물에 트리플루오로 아세트산(0.83ml)을 0∼5℃에서 첨가하여 그 혼합물을 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 그 교반혼합물에 디이소프로필 에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다.
여과에 의해 얻어진 그 침전물(43mg)과 소듐 비카르보네이트를 물 0.5ml에 용해시켜 Diaion HP-20의 컬럼크로마토그래피(메탄올 : 물=1 : 4)로 정제하여 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시이미노아세트아미드-(2S)-2-메틸-3-[1-메틸피리디늄-4-일 티오메틸]-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 30mg을 얻었다.
NMR(D2O)
(ppm) : 1.50(3H, d, J=8Hz), 3.90g(1H, d, J=14Hz), 4.20(3H, s), 4.56(2H, s), 4.60-5.00(3H ), 5.18(1H, d, J=4Hz ), 5.55 (1H, d, J=4Hz), 7.03 (1H, s), 7.66, 8.36(4H, ABq, J=8Hz)
[실시예 19]
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시 이미노 아세트아미드〕-(2S)-2-메틸-3-[1-(2-플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸〕-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염의 제조
단계(a)
디페닐메틸 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일 )-2-디페닐메톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-[1-(2-플루오로에틸)-피리디늄-4-일 티오메틸]-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
N, N-디메틸포름아미드 0.75ml중에서, 실시예 18의 단계(a)에서 제조한 디페닐메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디페닐메톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미드]-(2S)-2-메틸-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트(75mg,0.07mmol)의 용액에 1-(2-플루오로에틸)-4-티오피리돈(11mg,0.07mmol)과 NaI(23g,0.15mmol) 을 첨가시켜 실온에서 15분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 에틸아세테이트 7.5ml로 희석하여 물, 1N 염산, 물로 차례로 세척시킨 다음 마그네슘 술페이트로 건조하였다.
진공중에서 용매를 제거시켜 거친(Grude) 디페닐 메틸(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디페닐메톡시카르보닐메톡시이미노)아세트아미드-(2S)-2-메틸-3-[1-(2-플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸]-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 80mg을 얻었다.
이것을 더 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
단계(b)
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시메톡시 이미노아세트아미드-(2S)-메틸-3-[1-(2-플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸]-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염의 제조
상기 단계(a)의 생성물(80mg)과 아니솔(0.24ml)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(0.8ml)을 0∼5℃에서 첨가시켜 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 그 교반혼합물에 디이소프로필 에테르를 첨가시켜 침전물을 얻었다. 여과에 의해 얻어진 그 침전물(42mg)과 소듐비카르보네이트를 물 0.5ml에 용해시켜 Diaion HP-20의 컬럼크로마토그래피(메타놀 : 물=4 : 1)로 정제하여 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-카르복시메톡시이미노 아세트아미드〕-(2S)-2-메틸-3-[1-(2-플루오로에틸)피리디늄-4-일 티오메틸〕-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염 42mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ(ppm) : 1.63(3H, d, J=8Hz), 4.06(1H, d, J=14Hz), 4.67(2H, s), 4.70-5.30(6H), 5.33(1H, d, J=4Hz), 5.67(1H, d, J=4Hz), 7.16(1H, s), 7.85, 8.60(4H, ABq, J=8Hz)
[실시예 20]
(6R,7R)-7-[DL-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라진-1-일 카르복사미드)-아세트아미드]-3-(1-메틸-피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트의 제조
단계(a)
디페닐메틸 (6R,7R)-7-[DL-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라딘-1-일 카르복사미드)아세트아미드]-3-(1-메틸-피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
N, N-디메틸포름아미드 0.75ml중에 2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산을 사용하여 실시예 10의 단계(a)에서와 같이 동일한 방법으로 제조한 디페닐메틸(6R, 7R)-7-[DL-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라딘-1-일 카르복사미드)아세트아미드]-3-(1-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트의 용액에 1-메틸-4-티오피리돈(12mg, 0.1mm이)과 NaI(30mg, 0.2mmol)을 첨가시켜 얻어진 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 그 다음 크로로포름 7.5 ml로 회석하고 물,1N 염산, 물로 차례로 세척하여 마그네슘 술페이트로 건조시켰다.
진공중에서 용매를 제거시켜 거친 디페닐메틸 (6R, 7R)-7-[DL-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라딘-1-일 카르복사미드)아세트아미드]-3-(1-메틸-피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 80mg을 얻었다. 이것을 더 정제하지 않고 다음에 사용하였다.
단계(b)
(6R, 7R)-7-[(DL)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라딘-1-일 카르복사미드) 아세트아미드]-3-(1-메틸-피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트
상기 단계(a)의 생성물(80mg)과 아니솔(0.24ml)의 혼합물에 트리플루오로 아세트산(0.8ml)을 0∼5℃에서 첨가시켜 같은 온도에서 40분간 교반하였다. 그 교반 혼합물에 디이소프로필에테르를 첨가하여 침전물을 얻었다. 여과에 의해 얻어진 침전물(53mg)과 소듐비카르보네이트를 물 1.0ml에 용해시켜 Diaion HP-20의 컬럼크로마도그래피(메탄올 : 물=1 : 4)로 정제하여 소듐(6R,7R)-7-[DL-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라딘-1-일 카르복사미드)아세트아미드]-3-(1-메틸-피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 35mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ(ppm) : 1.30(3H, t, J= 7Hz), 3.20-4.00(6H), 4.15(3H, s), 4.20-4.40(4H), 5.00-5.50(3H), 6.60(1H, s), 7.70, 8.30(4H, ABq, J=7Hz)
[실시예 21]
(6R,7R)-7-[DL-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라딘-1-일 카르복사미드)아세트아미드]-3-(1-카르복시메틸-피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트의 제조
단계(a)
디페닐메틸 (6R, 7R)-7-[DL-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일 )-2-(4-메틸-2,3-디옥소피페라딘-1-일 카르복사미드)아세트아미드]-3-(1-tert 부톡시 카르보닐메틸 피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
N, N-디메틸포름아미드 1.0ml중에서 실시예 20의 단계(a)에서 제조한 디페닐메틸(6R,7R)-7-[DL-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라딘-1-일 카르복사미드)아세트아미드]-3-클로로메틸-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 용액에 1-tert-부톡시 카르보닐메틸-4-티오피리돈(27mg,0.12mmol)과 NaI(30mg,0.2mmol)을 첨가시켰다. 얻어진 혼합물을 실온에서 20분간 교반시켜 클로로포름 10.0ml으로 희석하고 물, 1N 염산, 물로 차례로 세척한 다음 마그네슘 술페이트로 건조하였다.
진공중에서 용매를 제거시켜 거친 (crude) 디페닐메틸 (6R, 7R)-7-[DL-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라딘-1-일 카르복사미드)-아세트아미드]-3-(1-tert-부복시카르보닐메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 140mg을 얻었다.
이것을 더 정제하지 않고 다음단계에 사용하였다.
단계(b)
(6R, 7R)-7-[(DL)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라딘-1-일 카르복사미드)아세트아미드]-3-(1-카르복시메틸피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염
상기 단계(a) 의 생성물(140mg)과 아니솔(0.42ml)의 혼합물에 트리플루오로아세트산(104ml)를 0∼5℃에서 첨가시켜 같은 온도에서 1시간 교반하였다. 그 교반혼합액에 디이소프로필에테르를 첨가하여 침전물을 얻었다.
여과에 의해 얻어진 그 침전물(95mg)과 소듐 비카르보네이트를 물 1.0ml에 용해시켜 Diaion HP-20의 컬럼 크로마토그래피(메탄올 : 물=1 : 1)로 정제하여 소듐(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(4-에틸-2,3-디옥소피페라딘-1-일 카르복사미드)아세트아미드]-3-(1-카르복시메틸 피리디늄-4-일 티오메틸)-1-옥사-1-데티아세프-3-엠-4-카르복실레이트 55mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ(ppm) : 1.20(3H, t, J=8Hz), 3.20-4.00(6H), 4.00-4.50(4H), 4.90-5.40(5H), 6.60(1H, s), 7.65, 8.25(4H, ABq, J=8Hz)
Claims (2)
- 다음 일반식(V) 화합물에 대하여 다음 일반식(VI)의 N-알킬피리도-4-티온유도체를 반응시켜 다음일반식(Ⅶ)의 화합물을 생성시킨 후, 일반식(Ⅶ)의 화합물중에 잔류하는 보호기를 이탈시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 1-옥사-1-데티아-세팔로스 포린화합물의 제조방법.위 식에서, R1은 다음식으로 나타낸기,(R5는 메틸기, 에틸기, 카르복시메틸기 또는 2-카르복시이소프로필기임 )또는 다음식으로 나타낸 기이며,위 식에서 R6은 수소원자, 4-에틸-2,3-디옥소피페라딘-1-일기, 3-4-디히드록시페닐기 또는 링(ring)내에 유일한 헤테로치환체로서 2원자의 질소를 가지며 또 다음식의 링질소에 인접한 탄소상에 적어도 하나의 혜테로기를 가진 5-또는 6-멤버 헤테로사이클기이며,(*가 붙은 탄소원자의 부위의 입체 배치는 (R)형 또는 (S)형, 또는 이들의 혼합물임) R2및 R3는 각각 수소원자 또는 R2와 R3의 어느 것이나 한쪽이 수소원자이며 다른 쪽이 메틸기이고, R4는 수소원자, 메틸기, 카르복시기, 트리플루오로 메틸기, 또는 모노플루오로메틸기이며, R7는 카르복실 보호기이고, X는 클로린, 브로민 또는 요오드 원자이다.
- 제 1 항에 있어서 카르복시보호기는 t-부틸기, 디클로로에틸기, 트리클로로에틸기, 벤질기, p-니트로벤질기, p-메톡시벤질기, 페나실메틸기, 디페닐 메틸기 임을 특징으로 한 상기 방법.
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