KR900003496B1

KR900003496B1 - 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법

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Publication number: KR900003496B1
Application number: KR1019850008256A
Authority: KR
Inventors: 스스무 다까다; 다까시 사사따니; 히로히사 신도; 아끼라 마쓰시다; 마사미 에이교
Original assignee: 시오노기 세이야꾸 가부시끼가이샤; 요시또시 가즈오
Priority date: 1984-11-05
Filing date: 1985-11-05
Publication date: 1990-05-21
Also published as: GB2166439A; JPH0370706B2; US4690930A; EP0182165B1; ES548534A0; KR860004060A; GB2166439B; EP0182165A1; DE3572358D1; ES8701173A1; JPS61112075A; GB8527227D0; CA1269983A

Abstract

내용 없음.

Description

티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법

본 발명은 높은 향 정신활성을 나타내는 티에닐 축합 피라졸 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

2-페닐 피라졸로[4.3-c] 퀴놀린-3-은 유도체는 벤조디아제핀 수용체에 대한 친화성을 가지며, 항 우울제 및 항 불안제와 같은 향 정신제로 유용하다는 것이 알려져 있다[미합중국 특허 제 4,312,870]. 더우기, 2-티아졸릴 피라졸로[4.3-c] 퀴놀린-3-은 유도체는 상기 유도체와 같은 유용성을 가지고 있다고 보고 되어 있으나[미합중국 특허 제 4,524,146호], 후자의 티에닐 치환화합물은 상세히 설명되어 있지 않다.

본 발명은 하기 일반식(I)의 화합물 또는 그 염의 제조방법에 관한 것이다.

(상기 식중, R¹및 R³는 각각 수소, 알킬, 알콕시 카르보닐, 카르복시, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이거나, R¹및 R²는 함께 알킬렌을 형성할 수 있으며 ; R³는 수소, 알킬, 알카노일 또는 알킬술포닐이고 : R⁴는 수소, 알콕시카르보닐, 카르복시 또는 할로겐이며 ; X는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 히드록시이고 ; Y는 메틸 또는 질소이다)

본 발명의 화합물(I )은 향 정신제로 유용하다.

화합물(I )은 하기에 설명하는 방법 A, B 및/또는 C에 따라 제조될 수 있다.

방법A

(식중, A는 이탈기이고, Ha1은 할로겐이며, R은 알킬이고, R¹, R², X 및 Y는 각각 상기에 정의한 바와같다)

단계 1∼5는 각각 하기에 설명한다.

[단계 1]

이 단계에서는 출발 물질(II)는 고리화하여 화합물(Ia)를 제조한다. 이 반응은 알칸올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화 탄소 등),방향족 용매(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등) 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서 약 l0∼100℃의 온도로, 필요하다면 알칼리 수산화물(예, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등), 알칼리탄산염(예, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등), 알칼리 중탄산염(예, 중탄산 칼륨, 중탄산나트륨 등) 등과 같은 무기염기 ; 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린, 피페리딘, 피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기염기 ; 염산, 황산, 인산등과 같은 무기산 및 아세트산, 트리폴루오로아세트산, 톨리엔 술폰산 등과 같은 유기산 존재하에 수행될 수 있다.

염기 및 산은 출발물질(II)의 티에닐기의 치환체의 특성 및 이탈기 A의 특성에 따라 선택될 수 있다. 염기 또는 산이 사용되면, 반응은 약 10∼30℃에서 수행되는 것이 바람직하다.

반응은 질소, 아르곤 등과 같은 불활성 기체의 기류하에서 가속될 수 있다.

출발물질(II)는 예를들면 하기 방법에 따라 제공된다.

(식중, A, R, R¹, R², X 및 Y는 각각 상기의 정의한 바와 같다).

* 1 J. Am. Chem. Soc., 68, 1264(1964)

J . Org. Chem., 18, 55(1953)

* 2 J. Prakt. Chem., 316, 878(1974)

[단계 2]

이 단계에서는 화합물(I a)를 가수분해하여 화합물(I b)를 수득한다. 반응은 공지의 가수분해 방법으로 수행한다. 예를 들어 반응은 화합물(Ia)를 용매중에서 무기염기로 처리함으로써 수행될 수 있다. 용매로는 물, 알카놀(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등) ; 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등) ; 에테르(예, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등) ; 디메틸포름아미드 ; 디메틸술폭시드 등 또는 그의 혼합물이 사용된다. 무기염기로는 알칼리 수산화물, 알칼리 탄산염, 알칼리중탄산염 등이 이용될 수 있다. 반응은 단계 1에서와 같이 질소 또는 아르곤과 같은 불활성 기체기류하 약 30∼120℃, 바람직하게는 약 50∼80℃의 온도에서 수행된다. 단계 2는 단계 l에 이어서 연속적으로 수행될 수 있다.

[단계 3]

티오펜 카르복실산(Ib)의 탈카르복실화는 퀴놀린, 이소퀴놀린 등과 같은 유기 용매중에서 약 150∼250℃의 온도로, 필요하다면 구리분말 크롬산(II)-구리(CuO·Cr₂O₃) 등과 같은 촉매 존재하에 수행된다.

반응은 또한 다음과 같이 수행될 수 있다. 화합물(Ib)를 알칼리 수산화물로 처리하여 그의 알칼리 금속염으로 전환시키고, 화합물(Ib)의 알칼리 금속염을 염기(예, 산화칼슘-수산화나트륨 등) 존재하에 약150∼250℃로 가열한다.

[단계4]

화합물(Ic)에 알카노일을 도입하거나 화합물(Ic)를 알킬화함으로써 목적 화합물(Id)를 제조한다. 반응은 수소화나트륨, 수소화칼륨 등과 같은 알칼리 수소화물 존재하에 적당한 용매 중에서 알킬화재 또는 알카노일 도입제에 의해 수행된다. 반응은 30∼120℃의 온도에서 수행된다. 알킬화제로는 알킬할라이드(예, 메틸브로마이드, 에틸 요오다이드, 프로필 클로라이드 등), 디알킬설페이트(예, 디메틸설페이트, 디메틸설페이트등) 등이 사용될 수 있다. 알카노일 도입제로는 알카노일 할라이드(예, 아세틸클로라이드, 부티릴 브로마이드 등) 또는 알칼산 무수물(예, 아세트산 무수물, 프로피온산 무수물)이 사용될 수 있다. 용매로는 테트라 히드로푸란, 디옥산, 디글림, 디메틸포름아미드 등이 바람직하다.

[단계 5]

화합물(Ic)를 할로겐화하여 화합물(Ie)를 제조한다. 할로겐화는 화합물(Ic)를 공지의 방법으로 적당한 용매 중에서 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등과 같은 할로겐과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 용매로는 디클로로 메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소와 같은 할로겐화 탄화수소를 사용할 수 있다. 반응은 실온∼환류 온도에서 수시간∼수십시간 동안 수행된다.

할로겐화는 또한 N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 술푸릴 클로라이드 등을 사용하여 수행할수 있다.

화합물(Ic)는 또한 하기의 방법 B에 따라 제조될 수 있다.

(식중, A, R¹, R², X 및 Y는 각각 상기의 정의한 바와 같고, R⁵는 알콕시카르보닐, 아세틸 또는 트리플루오로 아세틸 등이다)

방법 B는 화합물(V)를 적당한 용매중에서 실온∼약 100℃의 온도로 필요하다면 염기를 가함으로써 산과 반응 시키는 것에 의해 수행된다. 산으로는 트리플루오로아세트산, 브롬산-아세트산과 같은 강산이 바람직하게 사용된다. 염기는 알칼리 수산화물(예, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬 등) ; 알칼리탄산염(에, 탄산칼륨, 탄산나트륨 등) ; 알칼리 중탄산염(예, 중탄산칼륨, 중탄산나트륨 등)과 같은 무기 염기 또는 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린, 피페리딘, 피롤리딘, N-에틸 모르폴린 등과 같은 유기염기의 군에서 적당히 선택될 수 있다. 반응에 사용된 용매는 예를 들면 알칸올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등), 에테르(예, 디부틸에테르, 테트라히드로푸란 등) 등이다.

반응을 수십분∼수시간동안 수행하여 화합물(Ic)을 제조한다.

화합물(Id) 및 화합물(Ie)는 방법 A의 단계 4 및 5와 같은 방법에 의해 화합물(Ic)로 부터 제조된다.

R¹이 수소인 목적 화합물(I)은 하기의 방법 C에 의해 제조될 수 있다.

(식중, A, R², R⁴, X 및 Y는 상기에 정의한 바와 같고, R'는 알킬이다)

단계 1∼3은 다음과 같이 수행될 수 있다.

[단계 1]

티오펜이 2위치에서 보호된 화합물(IV')를 이 단계에서 사용한다. 예를들면, 알콕시카르보닐(R'OCO-) 또는 화합물(IV')의 히드로클로라이드와 같은 산부가염에 의해 보호된 화합물(IV')를 적당한 용매중에서 약10∼100℃의 온도로,필요하다면 염기 또는 산을 가함으로써 화합물(Ⅲ)과 반응시킨다. 용매로는 알칸올(예,메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 할로겐화 탄화수소(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 산염화 탄소 등), 방향족 용매(예, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등), 디에틸 포픔아미드 등이 사용된다. 염기로는 알칼리수산화물, 알칼리탄산염, 알칼리중탄산염 등과 같은 무기염기 및 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린,피페리딘, 피롤리딘, N-메틸 모르폴린 등과 같은 유기 염기가 사용될 수 있다. 산으로는 염산, 황산, 인산등과 같은 무기산 및 아세트산, 트리플루오로아세트산, 톨루엔 술폰산 등과 같은 유기산이 사용될 수 있다.

이 단계에서 화합물(IV)이 중간체로 제조되며 고리화된 화합물(If)이 직접 제공된다.

[단계 2]

이 단계에서는 화합물(If)를 가수분해하여 화합물(Ig)를 제조한다.

이 단계에서, 반응은 방법 A의 단계 2와 같은 방법으로 수행될 수 있다. 이 반응은 공지의 가수분해 방법으로 수행되며, 예를 들면 적당한 용매 중에서 무기염기로 처리함으로써 수행한다.

용매로는 물, 알칸올(예, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등), 할로겐화탄화수소(예, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화 탄소 등), 에테르(예, 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산 등), 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 그의 혼합물이 사용된다. 무기 염기로는 알칼리 수산화물, 알칼리탄산염, 알칼리 중탄산염 등이 이용될 수 있다. 반응은 질소, 아르곤 등과 같은 불활성 기체 기류하에 약 30∼120℃, 바람직하게는 약 50∼80℃의 온도에서 수행될 수 있다.

[단계 3]

이 단계에서는 화합물(Ig)를 탈 카르복실화하여 화합물(Ih)를 제조할 수 있다. 반응은 방법 A의 단계 3과 같은 방법으로 수행될 수 있다.

반응은 퀴놀린, 이소퀴놀린 등과 같은 용매 중에서 약 150∼250℃의 온도로, 필요하다면 구리분말, 크롬산(II)-구리(CuO·Cr₂O₂) 등과 같은 촉매 존재하에 수행 될 수 있다.

반응은 또한 다음과 같이 수행될 수 있다. 화합물(Ig)를 알칼리 수산화물로 처리하여 그의 알칼리 금속염으로 전환시키고 화합물(Ig)의 알칼리 금속염을 염기(예, 산화칼슘-수산화나트륨 등) 존재하에 약 150∼250℃로 가열한다.

방법 C에서, 단계1∼3는 연속적으로 수행하거나, 각 단계의 생성물을 달리할 수 있다.

화합물(I h)는 방법 A의 단계 4와 같은 방법으로 알킬화하거나 알카노일을 도입할 수 있다. 화합물(I h)는방법 A의 단계 5와 같은 방법으로 할로겐화할 수 있다.

또한 목적화합물(I)은 4-[2(3)-티에닐 히드라조노]-3-카르복실산 에스테르를 고리화함으로써 제조될수 있다. 에스테르는 상응하는 화합물(IV) 또는 (IV')의 티오펜의 치환제 (예, 알콕시카르보닐 ROCO-, R'OCO-)를 니트로와 같은 전자-이탈기에 의해 대치한 화합물로 부터 제공된다.

상기의 정의에 사용된 용어는 다음과 같이 상세히 설명된다.

알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 이소펜틸 등과 같은 C₁∼C₅알킬이다.

알콕시는 매톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소 프로폭시, 부톡시, 펜틸 옥시 등과 같은 C₁∼C₅알콕시이다.

알카노일은 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴 등과 같은 C₁∼C₅알카노닐이다.

알콕시카르보닐은 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로록시카르보닐, 이소프로록시카르브닐, n-부톡시 카르보닐, s-부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐 등과 같은 C₂∼C₅알콕시 카르보닐이다.

알킬렌은 트리메틸렌 및 테트라메틸렌과 같은 C₃∼C₄알킬렌이다.

알킬술포닐은 메틸술포닐, 에틸술포닐, n-포로필술포닐, 이소프로필술포닐, n-부틸술포닐, t-부틸술포닐, n-펜틸술포닐, 이소펜틸술포닐 등과 같은 C₁∼C₅알킬 술포닐이다.

할로겐은 플루오르, 염소, 브롬, 요오드 등이다.

대표적인 이탈기로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시와 같은 알콕시이다. 목적 화합물(I )은 필요하다면 그의 무기 또는 유기산 부가염으로 전환될 수 있다. 무기산은 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등이며, 유기산은 아세트산, 메탄술폰산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 벤조산 등이다.

화합물(I)은 소듐, 포타슘 또는 리튬염과 같은 그의 알칼리 금속염으로 전환될 수 있다.

R³가 수소인 목적 화합물(I )은 토터머로 존재할 수 있다.

(식중, R¹, R², R⁴, X 및 Y는 각각 상기에 정의한 바와 같다)

목적 화합물( I ) 또는 그의 염은 벤조디아제핀-수용체에 높은 친화력을 가지며. 항 불안제, 항 경련제, 벤조디아제 핀 중독의 치료제 또는 성신기능부활제와 같은 향 정신제로 유용하다.

본 발명의 화합물은 인간 또는 기타 포유 동물에 경구 또는 비경구 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 공지 방법에 의해 정제, 캡슐, 환약, 과립, 주사제, 좌약 및 시럽으로 제제될 수 있다. 약학적으로 수용할 수 있는 회석제로는 락토오즈, 슈크로오즈, 밀전분, 감자전분, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 메틸 셀로오즈, 한천, 물 등이 사용될 수 있다. 필요 하다면 안정제, 유화제, 완충제 및 기타첨가제를 가할 수 있다.

화합물(I)은 1일 0.1∼500mg량으로 경구 투여될 수 있다.

본 발명은 하기의 실시예, 참고예 및 제제예에 의해 더욱 상세히 설명된다.

실시예, 참고예 및 표에 사용된 약어는 하기의 의미를 갖는다.

Me : 메틸, Et : 에틸, Bu : 부틸, (d) : 분해점.

[실시예 1]

(1) 2-[2-(3-에톡시카르보닐-5-메틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피리졸로[4.3-c] 퀴놀린-3-온 Ia₁-1.

15ml의 에탄올에 현탁시킨 1.04g의 에틸 4-[2-(3-에톡시카르보닐-5-메틸티에닐) 히드라조노]-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트 II₁-1의 현탁액에 실온에서 질소 기체하 1N 수산화나트륨 4ml를 가한다. 혼합물을 30분간 교반하고, 아세트산으로 산성화한 후, 감압하 건조시킨다. 잔류물을 물과 혼합 및 여과하고, 물 및 에탄올로 세척한다. 생성된 고체를 클로로포름-에틸아세테이트로 결정화하여 1.17g의 황색 결정 Ia₁-1을 수득한다. 이를 클로로포름-에틸 아세테이트로 재결정하여 황색 결정을 수득한다. 융점248∼250℃ (분해)

(2) 2-[2-(3-카르복시-5-메틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4.3-c]퀴놀린-3-온 Ib₁-1

10ml에 메탄올에 현탁시킨 707mg의 2-[2-(3-에톡시카르보닐-5-에틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4.3-c]퀴놀린-3-온 Ia₁-1의 현탁액에 10ml의 1N 수산화나트륨을 가한다. 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반하고, 냉각시킨 후 10ml의 1N 염산으로 중화하고, 아세트산으로 산성화한다. 침전된 결정성물질의 여과에 의해 수거하고, 물로 세척 및 건조시켜 637mg의 황색 결정 Ib₁-1을 수록한다. 융점 300∼303℃(분해).

Ib₁-1은 상기와 같은 처리 방법에 의해 IIb₁-1으로 부터 직접 제공될 수 있다.

[실시예 2~13]

에탄올에 현탁시킨 에틸4-[2-(3-알콕시카르보닐티에닐)-히드라조노]-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(II₁]의 현탁액에 실온에서 질소 기체하 1N 수산화나트륨을 가한다. 혼합물을 약 수십분∼수시간 교반하고. 아세트산으로 산성화한 후, 감압하 건조시킨다. 잔류물을 물 및 에탄올의 순서로 세척하고, 생성된 고체를 클로로포름-에틸 아세테이트로 결정화하여 황색 결정상 화합물(Ia₁)를 수득한다.

메탄올 현탁시킨 2-[2-(3-알콕시카르보닐티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-온(I a₁)의 현탁액에 질소 기체하 1N 수산화나트륨을 가한다. 혼합물을 약 수십분∼수시간 동안 가열하면서 교반한다. 냉각후, 혼합물을 1N 염산으로 중화하고, 아세트산으로 산성화한다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고, 물로 세척 및 건조시켜 2-[2-(3-카르복시티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4.3-c]퀴놀린-3-온(I a₁)을 수득한다.

상응하는 화합물(II₁)으로 부터 화합물(Ia₁)을 제조하기 위한 반응조건, 수율(g)(%), 구조식, 재결정 용매 및 화합물(Ia₁)의 융점을 표 1에 요약한다.

상응하는 화합물(I a₁)으로부터 화합물(I b₁)을 제조하기 위한 반응조건, 수율(g)(%), 구조식, 외관 및 화합물(Ib₁)의 분해점은 표 2에 나타낸다.

[표 1]

[표 2]

＊ Ib₁-13은 실시예 58에서 제조된 Ia₁-13'로 부터 제조된다.

[실시예 14]

2-[2-(5-메틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4.3-c]퀴놀린-3-은 Ic₁-1

6ml의 퀴놀린에 현탁시킨 390mg의 2-[2-(3-카르복시-5-메틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4.3-c] 퀴놀린-3-온 Ib₁-1의 현탁액에 150mg의 구리분말을 가한다. 혼합물을 질소 기체하 200℃에서 45분간 교반한다. 냉각시킨 후, 구리분말을 여과하고, 여거액을 1N 수산화나트륨과 혼합한 다음, 에테르와 함께 섞는다. 분리된 수층을 여과하고, 여과액을 아세트산과 함께 혼합한다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고, 에탄올로 재결정하여 황색 결정상의 Ic₁-1 280mg을 수득한다.

융점 : 309∼311℃ (분해) .

[실시예 15~26]

퀴놀린에 현탁시킨 화합물(Ib₁)의 현탁액에 구리분말을 가한다. 혼합물을 가열 온도에서 질소 기체하 수십분∼수시간 동안 교반한다. 냉각 시킨 후, 구리분말을 여거하고, 여과액을 1N 수산화나트륨과 혼합한 후 에테르와 함께 섞는다. 분리된 수층을 여과하고 여과액을 아세트산과 혼합한다. 침전된 결정성 물질을 여과하고, 적당한 용매로 결정화 하여 화합물(Ic₁)을 수득한다. 화합물(Ib₁)으로부터 화합물(Ic₁)을 제조하는 반응 조건, 수율(g)(%), 구조식, 재결정 용매 및 화합물(Ic₁)의 분해점은 표 3에 나타낸다.

[표 3]

[실시예 27]

(1) 2-[3-(2-메톡시카르보닐티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4.3-c]퀴놀린-3-온 Ia₂-1

14ml의 에탄올(1.04g)에 현탁시킨 1.04g의 에틸 4-[3-(2-메톡시카르보닐티에닐) 히드라조노]-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트의 현탁액에 질소 기체하 실온에서 3.4ml의 1N 수산화나트륨을 가한다. 혼합물을 10분간 교반하고, 아세트산으로 산성화한 후, 감압하 건조시킨다. 잔류물을 물과 혼합, 여과 및 물로 세척하고 에탄올로 재결정하여 황색 결정상의 Ia₂-1 0.93g(수율 96%)를 수득한다. 융점 : 240∼241℃.

(2) 2-[3-(2-카르복시티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4.3-c]퀴놀린-3-온 I b₂-1

7.5ml의 메탄올에 515mg의 2-[3-(2-메톡시 카르보닐티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-온 I a₂-1의 현탁액에 7.5ml의 1N 수산화나트륨을 가한다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고 냉각시킨다. 생성 혼합물을 아세트산과 혼합하고, 침전된 결정을 여과하여 수거한 후, 물로 세척하고 건조시켜 황록색 결정상의 Ib₂-1 452mg을 수득한다. 융점 : 263∼265℃(분해).

화합물 II₂-1을 상기와 같은 방법으로 반응시켜 화합물 Ib₂-1을 직접 제조할 수 있다.

[실시예 28∼37]

에탄올에 현탁시킨 에틸 4-[3-(2-메톡시카르보닐티에닐)히드라조노]-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트(II₂)의 현탁액에 질소 기체하 실온에서 1N수산화나트륨을 가한다. 혼합물을 약 수십분∼수시간동안 교반하고, 아세트산으로 산성화한후, 감압하 건조시킨다. 잔류물을 물과 혼합, 여과 및 물로 세척하고, 적당한 용매로 재결정 하여 황색 결정성 화합물(Ia₂)을 수득한다.

메탄올에 현탁시킨 2-[3-(2-메톡시카르보닐티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4.3-c]퀴놀린-3-온(Ia₂)의 현탁액에 질소 기체하 1N 수산화나트륨을 가한다. 혼합물을 수십분∼수시간 동안 가열하면서 교반한다. 냉각시킨 후, 반응혼합물을 아세트산과 혼합하고, 침전된 결정을 여과수거, 물로 세척 및 건조시켜 황색 결정상의 2-[3-(2-카르복시티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4.3-c]퀴놀린-3-온(Ib₂)를 수득한다.

상응하는 화합물(II₂)로 부터 화합물(Ia₂)를 제조하기 위한 반응조건, 수율(g)(%), 구조식, 재결정 용매및 화합물(Ia₂)의 융점을 표 4에 나타내며, 상응하는 화합물(Ia₂)로 부터 화합물(Ib₂)의 분해점은 표 5에 나타낸다.

[표 4]

[표 5]

[실시예 38]

2-(3-티에닐)-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4.3-c]퀴놀린-3-은 Ic₂-1

4ml의 퀴놀린에 현탁시킨 400mg의 2-[3-(2-카르복시티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4.3-C]퀴놀린-3-온 Ib₂-1의 현탁액에 200mg의 구리분말을 가한다. 혼합물을 질소 기체하 195℃에서 10분간 교반하고, 구리분말을 여과한다. 여과액을 1N수산화나트륨과 혼합하고, 에테르로 추출하여 퀴놀린을 제거한다. 분리된 수층을 여과하고 여과액을 아세트산과 혼합한다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고, 물로 세척한 후 에탄올로 재결정하여 황색 결정상의 Ic₂-1 321mg을 수득한다.

융점 : 323∼325℃(분해).

[실시예 39∼48]

퀴놀린에 현탁시킨 화합물(Ib₂)의 현탁액에 구리분말을 가한다. 혼합물을 질소 기체하 가열하면서 약 수십분∼수시간 동안 교반한다. 냉각시킨 후 구리분말을 여과한다. 여과액을 1N 수산화나트륨과 혼합하고 에테르로 추출한다. 분리된 수층을 여과하고 여과액을 아세트산과 혼합한다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고, 물로 세척한 후 적당한 용매로 재결정하여 황색 결정상의 화합물(Ic₂)를 수득한다.

상응하는 화합물(Ib₂)로 부터 화합물(Ib₂)를 제조하기 위한 반응조건, 수율, 구조식, 재결정 용매 및 화합물(Ib₂)의 분해점은 표 6에 나타낸다.

[표 6]

[실시예 49]

2-[3-(5-클로로티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4.3-C]퀴놀린-3-온 4

(1) 10ml의 에탄올에 용해시킨 400mg의 에틸 4-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트 1의 용액에 380mg의N^l-t-부톡시카르보닐-N¹-[3-(5-클로로티에닐)]히드라진 2를 가한다. 혼합물을 40℃에서 1시간 동안 교반하고 농축한다. 생성된 잔류물을 클로로포름으로 혼합하고, 중탄산나트륨 및 물로 세척한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 농축한다. 잔류물을 실리카-켈 컬럼 크로마토그래피(벤젠 : 에틸 아세테이트=30 : 1)에 의해 정제하여 670mg(수율 : 30%)의 에틸 4-[N²-3-(5-클로로티에닐)-N²-t-부록시카르보닐]히드라지노퀴놀린-3-카르복실레이트 3을 수득한다.

융점 134∼135℃.

(2) 15ml의 디클로로메탄에 용해시킨 600mg의 결정성 화합물 3의 용액에 10ml의 트리플루오로 아세트산을가한다. 혼합물을 50℃에서 20분간 교반하고 농축한다. 생성된 잔류물을 30ml의 에탄올에 용해시키고, 빙냉하 8ml의 1N 수산화나트륨과 혼합한다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 농축한다. 잔류물을10ml의 물과 혼합하고, 에테르로 추출하여 지용성 부분을 제거한다. 수층을 여과하고, 여과액을 아세트산과 혼합한다. 침전된 고체를 여과하여 수거하고, 에탄올로 재결정하여 210mg의 2-[3-(5-클로로티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4.3-C]퀴놀린-3-온 4를 수득한다. 수율 52%.

융점 287-289℃.

NMR(DMSO-d₆) : 7.45∼7.83(5H, m), 8.17∼8.27(1H, m), 8.75(1H, s).

원소분석(C₁₄H₈N₃OSCI)

계산치(%) : C 55.73, H 2.68, N 13.93.

실측치(%) : C 55.65, H 2.99, N 13.56.

N¹-t-부톡시카르보닐-N¹-[3-(5-클로로티에닐)]히드라진 2는 3-t-부톡시카르복실아미노-5-클로로티오펜(융점 86-87℃)을 합성(Synthesis), 487, 1977에 따라 아민화함으로써 제조되며, 3-t-부록시카르복실아미노-5-클로로티오펜은합성, 255, 1977에 기재된 방법에 의해 5-클로로티오펜-3-카르복실산으로부터 제조된다.

[실시예 50]

(1) 2-[2-(5-에톡시카르보닐티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 6

10ml의 에탄올에 용해시킨 942mg의 에틸 4-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트 1의 용액에 981mg의 에틸5-히드라지노티오펜-2-카르록실레이트 5[Can. J. Chem., 44, 2881(1966), 융점 160∼170℃]를 가한다. 혼합물을 50∼55℃에서 30분간 교반하고 농축한다. 생성혼합물을 중탄산나트륨과 혼합하고 클로로포름으로 추출하고, 물로 세척하고 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 결정상의 표제 화합물 6 645mg(48%)을 수득한다. 융점 300℃이상.

NMR(DMSO-d₆) δ : 1.31(3H, t), 4.29(2H, q), 7.38(1H, d), 7.50∼7.89(4H, m), 8.19∼8.30(1H, m), 8.88(1H, s).

(2) 2-(2-티에닐)-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 7

5ml의 메탄올에 현탁시킨 340mg의 화합물 6의 현탁액에 5ml의 1N 수산화나트륨을 가한다. 혼합물을50∼55℃에서 30분간 교반한다. 냉각시킨 후, 혼합물을 4ml의 1N 염산 및 0.5ml의 아세트산과 혼합한다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고, 물로 세척 및 건조시킨다. 280mg의 2-[2-(5-카르복시티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온, 3ml의 퀴놀린 및 140mg의 구리분말의 혼합물을 190℃에서 질소 기체하 20분간 가열하고, 냉각시킨다. 구리분말을 제거한 후, 혼합물을 에테르 및 1N 수산화나트륨과 함께 교반한다. 수층을 분리하고 아세트산을 가한다. 침전된 결정을 여과 수거하여 일 수화물 형태의 결정성 화합물 7 210mg(74%)을 수득한다.

융점. : 300℃ 이상.

NMR(DMSO-d₆) δ : 6.92∼7.14(2H, m), 7.37(1H, dd), 7.50∼7.75(3H, m), 8.16∼8.27(1H, m), 8.77 (1H, s)

[실시예 51]

(1) 2-[2-(5-에톡시카르보닐티에닐)]-8-플루오로-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 9

1.27g의 에틸 4-클로로-6-플루오로퀴놀린-3-카르복실레이트 8 및 1.11g의 에틸 5-히드라지노티오펜-2-카르복실레이트 5의 혼합물을 50ml의 에탄올 중에서 40℃로 1시간 동안 교반한다. 혼합물을 실시예 44와 같은 방법으로 처리하여 결정형의 표제 화합물 9 805mg(45%)을 수득한다.

융점 300℃이상.

NMR(DMSO-d₆) δ : 1.31(3H, t), 4.28(2H, q), 7.37(1H, d), 7.48∼7.96(4H, m), 8.88(1H, s)

(2) 2-(2-티에닐)-8-플루오로-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 10

22ml의 메탄올 및 11ml의 1N 수산화나트륨에 용해시킨 1.10g의 화합물 9의 용액을 60℃에서 1시간 동안 가열하고, 염산으로 중화한 후 아세트산으로 산성화한다. 생성된 결정을 여과에 의해 수거하여 카르복실산을 수득한다. 카르복실산과 14ml의 퀴놀린에 용해시킨 270mg의 구리분말과의 혼합물을 200℃에서 50분간 가열한다. 구리분말을 제거한 후, 혼합물을 에테르 및 1N 수산화나트륨과 함께 교반한다. 수층을 분리하여 아세트산과 혼합한다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 370mg(48%)의 화합물 10을 수득한다.

융점 300℃이상.

NMR(DMSO-d₆) δ : 6.92∼7.16(2H, m), 7.38(1H, dd), 7.50∼7.97(3H, m), 8.82(1H, s).

(3) 2-[2-(3,5-디브로모티에닐)]-8-플루오로-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-c]퀴놀린-3-온 11.

사염화탄소에 용해시킨 330mg의 화합물 10 및 495mg의 N-브로모숙신이미드의 혼합물을 3.5시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 수산화나트륨으로 추출하고, 수층을 염산으로 중화 및 아세트산으로 산성화한다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고 실리카겔 크로마토 그래피에 의해 정재하여 결정상의 화합물 11 315mg(62%)를 수득한다.

융점 277∼281℃ (분해).

NMR(DMSO-d₆) δ : 7.34(1H, s), 7.53∼7.89(3H, m), 8.7(1H, s)

[실시예 52]

2-[3-(2-클로로-5-메틸티에닐)]-2,.5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 12

1ml의 클로로포름에 현탁시킨 110mg의 2-[3-(5-메틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 Ic₂-2의 현탁액에 사염화탄소에 용해시킨 1.3M 염소의 용액 0.42ml를 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한다. 침전된 결정을 여과에 수거하고, 1N 수산화나트륨에 용해시킨 후, 아세트산과 혼합한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거하여 결정상(3/4몰 수화물)의 화합물 12 77mg(60%)를 수득한다.

융점 156∼160℃.

NMR(DMSO-d₆) δ : 2.44(3H, s), 6.99∼7.03(1H, m), 7.40∼8.18(4H, m), 8.70(1H, s).

[실시예 53]

2-[3-(2-브로모-5-메틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 13

5ml의 클로로포름에 현탁시킨 196mg의 2-[3-(5-메틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 Ic₂-2의 현탁액에 2ml의 클로로포름에 용해시킨 160mg의 브롬용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거하여 2수화물형의 화합물 13 190mg을수득한다. 수율 : 63%.

융점 238∼243℃(분해).

NMR(DMSO-d₆) δ : 2.44(3H, s), 6.93∼6.97(1H, m), 7.40∼7.75(3H, m), 8.05∼8.17(1H, m), 8.68(1H, s)

[실시예 54]

5-메틸-2-[2-(5-에틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 14

10ml의 무수 테트라 히드로푸란에 용해시킨 400mg의 2-[2-(5-메틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 Ic₁-1의 현탁액에 질소 기체하 60mg의 60% 수소화나트륨(광물유)을 가한다. 혼합물을 1.5시간동안 환류하고, 0.5ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 283mg의 메틸 요오다이드의 용액과 함께 빙냉하 교반하면서 혼합한다 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한다.

침전된 결정을 여과하여 수거하고, 에탄올 및 에테르의 혼합물로 세척한다. 생성된 결정을 클로로포름-메탄올로 재결정하여 결정상의 화합물 14 355mg을 수득한다.

융점 27l∼274℃(분해).

원소분석(C₁₆H₁₃N₃OS.1/8H₂O)

계산치(%) : C 64.57, H 4.49, N 14.12.

실측치(%) : C 64.45, H 4.65, N 14.14.

NMR(DMSO-d₆) δ : 2.40(3H, d), 4.02(3H, s), 6.63(1H, dd), 7.11(1H, d), 7.50∼8.32(4H, m), 8.87(1H, s)ppm.

[실시예 55]

5-아세틸-2-[2-(5-메틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 15

10ml의 무수 테트라히드로푸란에 현탁시킨 562mg의 2-[2-(5-메틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 Ic-₁의 현탁액에 질소 기체하 60mg의 60% 수소화나트륨(광물유)을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 1ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 196mg의 아세틸 클로라이드 용액과 함께 빙냉하에 교반한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 0.1ml의 아세트산을 가한다. 침전된 결정을 여과에 의해 수거하고, 에테르-테트라히드로푸란 및 물로 세척한 후, 건조시켜 결정상의 화합물 15 520mg을 수득한다.

융점 306∼309℃ (분해).

원소분석 (C₁₇H₁₃N₃O₂S.1/5H₂O)

계산치(%) : C 62.45, H 4.14, N 12.85.

실측치(%) : C 62.71, H 4.42, N 12.56.

NMR(DMSO-d₆) δ : 2.43(3H, s), 2.89(3H, s), 6.67(1H, dd), 7.12(1H, dd), 7.50∼8.38(4H, m), 9.00(1H, s) ppm.

[실시예 56]

281mg의 2-[2-(5-메틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 Ic₁-1.5ml의 트리플루오르 아세트산 및 96mg의 메탄술폰산의 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반하고, 감압하 건조시킨다. 생성된 잔류물을 에틸 에테르와 혼합하고 여과에 의해 수거하여 메탄 술포네이트로서 화합물 Ic₁-1 300mg(수율 : 80%)을 수득한다.

융점 230∼234℃(분해).

원소분석(C₁₆H₁₅N₃O₄S₂.1/2HO)

계산치(%) : C 49.72, H 4.17, N 10.87.

실측치(%) : C 49.72, H 4.16, N 10.88.

[실시예 57]

281mg의 2-[2-(5-메틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 Ic₁-1 및 2ml의 0.5N 수산화나트륨의 혼합물을 24시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하 건조시킨다. 생성된 잔류물을 에테르-에탄올로 세척하고 건조시켜 화합물 Ic₁-1의 소듐염 185mg(수율 : 31%)를 수득한다.

융점 273∼277℃ (분해).

원소분석(C₁₅H₁₀N₃OSNa)

계산치(%) : C 59.40, H 3.32, N 13.85.

실측치(%) : C 59.68, H 3.70, N 13.87.

[실시예 58]

2-{2-[5-클로로-3,4-비스(에톡시카르보닐)티에닐]}-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 Ia_l-13

20ml의 클로로포름에 현탁시킨 617mg의 2-{2-[3,4-비스(에톡시카르보닐)티에닐]}-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 Ia_l-l3의 현탁액에 사염화탄소에 용해시킨 1.35M 염소용액 1.4ml를 0~50℃에서 적가한다. 혼합물을 10∼15℃에서 40분간 교반하고, 여과한 후 여과액을 농축한다. 잔류물을 에테르에 용해시키고, 수산화나트륨과 함께 교반한다. 분리된 수층을 아세트산으로 중화하고, 침전된 결정물 여과에 의해 수거하여 황색 결정상의 화합물 Ia₁-13' 289mg(43%)을 수득한다.

Ia₁-13'는 실시예 13에서 Ib_l-13을 제조하는 데 이용된다.

융점 : 172∼155℃(분해).

[실시예 59]

2-[3-(5-메틸-2-메톡시카르보닐티에닐)]-2,5-디히드로-3H-이미다조[4,3-C]신놀린-3-온 A

7ml의 에탄올에 용해시킨 500mg의 메틸 4-클로로 신놀린-3-카르록실레이트 및 460mg의 메틸 5-메틸-3-히드라지노티오펜-2-카르복실레이트의 용액을 실온에서 30분간 교반한다. 혼합물을 농축하여 암모니아수와 혼합한 후, 침전된 결정을 여과 및 건조시킨다. 이를 메탄올(6ml)-1N 수산화나트륨(1.2ml)의 혼합물중에서 실온으로 1시간 동안 교반하고, 아세트산으로 산성화한다. 생성된 결정을 여과, 물로 세척 및 건조시켜 결정상의 화합물 A 640mg(86%)을 수득한다. 이를 에탄올로 재결정하여 짙은 적색 결정을 수득한다.

융점 295∼300℃.

[실시예 60]

2-[3-(5-메틸티에닐-]-2,5-디히드로-3H-이미다조[4,3-C]신놀린-3-온 B

3ml의 에탄올에 현탁시킨 330mg의 2-[3-(5-메틸-2-메톡시카르보닐티에닐)]-2,5-디히드로-3H-이미다조[4,3-C]신놀린-3-온 A의 현탁액에 3ml의 1N 수산화나트륨을 가한다. 혼합물을 1.5시간동안 환류하고, 냉각한 후 아세트산으로 산성화한다. 침전된 결정을 여과하고, 건조시킨다. 이들 결정을 2.5ml의 퀴놀린 및 95mg의 구리분말에 현탁시키고, 195℃에서 45분간 가열한다. 구리분말을 제거한 후 혼합물을 3ml의 1N 수산화나트륨 및 에테르와 함께 교반한다. 분리된 수층을 셀라이트에 통과시켜 여과한다. 여과액을 아세트산과 혼합하여 짙은 적색 결정상의 화합물 B 190mg(74%)를 수득한다.

융점 310℃.

[실시예 61]

2-[2-(5-메틸-3-메톡시카르보닐티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C] 신놀린-3-온 C

6ml의 에탄올에 용해시킨 480mg의 4-클로로신놀린-3-카르복실산 및 441mg의 메틸 5-메틸-2-히드라지노티오펜-2-카르록실레이트의 용액을 실온에서 30분간 교반한다. 반응 혼합물을 농축하고, 암모니아수와 혼합한 후, 침전된 결정을 여과 및 건조시킨다. 이 물질을 10ml의 메탄올 및 1.9ml의 1N 수산화나트륨의 혼합물에 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 아세트산으로 산성화한다. 생성된 결정을 여과하고 물로 세척 및 건조시켜 짙은 적색 결정상의 화합물 C 540mg(73%)를 수득한다.

융점 138∼140℃.

[실시예 62]

2-[2-(5-메틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로 [4,3-C]신놀린-3-온 D

8ml의 에탄올에 현탁시킨 420mg의 2-[2-(5-메틸-3-메톡시카르보닐) 티에닐]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C] 신놀린-3-온 C의 현탁액에 4ml의 수산화나트륨을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 냉각시킨 후 아세트산으로 산성화한다. 침전된 결정을 여과하고 건조시킨다. 결정을 3ml의 퀴놀린 및 130mg의 구리분말에 현탁시킨다. 현탁액을 195℃에서 l시간 동안 가열한다. 구리분말을 제거한 후, 혼합물을 4ml의 1N 수산화나트륨과 함께 교반한다. 여과액을 아세트산과 혼합하고, 침전된 결정을 여과에 의해 수거하여 짙은 적색 결정상의 화합물 D 200mg(72%)을 수득한다.

융점 310℃.

[실시예 63∼64]

2-[3-(5-메틸티에닐)]-8-히드록시-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 E₁

[실시예 63]

1.066g의 2-[3-(5-메틸티에닐)]-8-메톡시-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 Ic₂-5를 33ml의 퀴놀린에 가열하면서 용해시킨다. 냉각시킨 후 혼합물을 3ml의 트리메틸실릴 요오다이드와 혼합하고, 190℃에서 2시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 40ml의 2N 염산과 혼합하고, 수시간 동안 교반한 후, 2N 수산화나트륨으로 염기화하고, 에테르로 추출하여 퀴놀린을 제거한다. 수층을 활성탄으로 탈색시키고 아세트산과 혼합한다. 침전된 결정을 여과하여 수거하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 클로로포름-메탄올(50 : 3)에 의해 용출된 분획을 클로로포름-메탄올로 재결정하여 황색 결정상의 화합물 E₁797mg(89%) 를 수득한다.

융점 300℃.

원소분석(C₁₅H₁₁N₃O2S.CH₃OH)

계산치(%) : C 58.34, H 4.59, N 12.75, S 9.73.

실측치(%) : C 58.14, H 4.42, N 12.84, S 9.19.

2-[3-(5-메틸티에닐)]-7-히드록시-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 E₂

[실시예 64]

783mg의 2-[3-(5-메틸티에닐)]-7-메톡시-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 Ic₂-11, 25ml의 퀴놀린 및 2.5ml의 트리메틸실린 요오다이드의 혼합물을 실시예 63과 같은 방법으로 처리하여 황색 결정상의 화합물 E₂389mg(52%)을 수득한다.

융점 312∼318℃(분해)

원소분석 (C₁₅H₁₁N₃O₂S.4/5H₂O)

계산치(%) : C 57.79, H 4.07, N 13.48, S 10.29.

실측치(%) : C 57.75, H 4.28, N 13.41, S 9.95.

[실시예 65∼67]

5-알킬-2-[3-(5-메틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 F

5ml의 무수 테트라히드로푸란에 현탁시킨 1562mg의 2-[3-(5-메틸티에닐) ]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 Ic₂-2의 현탁액에 88mg의 60% 수소화나트륨(광물유)을 가한다. 혼합물을 2시간 동안 환류하고, 냉각시킨다. 혼합물을 알킬 요오다이드와 혼합하고, 밤새 교반한 후 물과 혼합한다. 침전된 결정을 여과하고 물로 세척 및 에탄올로 세적한 후 건조시켜 황색 결정상의 화합물 F를 수득한다.

제공된 화합물은 하기 표에 나타낸다.

[실시예 68]

2-메탄술포닐-2-[3-(5-메틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 G

60ml의 무수 테트라히드로푸란에 현탁시킨 2.86g의 2-[3-(5-메틸티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온 Ic₂-2의 현탁액에 313mg의 60% 수소화나트륨(광물유)을 가한다. 혼합물을 1시간 동안 환류하고, 6℃로 냉각시킨 후 20ml의 무수 테트라히드로푸란에 용해시킨 1.26g의 메탄술포닐 클로라이드의 용액을 가한다. 혼합물을 3.5시간 동안 교반하고, 아세트산으로 산성화한다. 침전된 물질을 여과하여 수거하고, 물로 세척, 건조 및 클로로포름-메탄올로 재결정하여 오렌지색 결정상 화합물 G 2.44g(68%)를 수득한다.

융점 179∼182℃(분해).

원소분석(C₁₆H₁₃N₃O₃S₂)

계산치(%) : C 53.46, H 3.64, N 11.69, S 17.84.

실측치(%) : C 53.31, H 3.85, N 11.56, S 17.43.

[참고예 1]

에틸4-[2-(3-에톡시카르보닐-5-메틸티에닐)히드라조노]-1,4-디히드로 퀴놀린-3-카르록실레이트II₁-1

10ml의 에탄올에 용해시킨 942mg의 에틸 4-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트 1의 용액에 880mg의 에틸2-히드라지노-5-메틸티오펜-3-카르복실레이트 16를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 증발시킨다. 생성 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 냉각된 중탄산나트륨 및 물로 세척한다. 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 생성된 고체를 에탄올로 재결정하여 오렌지색 결정상의 화합물 II₁-1 1.47g(수율 : 92%)를 수득한다.

융점 173∼174℃.

[참고예 2∼13]

에탄올에 용해시킨 에틸 4-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트(III)의 용액에 2-히드라지노티오펜-3-카르복실산 에스테르(IV₁)를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발시킨다. 생성 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 냉 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척한다. 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 생성된 고체를 적당한 용매로 재결정하여 오렌지색 결정상의 화합물(II₁)을 수득한다.

화합물(Ⅲ) 및 화합물(Ⅳ₁)으로부터 화합물(II₁)를 제조하기 위한 반응 조건 및 생성 화합물(II₁)의 물리적 특성은 표7에 나타낸다.

[표 7]

＊ r.t. : 실온.

＊＊ r.s. : 재결정 용매.

[참고예 14]

에틸 4-[3-(2-메톡시카르보닐티에닐)히드라조노]-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복실레이트II₂-1.

8ml의 에탄올에 용해시킨 942mg의 에틸 4-클로로 퀴놀린-3-카르복실레이트 1의 용액에 758mg의 메틸 3-히드라지노티오펜-2-카르복실레이트 17을 가한다.

혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압하 건조시킨다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 냉 중탄산나트륨 및 물로 세척한다. 용액을 건조 및 증발시켜 고체를 수득한다. 이를 에탄올로 재결정하여 연황색 결정상의 화합물 II₂-1 1.46g을 수득한다.

융점 161∼162℃.

[참고예 15∼23]

에탄올에 용해시킨 에틸 4-클로로퀴놀린-3-카르복실레이트(III)의 용액에 3-히드라지노티오펜-2-카르복실산 에스테르(IV₂)를 가한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 증발시킨다. 생성된 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 냉각된 중탄산나트륨 및 물로 세척한다. 용액을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고 증발시킨다. 생성된 고체를 적당한 용매로 재결정하여 결정상의 화합물(II₂)를 수득한다. 화합물(Ⅲ) 및 화합물(Ⅳ₂)로 부터 화합물(II₂)를 제조하는 반응조건, 생성 화합물(II₂)의 물리적 특성(융점, 외관)은 표 8에 나타낸다.

[표 8]

＊ r.t. : 실온.

＊＊ r.s. : 재결정 용매.

[참고예 24]

디에틸 2-히드라지노티오펜-3,4-디카르복실레이트 H

60ml의 에탄올에 용해시킨 14.3g의 에틸 메르캅토 피루베이트 용액에 11.5g의 에틸 시아노아세테이트를 5℃에서 가한다. 혼합물을 0.7ml의 피페리딘과 혼합하고, 실온에서 50분간 교반한 후 증발시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 물로 세척한 후 증발시킨다. 생성 잔류물을 에테르-헥산으로 졀정화하고 결정상의 디에틸 2-아미노티오펜-3,4-카르복실레이트 20.2g(86%)을 수득한다.

융점 115∼118℃.

결정(4.86g) 및 20ml의 진한 황산의 혼합물에 1.52g의 아질산 나트륨 수용액 15ml를 -10∼50℃에서 적가하고, 혼합물을 15℃에서 30분간 교반하여 디아조늄염용액을 수득한다. 40ml의 진한 염산에 용해시킨 26g의 염화주석 용액을 별도의 플라스크에서 5℃이하로 냉각시키고 디아조늄염의 용액을 교반하면서 가한다.

혼합물을 0∼50℃에서 30분간 교반하고, 침전된 결정을 여과하여 수거하고 에테르로 세척한다. 결정을 에틸 아세테이트와 혼합하고, 2N 수산화나트륨으로 염기화한 후 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 물로 세척, 건조 및 증발시킨다. 생성된 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 메틸렌 클로라이드로 용출된 분획을 농축하여 결정상의 화합물 H l.96g(38%)을 수득한다.

융점 53.5∼55℃.

제 제

2-[3-(5-클로로티에닐)]-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온

………………………… 100g

밀전분 …………………………………………………………………… 48g

마그네슘 스테아레이트 ………………………………………………… 2mg

상기의 성분을 서로 혼합하여 캡슐을 제조한다.

본 발명의 화합물은 벤조디아제핀 수용체에 높은 친화력을 나타낸다. 이 수용체에 결합된 약제는 효과의 차이에 따라 3군으로 분류된다. 동근(agonist)은 항 불안제 또는 항 경련제로 이용될 수 있으며, 길항근(antagonist)은 벤조디아제핀 중독 및 과잉 처치 사고의 치료제로 이용되며, 인벌스 동근(inverse agonist)은 정신기능 부활 화합물로 기대된다.

본 발명의 화합물의 생물적 활성을 증명하기 위한 실험을 하기에 나타내며, 시험 화합물의 번호는 각각 실시예 및 표에서 사용된 번호에 해당한다.

[실험 1]

벤조디아제핀 수용체에 대한 결합 시험

이 시험은 모엘러 및 오까다의 방법[Moeler ＆ Okada, Science, 198, 849∼851(1977)]을 변형하여 수행한다.

수용체 제제는 위스타르 쥐(숫컷, 11∼13주전)의 대뇌 피질로부터 제공된다. 수용체에 트리튬 표지 다이제팜의 특히 결합에 대한 시험 화합물의 억제작용은 다음과 같이 평가된다. 2nM 트리튬 표지 디아제팜 및 5 또는 6농도의 시험 화합물 수용액을 수용체 제제와 함께 0℃에서 60분간 배양한다. 50% 억제농도(Ic₅₀)를 농도-반응 커브에 의해 측정한다.

억제 상수(Ki)는 하기의 등식에 따라 계산하며, Kd는 트리튬 표지 디아제팜의 해리 상수이고, L은 표지된 리간드의 농도이다.

결과는 하기 표에 나타낸다.

[실험 2]

인벌스 아고니스트 활성은 하기의 방법으로 평가한다.

시험 화합물을 1군 8∼16 숫컷 생쥐에 경구 투여하고, 1시간 후, 75mg/kg의 펜틸렌 테트라졸(잠재적 경련량)을 피하 투여한다. 50% 생쥐가 치사되는 량(ED₅₀)을 프로비트 방법에 의해 계산한다.

대조 1 : 2-페닐-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]퀴놀린-3-온

대조 2 : 2-(2-티아졸릴)-2,5-디히드로-3H-피라졸로[4,3-C]-퀴놀린-3-온

Claims

하기 일반식(II)의 화합물을 염기 또는 산으로 고리화하여 하기 일반식(Ia)를 탈에스테르화 한후, 탈카르복실화 함을 특징으로 하는 하기 일반식(Ic)의 화합물의 제조방법.

(상기 식중 R¹및 R²는 각각 수소, 알킬, 알콕시카르보닐, 카르복시, 할로겐, 니트로 또는 트리플루오로메틸이거나, R¹및 R²는 함께 알킬렌을 형성할 수 있으며, X는 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐 또는 히드록시이고, Y는 메틴 또는 질소이며, A는 이탈기이고, R은 알킬이다)